HUT76541A - Substituted (4-sulfonylphenyl)oxazoles and pharmaceutical compositions containing them, as well as intermediates thereof - Google Patents

Substituted (4-sulfonylphenyl)oxazoles and pharmaceutical compositions containing them, as well as intermediates thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT76541A
HUT76541A HU9602576A HU9602576A HUT76541A HU T76541 A HUT76541 A HU T76541A HU 9602576 A HU9602576 A HU 9602576A HU 9602576 A HU9602576 A HU 9602576A HU T76541 A HUT76541 A HU T76541A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
group
optionally substituted
cyclohexyl
Prior art date
Application number
HU9602576A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602576D0 (en
Inventor
Junichi Haruta
Hiromasa Hashimoto
Matsuyoshi Matsushita
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27468109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT76541(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of HU9602576D0 publication Critical patent/HU9602576D0/hu
Publication of HUT76541A publication Critical patent/HUT76541A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

gvjá-gyizer-^-és.d-ímch.vjtk (
A találmány tárgyayüz (I) általános képletű hetorociklusoo aromá3 oxazot— vegyület^ahol a képletben Z jelentése oxigénatom;
R és R! szubsztituensek egyike valamely (a) képletű csoport, ahol a képletben
R3 jelentése |alacsony szénatomod alkilcsoport, amino- vagy Alacsony,
J&íéftatowesj-alkil-amino-csoport és R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és mindegyikük külön-külön hidrogénatomot, halogénatomot, {alacsony szénatomosjalkilcsoportot, ^Iacsony czónatealkoxicsoportot, trifluor-metil-csoportot, hidroxilcsoportot vagy amino-csoportot jelent, azzal a teltétellel, hogy ha az R4, R5, R6 és R7 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomtól eltérő, akkora többi szubsztituens jeleneíése kívánt·esetben helyettesített ciklo-alkil-csoport, itkivánt esetben helyettesített heterociklusosícsoport vagy kívánt-esetben helyettesített arilcsoport; és
R2 jelentése fakamely alacsony.saanatomosjlalkilcsoport vagy '/okamoly halogénezett frÍaoseny széflatomosf alkilcsoport vagy annak valamely, gyógyászatilag elfogadható sójx 02 e-2e'le«^'k*r *- ΛΧ° , . A iA| Á( M IcozÍU LKÍ<r
A'thetefaciklusos aromás oxazol vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói lázcsillapító hatással, fájdalomcsillapító hatással, gyulladásgátló hatással és különösen szelektív ciklooxigenáz-2 gátló hatással (COX-2) rendelkeznek és várhatóan felhasználhatók mellékhatások nélküli, így az emésztőrendszert nem károsító tulajdonságokkal rendelkező gyulladásgátló szerként.
Q Az hjűűcYt-JLr.
S.B
62.803/SM
PÉLDÁNY /4 (q-SiMJ^öKtT-fe-K^t)-ox^oLoíc euLeÁ
-Heterociklusos aromás-Qxazet-vegyületek és azek-fetdaszrrátasa•barboXiM.az^s 9tj<>^^X2c.rícciiixL4-iK^h.yt.íc, 'rafaMí/vfc je-ik
A találmány tárgya
A találmány új heterociklusos aromás oxazol vegyületekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyuiladásgátló hatással, különösen szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló aktivitással rendelkező heterociklusos aromás oxazol vegyületek, azok intermedierjei és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, melyek gyulladásgátló szerként használhatók oly módon, hogy kevesebb mellékhatást mutatnak, így kevésbbé okoznak emésztőszervi rendellenességeket.
A technika állása
Jól ismert, hogy az arachidon sav metabolitok, a prosztaglandin E2, (PGE2), a prosztaglandin l2 (PGI2) és a tromboxán B2 (TXB2) a gyulladásgátlásban jelentős szerepet játszanak. Az arachidon sav metabolizmusában jelentős enzim a ciklooxigenáz. A ciklooxigenáz olyan szintáz enzim, mely a proszta-giandint H2-t (PGH2) termeli az arakidonik sav prosztaglandin G2-n keresztül (PGG2) és magába foglalja a ciklooxigenáz-2-1 (COX-1) és a cikloxigenáz-2 (COX-2)-t.
A COX-1 cDNS klónozását 1988-ban végezték és primer szerkezetét, továbbá különböző faktorok által kiváltott indukcióját az alábbi irodalmi helyek ismertetik [Yokoyama, C. és munkatársai: Biochem. Biophys, Rés. Commun,
165: 888-894 (1989); Smith, W. L. és munkatársai: Biochim. Biophys. Acta,
1083: 1-17 (1991); DeWitt, D. L.: Biochim. Biophys. Acta, 1083: 121-134 (1991)]. Másfelől a COX-1 izozim létezését, nevezetesen a COX-2-t 1989-ben írták le [Holtzman, M. J. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 267: 21438-21445 (1992)], a COX-2 csirke, egér és emberi cDNS klónozását 1991-ben ismertették az alábbi irodalmi helyeken [Xie, W. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 2692-2696 (1991): Kujubu, D. A. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 266 12866-12872 (1991); Hla, T. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 7384-7388 (1991)]. A COX-2 fórból észtere gyorsan indukálódik, ezt az indukciót a lipoliszacharidok (LPS) és hasonló vegyületek váltják ki és összefüggést feltételeztek a gyulladásgátlás és a bronchiális asztma között.
A COX-1 szisztémásán és állandóan csaknem valamennyi sejtben jelen van és fiziológiásán összefügg a prosztaglandin (PG) keletkezésével, amely például a gyomor és a vese működéséhez szükséges funkciókat lát el. Ennek következtében, ha a COX-1 gátlódik. az értágító PGE2 és PGI2 bioszintézise „mely az emésztőrendszer nyálkahártyáját védi elnyomódik és így az emésztőrendszer nyálkahártyát védő rendszer degradálódik, mely ulcust eredményez. Tekintettel a szimptómára. mely a vese véráramlás csökkenésével kapcsolatos, általában az értágító PGE2 termelődésének gyorsításával a szervezetben a vese véráramlás csökken, ily módon fenntartva a glomerulási szűrési sebességet. Azonban ha az ilyen értágító PGE2 termelése csökkent a COX-1 gátlása miatt, a vese véráramlása lecsökken, ily módon bizonyos mellékhatások, mint isémiás akut veseelégtelenség roham következhet be.
A COX-2 partikuláris helyeken másfelől, így a monocitákban, a szinoviális sejtekben, a granuloza sejtekben és az intravénák endoterális sejtje· iben fordul elő és topikális gyulladás kialakulásában jelentkezik. Ez azért megfontolandó, mert a PG, mely a COX-2-ből vezethető le, határozottan részt vesz a gyulladási és szövet rendellenességek kialakulásában.
62.803/SM
A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSA1D), így az aszpirint, a mefenam savat Merckludex 1_1_, 5683, a dikofenakot, az indometacint, az ibuprofent és a naproxent széles körűen használják klinikumokban. Az NSAID gyulladásgátló gyógyszereknek a túlnyomó többsége szelektíven gátolja a ciklooxigenázt (COX) és mellékhatásokat okoz, így például az emésztőszervekben. Ilyen mellékhatásokat az a tény váltja ki. hogy bár bizonyos szelektivitások gátolják a COX-et, mind a COX-1-et mind a COX-2-t gátolják.
Fentiekből az következik, hogy a szelektív gátlás a COX-1 gátlása nélkül kizárólag a COX-2-re vonatkozik, mely specifikusan indukálódik a gyulladásgátló helyeken, és ily módon mellékhatások nélküli, így emésztőszervi rendellenességek, így fekély kialakulása nélkül gyulladásgátló gyógyszerként használható.
Számos gyulladásgátló gyógyszer ismeretes, mely szelektív COX-2 gátló aktivitással rendelkezik, melynek a célja a mellékhatások, így az emésztőszervi rendellenességek redukálása.
A WO 94/15932 számú szabadalmi leírás például azt ismerteti, hogy COX-2 inhibitorként 5-tagú bisz-aril-csoportokkal helyettesített heterociklusos vegyületek - így a tiofén, a furán és a pírról, melyek közül előnyösen példaszerűen a 3-(4-metil-szulfonil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-tiofén említjük - használhatók. Ezek az irodalmi helyek csupán azt ismertetik, hogy bizonyos 5-tagú heterociklusos vegyületek, mint a tiofén 3- vagy 4-helyzetben aril- vagy heteroaril-csoporttal helyettesítettek.
Különböző cikkek foglalkoznak tovább olyan gyulladásgátló gyógyszerekkel, melyek ciklooxigenáz-gátló hatással rendelkeznek a prosztaglandin szintéz gátlásban vagy a tromboxán A2 szintézis gátlásában.
62.803/SM
A nem vizsgáit 141261/1991 számú japan szabadalmi bejelentés például pirazol-származékokat, így éti I-1 -(4-fl u or-fen i I )-5-[4-( meti l-szu Ifon i l)-fen i I]-pirazol-3-karboxilátot ismertet; a nem vizsgált 183767/1983 számú japán szabadalmi leírás tiazol-származékokat, így a 2-metil-tio-5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolt írja le; a nem vizsgált 58981/1985 számú japán szabadalmi leírás tiazol-származékokat ismertet, így 2-etil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-1,3-tiazolt. Ezek az irodalmi helyek megemlítik, hogy ezek a vegyületek gyulladásgátló gyógyszerként felhasználhatók, azonban nem tesznek említést arról, hogy a COX-2-re vonatkoztatva szelektív inhibitor gátló hatással rendelkeznének, csökkentve a mellékhatásokat.
Számos irodalmi hely ismerteti a heterociklusos aromás vegyületeket.
A 4632930 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például oxazol vegyületeket ismertet, így az 5-ciklohexil-4-(4-metil-szulfonil-fenil)-(z,(x-bisz-(trifluor-metil)-oxazol-2-metanolt. Az ismertetett vegyületek vérnyomáscsökkentőként hatékonyak, azonban gyuíladásgátló szerként felhasználhatatlanok, illetve a szabadalmi leírás semmi feltételezést nem foglal magába ilyen hatás elérésére.
Az PCT 500054/1984 számú japan szabadalmi bejelentés olyan oxazol-származékokat ismertet, melyek az oxazol gyűrű 4-es és 5-ös helyzetében heteroaril vagy széngyűrűs aril csoporttal helyettesítettek és a 2-es helyzetben karboxil-, észter- vagy amidéit karboxil-csoportot hordozó alacsony szénatomos alkilén láncot foglalnak magukba, ilyen például az etil-2-[4-fenil-5-(3-pridil)-oxazol-2-il]-propionát; a PCT 500055/1984 számú japán szabadalmi bejelentés olyan imidazol-származékokat ismertet, melyek az imidazol gyűrű 4-es vagy 5-ös helyzetében heteroaril és/vagy széngyűrűs arilcsoporttal helyettesítettek és a 2-es helyzetben formil- vagy acetilezett-formil-csoporttal helyettesí62.803/SM tett alkilén-csoportot foglalnak magukba, ilyen a 2-[4-fenil-5-(3-piridii)-imidazol-2-il]-acetaldehid-dimetil-acetát. Ezek az irodalmi helyek kitanítást tartalmaznak arra, hogy ezen vegyületek dermális antiflogisztikus vagy nyálkahártya antiflogisztikus hatással rendelkeznek a nőr gyulladásos betegségei esetén, de nem tartalmaznak kitanítást, de meg feltételezést sem, hogy a vegyületek szelektív COX-2 gátló hatást mutatnak.
