JPH05194408A - イミダゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH05194408A JPH05194408A JP2911092A JP2911092A JPH05194408A JP H05194408 A JPH05194408 A JP H05194408A JP 2911092 A JP2911092 A JP 2911092A JP 2911092 A JP2911092 A JP 2911092A JP H05194408 A JPH05194408 A JP H05194408A
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- JP
- Japan
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- phenylmethyl
- imidazol
- acid
- solvent
- methyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式
【化１】
（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは酸素
原子又は単結合を、Ａは炭素原子数１〜３個のアルキレ
ン鎖又は炭素原子数２〜３個のアルケニレン鎖を表
す。）で示されるイミダゾール誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる塩。 【効果】本発明化合物は、トロンボキサンＡ2 合成酵素
阻害作用を有し、血栓症の予防及び治療剤あるいは抗喘
息剤として有用である。
原子又は単結合を、Ａは炭素原子数１〜３個のアルキレ
ン鎖又は炭素原子数２〜３個のアルケニレン鎖を表
す。）で示されるイミダゾール誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる塩。 【効果】本発明化合物は、トロンボキサンＡ2 合成酵素
阻害作用を有し、血栓症の予防及び治療剤あるいは抗喘
息剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なイミダゾール誘導
体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するものであ
り、本発明の目的は優れたトロンボキサンＡ2 合成酵素
阻害作用を有し、抗血栓剤あるいは抗喘息剤として有用
な化合物を提供することにある。
体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するものであ
り、本発明の目的は優れたトロンボキサンＡ2 合成酵素
阻害作用を有し、抗血栓剤あるいは抗喘息剤として有用
な化合物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】トロンボキサンＡ2 合成酵素阻害作用を
有するイミダゾール誘導体として、例えば、オザグレル
(ozagrel) 〔メルクインデックス(The Merck Index),１
１版、６９３５〕，ダゾキシベン(dazoxiben) 〔ドラッ
グ・オブ・ザ・フューチャー(Drug of the Future)６
巻、６９３頁（１９８１年）〕及びダツメグレル(dazme
grel) 〔ドラッグ・オブ・ザ・フューチャー(Drug of t
he Future)８巻、９７４頁（１９８３年）〕等の化合物
が知られているが、本発明に係る化合物はこれまで全く
知られていない。
有するイミダゾール誘導体として、例えば、オザグレル
(ozagrel) 〔メルクインデックス(The Merck Index),１
１版、６９３５〕，ダゾキシベン(dazoxiben) 〔ドラッ
グ・オブ・ザ・フューチャー(Drug of the Future)６
巻、６９３頁（１９８１年）〕及びダツメグレル(dazme
grel) 〔ドラッグ・オブ・ザ・フューチャー(Drug of t
he Future)８巻、９７４頁（１９８３年）〕等の化合物
が知られているが、本発明に係る化合物はこれまで全く
知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】アラキドン酸代謝産物
の一つであるトロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2 ）は強力な
血小板凝集作用，血管収縮作用及び気道収縮作用等を有
し、生体内ではそれなりに意義はあるものの、その過剰
産生は血栓や喘息を始めとするさまざまな障害を引き起
こす原因になっていると考えられている。
の一つであるトロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2 ）は強力な
血小板凝集作用，血管収縮作用及び気道収縮作用等を有
し、生体内ではそれなりに意義はあるものの、その過剰
産生は血栓や喘息を始めとするさまざまな障害を引き起
こす原因になっていると考えられている。
【０００４】ＴＸＡ2 はその前駆物質であるＰＧＨ2 か
らＴＸＡ2 合成酵素の働きによって生合成される為、Ｔ
ＸＡ2 合成酵素の働きを阻害する薬剤はＴＸＡ2 の産生
を選択的に抑制することにより、ＴＸＡ2 の過剰産生が
原因となっている疾患，例えば、狭心症や心筋梗塞等の
虚血性心疾患，脳血管障害，血栓症，喘息等の疾患に対
する予防剤あるいは治療剤として有用性が期待できる。
らＴＸＡ2 合成酵素の働きによって生合成される為、Ｔ
ＸＡ2 合成酵素の働きを阻害する薬剤はＴＸＡ2 の産生
を選択的に抑制することにより、ＴＸＡ2 の過剰産生が
原因となっている疾患，例えば、狭心症や心筋梗塞等の
虚血性心疾患，脳血管障害，血栓症，喘息等の疾患に対
する予防剤あるいは治療剤として有用性が期待できる。
【０００５】一方、ＴＸＡ2 受容体に対しＴＸＡ2 と拮
抗する薬剤もまたＴＸＡ2 合成酵素阻害剤と同種の効能
が期待され、研究がなされている。
抗する薬剤もまたＴＸＡ2 合成酵素阻害剤と同種の効能
が期待され、研究がなされている。
【０００６】現在いくつかのＴＸＡ2 合成酵素阻害剤あ
るいはＴＸＡ2 受容体拮抗剤が臨床治験段階にあるが、
市販にまで至っている薬剤は数少なく、より有効性のあ
るＴＸＡ2 合成酵素阻害剤あるいはＴＸＡ2 受容体拮抗
剤の登場が強く望まれている。
るいはＴＸＡ2 受容体拮抗剤が臨床治験段階にあるが、
市販にまで至っている薬剤は数少なく、より有効性のあ
るＴＸＡ2 合成酵素阻害剤あるいはＴＸＡ2 受容体拮抗
剤の登場が強く望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なイミダ
ゾール誘導体に優れたＴＸＡ2 合成酵素阻害作用を見い
出し、本発明を完成させた。
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なイミダ
ゾール誘導体に優れたＴＸＡ2 合成酵素阻害作用を見い
出し、本発明を完成させた。
【０００８】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは酸素
原子又は単結合を、Ａは炭素原子数１〜３個のアルキレ
ン鎖又は炭素原子数２〜３個のアルケニレン鎖を表
す。）で示される新規なイミダゾール誘導体及びその薬
理学的に許容しうる塩に関するものである。
原子又は単結合を、Ａは炭素原子数１〜３個のアルキレ
ン鎖又は炭素原子数２〜３個のアルケニレン鎖を表
す。）で示される新規なイミダゾール誘導体及びその薬
理学的に許容しうる塩に関するものである。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒで示され
る低級アルキル基としては、例えば、メチル基，エチル
基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イソ
ブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基等が挙げられ
る。
る低級アルキル基としては、例えば、メチル基，エチル
基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イソ
ブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基等が挙げられ
る。
【００１０】本発明の好ましい化合物としては、以下の
