WO1996019463A1 - Composes heteroatomiques d'oxazole et leur emploi - Google Patents

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WO1996019463A1
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Junichi Haruta
Hiromasa Hashimoto
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Definitions

  • the present invention relates to a novel oxabul heterocyclic aromatic compound, and more particularly, to an antipyretic action, an analgesic action, an anti-inflammatory action, and particularly to cyclooxygenase.
  • the present invention relates to a medicament containing a compound, which is useful as an anti-inflammatory agent having little side effects such as gastrointestinal disorders.
  • arachidonic acid metabolites brostaglandin E 2 (PGE 2 ), brostaglandin I 2 (PG I 2 ), or thromboxane B 2 (TXB 2 ) have been closely associated with inflammation It is known.
  • the major enzyme in this arachidonic acid metabolic pathway is cyclooxygenase.
  • Cyclooxygenase is a synthase that produces brostaglandin H 2 (PGH 2 ) from arachidonic acid via brostaglandin G 2 (PGG 2 ).
  • Two types are known, COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2).
  • COX-1 cDNA cloning was performed in 1988, and its primary structure and induction by various factors were revealed [Yokoyama, C. et al .: Biochem. Biophys. Res. Co sleep un .. 165: 888-894 (1989); Smith. WL et al .: Biochim. Biophys. Acta, 1083: 1-17 (1991); DeWitt, D. Shi: Biochim. Biophys. Acta, 1083. : 121-134 (1991)].
  • COX-1 isozyme namely COX-2, was suggested in 1989 [Hoitzroan, MJ et al .: J. Biol.
  • COX-1 is systemically present in almost all cells systemically and contributes to its physiological effects, such as the production of brostaglandin (PG), which is required for functions such as stomach and HFK. I have. Therefore, if that inhibited COX 1, PG biosynthesis of PGE 2 and PG I 2 vasodilatory protecting the gastric mucosa is inhibited, reduced protective effect of gastric mucosa, the results » ⁇ of its There were adverse effects such as occurrence. In general, in pathological conditions in which blood flow is decreased, renal blood flow is increased due to increased production of vasodilator PGE 2 in the body, thereby maintaining glomerular »3 ⁇ 4 ⁇ properly. On the other hand, when the production of vasodilatory PG is suppressed by inhibition of COX-11, side effects such as a decrease in sensible blood flow and development of ischemic acute renal failure may occur.
  • PG brostaglandin
  • COX-2 is present at specific sites such as monocytes, synovial cells, granulosa cells, venous endothelial cells, etc., is locally expressed during inflammation, and PG produced by COX-2 is inflammatory. And organizational disability.
  • NSA IDs non-steroid anti-inflammatory drugs
  • COX cyclooxygenase
  • an excellent anti-inflammatory agent having no side effects such as gastrointestinal disorders such as Macao can be provided. can do.
  • W094 15932 discloses that CofX-2 Bisaryl substituents of 5-membered heterocyclic compounds such as benzoyl, furan, and birrole, for example, 3- (4-methylsulfonylphenyl) -14- (4-fluorophenyl) thiophene are disclosed.
  • the publication merely discloses a 5-membered heterocyclic compound such as a thiophene having an aryl group or a heteroaryl group at the 3- and 4-positions.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 3-141,261 discloses a pyrazole derivative such as 1- (4-fluorophenyl) -5- [4-1- (methylsulfonyl) phenyl] pyrazole-3-ethyl ribonate.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-187370 discloses a thiazole derivative such as 2-methylthio-15-phenyl-41- (3-pyridyl) -thiabule.
  • No. 81 discloses a thiazole derivative such as 2-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -15- (3-pyridyl) -1-thiazole.
  • these publications mention that they are useful as anti-inflammatory agents, they suggest, of course, that they aim to reduce side effects, that is, they have a COX-2 selective inhibitory effect. There is no description.
  • Japanese Patent Publication No. Sho 59-500 504 discloses that the oxazole ring of 2- [4-phenyl-5- (3-pyridyl) -oxazole-2-yl] -ethyl propionate is known. Has a heteroaryl group or a carbocyclic aryl group at the 4- and 5-positions, and An oxazole derivative having a carboxy group, an ester group or an amidated carboxy group via a lower alkylene or the like at the 2-position is disclosed, and Japanese Patent Publication No.
  • 59-5000-55 discloses 2- [ 4-1-5- (3-pyridyl) 1-imidabulol 2-yl] A heteroaryl group and / or carbocyclic aryl at the 4- or 5-position of the imidazole ring such as 1-acetaldehyde dimethyl acetal Disclosed are imidazole derivatives having a phenyl group and having formyl or acetalated formyl at the 2-position via lower alkylene or the like.
  • these documents only describe that these compounds are effective as a skin anti-inflammatory agent for inflammatory skin diseases or a mucosal anti-inflammatory agent. Of course, they state that they have a C0X-2 selective inhibitory action.
  • C0X-2 selective inhibitory action There is no description suggesting that.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 5-704446 discloses N-thiazolyl, such as N- [5-cyclohexyl 4- (4-methoxyethoxy) thiazol-2-yl] trifluoromethanesulfonamide. And a cyclohexyl imidabule such as 4-cyclohexyl-5-phenyl-2-t-butyl imidabur are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-83337 / 1990. Derivatives are disclosed.
  • WO94 / 27980 discloses, as C0X-2 inhibitors, oxabul compounds such as 2-phenyl 4-cyclohexyl-5- (4-methylsulfonylphenyl) oxazole and the like. It has been disclosed. However, the compounds described in these publications mainly have a 4-fluorophenyl group and a 4-methylsulfonylphenyl group at the 4- and 5-positions of the oxabul ring, and the compounds according to the present invention. It does not suggest a compound obtained by combining specific substituents.
  • phenyl substituents for 5-membered heterocyclic skeletons have been conventionally known as 4-methylsulfonylphenyl groups and 4-methoxyphenyl groups. It is said that a substituted phenyl group is Almost no attempt has been made for the nyl group. (For example, UK Patent No. 1,206,403)
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide a novel compound having antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects without side effects such as gastrointestinal tract disorders as described above, and as a result, surprisingly, A phenyl group such as a 4-lower alkylsulfonylphenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group or a 4-lower alkylaminosulfonylphenyl group; and a halogen atom, particularly a fluorine atom, as a second substituent.
  • the inventors have found that the introduced compound has an excellent C 0 X-2 selective inhibitory action, and have completed the present invention.
  • the present invention provides an oxabul heterocyclic aromatic compound represented by the following (1) to (21) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an intermediate compound for producing the compound, and an oxabul thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a heterocyclic aromatic compound.
  • Z is an oxygen atom, and one of R or R, is
  • R 3 is a lower alkyl group, an amino group or a lower alkylamino group
  • RR 5 , R 6 or R 7 may be the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, It is a low alkyl group, a low alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group or an amino group.
  • R 4 , Rs, R e or R 7 is not a hydrogen atom
  • the other is a cycloalkyl group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted Or an aryl group which may be S-substituted
  • R 2 is a lower alkyl group or a halogenated lower alkyl group.
  • R 3 ′ is a lower alkyl group or an amino group, and at least one of R, R 5 ′, R 6 ′ and R 7 ′ ′′ ′′ is a halogen atom or a lower alkyl group; Is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 3 ′′ is a methyl group or an amino group
  • R 5 ′′ is a fluorine atom
  • R ′′ is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 2 is The oxabulous heterocyclic aromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), which is a methyl group.
  • R 3 ′′, R ′ and R e ′′ are the same as those described in the above (3), and R is a cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms which may be substituted.
  • R is an optionally substituted cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenyl group.
  • R is a cyclohexyl group or a 4-fluorophenyl group
  • R is a 4-aminosulfonyl 3-fluorophenyl group, a 4-aminosulfonyl-3,5-difluorophenyl group, a 3-fluoro- 4-methylsulfonylphenyl group or 3,
  • the oxazole-based heteroaromatic compound according to the above (4) which is a 5-difluoro-4-methylsulfonylphenyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • oxazole-based heterocyclic aromatic compound according to the above (1) which is selected from the group consisting of 5- (4-aminosulfonyl-3-fluorophenyl) 1-14- (4-fluorophenyl) -12-methyloxazole, or a compound thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts are selected from the group consisting of 5- (4-aminosulfonyl-3-fluorophenyl) 1-14- (4-fluorophenyl) -12-methyloxazole, or a compound thereof.
  • R ⁇ , R 5 , R, and R 7 are the same as described in the above (1), and R is a cycloalkyl group which may be substituted for S or an aryl group which may be substituted.
  • R ′ ′′ is an optionally substituted cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenyl group,
  • R 3 ′, R 4 ⁇ R 6 ′, R «′ and R 7 ′ are the same as those described in the above (2)).
  • R ''' is a cyclohexyl group, 13 ⁇ 4 1' '' is 4 - ⁇ amino sulfonyl-3 one-fluorophenyl group, 4 primary amino sulfonyl-3, 5-difluorophenyl group, 3-Furuoro 4
  • R ′ is a 3-fluorophenyl group or a 3,5-difluorophenyl group
  • R ′′ is a cyclohexyl group or a 4-fluorophenyl group
  • R 2 is a lower alkyl group. 17) The amide compound described in the above.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and the oxazole heterocyclic aromatic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1).
  • a cyclooxygenase-2 inhibitor comprising, as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and the oxabulous heterocyclic aromatic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) above.
  • An anti-inflammatory agent comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable carrier and the oxabul heterocyclic aromatic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in the above (1).
  • lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be divided, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group. Preferably it is a methyl group.
  • a lower alkylamino group J is a group in which an amino group is substituted with the above lower alkyl group. Specifically, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a acetylamino group, a propylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group An isobutylamino group, a sec-butylamino group and a tert-butylamino group, preferably a methylamino group and a dimethylamino group.
  • halogen atom is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom and the like, preferably a chlorine atom and a fluorine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be separated, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Isobutoxy group, sec-butoxy group and tert-butoxy group. Preferred is a methoxy group.
  • ⁇ Cycloalkyl group j means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclobutyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclohexyl group, cyclohexyl group It is.
  • it is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cyclohexyl group.
  • Particularly preferred is a cyclohexyl group.
  • Heterocyclic group '' means a 5- to 6-membered aromatic compound ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • a saturated heterocyclic ring or a condensed heterocyclic ring obtained by combining these heterocyclic rings with a benzene ring, specifically, a phenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, and an oxazolyl group.
  • a phenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, a morpholino group, a piperazinyl group, a piperidyl group It is. Particularly preferred is a phenyl group.
  • aryl group is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group or the like, preferably a phenyl group.
  • halogenated lower alkyl group is a group in which a lower alkyl group is substituted with the above-described halogen atom, and specifically, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a propylmethyl group, a odomethyl group, a difluoromethyl group.
  • the expression "may be substituted” means that the substituent may be substituted with one to three S substituents, and the substituents may be the same or different.
  • the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited. Specifically, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a butyl group, a isoprovir group, a butyl group, and a tert-butyl group; a hydroxyl group; a lower alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group.
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine and bromine; a nitro group; a cyano group; an acyl group such as a formyl group, an acetyl group and a bropionyl group; Alkylthio groups such as ethylthio group, propylthio group, butylthio group and isopropylthio group; amino groups; alkylamino groups such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group and butylamino group; Dibutylamino group, etc.
  • a carbonyl group an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a broboquine carbonyl group; an amide group; a trifluoromethyl group; an alkyl group such as a methylsulfonyl group or an ethanesulfonyl group.
  • the ⁇ optionally substituted aryl group '' may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, or the like.
  • Phenyl group especially phenyl group, for example, phenyl group, fluorophenyl group, methylphenyl group, methoxyphenyl group, methylsulfonylphenyl group, aminosulfonylphenyl group, etc., preferably phenyl group, 4-fluorophenyl group And a benzyl group.
  • the optionally substituted heterocyclic group j is a heterocyclic group which may be similarly substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, etc.
  • a phenyl group, a furyl group, a 5-methylthenyl group, or a 5-chloropentyl group; and an optionally substituted cycloalkyl group J may be substituted with the same substituents as those described above. It means a cycloalkyl group, preferably a cyclohexyl group.