A 70446/1993 számú nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés N-tiazolil-szulfon-amid-származékokat ismertet, így az N-[5-ciklohexil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-trifluor-metán-szulfon-amidot; a 83372/1990 számú nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés ciklohexil-imidazol-származékokat ír le, így a 4-ciklohexil-5-fenil-2-t-butil-imidazolt. Ezek az irodalmi helyek a ciklohexil szubsztituesnt csupán példaként ismertetik, de nem foglalják magukba azt a feltételezést, hogy ez a szubsztitúció fenilcsoporttal szubsztituált amino-szulfil-csoportra, alacsony szénatomos alkil-amino-szulfonil-csoportra vagy alacsony szénatomos alkii-szulfonil-csoportra is vonatkozik.
A WO 94/27980 számú szabadalmi bejelentés oxazol vegyületeket ismertet, így a 2-fenil-4-cikiohexil-5-(4-metil-szuIfonil-fenilj-oxazolt, mint COX-2 inhibitort. Azonban ezen publikációban ismertetett vegyületek az oxazol gyűrű 4-es vagy 5-ös helyzetében főként 4-fluor-fenil és 4-metil-szulfonil-fenil helyettesítőkkel jellemezhetők és nem tételezik fel, hogy az ismertetett vegyületek specifikus szubsztituens kombinációi is előfordulhatnak, mint ahogy mi azt jelen leírásunkban tesszük.
Nemcsak a COX-2 gátlók, de a ciyulladásgátló gyógyszerek területén is előnyös a fenil szubsztituens az 5-tagú heterociklusos gyűrű vázán és a szokásos elgondolással ez a helyettesítő valamely monoszubsztituált fenilcsoport, így a 4-metil-szulfonil-metil-csoport és a 4-metoxi-fenil-csoport, továbbá vala62.803/SM mely diszubsztituált fenil-csoport, bár ezt alig próbálták még ki, mint ahogy azt az 1206403 számú nagy-britanmai szabadalmi leírás közli.
A találmány tárgya
Jelen találmány feltalálói intenzív tanulmányokat folytattak abból a célból, hogy lázcsillapító hatású, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló aktivitással rendelkező olyan új vegyületeket találjanak, amelyek mellékhatásoktól mentesek, így az emésztőszer rendellenességeit nem váltják ki. Meglepő módon azt találták, hogy valamely vegyület, melynek a szekunder szubsztituense, így a halogénatom, különösen a fluoratom. a fenilcsoporttal kapcsolódik, így alacsony szénatomos alkii-szulfonil-fenil-csoportot, 4-amino-szulfonil-fenii-csopor· tót vagy 4-alacsony szénatomos alkil-amino-szulfonil-fenil-csoportot képez, mint szubsztituenst az oxazol gyűrűn, kiváló szelektív COX-2 gátlással rendelkeznek.
A jelen találmány azokra a heterociklusos aromás oxazol vegyületekre vonatkozik, amelyeket az 1-21 pontban foglalunk össze és a találmány ennek megfelelően a heterociklusos aromás oxazol vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is az előállítás során keletkezett intermedierekre és hatóanyago kát tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
(1) (I) általános képletű heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az általános képletben Z jelentése oxigénatom;
R és R1 szubsztituensek egyike valamely (a) képletű csoport, ahol a képletben
R3 jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport, amino- vagy alacsony szénatomos -alkil-amino-csoport és R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és mindegyikük külön-külön hidrogénatomot, halogénatomot, alacsony szénatomos alkilcsoportot, alacsony szénato62.803/SM mos alkoxicsoportot. trifluor-mefii-csoportot, hidroxilcsoportot vagy amino-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha az R4, R5, R6 és R7 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomtól eltérő, akkora többi szubsztituens jeienetése kívánt esetben helyettesített ciklo-aikil-csoport, kívánt esetben helyettesített heterociklusos-csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilcsoport: és
R2 jelentése valamely alacsony szénatomos alkilcsoport vagy valamely halogénezett alacsony szénatomos alkilcsoport vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(2) A fenti (1) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R, jelentese (bj képletű csoport, ahol a képletben R3’ jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, R4’, R5’, R6’ és R7' szubsztituensek legalább egyike halogénatom vagy alacsony szénatomos alkilcsoport és a többi szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(3) A fenti (1) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R, jelentése (b) képletű csoport, ahol a képletben R3” jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R5 jelentése fluoratom és R6” jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és R2 jelentése metilcsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(4) A fenti (1) pont szerinti heterociKlusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R-, jelentése (b'j képletű csoport, ahol a képletben R3”, R5” és R6” jelentése a 3. pontban megadott: R jelentése kívánt esetben helyettesített 5-7 szénatomos ciklo-alkil-csoport, kívánt esetben helyettesített tienilcsoport, kívánt esetben helyettesített furilcsoport, kívánt esetben helyettesített pirrolil-csoport, kívánt esetben helyettesített morfolino-csoport, kívánt
62.803/SM esetben helyettesített piperazinil-csoport. kívánt esetben helyettesített piperidil-csoport, kívánt esetben helyettesített fenilcsoport, kívánt esetben helyettesített naftil- vagy kívánt esetben helyettesített difenil-csoport és R2 jelentése metilcsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(5) A fenti (4) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R3 jelentése aminocsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(6) A fenti (4) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R jelentése kívánt esetben helyettesített 5-7 szénatomos ciklo-alkil-csoport, kívánt esetben helyettesített fenilcsoport vagy kívánt esetben helyettesített tienilcsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(7) A fenti (4) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R jelentése ciklohexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport, és R1 jelentése 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport. 4-amino-szulfonil-3.5-difluor-fenil-csoport. 3-fluor-4-metii-szulfonil-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
(8) A fenti (1) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület, mely a 4-ciklohexii-5-(3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil)-2-metil-oxazol, az 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol, az 5-(4-amino-szulfonil-3,5-difluor-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol. a 4-ciklohexi!-5-(3,5-difluor-4-metil-szulfonil-fenil)-2-metil-oxazol, és az 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-oxazol vegyületek bármelyike, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
62.803/SM (9) A (XI j általános képletű oxun vegyület. ahol az általános képletben Rf jelentése (c) képletű csoport, ahol a képletben R4, R5. R6 és R7 jelentése a fenti (1) pontban megadott, és R jelentese kívánt esetben helyettesített cikloalkil csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilcsoport.
(10) A fenti (9) pont szerinti oxim vegyület, ahol a képletben Rf jelentése 3-fluor-fenil-csoport vagy 3.5-difluor-renil-csoport és R jelentése ciklohexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport.
(11) A (IV”) általános képletű keton vegyület. ahol a képletben Rf és R” jelentése a fenti (9) pontban megadott.
(12) A fenti (11) pont szerinti keton vegyület, ahol a képletben Rf jelentése 3-fluor-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-fenil-csoport és R” jelentése ciklo-hexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport.
(13) A (IV’) képletű keto-metilén vegyület. ahol a képletben R’ jelentése valamely kívánt esetben helyettesített 5-7 szénatomos ciklo-aikil-csoport, valamely kívánt esetben helyettesített fenilcsoport vagy valamely kívánt esetben helyettesített tienilcsoport és Rf jelentese (b) képletű csoport, ahol a képletben R3', Rf, Rf, Rf és Rf jelentese a renti (2) pontban megadott.
(14) A fenti (13) pont szerinti keto-metilén vegyület, ahol a képletben R’” jelentése ciklo-hexil-csoport és Rf ’ jelentése 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, 4-amino-szulfonil-3,5-difluor-fenil-csoport, 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-4-metil-szulfonil-feni!-csoport.
(15) Az (V) általános képletű észter vegyület, ahol a képletben R, R1t R2 és Z jelentése a fenti (1) pontban megadott.
(16) A fenti (15) pont szerinti észter vegyület, ahol a képletben R jelentése cikloalkil-csoport és R2 jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport.
62.803/SM (17) A (XVIII') általános kéoletü amid vegyület, ahol a képletben R/’ és R jelentése a fenti (9) pontban megadott és Zés R2 jelentése az 1. pontban megadott.
(18) A fenti (17) pont szerinti amin vegyület. ahol R, jelentése 3-fluor-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-fenil-csoport. R jelentése ciklo-hexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport és R2 jelentese alacsony szénatomos alkilcsoport.
(19) Gyógyászati készítmény, amely valamely gyógyászatilag elfogadha tó vivőanyagot és a fenti (1) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
(20) Ciklooxigenáz-2 inhibitor, amely valamely gyógyászatilag elfogadha tó vivőanyagot és valamely fenti (1) pont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként.
(21) Gyulladásgátló szer. amely valamely gyógyászatilag elfogadható higítóanyagot és a fenti (1) pont szerinti Heterociklusos aromas oxazol vegyüle tét vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként.
A jelen leírásban használt alacsony szénatomos alkilcsoport alatt kívánt esetben egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, ilyen például a metil-csoport, etilcsoport, propilcsoport. izopropil-csoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport és terc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport.
Az alacsony szénatomos alkil-amino-csoport kifejezés alatt a fentiek szerinti alacsony szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot értünk és például metil-amino-csoportot. dimetil-amino-csoportot, etil-amino-csoportot, dietil-amino-csoportot, propil-amino-csoportot, izopropil-amino-csoportot, butil-amino-csoportot, izobutil-amino-csoportot, szek-butil-amino- és terc62.803/SM butil-amino-csoportot. Az alacsony szénatomos alkil-amino-csoport előnyösen metil-amino-csoport és dimetil-amino-csoport.
A halogénatom kifejezés alatt, kloratomot, brómatomot, fluoratomot és hasonlókat értünk, előnyösen kloratomot es fluoratomot. Különösen előnyös a fluoratom.
Az alacsony szénatomos aikoxicsoport alatt kívánt esetben 1-4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoportot értünk, így például metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxicsoportot, izoproooxi-csoportot, butoxicsoportot, izobutoxi-csoportot, szek-butoxi-csoportot, torc-butoxi-csoportot. Az alacsony szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport.
A cikloalkil kifejezés alatt 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot értünk, például ciklopropil-csoportot, ciklobutil-csoportot, ciklopentil-csoportot, ciklohexil-csoportot, cikloheptil-csoportoí és ciklooktil-csoportot. A cikloalkil gyűrű előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz, így jelentése ciklopentil-, ciklohexil és cikloheptil-csoport. Különösen előnyös a ciklohexil-csoport.
A heterociklusos csoport kifejezés alatt 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos gyűrűt értünk, mely telített heterociklusos gyűrű vagy benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos gyűrű, valamennyi gyűrűben a szénatom mellett 1-3 heteroatom foglal helyet, mely heteroatomok jelentése nitrogénatom, oxigénatom és kénatom. Heterociklusos csoportok például a tienilcsoport, a furilcsoport, a pirrolil-csoport, az imidazoiil-csoport, a pirazolil-csoport, a tiazolil-csoport, az izotiazolil-csoport, az oxazolil-csoport, az izoxazolil-csoport, a morfolino-csoport, a piperazinil-csoport, a piperidil-csoport, a piranil-csoport, a tio-piranil-csoport, a piridilcsoport. a benzotienil-csoport, a benzofuranil-csoport, az indolcsoport, a 4,5,6,7-tetrahidro-indol-csoport, a 4,5,6,7-tetrahidro-benzol-tienil-csoport és a 4,5.6,7-ietrahidro-benzo-furanii-csoport. Elő62.803/SM nyösen alkalmazható a tienilcsoport a furilcsoport a pirrolilcsoport. a morfolinocsoport. a piperazinil-csoport és a pipendil-csoport. Különösen előnyösen alkalmazható a tienil-csoport.