ような化合物が挙げられる。 （１）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル酢酸メチル （２）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル酢酸エチル （３）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル酢酸 （４）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕プロピオン酸メチル （５）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕プロピオン酸エチル （６）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕プロピオン酸 （７）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕酪酸メチル （８）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕酪酸エチル （９）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕酪酸 （１０）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル〕フェノキシ酢酸メチル （１１）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル〕フェノキシ酢酸エチル （１２）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル〕フェノキシ酢酸 （１３）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕プロピオン酸メチル （１４）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕プロピオン酸エチル （１５）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕プロピオン酸 （１６）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕酪酸メチル （１７）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕酪酸エチル （１８）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕酪酸 （１９）（Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル （２０）（Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸エチル （２１）（Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸 （２２）（Ｚ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル （２３）（Ｚ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸エチル （２４）（Ｚ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸
ような化合物が挙げられる。 （１）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル酢酸メチル （２）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル酢酸エチル （３）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル酢酸 （４）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕プロピオン酸メチル （５）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕プロピオン酸エチル （６）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕プロピオン酸 （７）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕酪酸メチル （８）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕酪酸エチル （９）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル〕フェニル〕酪酸 （１０）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル〕フェノキシ酢酸メチル （１１）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル〕フェノキシ酢酸エチル （１２）４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル〕フェノキシ酢酸 （１３）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕プロピオン酸メチル （１４）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕プロピオン酸エチル （１５）３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕プロピオン酸 （１６）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕酪酸メチル （１７）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕酪酸エチル （１８）４−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェノキシ〕酪酸 （１９）（Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル （２０）（Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸エチル （２１）（Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸 （２２）（Ｚ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル （２３）（Ｚ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸エチル （２４）（Ｚ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕フェニル〕プロペン酸
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から遊離塩基又は遊離酸に変換
することもできる。
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から遊離塩基又は遊離酸に変換
することもできる。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等の鉱酸塩、ある
いはメタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエ
ンスルホン酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩として
は、例えば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，アン
モニウム等の無機アルカリ塩、あるいは、トリメチルア
ミン，トリエチルアミン，ピロリジン，ピペリジン，ピ
ペラジン，Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の塩等が
挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等の鉱酸塩、ある
いはメタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエ
ンスルホン酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩として
は、例えば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，アン
モニウム等の無機アルカリ塩、あるいは、トリメチルア
ミン，トリエチルアミン，ピロリジン，ピペリジン，ピ
ペラジン，Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の塩等が
挙げられる。
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個の不斉炭素原子を有しており、二種の光学異
性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性体及びその
混合物のいずれも包含される。
物は、１個の不斉炭素原子を有しており、二種の光学異
性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性体及びその
混合物のいずれも包含される。
