JP2002179657A - ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形 - Google Patents

５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形

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Abstract

(57)【要約】 【課 題】 本発明の目的は、優れた熱安定性及び低
吸湿性を有する５−（４−アミノスルホニル−３−フル
オロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキ
サゾールを提供することにある。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Meはメチル基を表す。）で表される５−（４−
アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シク
ロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ−２選択的阻害剤として優れた作用を有する５−
（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール（一般名：
チラコキシブ）の新規結晶多形、その結晶多形の製造方
法及びその結晶多形を有効成分として含有してなる医薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般的に医薬化合物及びそれらの組成物
に関しては、その化学的又は物理的な安定性がその有効
性及び安全性に大きな影響を与えることが知られてお
り、特に結晶多形がその重要な因子であると考えられて
いる。また、その薬剤の商業的開発においても重要であ
り、即ち製剤後、実際に服用されるまでに流通・保管過
程があり、その流通・保管過程における環境条件も様々
である。従って、医薬化合物の熱或いは湿度等に対する
保存安定性は勿論、その有効性を維持し、より高い安全
性を有する医薬化合物を得るためには、同一品質を維持
できる特定の結晶形にする必要があった。
【０００３】ところで、上記化合物５−（４−アミノス
ルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシ
ル−２−メチルオキサゾールそれ自体とその製造方法
は、特許第２６３６８１９号公報の実施例２に開示され
ている。また、我々はその製造方法とは別異の新規な製
造方法について、特願平１０−２４９６２１号として出
願中である。しかしながら、特許第２６３６８１９号公
報には、本発明に係る化合物の特定の結晶について記載
されているが、該化合物について異なる結晶多形が存在
すること、又異なる結晶多形間の関係或いは工業的実施
のために必要なそれぞれの結晶多形の製造方法等の一定
の品質を維持するための情報がこれまで全く知られてい
なかった。
【０００４】また、シクロオキシゲナーゼ−２が種々の
疾患に関与し、その阻害剤がそれら疾患に効果的である
旨の記載が各種文献でなされている。例えば、Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）、６０（５）、１３０６−
１３１１には、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤である
セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）が腫瘍（肺癌、大
腸癌等）の成長を抑制することが開示されている。Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９
９）、２１（９）、１４９７−１５１３には、シクロオ
キシゲナーゼ−２阻害剤であるセレコキシブが関節リウ
マチ、変形性関節症に有効であることが開示されてい
る。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）、３４２（２６）、１９
４６−１９５２には、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
であるセレコキシブが家族性腺腫ポリポーシスに有効で
あることが開示されている。Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄｉｃ
ａｌｅ（２０００）、２９（５）、２６７−２７３に
は、アルツハイマー病へのシクロオキシゲナーゼ−２阻
害剤の有用性について記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記問
題点を解決すべく鋭意検討した結果、以下の新規結晶多
形を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（２０）に示す５−（４−アミノスルホニル
−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−
メチルオキサゾールの新規結晶多形、その結晶多形の製
造方法及びその結晶多形を有効成分として含有してなる
医薬組成物に関する。
【０００７】（１） 一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｍｅはメチル基を表す。）で表される５−（４
−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シ
クロヘキシル−２−メチルオキサゾールの実質的に純粋
な結晶多形。
【０００８】（２） 融点が１６８乃至１６９℃である
上記（１）記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フ
ルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオ
キサゾールの結晶多形。
【０００９】（３） 臭化カリウム中の赤外吸収スペク