Az arilcsoport jelentése például fenilcsoport, naftilcsoport vagy difenilcsoport. Az arilcsoport jelentése'előnyösen fenilcsoport.
A halogénezett alacsony szénatomos alkilcsoport kifejezés alatt olyan alacsony szénatomos alkilcsoportot értünk, mely a fentiek szerinti halogénatommal helyettesített, jelentésük például fluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, jód-metil-csoport, difluor-metil-csoport, diklór-metil-csoport. trifluor-metil-csoport, triklór-metii-csoport. fluor-etil-csoport, kló-etil-csoport, difluor-etil-csoport, difluor-etil-csoport. diklór-etil-csoport, trifluor-etil-csoport, triklór-etil-csoport, tetraklór-etil-osoport. pentafluor-etil-csoport, fluor-propoil-csoport. A halogénezett alacsony szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen fluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, diklór-metil-csoport, difluor-metil-csoport, triklór-metii-csoport es trifluor-metil-csoport.
A „kívánt esetben helyettesített kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely 1 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített lehet és ezek a szubsztituensek azonosak vagy egymástól eltérőek. A szubsztituens helyzete nem meghatározott, hanem kívánt esetben adott. Példák az alacsony szénatomos alkilcsoportra a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport. az izopropii-csoport, a butil-csoport és a terc-butil-csoport; a hidroxilcsoport: az alacsony szénatomos alkoxicsoport, így a metoxicsoport. etoxicsoport, propoxicsoport vagy butoxi-x -csoport; halogénatom, így a fluoratom, klóratom és brómatom; nitrocsoport; cianocsoport; acilcsoport, így a formilcsoport, acetilcsoport és a propionil-csoport; az aciloxi-csoport, így a formiloxi-csoport, acetil-oxi-csoport és a propionil-oxi-csoport; a merkaptocsoport; az alkiltio-csoport, így a metil-tio-csoport, az
62.803/SM etii-tio-csoport, a propil-tio-csoport. a biιril-tio-csoport. az izobutil-tio-csoport; az aminocsoport; az alkil-amino-csoportok. így a metil-amino-csoport. az etil-amino-csoport, a propil-amino-csoport es a butil-aminocsoport; a dialkil-amino-csoportok, így a dimetil-amino-csoport. a dietil-amino-csoport, a dipropii-amino-csoport és a dibutil-amino-csoport; a karbonilcsoport; az alkoxi-karbonil-csoport. így a metoxi-karbonil-csoport, az etoxi-karbonil-csoport és a propoxi-karbonii-csoport: az amidok: a irifluor-metil-csoport; az alkil-szulfonil-csoportok, így a metil-szulfonii-csoport es az etán-szulfonif-csoport; az amino-szulfonil-csoport: a cikloalkil-csoportok, így a ciklo-pentil-csoport és a ciklohexil-csoport; a fenilcsoport; az acil-amidok, így az acet-amid és a propionil-amid. Előnyös a hidroxilcsoport. az alacsony szénatomos alkilcsoport, az alacsony szénatomos alkoxicsoport. a merkaptocsoport, az alacsony szénatomos alkiltio-csoport, a halogénatom. a trifluor-metil-csoport, az alkil-karbonil-csoport, az alkoxi-karbonil-csoport és az acil-amid-csoport.
Közelebbről, a kívánt esetben helyettesített arilcsoport kifejezés alatt olyan arilcsoportot értünk, amely halorjenatommal, hidroxilcsoporttal, alacsony szénatomos alkilcsoporttal, alacsony szenatomos alkoxicsoporttal, alacsony szénatomos aíkil-szulfonil-csoporttal és amino-szulfonil-csoporttal, előnyösen fenilcsoporttal lehet helyettesítve. Példák ezekre a csoportokra a fenilcsoport, a fluor-fenil-csoport, a metil-fenil-csoport, a metoxi-fenil-csoport, a metil-szulfonil-fenil-csoport és az amino-szulfonil-fenil-csoport, előnyösen a fenil- és a 4-fluor-fenil-csoport.
A kívánt esetben helyettesített heterociklusos csoport alatt olyan heterociklusos csoportot értünk, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alacsony szénatomos alkilcsoporttal. alacsony szénatomos alkoxicsoporttal, alacsony szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal és amino-szulfonil-csoporttal,
62.803/SM előnyösen tienil-csoporttal. furilcsoporrtai. 5-metíl-tienil-csoporttal és 5-klór-tienil-csoporttal lehet helyettesített. A kívánt esetben helyettesített cikloalkil kifejezés alatt olyan cikloalkil-csoportot értünk, mely szubsztituensek a fentiekben leírtak és jelentésük előnyösen ciklohexil-csoport.
A találmány szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyületekben az R szubsztituens jelentése előnyösen például ciklohexil-csoport, 4-fluor-fenii-csoport és 5-klór-tienil-csoport, különösen előnyösen ciklohexil-csoport. Az R1 csoport jelentése előnyösen (a) kepletu csoport, ahol a képletben R3, R4, R5,
R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott és különösen előnyösen R3 jelentése aminocsoport vagy metilcsoport, R4 es R- jelentése hidrogénatom és R5 és R6 legalább egyike fluoratom. Előnyös szubsztituensek a 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, a 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, a 4-amino-szulfonil-3,5-diflor-fenil-csoport és a 3,5-difluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, különösen előnyösen a 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport. R2 szubsztituens jelentése előnyösen metilcsoport.
Gyógyászatilag elfogadható so bármely olyan só lehet, amely az (I) képletű oxazol származékkal nem mérgező sót képez. Ilyen sók például az alkálifém sók, mint a nátriumso és a kaliumsó. az alkáliföldfém-sók, így a magnézium só és a kálcium só, az ammóniumsó, a szerves bázisok sói, így a trimetil-amin-só, a trietil-amin-só, a piridinsó, a pikolinsó, a diciklo-hexil-amin-só, és az N,N’-dibenzil-etilén-diamin-só. továbbá az aminosavak sói, így a lizinsó és az argininsó. Kívánt esetben a sók hidrát formában szerepelhetnek.
A találmány szerinti vegyület különösen hatásos COX-2 szelektív gátlására és terápiásán antipiretikus, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásra történő felhasználásuk várható, mely az emésztőrendszerben nem okoz mellékhatásokat.
62.803/SM
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerkészítményként használjuk fel, akkor azt általában gyógyaszatílaq elfogadható vivőanyaggal, hígítóanyaggal, hígítószerrel, extenderrel, dezintegraló szerrel, stabilizálószerrel, konzervá lószerrel, pufferokkal, emulgeáló szerekkel, aromaanyagokkal, színezékekkel, édesítőszerekkel, tömörítő anyagokkal, izesítöanyagokkal. szolubilizáló szerekkel és más önmagában ismert additívumokkal, így vízzel, növényi olajokkal, alkohollal, így etanollal vagy benzil-alkohollal, polietién-glikollal, glicerollal, triacetát-zselatinnal, szénhidrátokkaie. így laktózzal és keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, lanolinnal es petrolátummal keverjük össze és alakítjuk gyógyszerkészítménnyé. így önmagában ismert módon tablettákká, pirulákká, porokká, granulátumokká, végbélkúpokká, injekciókká, szemcseppekké, folyadékokká, kapszulákká, ostyákká, aeroszolokká, elixirekké. szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká és hasonló ixeszítményekké formáljuk melyeket orálisan vagy parenterálisan adhatunk.
A betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolt vegyülettől, az adagolás módjától, a beteg korától és nemétől, testsúlyától függően az (I) általános képletű vegyület napi dózisa orálisan adva felnőtteknek 0,1 - 1,000 mg, előnyösen 1 - 300 mg.
A találmány szerinti vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. Találmányunkat ezekkel az előállítási eljárásokkal mutatjuk be, de nem korlátozzuk igényünket ezekre.
Az A reakcióvázlat intermedierjeiben és végtermékében R2’ jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport vagy halogénezett alacsony szénatomos alkilcsoport, ahol R2’ jelentése azonos vagy R2 szubsztituens jelentésétől eltérő, X és X’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő és mindegyikük jelentése
62.803/SM halogénatom, így brómatom. és kloratom. X, jelentése halogénatom vagy hidroxicsoport, Χη ’ jelentése halogenatom vagy hidroxilcsoport vagy alkálifém-származéka ezeknek és R. Rv R2 és Z jelentése a fentiekben megadott.
1. művelet
A (IV) képletű vegyületet a (II) xepietü vegyület (III) képletű vegyülettel történő reakciójával állíthatjuk elő valamely fém, így cink és magnézium jelenlétében inért oldószerben, így 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban. éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, benzolban és toluolban szobahőmérsékleten. Ebben az esetben valamely katalizátort, igy palládium(O) komplexet és réz(l) komplexet adagolunk.
2. művelet
Az (V) képletű vegyületet a (IV) képletű vegyület ecetsavas oldószerben történő ólom-tetra-acetát jelenlétében végbemenő, vagy a (IV) képletű vegyület komplex, mint a mangán-tetraacetát jelenlétében történő refluxálásával alacsony szénatomos alkán-karbonsav közegben, így ecetsavban és propion-savban szintetizáljuk a megfelelő R2COOH-vá. ahol R2 jelentése a fentiekben megadott és az alkalmazott oldószer aoott esetben benzol.
3. művelet
Az (I) képletű vegyületet az (V) képletű vegyület refluxálásával állíthatjuk elő ammónium só (például alacsony szénatomos alkilén-karbonsav-ammónium só, így ammónium-acetát és ammónium-formát) jelenlétében és szervetlen ammónium sóban, így ammónium-karbonátban valamely savas oldószerben, így alacsony szénatomos alkilén-karbonsavban (például hangyasavban, ecetsavban és propionsavban). Ebben a reakcióban ha R vagy R·, jelentése heterociklusos aromás csoport, izomerek keletkezhetnek, ahol a 4-es helyzetben R és az 5-ös helyzetben Rt reverziója történik.
62.803/SM
Az (I) általános képletű vegyületet az alábbiak szerint eljárva szintén előállíthatjuk.
4. művelet, ahol Xi jelentése hidroxilcsoport
Ebben a műveletben a 6. és 7. művelet alkalmazása előnyös, amennyiben R2 szubsztituenst (például metilcsoportot) másik R2 szubsztituenssé alakítjuk át (például R2’-vé, így etilcsoportta).
Ha X) jelentése hidroxilcsoport. a (VI) képletű vegyületet az (V) képletű vegyület valamely bázis, így kálium-karbonát, Iítium-hidroxid, nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid jelenlétében valamely szerves oldószerben, így metanolban, etanolban és dioxánban, vízben vagy fenti oldószerek valamely keverékében először hűtve, majd melegítést alkalmazva állíthatjuk elő.
A (VI) képletű vegyületet az 5. művelet szerint ugyancsak előállíthatjuk.
5. művelet, ahol X., jelentése haloqénatom vagy hidroxilcsoport
A (VI) képletű vegyületet a (IV) képletű vegyület valamely halogénező szer, így bróm, klór, és N-bróm-szukcinimid jelenlétében történő reakciójával állíthatjuk elő valamely szerves oldószerben. így ecetsavban, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, benzolban és toluolban és ily módon olyan (VI ι képletű vegyületet kapunk, ahol X! jelentése halogénatom. Az olyan (VI) kepletű vegyületek, ahol jelentése hidroxilcsoport, oly módon állíthatók elő, hogy a (IV) képletű vegyületet valamely oxidáló szerrel, így benzol-jód-aceiáttal oxidáljuk vagy a fentiek szerint előállított halogénezett vegyületet vízzel kezeljük valamely inért oldószerben, így acetonban, 1,2-dimetoxi-etánban. dioxánban, éterben, tetrahidrofuránban, benzolban és toluolban.