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なイミダゾール誘導体は、以下の方法により製造するこ
とができる。
なイミダゾール誘導体は、以下の方法により製造するこ
とができる。
【００１５】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(II)
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(II)
【化３】 （式中、Ｒ，Ｘ及びＡは前述と同意義を表す。）で示さ
れる化合物に、溶媒中、イミダゾールと塩化チオニルと
の反応混合物を作用させることにより製造することがで
きる。
れる化合物に、溶媒中、イミダゾールと塩化チオニルと
の反応混合物を作用させることにより製造することがで
きる。
【００１６】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、エー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水
素溶媒、塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリ
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、反応は室
温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、エー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水
素溶媒、塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリ
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、反応は室
温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００１７】本製造方法において出発原料となった前記
一般式(II)で示される化合物については、その製造方法
を実施例の項に参考例として記載した。
一般式(II)で示される化合物については、その製造方法
を実施例の項に参考例として記載した。
【００１８】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒが水素原子のものは、Ｒが低級アルキル基である
化合物を、含水溶媒中、塩基又は酸を用いて加水分解反
応を行うことにより製造することができる。使用される
含水溶媒としては、水だけでもよいし、メタノール，エ
タノール，n-プロパノール，n-ブタノール，アセトン，
テトラヒドロフラン，ジオキサン等の溶媒と混合しても
よい。使用される塩基としては、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げ
られ、酸としては塩酸，臭化水素酸，硫酸等が挙げら
れ、反応は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行われ
る。
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒが水素原子のものは、Ｒが低級アルキル基である
化合物を、含水溶媒中、塩基又は酸を用いて加水分解反
応を行うことにより製造することができる。使用される
含水溶媒としては、水だけでもよいし、メタノール，エ
タノール，n-プロパノール，n-ブタノール，アセトン，
テトラヒドロフラン，ジオキサン等の溶媒と混合しても
よい。使用される塩基としては、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げ
られ、酸としては塩酸，臭化水素酸，硫酸等が挙げら
れ、反応は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行われ
る。
【００１９】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なイミダゾール誘導体及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセ
ル剤，錠剤，細粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与
剤、あるいは注射剤として投与される。これらの製剤は
薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法に
より製造することができる。すなわち、経口剤にあって
は、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデン
プン，結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチル
セルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム
等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等）、コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等）等の製剤用成分が、注射
剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる
溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，
プロピレングリコール等）、pH調節剤（無機又は有機の
酸あるいは塩基）、等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセ
リン等）、安定化剤等の製剤成分が使用される。
で示される新規なイミダゾール誘導体及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセ
ル剤，錠剤，細粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与
剤、あるいは注射剤として投与される。これらの製剤は
薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法に
より製造することができる。すなわち、経口剤にあって
は、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデン
プン，結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチル
セルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム
等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等）、コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等）等の製剤用成分が、注射
剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる
溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，
プロピレングリコール等）、pH調節剤（無機又は有機の
酸あるいは塩基）、等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセ
リン等）、安定化剤等の製剤成分が使用される。
【００２０】本発明化合物の治療患者への投与量は、患
者の症状にもよるが、通常成人の場合、１日量として経
口投与で１〜５００mg程度、非経口投与で１〜３００mg
程度である。
者の症状にもよるが、通常成人の場合、１日量として経
口投与で１〜５００mg程度、非経口投与で１〜３００mg
程度である。
【００２１】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
【００２２】参考例１ ４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル酢酸メチル ４−ベンゾイルフェニル酢酸メチル９．７０ｇのメタノ
ール１００ml懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
１．０８ｇを加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣に水を加えてエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を希塩酸で洗浄し、水洗，脱水後、溶媒を
留去して無色液体９．７１ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3432 , 1736 マススペクトル m/z ： 256 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.60(2H,s),3.