  • R in the oxabul heterocyclic aromatic compound of the present invention are a cyclohexyl group, a 4-fluorophenyl group and a 5-cyclopentyl group, and a cyclohexyl group is particularly preferred. Further, R is preferably represented by the formula
  • R 3 is an amino group or a methyl group
  • R 4 and R 7 Is a hydrogen atom
  • at least one of R 5 and R « is a fluorine atom, more specifically 4-Aminosulfonyl-3-fluorophenyl group, 3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl group, 4-aminosulfonyl-3,5-difluorophenyl group or 3,5-difluoro-4-methylsulfonylphenyl group, particularly Preferably, it is a 4-aminosulfonyl-3-fluorophenyl group.
  • R 2 is preferably a methyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the oxabul derivative represented by the above general formula (I), for example, sodium salt and potassium salt Alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'—dibe Organic base salts such as benzylethylenediamine salt; and amino acid salts such as lysine salt and arginine salt. In some cases, it may be a hydrate.
  • the compound of the present invention has a particularly excellent COX-2 selective inhibitory action, and is expected as a therapeutic agent useful for excellent antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and the like without side effects such as gastrointestinal disorders.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually known per se a pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, solutions, capsules, troches, aerosols, elixirs, suspensions, Agent, by forming a form such as syrups blanking agents, can be administered orally or parenterally.
  • the dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the administration route, the age, sex, weight, etc. of the patient.In the case of oral administration, the compound (I) per adult per day is usually 0.1 to 0.1 l. It is preferable to administer 100 mg, especially lmg to 30 mg. New
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method, but the method of producing the compound of the present invention is, of course, not limited thereto.
  • R 2 ′ is a lower alkyl group or a halogenated lower alkyl group (where R 2 ′ may be the same as or different from R 2 ), X and X ′ are the same or different and are a bromine atom, Represents a halogen atom such as a chlorine atom, represents a halogen atom or a hydroxyl group, X represents a halogen atom, or a hydroxyl group or an alkali metal derivative thereof, and R, R .. R 2 and Z are as described above]
  • Compound (IV) is prepared by converting compound (II) into 1,2-dimethoxyethane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene or toluene in the presence of compound (II) and a metal such as zinc or magnesium. It can be synthesized by reacting in an inert solvent at room temperature. At this time, the palladium (0) complex or May add a catalyst such as a copper (I) complex.
  • Compound (V) is prepared by reacting compound (UV) with lead tetraacid in a sulfuric acid solvent, or in the presence of a complex such as manganese sulphate, R 2 COOH (where R 2 is as described above).
  • the compound can be synthesized by heating to reflux in a lower alkanecarboxylic acid such as drunkic acid, propionic acid, or benzoic acid, or, if necessary, together with a solvent such as benzene.
  • Compound (I) is obtained by converting compound (V) to ammonium formate, ft acid, and probion in the presence of ammonium salts such as ammonium alkanecarboxylate or inorganic acid such as ammonium carbonate such as ammonium formate and ammonium formate. It can be synthesized by heating and refluxing in an acidic solvent such as a lower alkane carboxylic acid such as an acid. In this reaction, when R or R, is an aromatic heterocyclic ring, an isomer in which R at the 4-position and R, at the 5-position are reversed may be formed.
  • Compound (I) can also be synthesized by the following route.
  • This step and step 6 and step 7 are useful when converting R 2 (eg, a methyl group) to another R 2 (R 2 ′, eg, an ethyl group).
  • compound (VI) can be obtained by converting compound (V) to an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, water or these in the presence of a base such as potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a base such as potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the reaction can be carried out under cooling or heating.
  • compound (VI) can also be synthesized in the following step 5.
  • Step 5 (when X, is a halogen atom or a hydroxyl group)
  • Compound (VI) can be obtained by converting compound UV> from enzymatic acid, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, methylene chloride in the presence of a halogenating agent such as bromine, chlorine or N-bromosuccinimide. Inert solvents such as benzene or toluene
  • X is a halogen atom
  • a compound in which X, is a hydroxyl group (VD is obtained by oxidizing compound (IV) with an oxidizing agent such as rhodobenzene or the like, or converting the halide (VI) obtained as described above into acetone It can also be synthesized by treating with water in an inert solvent such as 1,2-dimethoxetane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene.
  • Compound (V ') can be obtained by reacting compound (VI) with compound (VII') according to a known method. Specifically, compound (VI) in which X, is a hydroxyl group and compound (v [r) in which X is a halogen atom, or compound (VI), in which X, is a halogen atom, and ⁇ ] 'are hydroxyl groups Synthesized by reacting compound (vir) in pyridine or in the presence of a base such as triethylamine or sodium hydroxide in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, or ethanol under cooling or heating. can do.
  • a base such as triethylamine or sodium hydroxide
  • an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, or ethanol under cooling or heating.
  • a base may or may not be added.
  • Compound ( ⁇ ) can be obtained by treating compound (V ′) in the same manner as in step 3.
  • R 5 R3-SO2 (Wherein R 3 , R 4 , R s , R, and R 7 are as described above), or instead of obtaining a compound UV using IIO,
  • a compound (IV) is obtained according to step 10 using the compound ( ⁇ ) or ( ⁇ ) as a starting material, and further obtained. May be subjected to aminosulfonylation or methylsulfonylation according to the method of step 15 to obtain compound (IV), or by using such starting materials ( ⁇ ) and ( ⁇ ') After obtaining the non-sulfonylated oxazole compound (XIII) corresponding to the final compound (I) or (II) according to Steps 1 to 7, the target compound (I) or ( You may get 1 ').
  • R 4 , R 5 , R, and R 7 are the same as those described above, and the other is a cycloalkyl group which may be substituted, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • Compound (X) can be synthesized using compound (VIII) and compound (IX) in the same manner as in step 1.
  • compound (IV) is obtained by heating compound (X) in pyridine, or by adding sodium iodide, After heating and refluxing in an organic solvent such as acetone or tetrahydrofuran in the presence of potassium iodide, lithium iodide or the like, thionyl chloride or oxalyl chloride is reacted under heating. Subsequently, the product can be synthesized by amination, alkylaminoation, or alkylation according to a known method.
  • the amination or alkylamination reaction is carried out in the presence of aqueous ammonia or an alkylamine, or tetrahydrofuran, ether, tetrahydrofuran, ether, in the presence of a base such as sodium sulfate and an ammonium salt such as alkylamine hydrochloride.
  • a base such as sodium sulfate and an ammonium salt such as alkylamine hydrochloride.
  • a base such as sodium sulfate
  • an ammonium salt such as alkylamine hydrochloride.
  • It can be synthesized by reacting in an organic solvent such as toluene, benzene, methylene chloride, dioxane or the like under cooling or heating.
  • alkylation it can be synthesized by the method described in J. Org. Chem., 56: 4974-4976 (1991).
  • compound (I) can also be synthesized by a method as shown in the following steps 10 to 15. This method is a method of finally introducing a sulfonyl group in the fifteenth step of the final stage.
  • R ⁇ , R B , R, and R 7 are as described above, and the other is a substituent corresponding to one of R and R.
  • a heterocyclic group such as a cycloalkyl group which may be substituted with a substituent, a lower alkyl group or a phenyl group or a furyl group which may be substituted with a substituent such as a halogen atom, or a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • a aryl group which may be substituted with a substituent such as a group, and R,, R 2 , X, ⁇ 'and ⁇ are as described above]
  • Compound UV ' is prepared by treating compound ( ⁇ ) and compound ( ⁇ ') in the presence of a metal such as zinc or magnesium in the same manner as in step 1 to prepare 1,2-dimethoxyethane, dioxane, It can be synthesized by reacting at room temperature in an inert solvent such as one ter, tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene or toluene. At this time, a catalyst such as a palladium (0) complex or cuprous iodide may be added.
  • a metal such as zinc or magnesium
  • Compound (X [) can be prepared by converting compound (IV) with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base such as sodium tungstate, sodium hydroxide or potassium carbonate, an organic solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, water or a mixture thereof. It can be synthesized by heating and refluxing in a mixed solvent.
  • a base such as sodium tungstate, sodium hydroxide or potassium carbonate
  • an organic solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, water or a mixture thereof. It can be synthesized by heating and refluxing in a mixed solvent.
  • Compound (XU) is prepared by cooling compound (XI) in the presence of an acylating agent such as anhydride or acetyl, in pyridine, or in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform in the presence of a base such as triethylamine. It can be synthesized by reacting the mixture under the temperature or under heating.
  • an acylating agent such as anhydride or acetyl
  • pyridine or in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform
  • a base such as triethylamine
  • Compound (XIII) can be synthesized by heating compound ( ⁇ ) to reflux in an acidic solvent such as formic acid or acetic acid. At this time, a dehydrating agent such as magnesium sulfate and sodium sulfate may be added.
  • an acidic solvent such as formic acid or acetic acid.
  • a dehydrating agent such as magnesium sulfate and sodium sulfate may be added.
  • This step is a step of synthesizing compound (XIII) from compound (XI) in one step.
  • Compound (XIII) is synthesized by the method described in Indian J. Chem., 20B: 322-323 (1981). It can be synthesized from compound (XI) and a carboxylic acid chloride such as diacid chloride.
  • R 2 is a methyl group
  • compound (XIII) can be synthesized by reacting compound (XI) with anhydrous diacid in St acid.
  • the compound (I) is reacted with the compound ( ⁇ 0 in the presence of a chlorosulfonylating agent such as chlorosulfonic acid in an organic solvent such as chloroform, methylene chloride or the like, or without solvent.
  • a chlorosulfonylating agent such as chlorosulfonic acid in an organic solvent such as chloroform, methylene chloride or the like, or without solvent.
  • the product can be synthesized by amination, alkylamination, or alkylation of the product according to a known method. More specifically, the reaction of amination or alkylamination in step 15 is carried out in the presence of aqueous ammonia or an alkylamine, or in the presence of a base such as sodium acetate and an ammonium salt such as an alkylamine hydrochloride, in the presence of tetrahydrofuran.
  • the reaction can be achieved by reacting in an organic solvent such as water, ether, toluene, benzene, methylene chloride, dioxane, etc. under cooling and heating.
  • organic solvent such as water, ether, toluene, benzene, methylene chloride, dioxane, etc.
  • alkylsulfonylation it can be synthesized by the method described in J. Org. Chem., 56: 4974-4976 (1991).
  • step 15 an example in which alkylsulfonylation or aminosulfonylation is performed in step 15, which is the final step, is described.
  • compounds (II) and ( ⁇ ) are used instead of the starting materials ( ⁇ ) and ( ⁇ ).
  • the oxazole compound (I) may be obtained according to Steps 11 to 14. In this case, step 15 is unnecessary.
  • the compound (XIII) used in step 15 can also be synthesized by the following route.
  • Compound (V '') is either reacting the compound in the same manner as in Step 2 (IV) in St acid solvent in the presence of the four ⁇ lead, or ⁇ complex presence of manganese, R 2 COOH ( (The formulas ⁇ and R 2 are as described above.)
  • the compound can be synthesized by heating in a corresponding lower alkane carboxylic acid such as bronzionic acid or benzoic acid, or with a solvent such as benzene if necessary. it can.
  • Step 17 Compound (II) is prepared by subjecting compound (V '') to formic acid in the presence of an ammonium salt such as an ammonium salt of an inorganic acid such as ammonium carboxylic acid or ammonium carbonate such as ammonium acetate or ammonium formate in the same manner as in step 3. It can be synthesized by heating and refluxing in an acidic solvent such as a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, acetic acid, and propionic acid. In this reaction, when R 'or R is an aromatic heterocyclic ring, an isomer in which R' at the 4-position and-at the 5-position are reversed may be formed.
  • an ammonium salt such as an ammonium salt of an inorganic acid such as ammonium carboxylic acid or ammonium carbonate such as ammonium acetate or ammonium formate
  • an acidic solvent such as a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, acetic acid,
  • compound (I) can also be synthesized by a method as shown in Steps 18 to 21 below.