62.803/SM
6. művelet
Az (V) képletű vegyületet a (VI i tvepletü vegyület es a (VII') képletű vegyület reakciójával ismert módon állítjuk elő. Közelebbről a (VI) képletű vegyületet, ahol X-i jelentése hidroxilcsoport es a (VII’) képletű vegyületet, ahol X/ jelentése halogénatom, vagy a (VI) képletű vegyületet, ahol X! jelentése halogénatom és a (VII’) képletű vegyületet. anoi X7 jelentése hidroxilcsoport, piridinben reagáltatjuk vagy valamely oázis. így trietil-amin és nátrium-hidroxid jelenlétében valamely szerves oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban és etanolban oly módon, hogy először hűtést és a továbbiakban melegítést alkalmazunk. Ha X! jelentése halogénatom, aikálifém-so, így nátrium-acetát, használható a (VII’) képletű karbonsav helyett. Ebben az esetben bázist kívánt esetben használhatunk.
7. művelet
Az (I’) képletet az (Vj képletű vegyület kezelésével kaphatjuk a 3. műveletben leírt módon.
Ha valamely vegyület. melynek képletében akár R vagy Rt szubsztituens jelentése 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenii-csoport. akkor ezen kívánt vegyület előállítására a 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoportból állítjuk elő ismert módon a megfelelő célvegyületté.
A fentiek szerint előállított (IV) képletű vegyület felhasználása helyett a (II) vagy (III) képletű vegyületet, ahol R vagy R·, jelentése (a) képletű csoport, ahol az (a) képletű csoportban R3, R,. R3. RG és R7 jelentése a fentiekben megadott, a (Hj vagy (III’) képletű vegyületet, amely (c) képletű szubsztituenssel ellátott és ahol a (c) képletben R4, R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, használhatjuk fel kiindulási anyagként és ily módon jutunk a 10. műveletnek megfelelően eljárva a (IVj képletű vegyülethez, mely
62.803/SM vegyületet ezután amino-szulfonil vagy metil-szulfonil-származékká a 15. művelet szerint eljárva alakítjuk és ily módón a (IV) képletű vegyülethez jutunk. Másképpen eljárva ilyen kiindulási anyagként a (II j vagy (III j képletű vegyületet használva a nem jelzett (XIII) képletű oxazol vegyületet kapjuk az 1-7. művelet szerint eljárva és így az (I) vagy (I ) végső vegyülethez jutunk és a kapott (XIII) képletű vegyületet adott esetben a 15. műveletben leírt módon szulfonilezve az (I) vagy (I') képletű vemerméket kapjuk.
Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, ahol az R vagy R-, jelentése alkil-amino-szulfonil-csoporttal vagy amino-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a (X) képletű vegyületet. anol akár RK, akár R9 jelentése metoxi-szulfonil-fenil-csoport, a B reakcióvázlat szerinti 8. és 9. műveleteknek alávetve kapjuk a (IV) képletű vegyületet. A B reakcióvázlatban a 8. és 9. műveletekben részt vevő vegyületeikben Rs vagy R,, szubsztituensek jelentése (a’) képletű metoxi-szulfonil-fenii-csoport, ahol a képletben R4, R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, a többi szubsztituens jelentese kívánt esetben helyettesített cikloalkil-csoport, kívánt esetben helyettesített heterociklusos csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilcsoport es R, Rb X és X' jelentése a fentiekben megadott.
8. művelet
A (X) képletű vegyületet az 1. művelettel azonos módon a (Vili) és a (IX) képletű vegyületet felhasználva állíthatjuk elő.
9. művelet
Ha az R és R1 szubsztituensek legalább egyike amino-szulfonil-csoporttal vagy amino-szulfonil-csoporttal a 4-es helyzetben helyettesített fenilcsoport, a (IV) képletű vegyületet a (X) képletű vegyület piridinben történő melegítésével vagy a (X) képletű vegyület nátrium-jodid, kálium-jodid, Iítium-jodid és ha62.303/SM sonló vegyületek jelenlétében történő valamely szerves oldószerben, így acetonban és tetrahidrofuránban történ refiuxálásával állítjuk elő, majd az ily módon kapott vegyületet tionil-kloriddal vauy oxalil-kloriddal melegítés közben reagáltatjuk. Ezután a kapott termeket ismert módszerekkel amináljuk vagy alkil-amináljuk vagy alkilezzük. Közelebbről az aminálást vagy az alkil-aminálást oly módon hajtjuk végre, hogy a kapott terméket vizes ammónia vagy alkil-amin vagy valamely bázis, így nátrium-acetat es ammóniumsó, így alkil-amin-hidroklorid jelenlétében reagáltatjuk valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, éterben, toluolban, benzolban, metilén-kloridban és dioxánban, először hűtést, majd a reakció végén hevítést alkalmazva. Az alkilezést a J. Org. Chem. 56; 4974-4976 (1991) irodalmi helyen leírtak szerint hajtuk végre.
Az (I) képletű vegyületet a C reaxcióvázlatban ismertetett 10-15. művelet szerint is előállíthatjuk.
Ezen eljárás során végül a szuimnil-csoportot visszük be a 15. műveletbe. A C reakcióvázlatban szereplő 10-15. műveletben részt vevő vegyietekben az R’ és R/ jelentése fenilcsoport vagy (c) kepletű csoport, melynek képletében R4, R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott és a többi szubsztituens jelentése megfelel az R és R, szubsztituensek egyikének, cikloalkil-csoporttal, mely adott esetben helyettesített. így alacsony szénatomos alkilcsoportot, heterociklusos csoporttal, így tiemí-csoporttal és furilcsoporttal, mely adott esetben alacsony szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy arilcsoporttal, mely adott esetben halogénatommal, alacsony szénatomos alkilcsoporttal és alacsony szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített és R, Rb X, X' és Z jelentése a fentiekben megadott
62.803/SM
10. művelet
A (IV’) képletű vegyületet az 1. műveletben leírt módon állítjuk elő oly módon, hogy a (II’) képletű vegyületet és a (III') képletű vegyületet valamely fém, így réz, cink és magnézium jelenlétében inért oldószerben, így 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, éterben, mtranidrofuránban. metilén-kloridban, benzolban és toluolban szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ebben az esetben valamely katalizátort, így palládium)0) komplexet és réz(l) jodid komplexet adunk a reakcióelegyhez.
11. művelet
A (XI) képletű vegyületet oly monon állítjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyületet és hidroxil-amin-hidrokioridot refluxálunk bázis, így nátrium-acetát, nátrium-hidroxid és kálium-karbonát jelenlétében, valamely szerve oldószerben, így metanolban, etanolban es tetrahidrofuránban, vízben vagy ezen oldó szerek keverékében.
12. művelet
A (XII) képletű vegyületet a (Χί, rvopletü vegyület reagáltatásával állítjuk elő valamely acilező szer, így ecetsav-anhidrid és acetil-klorid jelenlétében piridinben vagy valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében valamely szerves oldószerben, így metilén-kloridban és kloroformban a reakciót hűtéssel elkezd ve és melegítéssel befejezve.
13. művelet
A (XIII) képletű vegyületet a (XII) képletű vegyület savas oldószerben, így hangyasavas és ecetsavas oldószerben történő refluxáiásával állítjuk elő. Ebben az esetben valamely dehidrataló szert, így magnézium-szulfátot és nát rium-szulfátot adunk a reakcióelegyhez.
62.303/SM
14. művelet
Ebben a műveletben a (XI) képletű vegyületből a (XIII) képletű vegyületet állítjuk elő és a (XIII) képletű vegyületet a (XI) képletű vegyületből és karbonsav-kloriból, így acetil-kloridból szintetizáljuk az Indián J. Chem., 20B: 322-323 (1981) irodalmi helyen leírt módszerrel. Ha R2 jelentése metilcsoport, a (XIII) képletű vegyületet a (XI) képletű vegyület és ecetsav anhidrid reagáltatásával ecetsavas közegben melegítést alkalmazva állítjuk elő.
15. művelet
Az (I) képletű vegyületet a (XIII) kepletű vegyület reakciójával állítjuk elő klór-szulfonilező szerrel, igy klór-szulfonsav jelenlétében valamilyen szerves oldószerben, így kloroformban és metilen-kloridban vagy oldószer nélkül, és a kapott terméket amináiásnak, alkil-aminalásnak vagy alkilezésnek vetjük alá ismert módszereket alkalmazva. Az aminálás es az alkil-aminálás a 15. műveletben specifikusan a vizes ammóniában, alkil-aminnal vagy valamely bázis, így nátrium-acetát és ammónium-só. így alkil-amin-hidroklorid jelenlétében végzett reakciót valamilyen szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, éterben, toluolban, benzolban, metilén-kloridban és dioxánban a reakciót hűtéssel elkezdve és melegítéssel befejezve. Ha alkil-szuIfonilezést végzünk, a J. Org. Chem., 56: 4974-4976 (1991) irodalmi helyen leírt szintézist használjuk fel.
A fenti leírásban az alkil-szulfomlezést vagy amino-szulfonilezést a 15. végső műveletben tanulmányoztuk. Lehetséges, hogy ha (II) és (III) képletű vegyületet használunk a (II1) és (III j kepletű kiindulási anyagok helyett a (IV) képletű vegyület előállítására, majd a 11. művelettől a 14. műveletig végzett eljárásokat hajtjuk végre, ily módon is előállíthatjuk az (I) képletű oxazol vegyü letet. Ebben az esetben a 15. művelet alkalmazása nem szükséges.
62.803/SM • ·
A (XIII) képletű vegyület a 15. műveletben a D reakcióvázlat szerint is előállítható, ahol a szereplő vegyüieteknen R', R/, R2 és Z jelentése a fentiekben megadott.
16. művelet
A (V”) képletű vegyületet a 2. műveletben leírt módon állíthatjuk elő olyan módon, hogy a (IV) képletű vegyületet reagáltatjuk ólom-tetraacetáttal szerves oldószerben, vagy a (IV) képletű vegyület hevítésével valamely komplex, így mangán-acetát jelenlétében alacsony szénatomos alkán-karbonsavban, így ecetsavban és propionsavban jutunk a megfelelő R2COOH-hoz, ahol R2 jelentése a fentiekben megadott szükség szerint benzoesavat adott esetben benzolban oldva végrehajtva a reakciót.
17. művelet
A (XIII) képletű vegyületet a ö. művelettel hasonló módon állítjuk elő úgy, hogy az (V'j képletű vegyületet ammónium só, így alacsony szénatomos alkán-karbonsav ammónium só ( például ammónium-acetát és ammónium-formiát) és szervetlen ammónium só (például ammónium-karbonát) jelenlétében alacsony szénatomos alkilén-karbonsav savas oldószerben, így hangyasavban, ecetsavban és propionsavban refluxáljuk. Ebben a reakcióban ha R’ vagy R/ jelentése valamely aromás heterociklusos csoport, izomereket kapunk, melyekben a 4-es helyzetű R’ és az 5-ös helyzetű R/ helyzet felcserélhető.
Az (I) képletű vegyületek az E reakcióváziat szerinti 18-28. műveletek szerint eljárva szintén előállíthatók. Az E reakcióvázlatban szereplő vegyületekben X2 jelentése halogénatom és R. R,, R’, R/, R2 és Z jelentése a fentiekben megadott.
62.803/SM • · · · · • · · · · • · · · ·
18. művelet
A (XV) képletű vegyületet a (XIV) képletű vegyület klór-karbonáttal, így etil-klór-karbonáttal valamely inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, toluolban és etil-acetátban végrehajtott reakciójával valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében állíthatjuk elő vagy oly módon, hogy a (XIV) képletű vegyületet ecetsav-anhidridben melegítjük.