68(3H,s),5.83(1H,s),7.20-7.40(9H,m)
ール１００ml懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
１．０８ｇを加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣に水を加えてエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を希塩酸で洗浄し、水洗，脱水後、溶媒を
留去して無色液体９．７１ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3432 , 1736 マススペクトル m/z ： 256 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.60(2H,s),3.
68(3H,s),5.83(1H,s),7.20-7.40(9H,m)
【００２３】参考例１の方法に準拠して参考例２の化合
物を得た。
物を得た。
【００２４】参考例２ ３−〔４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル〕プ
ロピオン酸メチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3464 , 1740 マススペクトル m/z ： 270 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 2.60(2H,t,J=8
Hz),2.92(2H,t,J=8Hz),3.66(3H,s),5.81(1H,s),7.10-7.
40(9H,m)
ロピオン酸メチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3464 , 1740 マススペクトル m/z ： 270 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 2.60(2H,t,J=8
Hz),2.92(2H,t,J=8Hz),3.66(3H,s),5.81(1H,s),7.10-7.
40(9H,m)
【００２５】参考例３ ４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノキシ酢酸メチ
ル ４−ベンゾイルフェノキシ酢酸メチル１５．０ｇのメタ
ノール１５０ml懸濁液に室温下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２．０９ｇを分割投入し、２時間攪拌した。溶媒を減
圧留去後、残渣に水を加えてエーテルで抽出した。エー
テル抽出液を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得られ
た残渣液体をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，
塩化メチレン−メタノール（１００：１）〕にて精製し
て無色液体９．１６ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3512 , 1760 マススペクトル m/z ： 272 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.79(3H,s),4.
61(2H,s),5.80(1H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),7.25-7.40(7H,
m)
ル ４−ベンゾイルフェノキシ酢酸メチル１５．０ｇのメタ
ノール１５０ml懸濁液に室温下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２．０９ｇを分割投入し、２時間攪拌した。溶媒を減
圧留去後、残渣に水を加えてエーテルで抽出した。エー
テル抽出液を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得られ
た残渣液体をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，
塩化メチレン−メタノール（１００：１）〕にて精製し
て無色液体９．１６ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3512 , 1760 マススペクトル m/z ： 272 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.79(3H,s),4.
61(2H,s),5.80(1H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),7.25-7.40(7H,
m)
【００２６】参考例４ ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−α−フェニ
ルベンジルアルコール マグネシウム２．８４ｇに、２−（４−ブロモフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン２６．８ｇの無水テトラヒ
ドロフラン１５０ml溶液を内温４０〜４５℃に保ちなが
ら滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、ベンズ
アルデヒド１２．４ｇの無水テトラヒドロフラン５０ml
溶液を内温１５〜２０℃で滴下した。反応溶液を室温で
３０分間攪拌後、水を加えエーテルで抽出した。エーテ
ル層は水洗後脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔塩化メチレン−n-ヘ
キサン（１：２）〕で精製し、無色結晶１４．０ｇを得
た。イソプロピルエーテルから再結晶して、融点８６．
５〜８７．５℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ16Ｏ3 理論値 Ｃ, 74.98; Ｈ, 6.29 実験値 Ｃ, 74.93; Ｈ, 6.36
ルベンジルアルコール マグネシウム２．８４ｇに、２−（４−ブロモフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン２６．８ｇの無水テトラヒ
ドロフラン１５０ml溶液を内温４０〜４５℃に保ちなが
ら滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、ベンズ
アルデヒド１２．４ｇの無水テトラヒドロフラン５０ml
溶液を内温１５〜２０℃で滴下した。反応溶液を室温で
３０分間攪拌後、水を加えエーテルで抽出した。エーテ
ル層は水洗後脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔塩化メチレン−n-ヘ
キサン（１：２）〕で精製し、無色結晶１４．０ｇを得
た。イソプロピルエーテルから再結晶して、融点８６．
５〜８７．５℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ16Ｏ3 理論値 Ｃ, 74.98; Ｈ, 6.29 実験値 Ｃ, 74.93; Ｈ, 6.36