  • Compound (XV) can be obtained by converting compound (XIV) into an inert solvent such as tetrahydrofuran, toluene or ethyl sulphate, in the presence of a base such as triethylamine, or chlorinated ethyl carbonate or the like. It can be synthesized by reacting with an orocarbonate or by heating in an acid anhydride.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, toluene or ethyl sulphate
  • a base such as triethylamine, or chlorinated ethyl carbonate or the like. It can be synthesized by reacting with an orocarbonate or by heating in an acid anhydride.
  • Compound (XVID is prepared by reacting compound (XV) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl sulphate, and toluene in the presence of a magnesium salt such as magnesium chloride and a base such as triethylamine, pyridine and potassium carbonate.
  • a magnesium salt such as magnesium chloride
  • a base such as triethylamine, pyridine and potassium carbonate.
  • the compound (XV [) and the corresponding acid anhydride, and the compound (XVII) can be synthesized as described in Chem. Be r., 102: 883—898 (
  • Compound (XVIH) is obtained by treating compound (XVII) with an acid such as 11 ⁇ to 4 hydrochloric acid, oxalic acid, dilute sulfuric acid or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, toluene, or pyridine and K acid. It can be synthesized by heating in the presence of.
  • an acid such as 11 ⁇ to 4 hydrochloric acid, oxalic acid, dilute sulfuric acid or the like
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, toluene, or pyridine and K acid. It can be synthesized by heating in the presence of.
  • Compound (I) is prepared by reacting compound (XVIU) with a chlorosulfonylating agent such as chlorosulfonic acid in an organic solvent such as chloroform and methylene chloride, or in the absence of a solvent. Then, the product is reacted with aqueous ammonia or alkylamine in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ether, toluene, methylene chloride, or dioxane, or is reacted with alkylamine hydrochloride in the presence of a base such as sodium prussate, pyridine, or sodium hydroxide. It can be synthesized by reacting with an ammonium salt such as a salt. In addition, compound (I) can also be synthesized from compound (XVI II) by the following processes 22 to 23.
  • a chlorosulfonylating agent such as chlorosulfonic acid in an organic solvent such as chloroform and methylene chloride, or in the absence
  • the compound (XI) can be synthesized by reacting the compound (XVI) with an inorganic acid such as concentrated acid or polyphosphoric acid in anhydrous or anhydrous solvent at room temperature or under heating. (Step 23)
  • an inorganic acid such as concentrated acid or polyphosphoric acid in anhydrous or anhydrous solvent at room temperature or under heating.
  • Compound (I) can be synthesized by reacting compound (XIIO) in the same manner as in step 15 described above.
  • Step 23 an example in which alkyl sulfonylation or amino sulfonylation is performed in Step 23, which is the final step, has been described, but instead of the compound having R ′ and R, ′, R and R, After performing a reaction according to Steps 18 to 20 using a compound having the following formula, an oxabul compound (I) may be obtained according to Step 22. In this case, step 23 is unnecessary.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, decompression concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • the base solution was decompressed and purulent. Thereafter, ethyl sulphate (200 ml) was added to the residue, washed with 1 N hydrochloric acid, then with aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, ethyl thiazolate and diisopropyl ether were added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (3.47 g) as a white solid.
  • Chlorosulfonic acid (27m 1) was added dropwise to a solution of the compound (17.00 g) obtained in the above step 17) in a chloroform (80 ml) solution with stirring under ice-cooling, and then the mixture was kept at 100 for 3 hours. Heated. After cooling to room temperature, the reaction solution is dropped into ice water (300 ml) with stirring. After separating the organic layer, it was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (20.3 1 g).
  • Chlorosulfonic acid (27 ml) was added dropwise to a solution of the compound (17.00 g) obtained in the above step 2) (17.00 g) in a chloroform (80 ml) solution under ice-cooling and stirring. Heated for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was added dropwise to ice water (300 ml) with stirring. After separating the organic layer, the organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (20.3 1 g).
  • Chlorosulfonic acid (0.34 ml) was added to a solution of the compound (20 Omg) obtained in the above step 20) in a solution of chloroform (2 ml) under ice-cooling and stirring, and the mixture was further heated under reflux for 5 hours.
  • the reaction solution was diluted with a black hole form, added to ice water, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (18 lmg).
  • Enzyme activity was determined from the conversion of C arachidonic acid to brostaglandin H 2 (PGH 2 ) and its degradation products. That is, 10 OmM tris containing hematin (2 M) and tributophan (5 mM) Add the specimen (20 // 1), enzyme solution (20 ⁇ 1) and distilled water (10; / 1) to the monohydrochloric acid buffer (pH 8) 1401, mix well, and mix well. Brain incubation was performed for a further 14 min.
  • cyclooxygenase-1 an enzyme prepared from human platelets is used, and as the enzyme solution of cyclooxygenase-2, a human cyclooxygenase is prepared using a kit from Invitrogen. Xingen was used in which cDNA of xigenase-2 was incorporated into yeast and expressed.
  • the control compound 1 is 5- (4-aminosulfonylphenyl) -14-cyclohexyl-2-methyloxabule, which was previously published
  • the control compound 2 is a known analogous compound 5— (4-Aminosulfonylphenyl) -1-41- (4-fluorophenyl) 1-2-methyloxabule.
  • a compound of the present invention in particular, a compound in which R 3 is a methyl group or an amino group, R 5 is a fluorine atom, R, is a hydrogen atom or a fluorine atom, and further, R ⁇ and R 7 are a hydrogen atom or Its pharmaceutically acceptable salt surprisingly selectively inhibits only C0X-2, while showing little inhibitory activity against COX-1. Therefore, it can be said that the compound of the present invention has excellent antipyretic, pain and anti-inflammatory effects, which are not found in conventional products, but has little side effects on the digestive tract and the like.

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Description

明钿謇
ォキサブ一ル系複素環式芳香族化合物およびその用途
「技術分野 J
本発明は、 新規なォキサブール系複素環式芳香族化合物に関するものであり、 更に詳しくは、 解熱作用、 鎮痛作用、 抗炎症作用、 特にシクロォキシゲナーゼー
2 (COX- 2) の選択的阻害作用を有するォキサブール系複素環式芳香族化合 物又はその医薬上許容し得る塩、 それらを製造するための中間体化合物、 並びに それらォキサブール系複素環式芳香族化合物を含有してなる消化管障害等の副作 用の少ない抗炎症剤等として有用な医薬に関する。
「背景技術」
従来より、 ァラキドン酸代謝産物であるブロスタグランジン E2 (PGE2)、 ブロスタグランジン I 2 (PG I 2)又はトロンボキサン B2 (TXB2)が炎症に 密接に閩与していることは知られている。 このァラキドン酸代謝経路の中で主要 な酵素となるのがシクロォキシゲナーゼである。 シクロォキシゲナーゼは、 ァラ キドン酸からブロスタグランジン G2 (PGG2) を経てブロスタグランジン H2 (PGH2) を生成する合成酵素であり、 シクロォキシゲナーゼー 1 (COX— 1 ) 及びシクロォキシゲナーゼー 2 (COX- 2) の 2種類が知られている。