19. művelet
A (XVII) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XV) képletű vegyületet a (XVI) képletű vegyülettel vagy a (XVI) képletű vegyületnek megfelelő sav anhidriddel reagáltatjuk valamely inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, aceto-nitrilben, etil-acetában és toluolban magnézium só, így magnézium-klorid és valamely bázis, így trietil-amin, piridin és kálium-karbonát jelenlétében. A (XVII) kepletű vegyületet a Chem. Bér. 102; 883-898 (1969) irodalmi helyen leírt módszer szerint is szintetizálhatjuκ.
20. művelet
A (XVIII) képletű vegyületet oly módón állítjuk elő, hogy a (XVII) képletű vegyületet valamely savval, így 1N-4N sósavval, oxálsavval és hígított kénsavval valamely inted oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, metilénkloridban és toluolban kezeljük vagy a (XVII) képletű vegyületet piridin és ecetsav jelenlétében melegítjük.
21. művelet
Az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XVIII) képletű vegyületet valamely klór szulfonáló szerrel, így klórszulfon-savval valamely szerves oldószerben, így kloroformban és metilén-kloridban reagáltatjuk vagy a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre. Ezután a kapott terméket vizes ammóniával vagy alkil-aminnaí valamilyen szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban,
62.803/SM ····· · ··· ······ · · • · · · · · · • · · · éterben, toluolban, metilén-kloridban es dioxanban reagáltatjuk vagy ammónium sóval, így alkil-amin-hidrokloriddal valamely bázis, így nátrium-acetát, piridin és nátrium-hidroxid reagensekkel visszük reakcióba.
Az (I) képletű vegyületeket a (XVI11) képletű vegyületekből a 22. és 23.
műveletek szerint szintén előállíthatnik.
22. művelet
A (XIII) képletű vegyületet olv módón állíthatjuk elő, hogy a (XVIII) képletű vegyületet valamely szervetlen savval. így tömény kénsavval és polifoszfor savval ecetsav anhidridben vagy oldószer nélkül szobahőmérsékleten melegítés közben reagáltatjuk.
23. művelet
Az (I) képletű vegyületet a (XIII) képletű vegyület a fentiekben említett 15. művelet szerinti reakciójával is előállíthatjuk.
A fenti 22. és 23. műveletben az alkil-szulfonilezést vagy az amino-szulfonilezést példa szerint ismertettük. Oly módon is eljárhatunk, hogy valamely vegyületet mely az R’ és R,' szubsztituens helyett R és R, helyettesítőt foglal magába, a 18-20. műveletek szerinti reakciónak vetünk alá, mely reakciót a 22. művelet követ és ily módon jutunk valamely (I) képletű oxazolhoz. Ebben az esetben a 23. művelet vegrenajtása nem szükséges.
Az ily módon előállított (I) képletei vegyületet elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, az elkülönítésre es a tisztítási műveletre bepárlást, csökkentett nyomáson történő bepárlást. oldószer-extrakciót, kristályos kicsapást, átkristályosítást és kromatográfiát értünk.
Találmányunkat részletesen az alábbi példákban és kísérleti példákban mutatjuk be anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.
62.803/SM • · · · • · ·
1. példa
5-(2-klór-4-metil-szulfonil-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol előállítása (!' képlet); R = ciklohexii-csoport. R, = 2-klór-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, Rz’ = metilcsoport. Z = oxigénatom
1) művelet: 2-klór-4-metil-szulfonil-benzil-ciklohexil-keton előállítása [(V) képlet; R - ciklohexil-csooort. R, - 2-klór-4-metil-szulfonil-csoport1
1.29 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium és 2,19 g cinkpor 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatához 3,60 g ciklohexán-karbonil-klorid 10 ml
1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatát adjuk szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférban. Ezután az elegyhez fokozatosan cseppenként szobahőmérsékleten keverés közben 9,40 g 2-klór-4-metil-szulfonil-metil-bromid 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a párlási maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk es az elegyet 1N sósavval mossuk, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát Oldatot és telített sót adagolunk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítunk. Az oldószert bepároljuk és etil-acetátot és diizopropil-étert adagolunk. A kivált szilárd terméket szűréssel összegyűtjve 3,47 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
5) művelet: 2-bróm-2-(2-klór-4-metil-szulfonil-fenil)-1 -ciklohexil-1 -etanon előállítása j(Vlj képlet: R = ciklohexii-csoport. R-^ = 2-klór-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, ΧΊ = brómatom!
A fenti 1) művelet szerint előállított vegyület 3,40 g-ját tartalmazó 20 ml térfogatú benzol oldathoz cseppenként 1.73 g bróm 20 ml benzolban elkészített oldatát adjuk jeges hűtés és keverés közben és a keveréket 1 órán át keverjük. Az oldatot vízbe öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist telített
62.803/SM • · • « · · · · · • »>· · Μ · ··· • ······ · · ···· ·· · · ··· vizes nátrium-hidrogén-karbonat oldattal es telített só oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 4,20 g cím szerinti vegyületet kapunk.
6) művelet: 1 -(2-klór-4-metil-szulronil-fenil)-2-ciklohexil-2-oxo-etil-acetát előállítása f(V’) képlet: R - ciklonexil-csoport. R5 = 2-klór-4-metil-szulfo' nil-fenil-csoport, R?’ - metilcsoport. Z - oxigénatomi
Az 5. művelet szerint előállított 4.20 g tömegű vegyülethez 1,06 g nátrium-acetátot és 40 ml etilalkoholt adunk. Az elegyet 4 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A párlási maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet ezután vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 3,85 g nyers termék formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
7) művelet: 5-(2-klór-4-metil-szulfonil-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol előállítása f(l’) képlet: R = ciklohexil-csoport, R, = 2-klór-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, RT - metilcsooorr. Z = oxigénatom]
3,85 g 6) művelet szerint előállított vegyület és 2,08 g ammónium-acetát 40 ml ecetsavban elkészített oldatát 5 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet ezután vízzel mossuk, majd a mosást telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattai megismételjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 53%.
62.803/SM
2. példa
5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-feníl)-4-ciklohexíl-2-metil-oxazol előállítása [(I) képlet; R = ciklohexil-csoport. R, = 4-amino-szulfonil-3-fluor-csoport,
R? = metilcsoport. Z = oxigénatoml
10) művelet: ciklohexil-3-fluor-benzil-keton előállítása F(IV') képlet:
R’ = ciklohexil-csoport, R/ - 3-íluor-fenil-csoportl
2,00 g tetrakisz-(trifenil-foszfin (-palládium és 17,98 g cinkpor 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatához 20,00 g ciklohexán-karbonil-klorid 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatát adjuk szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. 26,00 g 3-fluor-benzil-bromid 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatát adagoljuk ezután fokozatosan cseppenként az elegyhez jeges hűtés és keverés közben. Az elegyet 30 percig a jeges hűtés közben tovább keverjük, majd a keverest 2 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután 200 ni etil-acetátot adunk a párlási maradékhoz és az elegyet 1N sósavval, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 29,20 g olajos nyersterméket kapunk.
16) művelet: 2-ciklohexil-1-(3-fluor-fenil)-2-oxo-etil-acetát előállítása f(V) képlet: R’ = ciklohexil-csoport. R/ - 3-fluor-fenil-csoport, R?’ = metilcsoport. Z = oxigénatom]
A 10) művelet szerint előállított 29,20 g tömegű vegyület 300 ml ecetsavban elkészített oldatához 75,00 g ólom-tetraacetátot adunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül refluxáljuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékhoz etil-acetát adunk. Az elegyet ezután vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sooldattal mossuk, majd vízmentes nátri62.803/SM um-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot szilikagélen oszlopon kromatografáljuk (kifejlesztő oldószer hexán:etil-acetát = 9:1). Ily módon eljárva 18,30 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Termelés 50%.
17) művelet: 4-ciklohexil-5-(3-fluor-fenil)-2-metil-oxazol előállítása [(XIII) képlet; R’ - ciklohexil-csoport. R7 = 3-fluor-fenil-csoport, R? = metilcsoport, Z = oxigénatom)
18,00 g 16) művelet szerint előállított vegyület és 15,00 g ammónium-acetát 100 ml ecetsavban elkészített oldatát 5 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékhoz etilacetátot adunk. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva 17,20 g olajos nyers terméket kapunk.
15) művelet: 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol előállítása f(l) képlet; R - ciklohexil-csoport. R1 - 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, R? = metilcsoport. Z = oxigénatom]
17,00 g 17) művelet szerint előállított vegyület 80 ml kloroformban elkészített oldatát cseppenként 27 ml klór-szulfonsavhoz adjuk jeges hűtés és keverés közben, majd az elegyet 100°C-ra melegítjük 3 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és cseppenként 300 ml jeges vízhez adjuk keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva 20,31 g nyers terméket kapunk.
A kapott vegyület 10 g-ját 40 ml kloroformban oldjuk és az oldathoz
28%-os vizes ammóniát adunk szobahőmérsékleten történő keverés közben,
62.803/SM majd az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk es a párlási maradékhoz etil-acetátot adunk Az elegyet ezután vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium -szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk és szilikagéles oszlopkromatoqrafián tisztítjuk (kifejlesztő oldószer; diklór-metán:etil-acetát = 6:1). Ily módón eljárva 5,74 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 61%.
2’ példa
Eliárásváltozat a 2. példa szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására; R = ciklohexil-csoport. R, = 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport,
R7 = metilcsoport, Z = oxigénatom
11) művelet: ciklohexil-3-fluor-benzil-keton-oxim előállítása f(Xl) képlet;
R’ = ciklohexil-csoport, Ró = 3-fluor-fenil-csoportj
353 g 2. példa 10) műveletéhez hasonlóan előállított vegyület 1300 ml etilalkoholban elkészített oldatához 123 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 158 g nátrium-acetát adunk. Az elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a nyers terméket n-heptánból átkristályosítva 160 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 42%.
14) művelet: 4-ciklohexil-5-(3-fluor-fenil)-2-metil-loxazol előállítása
Γ(ΧΙΙΙ) képlet; R’ = ciklohexil-csoport, R2 = 3-fluor-fenil-csoport, R? metilcsoport, Z = oxigénatom) mg ecetsav-anhidridet adunk cseppenként 158 g 11) művelet szerint előállított vegyület 900 ml ecetsavban elkészített oldatához. Az elegyet szoba62.803/SM hőmérsékleten keverjük, majd 7 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlasi maradékhoz n-heptánt adunk. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal és acetonitrillel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 119 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ezután a kapott 119 g tömegű /eciyületet a 2. példa 15) műveletéhez hasonló módon reagáltatva a 2. példa szerinti (I) képletű vegyületet állítjuk elő, ahol a képletben R = ciklohexil-csoport, R, = 4-amino-szulfonil-3-fluor-csoport, R2 = metilcsoport, Z = oxigénatom.
3. példa
4-ciklohexil-5-(3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil)-2-metil-oxazol előállítása f(l) képlet; R = ciklohexil-csoport. R, = 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, R? = metilcsoport, Z = oxigénatom]
15) művelet: 4-ciklohexil-5-(3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil)-2-metil-oxazol előállítása f(l) képlet; R - ciklohexil-csoport. R1 - 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport, R? = metilcsoport. Z = oxigénatom]
17,00 g a 2. példa 17) művelete szerint előállított vegyület 80 ml kloroformban elkészített oldatához cseppenkent keverés és jeges hűtés közben 27 ml klór-szulfon-savat adunk. A reakcióelegyet 100°C-on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérséklere hűtjük és cseppenként 300 ml jeges vizet adagolunk keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 20,31 g nyers terméket kapunk.