トル（ＩＲ）における吸収波数（ｃｍ −１）が約３４９
４、３３４０、３２４４、２９３０、２８５２、２３５
４、１６１０、１５５６、１４８１、１４４６、１４２
３、１４１０、１３８２、１３４０、１３０９、１２７
３、１２５６、１２２５、１１６５、１１４７、１０８
７、１０７８、１０３３、９９６、９７０、８９８、８
７１、８５７、８２４、８１５、７７１、７０７、６７
６、６１５、５８４、５４９、５２０、４３８、４２
０、４０７程度である上記（１）記載の５−（４−アミ
ノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘ
キシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形。
【００１０】（４） 粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線：Ｃ
ｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／５０ｋＶ／３００ｍＡ；シンチ
レーションカウンタ）における回折角度及び相対強度が
下記によって特徴づけられる上記（１）記載の５−（４
−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シ
クロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形。
【００１１】
【表１】
【００１２】（５） 結晶転移温度が１４９℃である上
記（１）記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フル
オロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキ
サゾールの結晶多形。
【００１３】（６） 臭化カリウム中の赤外吸収スペク
トル（ＩＲ）における吸収波数（ｃｍ −１）が約３３１
４、３１０４、２９３２、２８５８、２６５４、２３５
２、１６０９、１５７３、１５５７、１４８０、１４５
２、１４０７、１３８５、１３３９、１３０９、１２９
２、１２７７、１２６０、１２２５、１１７１、１１５
０、１０８６、１０７７、１０２９、９９６、９７０、
９１１、８９８、８７０、８２８、８１６、７７３、７
０１、６７９、６３０、６１５、５８６、５５０、５２
６、４５７、４３５、４１１程度である上記（１）記載
の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニ
ル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの
結晶多形。
【００１４】（７） 粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線：Ｃ
ｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／５０ｋＶ／３００ｍＡ：シンチ
レーションカウンタ）における回折角度及び相対強度が
下記によって特徴づけられる上記（１）記載の５−（４
−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シ
クロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形。
【００１５】
【表２】
【００１６】（８） ５−（４−アミノスルホニル−３
−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチ
ルオキサゾールをメタノール及び水の混合溶媒中、約６
０℃以上の温度で結晶化させることを特徴とする上記
（２）乃至（４）いずれかに記載の５−（４−アミノス
ルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシ
ル−２−メチルオキサゾールの結晶多形の製造方法。
【００１７】（９） ５−（４−アミノスルホニル−３
−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチ
ルオキサゾールをイソプロピルアルコール及び水の混合
溶媒中、約６０℃以上の温度で結晶化させることを特徴
とする上記（２）乃至（４）いずれかに記載の５−（４
−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シ
クロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形の製
造方法。
【００１８】（１０） ５−（４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メ
チルオキサゾールをアセトン及び水の混合溶媒から結晶
化させることを特徴とする上記（５）乃至（７）いずれ
かに記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロ
フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
ールの結晶多形の製造方法。
【００１９】（１１） ５−（４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メ
チルオキサゾールをエタノールから結晶化させることを
特徴とする上記（５）乃至（７）いずれかに記載の５−
（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
の製造方法。
【００２０】（１２） 上記（１）記載の５−（４−ア
ミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロ
ヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形を有効成
分として含有する医薬組成物。
【００２１】（１３） 上記（２）乃至（４）いずれか