COX- 1については、 1 9 8 8年に c DN Aクローニングが行われ、 その一 次構造や種々の因子による誘導が明らかになった [Yokoyama, C. et al.： Bioc em. Biophys. Res. Co睡 un.. 165： 888-894 (1989); Smith. W. L. et al.： Biochim. Biophys. Acta, 1083: 1-17 (1991); DeWitt, D. し： Biochim. Biophys. Acta, 1083: 121-134 (1991)] 。 一方、 1 9 8 9年には COX- 1のアイソザィム、 即 ち COX— 2の存在が示唆され [Hoitzroan, M. J. et al.： J. Biol. Chem., 267： 21438-21445 (1992)] 、 1 9 9 1年以降ニヮトリ、 マウス、 ヒトの COX— 2の cDNAがクローニングされた [Xie, W. et al.： Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88: 2692-2696 (1991); Kujubu. D. A. et al.： J. Biol. Chem.. 266: 12866- 12872 (1991): Hla. T. et al.： Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89： 7384-7388 (1992)] 。 更に、 COX— 2は、 ホルボールエステルゃリボボリサッカライ ド （ LPS) 等で速やかに誘導され、 炎症や気管支喘息等との関連が想定された。
COX— 1は、 殆どすベての細胞に全身的に恒常的に存在し、 生理的作用とし て、 例えば胃、 HFK等の機能に必要なブロスタグランジン （PG) 生成に閟与し ている。 従って、 COX— 1を阻害した場合、 胃粘膜を保護している血管拡張性 の PGE2 や PG I 2 の PG生合成が抑制され、 胃粘膜の保護作用が低下し、 そ の結果 »瘼を生じる等の悪影響があった。 また、 一般に肾血流量の低下している 病態においては、 体内における血管拡張性 PGE2 の産生増加により腎血流量が 増加され、 それによつて糸球体 »¾值が適正に維持されているのに対し、 COX 一 1の阻害によってこの血管拡張性 PGの産生が抑制された場合、 賢血流量が低 下し、 虚血性急性腎不全を発症する等といった副作用が生じる場合がある。
一方、 COX - 2は単球、 滑膜細胞、 穎粒膜細胞、 静脈内皮細胞等の特定の部 位に存在し、 炎症時に局所的に発現され、 COX - 2により生成された PGが炎 症や組織障害に大きく関与しているものと考えられている。
現在、 非ステロイ ド性抗炎症剤 （NSA I D) としては、 例えばアスピリン、 メフエナム酸、 ジクロフエナック、 インドメタシン、 イブプロフェン又はナブ口 キセン等が、 広く ES床で用いられている。 これら NS A I Dの多くは、 シクロォ キシゲナーゼ （COX) を選択的に阻害する抗炎症剤であるにもかかわらず、 同 時に消化管障害等の副作用も生じていた。 これは、 COXを選択的に阻害はする ものの、 COX— 1及び COX— 2の両方を阻害するために副作用が生じると考 えられている。
従って、 COX— 1を阻害することなく炎症部位に特異的に誘導される COX 一 2のみを選択的に阻害すれば、 澳癣のごとき消化管障害等の副作用のない優れ た抗炎症剤を提供することができる。
このような消化管障害等の副作用の低滅を目的とした、 即ち COX— 2選択的 阻害活性を有する抗炎症剤について様々な報告がなされている。
例えば、 W094 1 5 9 32号公報には、 C 0 X— 2阻害剤としてチォフエ ン、 フラン、 ビロール等のへテロ 5員環化合物のビスァリール置換体、 例えば 3 一 （ 4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） チォフエ ンが開示されている。 しかしながら、 同公報は、 単に 3位、 4位にァリール基又 はへテロァリ一ル基を有するチォフ ン等のへテロ 5員環化合物を示すに止まる ものである。
また、 シクロォキシゲナーゼ阻害作用、 ブロスタグランジン合成抑制作用又は トロンボキサン A 2 合成阻害作用を有する抗炎症剤についての報告も種々なされ ている。
例えば、 特開平 3— 1 4 1 2 6 1号公報には、 1一 （4一フルオロフ ニル） - 5 - [ 4一 （メチルスルホニル） フエニル] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチ ルエステル等のピラゾール誘導体が、 特開昭 5 7 - 1 8 3 7 6 7号公報には、 2 ーメチルチオ一 5—フヱニルー 4一 （3—ピリジル） 一チアブール等のチアゾー ル誘導体が、 特開昭 6 0 - 5 8 9 8 1号公報には、 2—ェチルー 4一 （4ーメト キシフエニル） 一 5— （3—ピリジル） 一し 3—チアゾール等のチアゾ一ル誘 導体が開示されている。 しかしながら、 これら公報には、 抗炎症剤として有用で あるとの記載はあるものの、 副作用の低滅を目的とした、 即ち C O X— 2選択的 阻害作用を有する旨の記載は勿論、 それを示唆する記載もない。
その他にも下記のごとき複素環式芳香族化合物等についての報告がなされてい る。
例えば、 U S 4 6 3 2 9 3 0号明細書には、 5 -シクロへキシルー 4一 （4一 メチルスルホニルフヱニル） 一 α， α—ビス （トリフルォロメチル） ォキサゾー ルー 2—メタノール等のォキサゾール系化合物等が開示されている。 しかしなが ら、 同公報開示の化合物は、 高血圧症に有効な化合物であり、 抗炎症としての有 用性の開示は勿論、 それを示唆する記載も見当たらない。
特表昭 5 9 - 5 0 0 0 5 4号公報には、 2— [ 4一フエ二ルー 5— （3—ピリ ジル） ーォキサゾールー 2—ィル] 一ブロピオン酸ェチルエステル等のォキサブ ール環の 4位及び 5位にヘテロァリール基又は炭素環式ァリ一ル基を有し、 かつ 2位に低級アルキレン等を介したカルボキシ基、 エステル基又はアミ ド化カルボ キシ基を有するォキサゾール誘導体が開示され、 特表昭 5 9— 5 0 0 0 5 5号公 報には、 2— [ 4一フエ二ルー 5— （ 3—ピリジル） 一イミダブールー 2—ィル] 一ァセトアルデヒドジメチルァセタール等のィミダゾール環の 4位又は 5位にへ テロアリ一ル基及び 又は炭素環式ァリ一ル基を有し、 かつ 2位には低級アルキ レン等を介したホルミル又はァセタール化ホルミルを有するィミダゾ一ル誘導体 が開示されている。 しかしながら、 これらの文献にはこれら化合物が炎症性皮膚 疾患用皮膚消炎剤又は粘膜消炎剤として有効である旨の記載があるのみで、 C 0 X— 2選択的阻害作用を有する旨の記載は勿論、 それを示唆する記載も見当たら ない。
特開平 5 - 7 0 4 4 6号公報には、 N— [ 5—シクロへキシルー 4一 （4一メ トキシフエ二ル） チアゾールー 2—ィル] トリフルォロメタンスルホンアミ ド等 の N—チアゾリルスルホンアミ ド誘導体が開示され、 特開平 2— 8 3 3 7 2号公 報には、 4ーシクロへキシルー 5—フエ二ルー 2— t一プチルーィミダブール等 のシクロへキシルイミダブール誘導体が開示されている。 しかしながら、 これら の文献には置換基としてのシクロへキシル基が例示されているのみで、 アミノス ルホニル基、 低級アルキルァミノスルホニル基又は低級アルキルスルホニル基で 置換されたフニニル基で S換する点に閱しては何の示唆もない。
また、 W0 9 4 / 2 7 9 8 0号公報には、 C 0 X— 2阻害剤として 2—フエ二 ルー 4ーシクロへキシルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフヱニル） ォキサゾール 等のォキサブール化合物が開示されている。 しかしながら、 これら公報に記載さ れる化合物は、 ォキサブール環の 4位及び 5位における 4一フルオロフヱニル基、 4ーメチルスルホニルフヱ二ル基を主たる特 ¾とするものであって、 本発明のご とき特定の置換基を組み合わせてなる化合物を示唆するものでない。
なお、 C O X - 2阻害剤に限らず抗炎症剤の分野においては、 5員複素環骨格 に対するフエニル 換基としては、 従来より 4ーメチルスルホニルフヱ二ル基ゃ 4ーメ トキシフヱニル基等の 1 換フヱニル基がよいとされており、 2置換フエ ニル基については殆ど試みがなされていなかった。 （例えば、 英国特許第 1 2 0 6 4 0 3号明細書）
「発明の開示 J
本発明者等は、 前記のごとく消化管障害等の副作用のない解熱、 鎮痛、 抗炎症 作用を有する新規な化合物を提供すベく鋭意検討した結果、 驚くべきことにォキ サブールの置換基としての 4ー低极アルキルスルホニルフヱニル基、 4ーァミノ スルホニルフエニル基又は 4一低級アルキルァミノスルホニルフエニル基等のフ ェニル基に、 更に第 2の置換基としてハロゲン原子、 特にフッ素原子を導入した 化合物が優れた C 0 X— 2選択的阻害作用を有することを見出し、 本発明を完成 するに至った。
即ち、 本発明は、 下記 （ 1 ) 乃至 （2 1 ) に示すォキサブール系複素環式芳香 族化合物又はその医薬上許容し得る塩、 それら化合物を製造するための中間体化 合物、 及びそれらォキサブール系複素環式芳香族化合物を含んでなる医薬組成物 に関する。
( 1 ) —般式 （ I ) )
Figure imgf000007_0001
[式中、 Zは酸素原子であり、 R又は R , の一方は
Figure imgf000007_0002
(式中、 R 3 は低級アルキル基、 アミノ基又は低級アルキルアミノ基であり、 R R 5 、 R 6 又は R 7 は同一又はそれぞれ異なってよく水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 水酸基又はアミノ 基である。 但し、 R4 、 Rs 、 Re 又は R7 の少なくとも 1つは水素原子ではな い） で表わされる基であり、 他方が置換されてもよいシクロアルキル基、 置換さ れてもよい複素環基又は S換されてもよいァリール基であり、 R2 は低极アルキ ル基又はハロゲン化低級アルキル基である] で表わされるォキサブール系複素環 式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(2) R, が
Figure imgf000008_0001
(式中、 R3'が低极アルキル基又はアミノ基であり、 R 、 R5'、 R6 '及び R7' のうち少なくとも一"" ^がハロゲン原子又は低极アルキル基であり、 残りが水素原 子又はハロゲン原子である） で表わされる基である上記 （1) 記載のォキサゾー ル系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(3) Ri 力
Figure imgf000008_0002
(式中、 R3''がメチル基又はアミノ基であり、 R5''がフッ素原子であり、 R«'' が水素原子又はフッ素原子である） で表わされる基であり、 R2 がメチル基であ る上記 （1) 記載のォキサブール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し 得る塩。
(4) R, が
Figure imgf000009_0001
(式中、 R3''、 R '及び Re''は上記 （3) に記載と同じ） で表わされる基で あり、 Rが置換されてもよい炭素原子数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 置換さ れてもよいチェニル基、 置換されてもよいフリル基、 換されてもよいピロリル 基、 置換されてもよいモルホリノ基、 置換されてもよいピペラジニル基、 置換さ れてもよぃビペリジル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいナフ チル基又は置換されてもよいビフエニル基であり、 R2 がメチル基である上記 （
1 ) 記載のォキサゾ一ル系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(5) R3''がァミノ基である上記 （4) 記載のォキサゾール系複素環式芳香族 化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(6) Rが置換されてもよい炭素原子数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 置換さ れてもよいフ ニル基又は置換されてもよいチェニル基である上記 （4) 記載の ォキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(7) Rがシクロへキシル基又は 4一フルオロフェニル基であり、 R, が 4ーァ ミノスルホ二ルー 3—フルオロフェニル基、 4一アミノスルホニルー 3， 5—ジ フルオロフェニル基、 3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 3，
5 -ジフルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル基である上記 （4) 記載のォキ サゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(8) 4ーシクロへキシルー 5— （ 3—フルォ口一 4ーメチルスルホニルフエ二 ル） 一 2—メチルォキサゾール；
5— （4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4ーシクロへキシル 一 2—メチルォキサゾール；
5 - ( 4一アミノスルホニルー 3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4ーシクロへ キシルー 2—メチルォキサブール： 4—シクロへキンルー 5— （3, 5—ジフルオロー 4ーメチルスルホニルフエ ニル） 一 2—メチルォキサゾール：
5 - (4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4一 （4一フルォロ フエニル） 一 2—メチルォキサゾ一ルからなる群から選ばれる上記 （ 1 ) 記載の ォキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
(9) 下記一般式 （ΧΓ)
Figure imgf000010_0001
[式中、 R は
Figure imgf000010_0002
(式中、 R« 、 R5 、 R, 及び R7 は上記 （ 1 ) に記載と同じ） であり、 R は S換されてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよいァリール基である] で 表わされるォキシム化合物。
( 1 0) R 'が 3—フルオロフェニル基又は 3, 5—ジフルオロフェニル基で あり、 R''がシクロへキシル基又は 4一フルオロフェニル基である上記 （ 9) 記 載のォキシ厶化合物。
( 1 1 ) 下記一般式 （IV")
Figure imgf000010_0003
(式中、 R '及び R''はそれぞれ上記 （ 9) に記載と同じ） で表わされるケト ン化合物。 ( 1 2) R,''が 3—フルオロフェニル基又は 3, 5—ジフルオロフェニル基で あり、 R''がシクロへキシル基又は 4一フルオロフヱニル基である上記 （ 1 1 ) 記載のケトン化合物。
( 1 3) 下記一般式 (IV")
(IV，")
Figure imgf000011_0001
[式中、 R'''は S換されてもよい炭素原子数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 換されてもよいフヱニル基又は置換されてもよいチェニル基であり、 は
Figure imgf000011_0002
(式中、 R3'、 R4\ R6'、 R«'及び R7'は上記 （2) に記載と同じ） で表わさ れる基である] で表わされるケトメチレン化合物。
( 1 ) R'''がシクロへキシル基であり、 1¾1'''が4 -ァミノスルホニルー 3 一フルオロフェニル基、 4一アミノスルホニルー 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 3, 5—ジフルオロー 4一 メチルスルホニルフヱニル基である上記 （ 1 3) 記載のケトメチレン化合物。
( 1 5) 下記一股式 （V)
(V)
Figure imgf000011_0003
(式中、 R、 、 R2 及び Zは上記 （ 1 ) に記載と同じ） で示されるエステル 化合物。
(1 6) Rがシクロアルキル基であり、 R2 が低級アルキル基である上記 （1 5) 記載のエステル化合物。
(1 7) 下記一般式 (XVIID
Figure imgf000012_0001
(式中、 R '及び R''はそれぞれ上記 （9) に記載と同じであり、 Ζ及び R2 は上記 （1) に記載と同じ） で表わされるアミ ド化合物。
(1 8) R 'が 3—フルオロフェニル基又は 3, 5—ジフルオロフェニル基で あり、 R''がシクロへキシル基又は 4—フルオロフェニル基であり、 R2 が低級 アルキル基である上記 （ 1 7) 記載のァミ ド化合物。