A kapott 3,66 g vegyülethez 25 ml vizet adunk. Az elegyhez ezután 1,42 g nátrium-szulfitot és 1,89 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk egymás utánban szobahőmérsékleten keverés közben. Az elegyet 70°C hőmérsékleten 2
62.803/SM órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 25 ml etanol és 2,20 g metil· -jodid keveréket adunk 100°C-on tadva a hőmérsékletet 2 órán keresztül kever jük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük és etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot elválasztjuk és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (kifejlesztő oldószer; hexán:etil-acetát = 2:1). Hv !,%οη eljárva 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 24%.
4-6. példák
A 4-6. példa szerint előállított vegyületeket az 1-3. példa vagy az alábbi
7. példa szerint szintetizáljuk.
Az 1-6. példa szerinti vegyüietez szerkezetét és tulajdonságait az 1. táblázat mutatja. A táblázatban Me jelentese metilcsoport.
62.803/SM + TO CO -rt < LG LL CO c
_ro ro ro r— lg o ·— CM l·- X- LG o o
Ο >7) o CO (Q cd
E co m •TO LO
N , x __ < 0-1 Ll co ro
- co cn r r^_ ~ cd lo’ co •to lo
O X ~z.
o cn to co o , V'-' Voo ο θ' o cn n- lo te ω cn γοο lo 'TO co ω Ο X X ω ro < co Ll co ro
-r — ro o
ro
LD o CN to x . táblázat
S?ot lg co JTO CN (D
OT
To cn
OT Ό CO
E o £2, co
O
Q
O
X ω η- —· X CO VV co LD X
N _ X
N ·— —
X CO N v- . X co °° °°
II
—) II II . -p — Ό - t (Λ Ό Ό Ό x’ x' X' X X CJ CC - -χ t— CN LG co nLG 1- LG CO O
CJ CL G Ν Ν ω ot cj ο x cn — cn ld x cn .G’ot ld co
LD
OT _N co
IN
X
X £?
Ο E O co CO .. LO co co
Γco
X X co χT- cn lO >X r?CM x o- JZ
CO rt LO co cn o cn cn lo r< r-. cd
ΪΕ |e o 2. co χΌ O V Q co
O v-’ o
x·
IN
In
CN τ- X τ- co 'T o «i °°.
co ld’ CO T- >— CO II II II _T5 ΤΟ T3 (Λ Ό Ό Ό
X L ^X X X X X X
CO CO >— CO V- τ— ΙΈ CN O LG O CO OT LD LG 00 CN X X OT x-’ CN CN co’ |E |E Γ-’
LiC o
>x ω
x •φ x:
Φ
I σ>
CN
Σ3 Et <) <z> 22 r= CN φ LO
CN
CD o
O d? 1 '2 ' ry LO
CO
CD r~
CD
Ο C0
CN ro 2 x d θ _ _ IN c χ χ <u ω o
- (— I
N 'Π o
G
CN
O 'TO 'Φ xz
CD ό ö = I X I N * x ro cn ro
LL) I Ν X x τ π lo — o ° 1= ? = 22 *- Φ •7T X Φ <D L> ró <— _!_ <— ' d c = C Et 1 1 CZ ι
CO _ X X — <D o έ-§·ξ o
’ö E ο cd ο σ) 2 m co “ τ- rf κ —
Ε Ά in r--~ ±ί ττ ιη L ro ίο rn ro
Ν , . -rvi Ο J
0X2
.. o d - . o ο- o a o’-· O' χθ θ'-
LO σο CO X CO CO
O co CO CN n- X
X Ό CO* T— <Ώ co’
CO •ro co
o 22 5 O X
+ νζ co m < co U CO + LL ω ,Ό < CO
LL CO + X Cü r< Lf) Ll co
2. táblázat
CO LO CO co CM co
LO LO CM o X co
CO CM cn co CO T—
CO CO CM T— V—
X CT CT CT o l·: Q 04 O (j) S
CO (\| Q (O M
X CO Μ T- T- rt- cm r- cn ct in uo h CC C4 in 04 in M X LU 03 CO LO X CO v_ o
N X X
__ V—
N
X r-
co
·,— .—. -—-
N IM N cn
X X X X CT
„— -X 00 II co Ό- -— CO -—- -—- •—- 1 I
E £ £ σο E co’ E <— 1— 11 CT
N || || N Ό II N
X x’ X X “O X O 40 X —:> X 2 X 2 CO x’
X co X _ 2> - — .—. ,—. CM - co n- r- T— ι_ X
o ω ·£> σΓ X X X o X X ω c ω '—' X o -—- c ω X X
θ Ό* CN co - - o co Γ-- - CT - o r- LO - - o - -
co X σ> X co X X X X co —' — X X X X X X co X CT X X 00 X X
CO co CM™ X, ΣΞ LO cn co co X, CM X X CO v-“ X co co cm’ CM CM
O CO CN ^_ CM CO CO CT co Ü χ X o co o CM co LO O co r- ·<— <— cö S- co
Q CM CO LO r- -r- LO CO v- 0 co r- LO X- co CT X o 0 CM LO LO LO co CO
O X T-“ CN CN UO X X CO O T— X dl CM CM X X co O X X X cm’ cm’ lo’ X
o >·, o
CN
O
O
CN
-ro ω
’u.
LZ i_
-CD
SZ
CD «X)
CO
CO _L o
>>
•ra ω
X
1_
-CD
X ω
JD >.
σ) <υ >
CO
C _L :
E ~ ro£
03 X N d ?
O
N
CO
X o
CD £
o ro x C _!_<Φ ŐT -L _ o _Z ΰ o ω n P ra T X CM O
LO X
I - I o co
CM c
£ co
C X α) ω o
N co
X o
s c i 1 0
L/C= γ =
CO : X
X o
í _z : ’o
7. példa
5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-oxazol előállítása f(l) képlet; R = 4-fluor-fenil-csoport, R1 = 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, R? - metilcsoport, Z = oxigénatom]
A fenti módszerrel előállított 3 3 5-í3-fluor-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-oxazol és 1.6 ml klór-szulfonsav 3 ml kloroformban elkészített oldatát
90°C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után 1,06 g tömegű 5-(4-klór-szulfonil-3-fluor-íenii j-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-oxazol nyersterméket kapunk.
Az 1,06 g tömegű nyerstermek 6 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához 0,60 ml 28%-os vizes ammóniát adunk és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, etil-acetátot adagolunk, vízzel és telített sóoldattai mosunk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk es oepárlás után 981 mg nyersterméket kapunk. Az ily módon nyert nyersterméket etil-alkoholból átkristályosítva 629 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 44%. A kapott vegyület szerkezetét és tulajdonságait a 3. táblázat mutatja.
\Ο ό- ° cm ű3 O ' O ' >p Ó ' ·, σ 6'·
ο CO to O σ>
CO to r^- in
Ε ’ΤΤ CO CO r-
'CÜ LO -cc m
Ν ω ο X z CC o X X
+ 70ω < m υ_ CO
3. táblázat _COC7)COCMOCM^.S^cm co to in m co <— r cc (Ί —
N
X co co in in
N
X
CO
IM
X N ο X τ- <
CO CM M
in co CM
V“ r— II r-
CM II II —)
N II —> —J r ·
X —) Tj 11 1
,_, 70 Ό Ό
o to to ti u Ό Ό
o CO x’ X X X X X X
CO CM CM T~ ’C— CM T—
_L·* •---' -·—- •— -—' '—' —· '—-
o co r- to >- CO co
Q LO o ·<— CO in CO
o CM LO r- r-
o _>>
S ω
_φ σ>
φ >
o co C _!_ uo
N C ^ín q= ω 8 ω χ Ο
CM =>
- 37 2 példa
Eljárásváltozat a 2. példa szerinti ii) altalános képletű' vegyület előállítására; R - ciklohexil-csoport. R, - 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport.
R? = metilcsoport, Z = oxigénatom
18) művelet: 4-ciklohexil-2-metii-5-oxazolon előállítása [(XV) képlet;
R’ = ciklohexil-csoport. Ro = meíiicsoportl
8,39 ml trietil-amint adunk hXY í DL-N-acetil-2-ciklohexil-glicin - melyet a Collect. Czeck. Chem. Commun.. 31. 4563 (1996) irodalmi helyen ismertetett módszer szerinti α-amino-fenil-ecetsavnol állítottunk elő - 50 ml etil-acetátban elkészített szuszpenziójához. Jeges hűtés közben cseppenként az elegyhez 5,28 ml etil-klór-karbonátot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük, majd 150 ml etil-acotatot adagolunk és vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és ily módon eljárva olaj formájában 9.86 g cím szerinti vegyületet kapunk.
19) művelet: 4-ciklohexil-4-(3-fluor-benzoil)-2-metil-5-oxazolon előállítása [(XVII) képlet: R' = ciklohexil-csoport. RJ = 3-fluor-fenil-csoport,
R? = metilcsoport. Z = oxigénatomi
A 18) művelet szerint előállított 9.86 g tömegű vegyület 15 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát 3,56 g magnézium-klorid 20 ml tetrahidrofuránban elkészített szuszpenziójához adjuk. A reakciókeverékhez 9,49 ml trietil-amint adunk keverés és jeges hűtés közben, majd 15 percen át keverünk. Ezután 4,55 ml 3-fluor-benzoil-kloridot adunk cseppenként az elegyhez és a keverést jeges hűtés közben 1 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva. olaj formájában 11,69 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• ·
20) művelet: 2-N-acetil-amino-2-ciklohexil-3'-fluor-acetofenon előállítása r(XVIII) képlet; R’ = ciklohexil-csoport, R/ = 3-fluor-fenil-csoport, R? metilcsoport, Z = oxigénatom]
A 19) művelet szerint előállított 527 mg tömegű vegyület 3,5 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához 0,35 ml 1N sósavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, etil-acetátot adagolunk és vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és ezután sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávoiítva 4,04 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd formában. Termelés 84%. A szilárd anyagot n-heptánból átkristályosítva fehér kristályok formájában kapjuk a végterméket, olvadáspontja: 116-117°C.
21) művelet: 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol előállítása [(I) képlet: R = ciklohexil-csoport, Ri = 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, R? - metilcsoport, Z - oxigénatomj
0,34 ml klór-szulfonsavat adunk a 20) művelet szerint előállított 200 mg tömegű vegyület 2 ml kloroformban elkészített oldatához és az elegyet jeges hűtés közben keverjük, majd 5 órán keresztül refluxáijuk. A reakcióelegyet ezután kloroformmal hígítjuk és jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávoiítva 181 mg tömegű nyersterméket kapunk.
A 169 mg tömegű fentiek szerint előállított termék 2 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához 0,1 ml 28%-os vizes ammóniát adunk keverés közben és az adagolás befejezése után az elegyet még 30 percen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékhoz etil-acetátot adunk, az elegyet vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és ezután
62.803/SM
- 39vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálval elválasztjuk és tisztítjuk (kifejlesztő oldószer; diklór-metán:etil-acetát = 6:1). Ily módon eljárva 126 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Termeles 55%.
2”’ példa
Eljárásváltozat a 2. példa szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására; R = ciklohexil-csoport, R. = 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport. Rz - metilcsoport, Z = oxigénatom
22) művelet: 4-ciklohexil-5-(3-fluor-fenil)-2-metil-oxazol előállítása [(XVIll) képlet; R’ = ciklohexil-csoport, R/ - 3-fluor-fenil-csoport.