【００２７】参考例５ ４−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンズアルデヒド ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−α−フェニ
ルベンジルアルコール１１．９ｇのテトラヒドロフラン
５０ml溶液に１０％塩酸１０mlを加え、室温で１時間攪
拌した。反応溶液に水を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層は脱水後、溶媒を留去して淡黄色液体９．９０
ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3436 , 1696 マススペクトル m/z ： 212 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6 ) ppm： 2.58(1H,br-
s),5.87(1H,s),7.20-7.48(5H,m),7.55(2H,d,J=8Hz),7.8
2(2H,d,J=8Hz),10.09(1H,s)
ルベンジルアルコール１１．９ｇのテトラヒドロフラン
５０ml溶液に１０％塩酸１０mlを加え、室温で１時間攪
拌した。反応溶液に水を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層は脱水後、溶媒を留去して淡黄色液体９．９０
ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3436 , 1696 マススペクトル m/z ： 212 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6 ) ppm： 2.58(1H,br-
s),5.87(1H,s),7.20-7.48(5H,m),7.55(2H,d,J=8Hz),7.8
2(2H,d,J=8Hz),10.09(1H,s)
【００２８】参考例６ （Ｅ）−３−〔４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェ
ニル〕プロペン酸 ４−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンズアルデヒド
９．８０ｇ，マロン酸７．１８ｇ，ピペリジン２mlのピ
リジン２０ml懸濁液を１００℃で１．５時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加えて希釈し、濃塩酸で酸性とした。
析出結晶を濾取し、淡黄色結晶１１．３ｇを得た。１，
２−ジクロロエタンから再結晶して、融点１７５〜１７
６．５℃の淡黄色燐片状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ14Ｏ3 理論値 Ｃ, 75.57; Ｈ, 5.55 実験値 Ｃ, 75.42; Ｈ, 5.59
ニル〕プロペン酸 ４−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンズアルデヒド
９．８０ｇ，マロン酸７．１８ｇ，ピペリジン２mlのピ
リジン２０ml懸濁液を１００℃で１．５時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加えて希釈し、濃塩酸で酸性とした。
析出結晶を濾取し、淡黄色結晶１１．３ｇを得た。１，
２−ジクロロエタンから再結晶して、融点１７５〜１７
６．５℃の淡黄色燐片状晶を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ14Ｏ3 理論値 Ｃ, 75.57; Ｈ, 5.55 実験値 Ｃ, 75.42; Ｈ, 5.59
【００２９】参考例７ （Ｅ）−３−〔４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェ
ニル〕プロペン酸メチル （Ｅ）−３−〔４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェ
ニル〕プロペン酸１０．９６ｇ，炭酸カリウム６．５４
ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０mlの混合物中
へ、攪拌下、ヨウ化メチル６．７３ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ml溶液を滴下し、室温で１６時間攪
拌した。反応液を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣を含水メタノールから再結晶して、融点９８℃
の無色針状晶９．９９ｇを得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ16Ｏ3 理論値 Ｃ, 76.10; Ｈ, 6.01 実験値 Ｃ, 75.96; Ｈ, 6.05
ニル〕プロペン酸メチル （Ｅ）−３−〔４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェ
ニル〕プロペン酸１０．９６ｇ，炭酸カリウム６．５４
ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０mlの混合物中
へ、攪拌下、ヨウ化メチル６．７３ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ml溶液を滴下し、室温で１６時間攪
拌した。反応液を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣を含水メタノールから再結晶して、融点９８℃
の無色針状晶９．９９ｇを得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ16Ｏ3 理論値 Ｃ, 76.10; Ｈ, 6.01 実験値 Ｃ, 75.96; Ｈ, 6.05
【００３０】実施例１ ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェニル酢酸メチル イミダゾール３．２７ｇのアセトニトリル３０ml溶液に
塩化チオニル０．８６mlを滴下し、１０分間攪拌した。
反応液に、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル
酢酸メチル３．０７ｇのアセトニトリル１５ml溶液を加
え、１．５時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、
残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を希塩酸で逆抽出し、酸性水層を炭
酸カリウムでアルカリ性とし、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，塩
化メチレン−メタノール（１００：１→５０：１）〕で
精製して、無色液体１．７８ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1738 マススペクトル m/z ： 306 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.63(2H,s),3.