(1 9) 医薬上許容し得る担体及び上記 （ 1 ) 記載のォキサゾ一ル系複素環式芳 香族化合物又はその医薬上許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
(20) 医薬上許容し得る担体及び上記 （1) 記載のォキサブール系複素環式芳 香族化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効成分としてなるシクロォキシゲナ ーゼー 2阻害剤。
(2 1) 医薬上許容し得る担体及び上記 （ 1 ) 記載のォキサブール系複素環式芳 香族化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効成分としてなる抗炎症剤。
ここで、 「低級アルキル基」 とは、 分技してもよい炭素原子数 1乃至 4個のァ ルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基である。 好ましくはメチル基である。
「低級アルキルアミノ基 J とは、 ァミノ基が上記低級アルキル基で S换された ものであり、 具体的にはメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ブロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 イソプチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基であ る。 好ましくはメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基である。
「ハロゲン原子」 とは、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子等であり、 好ましく は塩素原子、 フッ素原子であり、 特に好ましくはフッ素原子である。
Γ低級アルコキシ基」 とは、 分技してもよい炭素原子数 1乃至 4個のアルコキ シ基を意味し、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロボ キシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t—ブトキ シ基である。 好ましくはメ トキシ基である。
Γシクロアルキル基 j とは、 炭素原子数 3乃至 8個のシクロアルキル基を意味 し、 具体的にはシクロブ口ビル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへブチル基、 シクロォクチル基である。 好ましくは炭素原子 数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 具体的にはシクロペンチル基、 シクロへキン ル基、 シクロへブチル基である。 特に好ましくはシクロへキシル基である。
Γ複素環基」 とは、 環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を含む 5員乃至 6員の芳香族複 素環、 飽和複素環又はこれら複素環とベンゼン環が綰合した縮合複素環を意味し、 具体的には、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル 基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピベリジル基、 ビラ二ル基、 チオビラニル基、 ピリジル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフラニル基、 インドール基、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロインドール基、 4 , 5 , 6 , 7 -テトラヒドロべンゾチェニル 基、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロベンゾフラニル基等である。 好ましくはチェ ニル基、 フリル基、 ピロリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基 である。 特に好ましくはチェニル基である。
Γァリール基」 とは、 例えばフヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基等であり、 好ましくはフ ニル基である。
「ハロゲン化低极アルキル基」 とは、 低极アルキル基が上記ハロゲン原子で置 换されたものであり、 具体的にはフルォロメチル基、 クロロメチル基、 プロ乇メ チル基、 ョードメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリフルォ ロメチル基、 トリクロロメチル基、 フルォロェチル基、 クロ口ェチル基、 ジフル ォロェチル基、 ジクロロェチル基、 トリフルォロェチル基、 トリクロ口ェチル基、 テトラクロ口ェチル基、 ペン夕フルォロェチル基、 フルォロブ口ビル基等であり、 好ましくはフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 ジフルォロ メチル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基である。
「置換されてもよい」 とは、 1個乃至 3個の S換基により S換されてもよいこ とを意味し、 該置換基は同一又は異なっていてもよい。 また、 置換基の位置は任 意であって、 特に制限されるものではない。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 ブ 口ピル基、 ィソプロビル基、 ブチル基、 t e r t —ブチル基等の低級アルキル基 水酸基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 ブトキシ基等の低級アルコキ シ基； フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子；ニトロ基； シァノ基； ホルミル基、 ァセチル基、 ブロピオニル基等のァシル基； ホルミルォキシ基、 ァセチルォキシ 基、 プロピオニルォキシ基等のァシルォキシ基； メルカブト基； メチルチオ基、 ェチルチオ基、 ブロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基等のアルキル チォ基；ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 プチ ルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ 口ピルァミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルァミノ基； カルボニル基： メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 ブロボキンカルボニル基等のアル コキシカルボニル基；アミ ド基； トリフルォロメチル基； メチルスルホニル基、 エタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基；ァミノスルホニル基； シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基等のシクロアルキル基； フヱニル基；ァセトァミ ド 基、 プロピオニルアミ ド基等のァシルアミ ド基等であり、 好ましくは水酸基、 低 极アルキル基、 低极アルコキシ基、 メルカブト基、 低极アルキルチオ基、 ハロゲ ン原子、 トリフルォロメチル基、 アルキルカルボニル基、 アルコキシカルボニル 基、 アンルァミ ド基である。
より具体的には、 「置換されてもよいァリール基」 とは、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルキル基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基等で置換されてもよいァリール基、 特にフヱニル基を意味し、 例えば フエニル基、 フルオロフェニル基、 メチルフエニル基、 メ トキシフエニル基、 メ チルスルホニルフ ニル基、 アミノスルホニルフヱニル基等、 好ましくはフエ二 ル基、 4一フルオロフヱ二ル基を挙げることができる。
「置換されてもよい複素環基 j とは、 同様にハロゲン原子、 水酸基、 低級アル キル基、 低极アルコキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基等 で置換されてもよい複素環基、 特にチェニル基、 フリル基、 5—メチルチェニル 基、 5 -クロ口チェ二ル基を意味し、 また、 Γ置換されてもよいシクロアルキル 基 J とは、 これらと同様の置換基で置換されてもよいシクロアルキル基を意味し、 好ましくはシクロへキシル基である。
本発明のォキサブール系複素環式芳香族化合物の Rとして好ましいのは、 シク 口へキシル基、 4一フルオロフヱニル基、 5—クロ口チェニル基であり、 特に好 ましくはシクロへキシル基である。 また、 R , として好ましいのは、 式
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R , 及び R 7 は前述のとおりである） で表される基 であり、 特に R 3 がァミノ基又はメチル基であり、 R 4 及び R 7 が水素原子であ り、 R 5 又は R « の少なく とも一方がフッ素原子である場合で、 より具体的には 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル基、 3—フルオロー 4ーメチルス ルホニルフエニル基、 4一アミノスルホニルー 3， 5—ジフルオロフェニル基又 は 3， 5—ジフルオロー 4ーメチルスルホニルフヱニル基であり、 特に好ましく は 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル基である。 更に R 2 として好ま しくはメチル基である。
Γ医薬上許容し得る塩」 とは、 上記一般式 （ I ) で示されるォキサブール誘導 体と無毒性の塩を形成するものであれば如何なるものであってもよいが、 例えば ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩 等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァ ミ ン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジべ ンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のアミノ 酸塩を挙げることができる。 また、 場合によっては水和物であってもよい。
本発明化合物は、 特に優れた C O X - 2選択的阻害作用を有し、 消化管障害等 の副作用のない優れた解熱 ·镇痛、 抗炎症等に有用な治療薬として期待される。
—般式 （ I ) で示される本発明化合物又はその医薬上許容し得る塩を医薬製剤 として用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬理学的に許容される担体、 陚形 剤、 希釈剤、 增 i剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色 剤、 甘味剤、 粘稠剤、 镇味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植 物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ボリエチレング リコール、 グリセロールトリアセテートゼラチン、 ラク トース、 デンプン等のよ うな炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混 合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 座剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カブセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸«剤、 乳剤、 シロッ ブ剤等の形態となすことにより、 経口又は非経口的に投与することができる。 投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1日当たり化合 物 （ I ) を 0 . l〜1 0 0 0 m g、 特に l m g〜3 0 O m gを投与するのが好ま しい。
本発明の化合物は例えば下記の方法によって製造することができるが、 本発明 の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではないことは勿論である。
Figure imgf000017_0001
(工程 7)
Figure imgf000017_0002
[式中、 R2'は低极アルキル基又はハロゲン化低級アルキル基 （ここで、 R2'は R2 と同一又は異なってもよい） 、 X及び X' は同一又は異なって、 臭素原子、 塩素原子等のハロゲン原子を意味し、 はハロゲン原子又は水酸基を、 また X はハロゲン原子、 又は水酸基若しくはそのアルカリ金属誘導体を意味し、 R、 R.. R2 及び Zは前述のとおりである]
(工程 1)
化合物 （IV) は、 化合物 （II) と亜鉛又はマグネシウム等の金属の存在下、 化 合物 （ΠΙ)を 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 エーテル、 テトラヒドロ フラン、 塩化メチレン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、 室温で反応さ せることにより合成することができる。 また、 この時、 パラジウム （0)錯体又 は銅 （ I)錯体等の触媒を加えてもよい。
(工程 2)
化合物 （V) は、 化合物 UV) を四^酸鉛の存在下に齚酸溶媒中で反応させる か、 又は醉酸マンガン等の錯体存在下、 R2 COOH (式中、 R2 は前述のとお りである） に対応する醉酸、 ブロピオン酸、 安息香酸等の低級アルカンカルボン 酸中、 或るいは必要に応じベンゼン等の溶媒とともに加熱還流することにより合 成することができる。
(工程 3)
化合物 （ I) は、 化合物 （V) を齚酸アンモニゥ厶、 ギ酸アンモニゥ厶等の低 极アルカンカルボン酸アンモニゥ厶又は炭酸アンモニゥム等の無機酸アンモニゥ ム等のアンモニゥム塩存在下、 ギ酸、 ft酸、 プロビオン酸等の低級アルカンカル ボン酸等の酸性溶媒中、 加熱還流することにより合成することができる。 なお、 この反応において、 R又は R, が芳香族複素環の場合、 4位の Rと 5位の R, が 逆転した異性体ができることがある。
また、 化合物 （I) は下記の経路でも合成可能である。
(工程 4) (X, が水酸基の場合）
この工程及び工程 6、 工程 7は、 R2 (例えばメチル基） を他の R2 (R2'、 例えばェチル基） に変換する場合に有益である。
Xi が水酸基の場合、 化合物 （VI) は、 化合物 （V) を炭酸カリウム、 水酸化 リチウム、 水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至 加温下で反応させることにより合成することができる。
ところで、 化合物 （VI) は下記の工程 5でも合成できる。
(工程 5) (X, がハロゲン原子又は水酸基の場合）
化合物 （VI) は、 化合物 UV〉 を臭素、 塩素又は N—ブロムスクシンィミ ド等 のハロゲン化剤存在下、 酵酸、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 エーテ ル、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒 中で反応させることによって X, がハロゲン原子である化合物 （VI) を合成する ことができる。 また、 X, が水酸基である化合物 （VD は、 醉酸ョードベンゼン 等の酸化剤で化合物 （IV) を酸化することによって、 或るいは上記のようにして 得られたハロゲン化体 （VI) をアセトン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサ ン、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、 水で処理することによっても合成することができる。
(工程 6)