R? = metilcsoportj
A fenti példa 20) műveletében kapott 141 mg tömegű vegyület 2 ml ecetsav-anhidridben elkészített szuszponziójához 30 ul konc. kénsavat adunk, az elegyet 100°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepereljük, a parlási maradékhoz vizes kálium-karbonát oldatot adunk és etil-acetattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 135 mg tömegű cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
23) művelet: 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-ciklohexil-2-metil-oxazol előállítása [(I) képlet; R = ciklohexil-csoport. R^ = 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, R? = metilcsoport. Z - oxiqénatomj A 2. példa 15) művelete szerint járunk el és a fenti 22) műveletben kapott vegyületet reagáltatva a 2. példa szerinti (I) képletű vegyületet kapjuk, ahol R jelentése ciklohexil-csoport, R, jelentese 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, Z jelentése oxigénatom.
62.803/SM
1. farmakológiai példa (ciklooxiqenáz gátlása)
Az enzim aktivitást a 14C arahidonik sav prosztaglandin H2 (PGH2) és annak bomlástermékei konverziós %-ában határozzuk meg. Úgy járunk el, hogy 20 liI teszt mintát, 20 pg valameiv enzim oldatot és 10 pl desztillált vizet adunk 100 mH Tris-HCl pufferhez (pH = 8. 140 pl), mely puffer 2 pmol hematint és 5 pmol triprofánt tartalmaz, az elegyet erősen keverjük, majd 24°C hőmérsékleten 5 percen keresztül reinkubáljuk. Ezután az elegyhez 10 pl ,4C arahidonik sav oldatot adunk és a reakciót 24 ’C-on hagyjuk végbemenni, majd az elegyhez40 pl etil-éter/metanoiz IM oitromsav 30/4/1 arányú elegyét adjuk jeges fürdőn, majd a hőmérsékletet -20 C-ra csökkentjük a reakció leállítása céljából. A reakciókeveréket ezután 5 percen keverjük 3,000 rpm fordulattal centrifugáljuk és az ily módon kapott éteres réteget, melyet vékony lemezre helyezünk és etil-éter/metanol/ecetsav 90/2/0,1 arányú elegyével kifejlesztve határozzuk meg az (A) konverziós %-,v orakidonik savból PHG2-vé és a lebomlási termékekké. A (B) konverziós %-ot a tesztminta alkalmazása nélkül szintén meghatároztuk azon a gátlási % alapon kiszámítva, melyet az alábbi egyenlet alapján számoltunk, az IC50 koncentrációt a tesztminta 50%-os gátlására szintén meghatároztuk.
Gátlás (%) = gl-A/B) X 100
Humán vérlemezkékből előállított enzimet használtunk ciklooxigenáz-1 enzim oldatként és élesztőből kifejezett enzimet a cDNS humán ciklo-oxigenáz2-be (az Invitrogen Corp. által felhasznait kit) használtunk ciklo-oxigenáz-2 enzim oldatként. Kontroll 1 vegyületként 5-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-ciklohexil-metil-oxazolt használtunk, mely vegyületet szabadalmi bejelentés formájában
62.803/SM már előzőleg igényeltünk és kontroll 2 vegyületként egy ismert analóg vegyüle tét, az 5-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-oxazolt alkalmaztuk.
Az eredményeket a 4. táblázat mutatja.
A kontroll 1 vegyület és a 2. példa szerinti vegyület, továbbá a kontroll 2 vegyület és a 7. példa szerinti vegyuiet összehasonlítása bizonyítja, hogy erőteljesen csökken a C0X-1-en kifejtett hatás, míg a C0X-2-n kifejtett aktivitás fennmarad, különösen ha az igényelt vegyületbe fluoratomot vezetünk.
62.803/SM
4. táblázat
1. kísérleti példa (ciklooxigenáz gátlás)
Példa Képlet IC50 (μΜ) COX-1/COX-2
COX-2 COX-1
2 5-(4-amino- -szulfonil-3-fluor- -feni(-4-ciklohexil- -2-metil-oxazol '4 Ω7 , / / 400 >1,428
3 4-ciklohexíl-5-(3 -fluor-4-metil- -szulfonil-fenil)-2- -metil-oxazol 0.3 400 >333
4 5-(4-amino- -szulfonil-3-klór- -fenil)-4-ciklohexil- -2-metil-oxazol I0
5 5-(4-amino- -szulfonil-3-metil- -fenil)-4-ciklohexil- -2-metil-oxazol I 0
6 5-(4-amino- -szulfonil-3.5- -fluor-fenil)-4- -ciklohexil-2-metil- -oxazol 0.16 400 >625
7 5-(4-amino- -szulfonil-3-fluor- -fenil)-4-(4-fluor- -fenil)-2-metil- -oxazol 0.03 37 1,233
Indometacin Ő 0,5 0,063
1. Kontroll 0.07 45 643
2. Kontroll 0.02 5 250
62.803/SM
2. farmakológiai példa (a Chondrus crispus-indukálta podemára kifejtett hatás)
0,05 ml 1%-os Chondrus crispus fiziológiás sóoldatot szubkután injektálunk hím Donryu patkányok hátsó lábába podedéma indukáiása céljából. A podedéma kifejlődésének fokát a láb térfogatának mérésével 3 órával a Chondrus crispus beadása után mertük. A tesztvegyületet (1, 3, 10 vagy 30 mg/kg) orálisan adtuk 1 óraval a Choacrus crispus beadása előtt és az ily módon kiváltott szupressziót tanulmányoztuk. A gátló hatást a tesztvegyület ED30 dózisával fejeztük ki, mely dózis 30% relatív gátlás kifejlődéséhez szükséges a kontroll csoporthoz viszonyítva. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja.
5. táblázat
2. kísérleti példa (carrageenin-indukálta podedemára gyakorolt hatás patkányokon)
Példa Carrageenin-indukálta podedema patkányokon, ED:i() (mg/kg p.o.)
2 5.5
indometacin 2,9
Ipari alkalmazhatóság
A találmány szerinti vegyületek különösen azok a vegyületek, melyeknek képletében R3 jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R5 jelentése fluoratom, R@ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és R4 és R7 jelentése hidrogénatom, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sói. meglepő módon szelektíven gátolják a COX-2-t önmagukban, míg a COX-1-et alig gátolják. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek kiváló lázcsillapító, fájdalomcsil62.803/SM lapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek, melyek a szokásos termékekről nem mondhatók el és alig mutatnak mellékhatást az emésztőrendszerben.
Találmányunk szerint lehetőve vált kiváló gyulladásgátló szer kifejlesztése, ami eddig nem állt rendelkezésre és nagy várakozással tekintünk gyakorlati terápiás szerként történő felhasználásara a COX-2 által kiváltott betegségek, így az asztma és a reuma kezelésere.
62.803/SM
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (23)

1. (I) általános képletű heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az általános képletben
Z jelentése oxigénatom:
R és Rt szubsztituensek egyike valamely (aj képletű csoport, ahol a képletben
R3 jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport, amino- vagy alacsony szénatomos -alkil-amino-csoport es R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és mindegyikük külön-külön hidrogénatomot, halogénatomot, alacsony szénatomos alkilcsoportot. alacsony szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metil-csoportot, hidroxilcsoportot vagy amino-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha az R4, R5, R6 és R7 szubsztituensek legalább egyike Hidrogénatomtól eltérő, akkora többi szubsztituens jelenetése kívánt esetben helyettesített ciklo-alkil-csoport, kívánt esetben helyettesített heterociklusos-csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilcsoport; es
R2 jelentése valamely alacsony szénatomos alkilcsoport vagy valamely halogénezett alacsony szénatomos alkilcsoport vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R1 jelentése (b) képletű csoport, ahol a képletben R3’ jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, R4’, R5’, R6' és R7’ szubsztituensek legalább egyike halogénatom vagy alacsony szénatomos alkilcsoport és a többi szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
62.803/SM
3. Az 1. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben Rj jelentése (b j képletű csoport, ahol a képletben R3” jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R5 jelentése fluoratom és R6” jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és R2 jelentése metilcsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
4. Az 1. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben Rj jelentése (bj képletű csoport, ahol a képletben R3, R5” és R6” jelentése a 3. igénypontban' megadott; R jelentése kívánt esetben helyettesített 5-7 szénatomos ciklo-alkil-csoport, kívánt esetben helyettesi tett tienilcsoport, kívánt esetben helyettesített furilcsoport, kívánt esetben helyettesített pirrolil-csoport, kívánt esetben helyettesített morfolino-csoport, kívánt esetben helyettesített píperazinil-csoport, kívánt esetben helyettesített piperidil-csoport, kívánt esetben helyettesített fenilcsoport, kívánt esetben helyettesített naftil- vagy kívánt esetben helyettesített difenil-csoport és R2 jelentése metil-csoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
5. A 4. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R3” jelentése aminocsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
6. A 4. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos ciklo-alkil-csoport, kívánt esetben helyettesített fenilcsoport vagy kívánt esetben helyettesített tienilcsoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
62.803/SM • « « ·
7. A 4. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyület - ahol az (I) általános képletben R jelentése ciklohexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport, és R-, jelentése 4-amino-szulfonii-3-fluor-fenil-csoport. 4-amino-szulfonil-3,5-difluor-fenil-csoport, 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) altalános képletű heterociklusos aromás oxazol vegyületek körébe tartozó 4-cikíohexil-5-(3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil)-2-metil-oxazol, az 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4~ciklohexil-2-metil-oxazol, 5-(4-amino-szulfonil-3,5-difluor-fenil)-4-ciklohexíi-2-metil-oxazol, 4-ciklohexil-5-(3,5-difluor-4-metil-szulfonil-fenil)-2-meiil-oxazol, és 5-(4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-oxazol vegyületek bármelyike, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható ooia.
9. A (XI j általános képletű oxim vegyület, ahol az általános képletben Rj' jelentése (c) képletű csoport, ahoi a képletben R4, Rs, R6 és R7 jelentése az
1. igénypontban megadott, és R jelentőse kívánt esetben helyettesített cikloalkil csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilcsoport.
10. A 9. igénypont szerinti oxim vegyület, ahol a képletben Rj’ jelentése
3-fluor-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-fenil-csoport és R” jelentése ciklohexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport.
11. A (IV”) általános képletű keton vegyület, ahol a képletben Rj’ és R jelentése a 9. igénypontban megadott.
12. A 11. igénypont szerinti keton vegyület, ahol a képletben Rj' jelentése 3-fluor-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-fenil-csoport és R” jelentése ciklo-hexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport.
62.803/SM
13. A (IV”’) képletű keto-metilén vegyület, ahol a képletben R”'jelentése valamely kívánt esetben helyettesített 5-7 szénatomos ciklo-alkil-csoport, valamely kívánt esetben helyettesített fenilcsoport vagy valamely kívánt esetben helyettesített tieniicsoport és R, jelentese (b) képletű csoport, ahol a képletben R3’, R4', R5’, R6’ és R7'jelentése a 2. igénypontban megadott.
14. A 13. igénypont szerinti keto-metilén vegyület, ahol a képletben R’” jelentése ciklo-hexil-csoport és R,jelentése 4-amino-szulfonil-3-fluor-fenil-csoport, 4-amino-szulfonil-3,5-difluor-fenil-csoport, 3-fluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-4-metil-szulfonil-fenil-csoport.
15. Az (V) általános képletű észter vegyület, ahol a képletben R, Rb R2 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
16. A 15. igénypont szerinti észter vegyület, ahol a képletben R jelentése cikloalkil-csoport és R2 jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport.