70(3H,s),6.51(1H,s),6.85(1H,s),7.00-7.15(5H,m),7.2
8(2H,d,J=8Hz),7.30-7.40(3H,m),7.42(1H,s)
ェニル酢酸メチル イミダゾール３．２７ｇのアセトニトリル３０ml溶液に
塩化チオニル０．８６mlを滴下し、１０分間攪拌した。
反応液に、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル
酢酸メチル３．０７ｇのアセトニトリル１５ml溶液を加
え、１．５時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、
残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を希塩酸で逆抽出し、酸性水層を炭
酸カリウムでアルカリ性とし、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，塩
化メチレン−メタノール（１００：１→５０：１）〕で
精製して、無色液体１．７８ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1738 マススペクトル m/z ： 306 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.63(2H,s),3.
70(3H,s),6.51(1H,s),6.85(1H,s),7.00-7.15(5H,m),7.2
8(2H,d,J=8Hz),7.30-7.40(3H,m),7.42(1H,s)
【００３１】実施例１の方法に準拠して、実施例２〜４
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００３２】実施例２ ３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル〕プロピオン酸メチル 性状 無色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1736 マススペクトル m/z ： 320 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 2.63(2H,t,J=8
Hz),2.96(2H,t,J=8Hz),3.67(3H,s),6.49(1H,s),6.85(1
H,s),7.03(2H,d,J=8Hz),7.05-7.15(3H,m),7.20(2H,d,J=
8Hz),7.30-7.40(3H,m),7.45(1H,s)
ル〕フェニル〕プロピオン酸メチル 性状 無色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1736 マススペクトル m/z ： 320 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 2.63(2H,t,J=8
Hz),2.96(2H,t,J=8Hz),3.67(3H,s),6.49(1H,s),6.85(1
H,s),7.03(2H,d,J=8Hz),7.05-7.15(3H,m),7.20(2H,d,J=
8Hz),7.30-7.40(3H,m),7.45(1H,s)
【００３３】実施例３ ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェノキシ酢酸メチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1762 マススペクトル m/z ： 322 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.81(3H,s),4.
64(2H,s),6.49(1H,s),6.85(1H,s),6.88(2H,d,J=9Hz),7.
00-7.20(5H,m),7.30-7.40(3H,m),7.45(1H,s)
ェノキシ酢酸メチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1762 マススペクトル m/z ： 322 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.81(3H,s),4.
64(2H,s),6.49(1H,s),6.85(1H,s),6.88(2H,d,J=9Hz),7.
00-7.20(5H,m),7.30-7.40(3H,m),7.45(1H,s)
【００３４】実施例４ （Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1716 , 1638 マススペクトル m/z ： 318 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.81(3H,s),6.
44(1H,d,J=16Hz),6.55(1H,s),6.86(1H,s),7.10-7.15(5
H,m),7.30-7.40(3H,m),7.47(1H,s),7.51(2H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=16Hz)
ニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル 性状 淡黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1716 , 1638 マススペクトル m/z ： 318 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ： 3.81(3H,s),6.
44(1H,d,J=16Hz),6.55(1H,s),6.86(1H,s),7.10-7.15(5
H,m),7.30-7.40(3H,m),7.47(1H,s),7.51(2H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=16Hz)
【００３５】実施例５ ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェニル酢酸 ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェニル酢酸メチル１．６６ｇのメタノール８ml溶液に、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．４mlを加え、１時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水に溶か
し、希塩酸でpH５に調整し、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を脱水し、溶媒を留去して無色結晶１．３９ｇを
得た。エタノールから再結晶して、融点１７７〜１７９
℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 73.96; Ｈ, 5.52; Ｎ, 9.58 実験値 Ｃ, 73.91; Ｈ, 5.61; Ｎ, 9.37
ェニル酢酸 ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェニル酢酸メチル１．６６ｇのメタノール８ml溶液に、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．４mlを加え、１時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水に溶か
し、希塩酸でpH５に調整し、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を脱水し、溶媒を留去して無色結晶１．３９ｇを
得た。エタノールから再結晶して、融点１７７〜１７９
℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 73.96; Ｈ, 5.52; Ｎ, 9.58 実験値 Ｃ, 73.91; Ｈ, 5.61; Ｎ, 9.37