化合物 （V')は、 公知の方法に従って化合物 （VI) と化合物 （VII' ) とを反応 させることにより得られる。 具体的には、 X,が水酸基である化合物 （VI) と X がハロゲン原子である化合物 （v【r)を、 又は X, がハロゲン原子である化合物 (VI) と χ】'が水酸基である化合物 （vir) をピリジン中、 又はトリェチルアミ ン、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ェタノ 一ル等の有機溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することが できる。 また、 X, がハロゲン原子である場合、 カルボン酸化合物 （vir) の代 わりにそのアルカリ金属塩、 例えば齚酸ナトリウムを用いてもよい。 この場合、 塩基は加えても加えなくてもよい。
(工程 7)
化合物 （Γ)は、 化合物 （V')を工程 3と同様に処理することによって得られ る。
なお、 R又は の一方が 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル基で あるような化合物を所望の場合は、 対応する 3—フルオロー 4ーメチルスルホニ ルフエ二ル基を有する化合物から公知の方法に従って製造することもできる。 ところで、 上記のように R又は R, として、
R5、 R3-SO2 (式中、 R3 、 R4 、 Rs、 R, 及び R7 は前述のとおりである） を有する化合 物 （ ） 又は （IIOを用いて化合物 UV) を得る代わりに、
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 、 Re、 R, 及び R7 は前述のとおりである） を有する化合物 （ΙΓ) 又は （ΙΙΓ) を出発原料として工程 10に従って化合物 （IV)を得た後、 更にこ れを工程 1 5の方法に従ってァミノスルホニル化又はメチルスルホニル化するこ とによって化合物 （IV) を得てもよいし、 或るいはこのような出発原料 （ΙΓ)及 び （ΙΠ') を用いて工程 1乃至工程 7に従って最終化合物 （I) 又は （Γ)に対 応ずる非スルホニル化ォキサゾール化合物 （XIII) を得た後、 工程 15と同様に してスルホニル化することによって目的化合物 （I) 又は （1')を得てもよい。 また、 R、 R, の一方がアルキルアミノスルホニル基又はアミノスルホニル基 で置換されたフ X二ル基を有する化合物を所望の場合は、 R, 又は Re の一方が メ トキシスルホニルフヱニル基である化合物 （X)から、 下記のごとき工程 8及 び工程 9に従うことによつても化合物 （【V) を合成することができる。
(νπΐ) 0 O
+ (工程 8) R8 (工程 9 ) R
o
(X) (IV)
R9- ^ '
(K)
[式中、 R, 及び Rs の一方は式
Figure imgf000021_0001
(式中、 R4 、 R5 、 R, 及び R7 は前述のとおりである） で示されるメ トキシ スルホニルフヱニル基であり、 他方は置換されてもよいシクロアルキル基、 置換 されてもよい複素環基又は置換されてもよいァリール基であり、 R、 R, 、 X及 び X' は前述のとおりである]
(工程 8)
化合物 （X) は、 化合物 （VIII) 及び化合物 （IX) を用い、 工程 1と同様にす ることで合成することができる。
(工程 9)
R、 Ri の少なくとも一方がアミノスルホニル基又はアルキルスルホ二ル基を 4位に有するフエニル基である場合、 化合物 （IV) は、 化合物 （X) をピリジン 中で加熱するか、 又はヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化リチウム等の 存在下にアセトン、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で加熱還流した後、 チォ ニルクロライド又はォキザリルクロライド等を加温下で反応させる。 次いで、 そ の生成物を公知の方法に従ってァミノ化若しくはアルキルァミノ化、 又はアルキ ル化することによって合成することができる。 より具体的には、 アミノ化又はァ ルキルアミノ化の反応は、 アンモニア水若しくはアルキルアミン存在下、 又は S乍 酸ナトリゥム等の塩基及びアルキルァミン塩酸塩等のアンモニゥム塩存在下、 テ トラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン、 ベンゼン、 塩化メチレン、 ジォキサン 等の有機溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができ 、る。 また、 アルキル化する場合は、 J. Or g. Ch em. , 56 : 4974 - 4976 ( 1 99 1 )記載の方法によって合成することができる。
更に、 化合物 （I) は下記工程 1 0乃至工程 1 5に示すような方法でも合成で きる。 この方法は、 最終段喈の第 1 5工程においてスルホ二ル基を最終的に導入する 方法である。
Figure imgf000022_0001
[式中、 R' 及び 'の一方は式
Figure imgf000022_0002
(式中、 R< 、 RB 、 R, 及び R7 は前述のとおりである） で示されるフヱニル 基であり、 他方は R、 R. の一方に対応する、 置換基、 即ち低級アルキル基等の 置換基で置換されてもよいシクロアルキル基、 低級アルキル基若しくはハロゲン 原子等の置換基で置換されてもよいチェニル基又はフリル基等の複素環基、 又は ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基等の置換基で置換されてもよ ぃァリール基であり、 R、 、 R2 、 X、 Χ' 及び Ζは前述のとおりである]
(工程 1 0)
化合物 UV')は、 工程 1 と同様にして化合物 （ΙΓ)と化合物 （ΙΙΙ') を亜鉛又 はマグネシウム等の金属の存在下、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性 溶媒中、 室温で反応させることにより合成することができる。 また、 この時、 パ ラジウム （0)錯体又はヨウ化第一銅等の触媒を加えてもよい。
(工程 1 1 )
化合物 （X【） は、 化合物 （IV)とヒドロキシルァミン塩酸塩を醉酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール若 しくはテトラヒドロフラン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 加熱還流 することにより合成することができる。
(工程 1 2)
化合物 （XU)は、 化合物 （XI) を無水醉酸、 塩化ァセチル等のァシル化剤の存 在下、 ピリジン中、 又はトリェチルァミン等の塩基存在下に塩化メチレン、 クロ 口ホルム等の有機溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成するこ とができる。
(工程 1 3)
化合物 （XIII) は、 化合物 （ΧΠ)をギ酸、 酢酸等の酸性溶媒中、 加熱還流する ことにより合成することができる。 このとき、 硫酸マグネシウム、 硫酸ナトリウ ム等の脱水剤を加えてもよい。
(工程 1 4 )
この工程は化合物 （XI)から一工程で化合物 （XIII) を合成する工程であり、 化合物 （XIII) は、 I nd i an J. Chem. , 20B : 322-323 ( 1 981)記載の方法により化合物 （XI) と齚酸クロライド等のカルボン酸クロ ライドから合成することができる。 また、 R2 がメチル基の場合は、 St酸中で化 合物 （XI) と無水齚酸を加熱反応させることによって化合物 （XIII) を合成する 、ことができる。
(工程 1 5)
化合物 （I)は、 化合物 （ΧΠ0をクロロスルホン酸等のクロロスルホニル化剤 存在下、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等の有機溶媒中又は無溶媒で反応させ、 次 いで、 その生成物を公知の方法に従ってアミノ化若しくはアルキルアミノ化、 又 はアルキル化することによって合成できる。 工程 1 5におけるアミノ化又はアル キルアミノ化の反応は、 より具体的には、 アンモニア水若しくはアルキルアミン 存在下に、 又は酢酸ナトリゥム等の塩基及びアルキルァミン塩酸塩等のアンモニ ゥム塩存在下に、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン、 ベンゼン、 塩化メ チレン、 ジォキサン等の有機溶媒中で、 冷却下乃 ¾加温下で反応させることによ り達成することができる。 また、 アルキルスルホニル化する場合は、 J. Or g. Chem. , 56 : 4974 - 4976 (1 991)記載の方法によって合成す ることができる。
なお、 上記は最終段階である工程 15において、 アルキルスルホニル化又はァ ミノスルホニル化する例を挙げたが、 出発原料 （ΙΓ)及び （ΠΓ) の代わりに、 化合物 （II) 及び （ΙΠ)を用いて化合物 （IV) を得た後、 工程 1 1乃至工程 14 に従ってォキサゾ一ル化合物 （ I) を得てもよい。 この場合は、 工程 15は不要 である。
また、 工程 1 5で用いる化合物 （XIII) は下記の経路でも合成可能である。
Figure imgf000024_0001
(ΧΠΙ)
(式中、 R' 、 R 、 R2 及び Zは前述のとおりである）
(工程 1 6)
化合物 （V'') は、 工程 2と同様にして化合物 （IV)を四齚酸鉛の存在下に St 酸溶媒中で反応させるか、 又は醉酸マンガン等の錯体存在下、 R2 COOH (式 ヰ、 R2 は前述のとおりである） に対応する酔酸、 ブロビオン酸、 安息香酸等の 低級アルカンカルボン酸中、 或るいは必要に応じベンゼン等の溶媒とともに加熱 することにより合成することができる。
(工程 1 7 ) 化合物 （ΧΠΙ) は、 工程 3と同様にして化合物 （V'') を酢酸アンモニゥム、 ギ酸アンモニゥ厶等の低級アル力ンカルボン酸アンモニゥム又は炭酸アンモニゥ ム等の無機酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩存在下、 ギ酸、 舴酸、 ブロピオン 酸等の低級アルカンカルボン酸等の酸性溶媒中、 加熱還流することにより合成す ることができる。 この反応において、 R' 又は R が芳香族複素環の場合、 4位 の R' と 5位の が逆転した異性体ができることがある。
更に、 化合物 （ I) は下記の工程 1 8乃至工程 21に示すような方法でも合成 することができる。
Figure imgf000025_0001
(ΧΙΠ)
(式中、 X2 はハロゲン原子であり、 R、 、 R' 、 R 、 R2 及び Zは前述 のとおりである）
(工程 1 8 )
化合物 （XV) は、 化合物 （XIV)をテトラヒドロフラン、 トルエン、 醉酸ェチル 等の不活性溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 クロ口炭酸ェチル等のク 口口炭酸エステルと反応させるか、 又は無水 酸中で加熱することにより合成す ることができる。
(工程 1 9 )
化合物 （XVID は、 化合物 （XV) をテトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 醉 酸ェチル、 トルエン等の不活性溶媒中、 塩化マグネシウム等のマグネシウム塩及 びトリエチルァミ ン、 ピリジン、 炭酸カリウム等 塩基の存在下、 化合物 (XVI) 又は化合物 （XV【）に対応する酸無水物と反応させることにより合成することがで きる。 また、 化合物 （XVII) は Ch em. Be r. , 1 02 : 883— 898 (
1 969 ) 記載の方法によっても合成することができる。
(工程 20)
化合物 （XVIH)は、 化合物 （XVII) をテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 塩化 メチレン、 トルエン等の不活性溶媒中、 11^乃至4 塩酸、 しゅう酸、 希硫酸等 の酸で処理するか、 又はピリジン及び K酸の存在下で加熱することにより合成す ることができる。
(工程 21 )
化合物 （ I) は、 化合物 （XVIU)をクロ口ホルム、 塩化メチレン等の有機溶媒 中、 又は無溶媒中でクロロスルホン酸等のクロロスルホニル化剤と反応させる。 次いで、 その生成物をテトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン、 塩化メチレン、 ジォキサン等の有機溶媒中、 アンモニア水又はアルキルァミンと反応させるか、 醉酸ナトリウム、 ピリジン、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、 アルキルアミ ン塩酸塩等のアンモニゥム塩と反応させることにより合成することができる。 また、 化合物 （ I) は、 化合物 （XVI II)から下記の工程 22乃至工程 23の経 路でも合成することができる。
(工程 22)
化合物 （XI Π) は、 化合物 （XVI Π)を無水齚酸中又は無溶媒中で、 濃硃酸又は ボリリン酸等の無機酸と室温乃至加温下で反応させることにより合成することが できる。 (工程 23)
化合物 （ I ) は、 化合物 （XIIO を前述の工程 1 5と同様の方法で反応させる ことにより合成することができる。
なお、 上記工程 22乃至工程 23は最終段階である工程 23において、 アルキ ルスルホニル化又はアミノスルホニル化する例を挙げたが、 R' 及び R, 'を有す る化合物の代わりに R及び R, を有する化合物を用いて、 工程 1 8乃至工程 20 に従って反応を行った後、 工程 22に従ってォキサブール化合物 （ I) を得ても よい。 この場合は工程 23は不要である。
このようにして得られた化合物 （ I ) は公知の分雜精製手段、 例えば、 濃縮、 滅圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶又はクロマトグラフィー等により、 単離精製 することができる。
次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
5 - (2—クロロー 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへキシルー 2—メチルォキサゾール （式 （ ）； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 2—クロロー 4ーメチルスルホニルフヱニル、 R2' =メチル、 Z=酸素原子） の合成
工程 1) 2—クロロー 4ーメチルスルホニルベンジル シクロへキシルケトン (式 （IV) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 2 -クロロー 4ーメチルスルホニルフ ヱニル）
e
Figure imgf000027_0001
テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （ 1. 29 g) 及び亜鉛末 （2. 1 9 g) のし 2—ジメ トキシェタン （1 0m l ) 溶液にシクロへキサンカルボ ニルクロライド （3. 60g) の 1, 2—ジメ トキシェタン （1 0m I ) 溶液を 窒素雰囲気下室温で加える。 これに室温中、 擾拌しながら 2—クロロー 4ーメチ ルスルホニルベンジルブロマイ ド （ 9. 4 0 £) の 1, 2—ジメ トキシェタン （ 2 0m l ) 溶液をゆつく りと滴下した後、 さらに室温で 3時間擾拌した。 不溶物 を據過して除去した後、 據液を滅圧膿縮した。 その後、 残留物に酔酸ェチル （2 0 0m l ) を加え、 1 N塩酸、 次いで 和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 醉酸ェチルとジイソプロピルエーテ ルを加え、 析出した固体を濂取することにより白色固体の表題化合物 （3. 4 7 g) を得た。
工程 5) 2—ブロモー 2— （ 2—クロロー 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 1ーシクロへキシルー 1一エタノン （式 （VI) ； 尺=シクロへキシル、 R, = 2 一クロロー 4ーメチルスルホユルフェニル、 X！ =臭素原子）
Figure imgf000028_0001
上記工程 1 ) で得られた化合物 （3. 4 0 g) のベンゼン （20m l ) 溶液に、 氷冷擾拌下、 臭素 （ 1. 73 g) のベンゼン （20m 1 ) 溶液を滴下した後、 1 時間 «拌した。 この溶液を水に移した後、 St酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去することで表題化合物 （4. 20 g) を得た。