17. A (XVIII’) általános képletű amid vegyület, ahol a képletben Rf és R” jelentése a 9. igénypontban megadott és Z és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
18. A 17. igénypont szerinti amid vegyület, ahol Rf jelentése 3-fluor-fenil-csoport vagy 3,5-difluor-fenil-csoport, R” jelentése ciklo-hexil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport és R2 jelentése alacsony szénatomos alkilcsoport.
19. Gyógyászati készítmény, amely valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot és az 1. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
62.803/SM
20. Cíklooxigenáz-2 inhibitor, amely valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot és valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyületet vagy annak valamely gyogvaszatilag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként.
21. Gyulladásgátló szer. amely valamely gyógyászatilag elfogadható higítóanyagot és a 1. igénypont szerinti heterociklusos aromás oxazol vegyüle tét vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként.
12)
A meghatalmazott szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. NéflízétkOíi Szabadalmi Iroda tagja
62.803/SM iV-so;
prnr3’7VTi7rT,r” γ
PÉLDÁNY
13/2
A\ rcakciovazlat
Ί. művelet
C/3
B reakcióvá zlat (VIII)
δ.művelet θ
4~ --*
Ο
R« (X)
9. művelet (IV)
Rq (IX)
C reakcióvciztat
R«' (II')
10. művetet
4- --* o
(ívj
R,
11. művelet
N .OH
Rí (XI)
R' X (Ij
14. művelet (2.művetet 13.művelet R
R’
-N
RR« , (XII) (XIII)
15. művelet
-
Ú reakciovazlat
17. művelet
Ε reakciovazlat
R1
COOH mu
18.
űvelct n
IV
X;
R,
ΗΝ
0' V (XIV) (xvi) R'
0'
-N
CZ O (XV) (9.
művelet
20.
művelet
VR· (XVII) ··«· ···· • ·
0/5 í művelet
5. művelet
S02Me
5O2Me
6. művelet
13/6
7. müve let
10. művelet
11. művelet
O
15. müveiéi
McSCV • · · ·
Β/δ
15 művelet ··«
16. művelet
F
17. művetet
13/9
18, művelet
19, művelet » · • <
21. művelet
22. művelet
23.
müve let
··· (5) • ·· ό
<3/U (7) (8) (9) (ίο) • β ·
HU9602576A 1994-12-20 1995-12-18 Substituted (4-sulfonylphenyl)oxazoles and pharmaceutical compositions containing them, as well as intermediates thereof HUT76541A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33583894 1994-12-20
JP9309995 1995-03-27
JP16465695 1995-06-06
JP7326571A JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1995-11-20 オキサゾール系複素環式芳香族化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602576D0 HU9602576D0 (en) 1996-11-28
HUT76541A true HUT76541A (en) 1997-09-29

Family

ID=27468109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602576A HUT76541A (en) 1994-12-20 1995-12-18 Substituted (4-sulfonylphenyl)oxazoles and pharmaceutical compositions containing them, as well as intermediates thereof

Country Status (22)

Country Link
US (8) US5994381A (hu)
EP (1) EP0745596B1 (hu)
JP (1) JP2636819B2 (hu)
KR (1) KR100201581B1 (hu)
CN (1) CN1146204A (hu)
AT (1) ATE180253T1 (hu)
AU (1) AU695045B2 (hu)
BR (1) BR9506815A (hu)
CA (2) CA2183645A1 (hu)
CZ (1) CZ285476B6 (hu)
DE (1) DE69509753T2 (hu)
DK (1) DK0745596T3 (hu)
ES (1) ES2132751T3 (hu)
FI (1) FI963238A (hu)
GR (1) GR3030643T3 (hu)
HU (1) HUT76541A (hu)
MX (1) MX9603506A (hu)
NO (1) NO306778B1 (hu)
NZ (1) NZ297105A (hu)
SK (1) SK281468B6 (hu)
TW (1) TW403742B (hu)
WO (1) WO1996019463A1 (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
AU5860396A (en) 1995-05-19 1996-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
KR100387658B1 (ko) * 1996-04-12 2003-08-19 지.디. 썰 엘엘씨 Cox-2저해제의프로드러그로서의치환된벤젠술폰아미드유도체
WO1998046594A1 (fr) * 1997-04-11 1998-10-22 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrazole et inhibiteurs de cox les renfermant
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU7237998A (en) * 1997-05-16 1998-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Indole derivatives and mono- and diazaindole derivatives
US6255304B1 (en) * 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TW477789B (en) 1998-09-03 2002-03-01 Japan Tobacco Inc Production method of oxazole compound
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
CA2364127A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
CN100486573C (zh) 1999-12-23 2009-05-13 硝化医药股份有限公司 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途
JP2003531201A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション 炎症を治療するための２−フルオロベンゼンスルホニル化合物
AU2001268103A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amorphous oxazole coumpound and its use as cox-2 inhibitor
JP2002179657A (ja) * 2000-05-26 2002-06-26 Japan Tobacco Inc ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
JP2004503601A (ja) * 2000-07-13 2004-02-05 ファルマシア・コーポレーション 眼のｃｏｘ−２媒介疾患の処置及び予防におけるｃｏｘ−２阻害剤の使用法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
ITMI20021391A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2006501179A (ja) * 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004002420A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
CA2679030A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary track symptoms
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
TW200505446A (en) * 2003-01-17 2005-02-16 Fuj Isawa Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor of cox
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
EP2266585B1 (en) * 2003-05-07 2013-06-26 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
DK1622630T3 (da) 2003-05-07 2012-12-17 Osteologix As P009368epdk1
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
US20080153888A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Recordati Ireland Limited Alpha-2-delta ligand/nsaid therapeutic treatment of lower urinary tract disorders
JP2010529192A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 アムゲン インコーポレイティッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの三環式阻害剤
CA2692977A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
US10842653B2 (en) 2007-09-19 2020-11-24 Ability Dynamics, Llc Vacuum system for a prosthetic foot
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
CN102329280A (zh) * 2011-08-05 2012-01-25 上海大学 三氟甲基取代恶唑衍生物及其制备方法
CN102997862B (zh) * 2011-09-13 2015-12-16 上海汇众汽车制造有限公司 焊接熔深测量方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1145884A (en) 1966-11-18 1969-03-19 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
US3546342A (en) 1966-11-18 1970-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof
GB1206403A (en) 1966-12-15 1970-09-23 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
IE32084B1 (en) 1967-06-07 1973-04-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
FI53314C (fi) 1967-06-14 1978-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid)
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
US4451171A (en) 1980-11-07 1984-05-29 Owens-Corning Fiberglas Corporation Polyamide as a primer for use with asphaltic membranes
US4451471A (en) 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
GB2123831B (en) 1981-07-20 1986-01-15 Ciba Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
JPS59500054A (ja) 1982-01-22 1984-01-12 チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト 三置換オキサザ化合物
AU8003782A (en) 1982-01-25 1983-08-12 Ciba-Geigy Ag Trisubstituted diazo compounds
JPS59155365A (ja) * 1983-02-23 1984-09-04 Shionogi & Co Ltd ２−ヒドロキシプロピオフエノン誘導体
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
JPS6058981A (ja) 1983-09-09 1985-04-05 Takeda Chem Ind Ltd ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
EP0149884B1 (en) 1983-09-09 1992-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use
US4632930A (en) 1984-11-30 1986-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives
US4782058A (en) 1985-04-26 1988-11-01 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
JPS62138485A (ja) * 1985-12-02 1987-06-22 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト 除草及び植物生長調節組成物
US4849007A (en) * 1985-12-02 1989-07-18 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal epoxides
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0283372A (ja) 1988-09-19 1990-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd シクロヘキシルイミダゾール誘導体
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH03116048A (ja) * 1989-09-29 1991-05-17 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH03208056A (ja) * 1990-01-11 1991-09-11 Toshiba Corp 感光性組成物
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0545883A (ja) * 1991-03-26 1993-02-26 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH0570446A (ja) 1991-09-13 1993-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ−チアゾリルスルホンアミド誘導体
US5541080A (en) * 1991-11-01 1996-07-30 Wisconsin Alumni Research Fdn. Method for preparing L-alpha-amino acids
US5219731A (en) * 1991-11-01 1993-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing optically-active amino acid derivatives
JP3116048B2 (ja) 1991-11-09 2000-12-11 ローム株式会社 強誘電体層を有する半導体素子及びその製法
JP3141261B2 (ja) 1992-10-22 2001-03-05 松下電工株式会社 警報表示器
WO1994015932A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
WO1994026731A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US6090834A (en) 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
AU5860396A (en) 1995-05-19 1996-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
JP3208056B2 (ja) 1996-01-29 2001-09-10 株式会社ノリタケカンパニーリミテド 複合材料のポリシング加工方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20020198245A1 (en) 2002-12-26
CN1146204A (zh) 1997-03-26
CA2183645A1 (en) 1996-06-27
US5994381A (en) 1999-11-30
US20020143040A1 (en) 2002-10-03
CZ274996A3 (en) 1996-12-11
FI963238A (fi) 1996-10-17
NO963450L (no) 1996-10-04
JPH0952882A (ja) 1997-02-25
US6362209B1 (en) 2002-03-26
KR100201581B1 (ko) 1999-06-15
BR9506815A (pt) 1997-09-09
CZ285476B6 (cs) 1999-08-11
JP2636819B2 (ja) 1997-07-30
ES2132751T3 (es) 1999-08-16
SK281468B6 (sk) 2001-04-09
EP0745596A1 (en) 1996-12-04
US20020198244A1 (en) 2002-12-26
NZ297105A (en) 1997-09-22
EP0745596B1 (en) 1999-05-19
US20020115701A1 (en) 2002-08-22
DK0745596T3 (da) 1999-11-08
WO1996019463A1 (fr) 1996-06-27
EP0745596A4 (en) 1997-05-02
HU9602576D0 (en) 1996-11-28
GR3030643T3 (en) 1999-10-29
TW403742B (en) 2000-09-01
CA2341921A1 (en) 1996-06-27
SK117596A3 (en) 1997-05-07
NO306778B1 (no) 1999-12-20
US20020107271A1 (en) 2002-08-08
AU4189796A (en) 1996-07-10
DE69509753T2 (de) 1999-12-02
FI963238A0 (fi) 1996-08-19
US20020107270A1 (en) 2002-08-08
DE69509753D1 (de) 1999-06-24
NO963450D0 (no) 1996-08-19
MX9603506A (es) 1997-03-29
ATE180253T1 (de) 1999-06-15
AU695045B2 (en) 1998-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76541A (en) Substituted (4-sulfonylphenyl)oxazoles and pharmaceutical compositions containing them, as well as intermediates thereof
US5945539A (en) Oxazole derivatives and use thereof
CA2390649C (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
CA2180379A1 (fr) Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6080876A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
JP4480894B2 (ja) 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類
JP2002522438A (ja) 選択的ＣＯＸ−２阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ａ］アジン類
JP2000510444A (ja) シクロオキシゲナーゼ抑制剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体
US6555563B1 (en) Heteroaryl substituted amidinyl and imidazolyl compounds and methods employing same for the treatment of inflammation
JP2002510333A (ja) １，５−ジフェニルピラゾール誘導体
ES2286321T3 (es) Derivados de diaril 1,2,4-triazol como inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2.
US6768019B2 (en) 3,4-dihydro-1H-naphthalene derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2001081084A (ja) １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
JPH05194408A (ja) イミダゾール誘導体
JPH06271542A (ja) ２−スルホンアミドピリジン化合物
JPH0714923B2 (ja) イソオキサゾリン−３−オン誘導体の合成法