【００３６】実施例５の方法に準拠して、実施例６の化
合物を得た。
合物を得た。
【００３７】実施例６ ３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕フェニル〕プロピオン酸 性状 無色結晶 (EtOH-Et2O) 融点 １３８〜１３９℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 74.49; Ｈ, 5.92; Ｎ, 9.14 実験値 Ｃ, 74.36; Ｈ, 5.94; Ｎ, 8.98
ル〕フェニル〕プロピオン酸 性状 無色結晶 (EtOH-Et2O) 融点 １３８〜１３９℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 74.49; Ｈ, 5.92; Ｎ, 9.14 実験値 Ｃ, 74.36; Ｈ, 5.94; Ｎ, 8.98
【００３８】実施例７ ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェノキシ酢酸 ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェノキシ酢酸メチル１．５４ｇのメタノール８ml溶液
に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８mlを加え、１時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水に
溶かし、希塩酸でpH３に調整し、食塩を加えて析出した
油状物を分取した。得られた油状物を少量の水に溶か
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整し、溶媒
を留去した。残渣をエタノールに溶かし不溶物を濾去
し、溶媒を留去した。残渣をアセトン−エタノール混液
中で結晶化させ、濾取して無色結晶１．０９ｇを得た。
アセトン−エタノール混液から再結晶して、融点１８５
〜１８７℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 70.12; Ｈ, 5.23; Ｎ, 9.09 実験値 Ｃ, 69.98; Ｈ, 4.97; Ｎ, 8.95
ェノキシ酢酸 ４−〔（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕フ
ェノキシ酢酸メチル１．５４ｇのメタノール８ml溶液
に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８mlを加え、１時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水に
溶かし、希塩酸でpH３に調整し、食塩を加えて析出した
油状物を分取した。得られた油状物を少量の水に溶か
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整し、溶媒
を留去した。残渣をエタノールに溶かし不溶物を濾去
し、溶媒を留去した。残渣をアセトン−エタノール混液
中で結晶化させ、濾取して無色結晶１．０９ｇを得た。
アセトン−エタノール混液から再結晶して、融点１８５
〜１８７℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 70.12; Ｈ, 5.23; Ｎ, 9.09 実験値 Ｃ, 69.98; Ｈ, 4.97; Ｎ, 8.95
【００３９】実施例８ （Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェニル〕プロペン酸 （Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル１．００ｇの
メタノール８ml溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．
２mlを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、
残渣を少量の水に溶かし、希塩酸でpH５に調整し、析出
物を濾取して、無色結晶０．７９ｇを得た。メタノール
から再結晶して、融点２３０〜２３１℃の無色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 74.98; Ｈ, 5.30; Ｎ, 9.20 実験値 Ｃ, 74.91; Ｈ, 5.44; Ｎ, 9.18
ニルメチル〕フェニル〕プロペン酸 （Ｅ）−３−〔４−〔（イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル〕フェニル〕プロペン酸メチル１．００ｇの
メタノール８ml溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．
２mlを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、
残渣を少量の水に溶かし、希塩酸でpH５に調整し、析出
物を濾取して、無色結晶０．７９ｇを得た。メタノール
から再結晶して、融点２３０〜２３１℃の無色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 74.98; Ｈ, 5.30; Ｎ, 9.20 実験値 Ｃ, 74.91; Ｈ, 5.44; Ｎ, 9.18
【００４０】
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規なイミダゾール誘導体及びその薬
理学的に許容しうる塩は、優れたトロンボキサンＡ2 合
成酵素阻害作用を有し、血小板凝集に起因する各種血栓
症の予防及び治療剤あるいは抗喘息剤として極めて有用
である。
（Ｉ）で示される新規なイミダゾール誘導体及びその薬
理学的に許容しうる塩は、優れたトロンボキサンＡ2 合
成酵素阻害作用を有し、血小板凝集に起因する各種血栓
症の予防及び治療剤あるいは抗喘息剤として極めて有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 登美雄 福井県吉田郡上志比村大月19−15
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは酸素
原子又は単結合を、Ａは炭素原子数１〜３個のアルキレ
ン鎖又は炭素原子数２〜３個のアルケニレン鎖を表
す。）で示されるイミダゾール誘導体及びその薬理学的
に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2911092A JPH05194408A (ja) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2911092A JPH05194408A (ja) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | イミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194408A true JPH05194408A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=12267194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2911092A Pending JPH05194408A (ja) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | イミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194408A (ja) |
-
1992
- 1992-01-21 JP JP2911092A patent/JPH05194408A/ja active Pending
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