工程 6) 1— （2—クロロー 4ーメチルスルホユルフェニル） 一 2—シクロへ キシルー 2—ォキソェチル ァセテ一ト （式 （V')； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 2—クロロー 4—メチルスルホニルフエニル、 R2' =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000028_0002
上記工程 5) で得られた化合物 （4. 2 O g) に醉酸ナトリウム （ 1. 0 6 g) とエタノール （4 Om l ) を加え、 4時間加熱還流した後、 溶媒を滅圧留去した。 残留物に舴酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去することで表題化合物の粗生成物 （3. 8 5 g) を得た。
工程 7) 5 - (2—クロ口一 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへ キシル - 2—メチルォキサゾール （式 （1')； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 2— クロ口— 4一メチルスルホニルフヱニル、 R2' =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000029_0001
上記工程 6) で得られた化合物 （3. 8 5 g) と醉酸アンモニゥム （2. 0 8 g) の齚酸 （4 0m l ) 溶液を 5時間加熱還流した後、 溶媒を滅圧留去した。 残 留物に酢酸ェチルを加えた後、 これを水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を滅圧留去することで表題化合物 （ 1. 9 5 g、 収率 53 %) を得た。
実施例 2
5— （ 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4ーシクロへキシル 一 2—メチルォキサブール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4 -ァミノ スルホ二ルー 3—フルオロフヱニル、 R2 =メチル、 Z==酸素原子） の合成
工程 1 0) シクロへキシル 3—フルォロベンジルケトン （式 （IV)； R' = シクロへキシル、 R = 3—フルオロフェニル）
Figure imgf000029_0002
テトラキストリフヱニルホスフィンパラジウム （2. 00 g) 及び亜鉛末 （ 1 7. 9 8 g) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （5 Om 1 ) 溶液にシクロへキサン力 ルポニルクロライド （20. 00 g) のし 2—ジメ トキシェタン （50m l ) 溶液を窒素雰囲気下室温で加える。 これに氷冷中、 擾拌しながら 3—フルォ口べ ンジルブロマイ ド （ 26. 00 g) の 1, 2—ジメトキシェタン （ 1 0 0m 1 ) 溶液をゆっくりと滴下した後、 さらに氷冷下で 30分、 室温で 2時間 «拌した。 不溶物を據過して除去した後、 濂液を滅圧濃縮した。 その後、 残留物に醉酸ェチ ル （200m 1 ) を加え、 1 N塩酸、 次いで飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 油状の粗生成物 （ 2 9. 20 g) を得た。
工程 1 6) 2 -シクロへキシルー 1 - (3—フルオロフェニル） 一 2—ォキソ ェチル アセテート （式 （V') ； R' =シクロへキシル、 Ri' = 3—フルォロ フエニル、 R2' =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000030_0001
上記工程 1 0 ) で合成した化合物 （ 29. 20 g) の齚酸 （ 300 m 1 ) 溶液 に、 四齚酸鉛 （ 75. 0 0 g) を加え、 1. 5時間加熱還流した後、 溶媒を減圧 留去した。 残留物に ft酸ェチルを加えた後、 水、 飽和重曹水及び餡和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酸酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製する ことにより油状物の表題化合物 （ 1 8. 30 g、 収率 5 0%) を得た。
工程 1 7) 4—シクロへキシル一 5— （3 -フルオロフェニル） 一 2 -メチル ォキサゾ一ル （式 （XIII) ； R' =シクロへキシル、 R = 3 -フルオロフェニ ル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000031_0001
上記工程 1 6) で得られた化合物 （1 8. 00 g) と酢酸アンモニゥム （ 1 5. 00 g) の酢酸 （ 1 00ml) 溶液を 5時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去し た。 残留物に酢酸ェチルを加えた後、 これを水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を滅圧留去することで油状物の粗生 成物 （ 1 7. 20 g) を得た。
工程 1 5) 5— （4 -アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4ーシク 口へキシルー 2—メチルォキサゾール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000031_0002
上記工程 1 7) で得られた化合物 （1 7. 00 g) のクロ口ホルム （80ml) 溶液に氷冷擾拌下、 クロロスルホン酸 （27m 1 ) を滴下した後、 1 00でで 3 時間加熱した。 室温に冷却後、 反応溶液を氷水 （ 300 m l) に權拌しながら滴 下する。 有機層を分離した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物 （20. 3 1 g) を得た。
次いで、 得られた化合物 （1 0. 00 g) のテトラヒドロフラン （40m l ) 溶液に室温攪拌下、 28%アンモニア水を加え、 室温で 1時間擾拌した。 溶媒を 滅圧留去し、 残留物に齚酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒；ジクロロメタン ： ft酸ェチル =6 ： 1)で分離精製すること により表題化合物 （5. 74 g、 収率 6 1 %) を得た。
実施例 2 '
実施例 2の化合物 （式 （I) ； 1¾ =シクロへキシル、 R, =4—アミノスルホ 二ルー 3—フルオロフヱニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子） を別の合成法に従 つて合成した。
工程 1 1) シクロへキシル 3—フルォロベンジルケトン ォキシ厶（式 （XI); R' =シクロへキシル、 - 3—フルオロフェニル）
Figure imgf000032_0001
上記実施例 2の工程 1 0) に従って得られた化合物 （353 g) のエタノール (1 300 m l ) 溶液にヒドロキシルアミン ·塩酸塩 （ 1 23 g) と醉酸ナトリ ゥム （ 1 58 g) を加え、 2時間加熱還流した後、 溶媒を滅圧留去した。 残留物 に 酸ェチルを加え、 これを水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を滅圧留去した後、 粗生成物を n—へブタンから再 結晶することにより表題化合物 （1 60 g、 収率 42%) を得た。
工程 1 4) 4ーシクロへキシルー 5— （3—フルオロフェニル） 一 2—メチル ォキサゾ一ル （式 （ΧΠΙ) ； R' =シクロへキシル、 R,' = 3—フルオロフェニ ル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000032_0002
上記工程 1 1) で得られた化合物 （1 58 g) の醉酸 （ 900 m l) 溶液に、 室温撹拌下、 無水齚酸 （95ml ) を滴下した後、 7時間加熱還流した。 溶媒を 滅圧留去した後、 残留物に n—へブタンを加え、 これを水、 飽和重曹水、 飽和食 塩水及びァセトニトリルで洗浄した。 溶媒を滅圧留去した後、 油状物の表題化合 物 （ 1 1 9 g) を得た。
次いで、 得られた化合物 （1 1 9 g) を上記実施例 2の工程 1 5) と同様に反 応ずることにより、 実施例 2の化合物 （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子） を得た。
実施例 3
4ーシクロへキシルー 5— （3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルォキサブール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 3—フルォ ロー 4ーメチルスルホニルフヱニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子） の合成
工程 1 5) 4—シクロへキシルー 5— （ 3—フルオロー 4ーメチルスルホニル フエニル） 一 2—メチルォキサゾ一ル （式 （ I ) ： 1¾ =シクロへキシル、 R, = 3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000033_0001
上記実施例 2の工程 1 7) で得られた化合物 （1 7. 00 g) のクロ口ホルム (80m l) 溶液に氷冷擾拌下、 クロロスルホン酸 （27m l) を滴下した後、 1 00てで 3時間加熱した。 室温に冷却後、 反応溶液を氷水 （ 300 m l) に攪 拌しながら滴下した。 有機層を分離した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を滅圧留去し、 粗生成物 （20. 3 1 g) を得た。
次いで、 得られた化合物 （3. 66 g) に水 （25m 1 ) を加え、 室温攪拌下、 亜硃酸ナトリウム （ 1. 42 g) 、 次いで炭酸水素ナトリウム （ 1. 8 9 g) を 加え、 7 O'Cで 2時間加熱した。 これにエタノール （25m 1 ) 、 ヨウ化メチル (2. 20 g) を加え、 1 00てで 2時間加熱した。 室温に冷却後、 ^酸ェチル で抽出し、 抽出液を ί¾和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を滅圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ^酸ェチル = 2 ： 1 ) で分離精製することにより表題化合物 （0. 82 g、 収率 24%) を得た。
実施例 4乃至 6
実施例 1乃至実施例 3と同様にして、 或るいは後述の実施例 7の方法に従って 実施例 4乃至 6の化合物を得た。
実施例 1乃至 6の構造式及び物性値を次表に示す。 式中、 Meはメチル基を示 す。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
実施例 7
5 - (4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4一 （4一フルォロ フエニル） 一 2—メチルォキサゾール （式 （ I ) ； R = 4一フルオロフェニル、 R, = 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル、 R2 =メチル、 Z=酸素 原子） の合成
Figure imgf000037_0001
前記のごとき方法に従って得られた 5— （3—フルオロフヱニル） 一 4一 （4 一フルオロフヱニル） 一 2—メチルォキサゾール （ 1. 1 0 g) とクロロスルホ ン酸 （ 1. 6m l ) のクロ口ホルム （2m l ) 溶液を 9 O'Cで 2時間加熱撹拌し た。 反応液を氷水中にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 5— （4一クロロスルホニ ルー 3—フルオロフェニル） 一 4一 （4一フルオロフヱニル） 一 2—メチルォキ サブールの粗生成物 （ 1. 0 6 g) を得た。
次に、 この粗生成物 （ 1. 0 6 g) のテトラヒドロフラン （ 6m 1 ) 溶液に 2 8 %アンモニア水 （0. 6m 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 この反応液を 濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮することにより粗生成物 （9 8 l mg) を得た。 この粗生成物を エタノールから再結晶することにより表題化合物 （ 629 mg、 収率 4 496) を 得た。 この化合物の構造式及び物性値を次表に示す。
表 3
実施例 化合物 融点 Ή NMR (S) pptn IR cm'1 MS 元素分析
CDC13300MHz neat FAB+ 計算值
2.58 (3H, s) 3278 351 (M++l) C 54.74 %
5.07 (2H, s) 2359 H 3.86%
208 7.14(2H,tt,J=2.2, 8.8Hz) 1613 N 7.66%
7 T e 7.36 (lH,dd,J=1.5, ll.OHz) 1562 測定傕 白色結晶 7.47(lH.dd,J=1.8, 7.7Hz) 1510 C 54.40%
7.59 (2H, ddd, J=2.2, 5.5， 8.8Hz) 1342 H 3.74%
7.88 (1H, t, J=7.7Hz) 1171 N 7.59%
H2N02S
実施例 2"
実施例 2の化合物 （式 （ I ) ；尺=シクロへキシル、 -4—アミノスルホ 二ルー 3—フルオロフヱニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子） を別の合成法に従 つて合成した。
工程 1 8) 4—ンクロへキシル - 2—メチルー 5—ォキサゾロン （式 （XV) ； R' =シクロへキシル、 R2 =メチル）
Figure imgf000039_0001
α—アミノフヱニル酢酸から公知の方法 [Collect. Czeck. Chem. Commun.. 31： 4563 (1966)]に従って合成された DL— N—ァセチルー 2—シクロへキシルグリ シン （ 1 0. 00 g) の酢酸ェチル （50ml) 懸衝液にトリエチルァミン （ 8. 39ml) を加え、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル （5. 28ml) を滴下した。 氷 冷下で 1時間摄拌した後、 齚酸ェチル （ 1 50m l) を加え、 水及び飽和食塩水 で顯次洗浄した。 齚酸ェチル溶液を減圧濃縮することにより油状物の表題化合物 (9. 86 g) を得た。
工程 1 9) 4ーシクロへキシルー 4一 （ 3—フルォ口べンゾィル） 一 2—メチ ルー 5 -ォキサブロン （式 （XVII) ： R' =シクロへキシル、 R!' = 3—フルォ ロフヱニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000039_0002
塩化マグネシウム （3. 56 g) のテトラヒドロフラン （20m l) 懸濁液 上記工程 1 8) で得られた化合物 （9. 86 g) のテトラヒドロフラン （1 5m 1) 溶液を加え、 次いで氷冷擾拌下、 トリェチルァミン （9. 49m l) を加え、 1 5分間擾拌した。 これに 3—フルォロベンゾイルク口ライド （4. 55ml) を滴下し、 氷冷下で 1時問遭拌した。 反応液を醉酸ェチルで希釈した後、 水で洗 浄し、 無水硫酸ナドリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより油状物の 表題化合物 （1 1. 69 g) を得た。
工程 20) 2— N—ァセチルアミノー 2—シクロへキシルー 3' —フルォロア セトフエノン （式 （XVIII)； R* =シクロへキシル、 R,' = 3-フルオロフェニ ル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000040_0001
上記工程 1 9) で得られた化合物 （527mg) のテトラヒドロフラン （3. 5ml) 溶液に IN塩酸 （0. 35ml) を加え、 室温下で 1時間 «拌した後、 酸ェチルを加え、 水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 溶媒を滅圧留去することにより固体の表題化合 物 （404 mg、 収率 84 を得た。 n—へブタンから再結晶することにより、 融点 1 1 6〜1 1 7 'Cの白色結晶が得られた。
工程 2 1 ) 5 - (4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4ーシク 口へキシルー 2—メチルォキサブール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4一アミノスルホニルー 3 -フルオロフェニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子）
Figure imgf000040_0002
上記工程 20) で得られた化合物 （20 Omg) のクロ口ホルム （2ml) 溶 液に、 氷冷擾拌下、 クロロスルホン酸 （0. 34m 1 ) を加え、 更に 5時間加熱 還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 氷水に加えた後、 有機層を分離した これを水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去することにより粗生成物 （1 8 lmg) を得た。
次いで、 得られた化合物 （1 69mg) のテトラヒドロフラン （2m l) 溶液 に、 室温擾捽下、 28%アンモニア水 （0. 1ml) を加え、 30分間擾拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に醉酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (展開溶媒:ジクロロメタン：齚酸ェチル =6 ： 1) で分離揞 製することにより表題化合物 （ 1 26mg、 収率 55%) を得た。
実施例 2 ' ' '
実施例 2の化合物 （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4—アミノスルホ 二ルー 3—フルオロフヱニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子） を別の合成法に従 つて合成した。
工程 22) 4-シクロへキシルー 5— （3—フルオロフェニル） 一2-メチル ォキサブール （式 （ΧΠΙ) ； R' =シクロへキシル、 = 3—フルオロフェニ ル、 R2 =メチル）
Figure imgf000041_0001
上記実施例の工程 20) で得られた化合物 （ 1 4 1 mg) の無水酢酸 （2m l) 懸 S液に濃硫酸 （30 1) を加え、 1 00でで 30分間攆拌した。 反応液を減 圧濃縮した後、 炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより油状 物の表題化合物 （1 35mg) を得た。
工程 23) 5— （4一アミノスルホニルー 3 -フルオロフェニル） 一 4ーシク 口へキシルー 2—メチルォキサゾール （式 （ I ) ； R-シクロへキシル、 R, = 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル、 R2 =メチル、 Z==酸素原子）
Figure imgf000042_0001
上記工程 22) で得られた化合物を上記実施例 2の工程 1 5) と同様に反応す ることにより、 実施例 2の化合物 （式 （I) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4— アミノスルホニルー 3 -フルオロフヱニル、 R2 =メチル、 Z=酸素原子） を得 試験例 1 (シクロォキシゲナーゼに対する阻害活性試験）
酵素活性は" Cァラキドン酸のブロスタグランジン H2 (PGH2 ) 及びその 分解物への変換率より求めた。 即ち、 へマチン （2 M) 及びトリブトファン （ 5mM) を含む 1 0 OmM卜リス一塩酸緩衝液 （pH8) 1 40 1に検体 （2 0// 1) 、 酵素液 （20 ^ 1) 及び蒸留水 （ 1 0;/ 1) を加え、 よく視拌した後、 24てで 5分間ブレインキュベーシヨンを行った。 更に、 14 Cァラキドン酸溶液
(1 0〃 1 ) を加え、 24でで反応させた後、 一 2 O'Cに氷冷したェチルェ一テ ル Zメタノール Z1Mクェン酸 （30Z4Z1) 溶液 （40 1 ) を加えること により反応を停止させた。 その後、 3000 r pmで 5分間遠心することにより 得られたエーテル層を薄層ブレー卜に載せ、 ェチルエーテル Zメタノール Z齚酸
(90/2/0. 1) で展開し、 ァラキドン酸から PGH2 及びその分解物への 変換率 （A) を測定した。 また検体を加えない場合の変換率 （B) も測定し、 下 記のごとき数式により阻害率を算出し、 検体の 50%阻害に必要な濃度 （ I C50) を求めた。 阻害率 = ( 1一 AZB) x 1 00
シクロォキシゲナーゼー 1の酵素液としてはヒト血小板より ¾整した酵素を用 い、 シクロォキシゲナーゼー 2の酵素液としては I nv i t r ogen社のキッ トを使用してヒトシクロォキシゲナーゼー 2の c DN Aを酵母に組み込み発現さ せた醉素を用いた。 なお、 ここで対照化合物 1は我々が先に出頃した 5— (4 - ァミノスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへキシルー 2—メチルォキサブールで あり、 対照化合物 2は公知の類似化合物 5— （4一アミノスルホニルフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 2—メチルォキサブールである。
結果を表 4に示した。
対照化合物 1と実施例 2の化合物との比較、 或るいは対照化合物 2と実施例 7 の化合物との比較から明らかなように、 特にフッ素原子を導入することにより C 0X— 2に対する活性はそのまま維持しながら、 COX— 1に対する作用を著し く低減することが可能となつた。
表 4 試験例 1 (シクロォキシゲナ" ^ゼに対する阻害活性）
Figure imgf000044_0001
試験例 2 (力ラゲニン誘発足浮腫に対する効果試験）
Don r y u系雄性ラットの左後肢足に生理食塩水で調整した 1 %力ラゲニン (0. 05ml) を皮下注射し、 足浮腫を誘発させた。 足浮腫の程度は力ラゲ二 ン投与 3時間後の足容積を測定することにより評価した。 検体 （ 1、 3、 1 0、 3 Omg/k g) は、 力ラゲニン投与 1時簡前に経口投与しておき、 その抑制程 度を検討した。 阻害活性は対照群に比べ検体が 30%阻害するのに必要な用量 （ ED,o) で表示した。 結果を表 5に示した。
表 5 試験例 2 (ラッ トカラゲニン誘発足浮腫に対する効果）
Figure imgf000045_0001
「産業上の利用可能性 J
本発明化合物、 特に R3 がメチル基又はアミノ基であり、 R5 がフッ素原子で あり、 R, が水素原子又はフッ素原子であり、 更に R«、 R7 が水素原子である ような化合物又はその医薬上許容し得る塩は、 C 0 X— 2のみを驚くほど選択的 に阻害し、 一方 COX— 1に対しては殆ど阻害活性を示さない。 従って、 本発明 化合物は従来品に見られない優れた解熱作用、 镇痛作用、 抗炎症作用を有する一 方、 消化管等に対しては殆ど副作用を有しない ffiれた化合物であるといえる。 よって、 今までにない優れた抗炎症剤の開発が可能であり、 また、 COX— 2 産物が因子となる得る疾患、 例えば、 喘息、 リウマチ等の治療剂としての実用化 が大いに期待できるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000046_0001
[式中、 Zは酸素原子であり、 R又は R, の一方は
Figure imgf000046_0002
(式中、 Rs は低极アルキル基、 アミノ基又は低級アルキルアミノ基であり、 1^ R« 、 R, 又は R7 は同一又はそれぞれ異なってよく水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低极アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 水酸基又はアミノ 基である。 但し、 R4、 R, 、 R, 又は R7 の少なくとも 1つは水素原子ではな い） で表わされる基であり、 他方が置換されてもよいシクロアルキル基、 置換さ れてもよい複素環基又は置換されてもよいァリール基であり、 R2 は低扱アルキ ル基又はハロゲン化低极アルキル基である] で表わされるォキサブール系複素環 式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
2. R, が
Figure imgf000046_0003
(式中、 R3 'が低极アルキル基又はアミノ基であり、 R 、 R 、 R«'及び R7' のうち少なくとも一つがハロゲン原子又は低极アルキル基であり、 残りが水素原 子又はハロゲン原子である） で表わされる基である請求の範囲第 1項記載のォキ サブール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
3, R, が
Figure imgf000047_0001
(式中、 R3''がメチル基又はアミノ基であり、 R がフッ素原子であり、 R,'' が水素原子又はフッ素原子である） で表わされる基であり、 R2 がメチル基であ る請求の範囲第 1項記載のォキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上 許容し得る塩。
4. R, が
Figure imgf000047_0002
(式中、 R3''、 R '及び R,''は請求の範囲第 3項に記載と同じ） で表わされ る基であり、 Rが置換されてもょ 、炭素原子数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 置換されてもよいチェニル基、 置換されてもよいフリル基、 a換されてもよいビ 口リル基、 置換されてもよいモルホリノ基、 置換されてもよいピペラジニル基、 置換されてもよいビベリジル基、 S換されてもよいフヱニル基、 置換されてもよ いナフチル基又は置換されてもよいビフ Xニル基であり、 R2 がメチル基である 請求の範囲第 1項記載のォキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許 容し得る塩。
5. R3''がァミノ基である請求の範囲第 4項記載のォキサブール系複素環式芳 香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
6 . Rが置換されてもよい炭素原子数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 置換され てもよぃフ ニル基又は置換されてもよいチェニル基である請求の範囲第 4項記 載のォキサブール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
7 . Rがシクロへキシル基又は 4一フルオロフヱニル基であり、 R , が 4一アミ ノスルホニルー 3—フルオロフェニル基、 4一アミノスルホニルー 3 , 5—ジフ ルオロフヱニル基、 3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 3 , 5 ージフルオロー 4ーメチルスルホニルフヱニル基である請求の範囲第 4項記載の ォキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
8 . 4ーシクロへキシルー 5— （3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルォキサブール；
5 - ( 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4ーシクロへキシル 一 2—メチルォキサブール；
5— （ 4一アミノスルホニルー 3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 4ーシクロへ キシルー 2—メチルォキサゾール；
4ーシクロへキシルー 5— ( 3 , 5—ジフルオロー 4ーメチルスルホニルフエ ニル） 一 2—メチルォキサゾール；
5— （ 4一アミノスルホニルー 3—フルオロフェニル） 一 4一 （4一フルォロ フエニル） 一 2—メチルォキサブールからなる群から選ばれる請求の範囲第 1項 記載のォキサブール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
9 . 下記一般式 (ΧΓ )
Figure imgf000048_0001
[式中、 R 'は
Figure imgf000049_0001
(式中、 R4 、 Rs、 R, 及び RT は請求の範囲第 1項に記載と同じ） であり、 R''は置換されてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよいァリール基であ る] で表わされるォキシム化合物。
1 0. R 'が 3—フルオロフェニル基又は 3, 5—ジフルオロフェニル基であ り、 R' 'がシクロへキシル基又は 4一フルオロフヱニル基である請求の範囲第 9 項記載のォキシム化合物。
1 1. 下記一般式 (IV")
Figure imgf000049_0002
(式中、 R '及び R''はそれぞれ請求の範囲第 9項に記載と同じ） で表わされ るケトン化合物。
1 2. が 3—フルオロフェニル基又は 3, 5—ジフルオロフェニル基であ り、 R''がシクロへキシル基又は 4一フルオロフェニル基である請求の範囲第 1 1項記載のケトン化合物。
1 3. 下記一般式 (IV") it αν，"）
Figure imgf000049_0003
[式中、 R ' ' 'は置換されてもよ 、炭素原子数 5乃至 7個のシクロアルキル基、 置換されてもよいフ ニル基又は S換されてもよいチェニル基であり、 R ''は
Figure imgf000050_0001
(式中、 R3'、 R 、 R8'、 Re'及び は請求の範囲第 2項に記載と同じ） で 表わされる基である] で表わされるケトメチレン化合物。
1 4. R'''がシクロへキシル基であり、 R,'''が 4一アミノスルホニルー 3— フルオロフェニル基、 4一アミノスルホニルー 3, 5—ジフルオロフェニル基、 3—フルオロー 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 3, 5—ジフルオロー 4一 メチルスルホニルフヱニル基である請求の範囲第 1 3項記載のケトメチレン化合 物。
1 5. 下記一般式 （V)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R、 R, 、 R2 及び Zは請求の範囲第 1項に記載と同じ） で示されるェ ステル化合物。
1 6. Rがシクロアルキル基であり、 R2 が低极アルキル基である請求の範囲第 1 5項記載のエステル化合物。
17. 下記一般式 (XVIir)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R '及び R''はそれぞれ請求の範囲第 9項に記載と同じであり、 Ζ及 び R2 は請求の範囲第 1項に記載と同じ） で表わされるアミ ド化合物。
1 8. R,''が 3—フルオロフェニル基又は 3, 5—ジフルオロフェニル基であ り、 R''がシクロへキシル基又は 4一フルオロフヱニル基であり、 R2 が低极ァ ルキル基である請求の範囲第 1 7項記載のアミ ド化合物。
1 9. 医薬上許容し得る担体及び請求の範囲第 1項記載のォキサブール系複素環 式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
20. 医薬上許容し得る担体及び請求の範囲第 1項記載のォキサブール系複素環 式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効成分としてなるシクロォキシ ゲナーゼー 2阻害剤。
2 1. 医薬上許容し得る担体及び請求の範囲第 1項記載のォキサブール系複素環 式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効成分としてなる抗炎症剤。
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