に記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形を有効成分として含有する医薬組成物。
【００２２】（１４） 上記（５）乃至（７）いずれか
に記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形を有効成分として含有する医薬組成物。
【００２３】（１５） 上記（１）記載の５−（４−ア
ミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロ
ヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形を有効成
分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２に起因する
疾患処置のための予防及び／又は治療薬。
【００２４】（１６） 上記（２）乃至（４）いずれか
に記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形を有効成分として含有するシクロオキシゲ
ナーゼ−２に起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
【００２５】（１７） 上記（５）乃至（７）いずれか
に記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形を有効成分として含有するシクロオキシゲ
ナーゼ−２に起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
【００２６】（１８） シクロオキシゲナーゼ−２に起
因する疾患が関節炎、痛風若しくは強直性脊椎炎、喘
息、気管支炎、月経性痙攣、月経困難症、早産、筋炎、
滑液嚢炎、滑膜炎、皮膚関連疾患、術後炎症、胃腸疾
患、家族性大腸ポリポーシス、癌若しくは癌の転移、細
胞腫瘍性形質転換若しくは転移性腫瘍成長、腫瘍脈管形
成、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性
貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、
ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、べーチェット病、多
発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、心筋虚血、眼疾患、
インフルエンザ若しくはその他ウィルス感染に伴う疾
患、風邪、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮
迫症候群、エンドトキシンショック症候群、術後痛、歯
痛、筋肉痛、神経痛、腰痛、頚痛、頭痛、捻挫、挫傷、
癌に伴う痛み、緑内障、骨粗鬆症、自己免疫疾患又は糖
尿病性網膜症からなる群から選ばれる少なくとも一つで
ある前記（１５）乃至（１７）のいずれかに記載の予防
及び／又は治療薬。
【００２７】（１９） シクロオキシゲナーゼ−２に起
因する疾患が関節炎である上記（１８）記載の予防及び
／又は治療薬。
【００２８】（２０） 関節炎が関節リウマチである上
記（１９）に記載の予防及び／又は治療薬。
【００２９】（２１） 関節炎が変形性関節炎である上
記（１９）に記載の予防及び／又は治療薬。
【００３０】（２２） シクロオキシゲナーゼ−２に起
因する疾患が家族性大腸ポリポーシスである上記（１
８）記載の予防及び／又は治療薬。
【００３１】（２３） シクロオキシゲナーゼ−２に起
因する疾患が癌又は癌の転移である上記（１８）記載の
予防及び／又は治療薬。
【００３２】（２４） シクロオキシゲナーゼ−２に起
因する疾患が中枢神経系疾患である上記（１８）記載の
予防及び／又は治療薬。
【００３３】（２５） 中枢神経系疾患が、アルツハイ
マー病である上記（２４）に記載の予防及び／又は治療
薬。
【００３４】（２６） シクロオキシゲナーゼ−２に起
因する疾患が骨粗鬆症である上記（１８）記載の予防及
び／又は治療薬。
【００３５】（２７） 上記（２）に記載の融点を有
し、上記（３）に記載の臭化カリウム中の赤外吸収スペ
クトル（ＩＲ）における吸収波数を有し、上記（４）記
載の粉末Ｘ線回折パターンを有し、１４９℃の結晶転移
温度を有する５−（４−アミノスルホニル−３−フルオ
ロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサ
ゾ一ル。
【００３６】（２８） 上記（６）に記載の臭化カリウ
ム中の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）における吸収波数を
有し、上記（７）記載の粉末Ｘ線回折パターンを有し、
１４９℃の結晶転移温度を有する５−（４−アミノスル
ホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル
−２−メチルオキサゾール。
【００３７】ここで、「結晶多形」とは、同じ化合物の
いくつかの異なる結晶形態の中の一つの結晶形態を意味
する。例えば、炭素の場合には、ダイヤモンド、カーボ
ンブラック、グラファイトが結晶多形となる。
【００３８】従って、本発明の目的は薬剤として極めて
安定なチラコキシブの結晶多形を提供することであり、
他の目的はそれら結晶多形の製造方法を提供するもので
あり、更には、薬理学的に有効な量の上記化合物の結晶
多形及び薬理学的に許容され得る賦形剤等からなる医薬
用組成物をも提供するものである。
【００３９】本発明に係る化合物の結晶多形は、解熱、
鎮痛、抗炎症剤としての有用性はもとより、関節リウマ
チ・脊椎関節症・痛風性関節炎・変形性関節症・全身性
エリテマトーデス・若年性関節炎を含む関節炎、痛風若
しくは強直性脊椎炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、月
経困難症、早産、腱炎、筋炎、滑液嚢炎、滑膜炎、肝炎
を含む肝疾患、乾癬・湿疹・熱傷・皮膚炎等の皮膚関連
疾患、白内障術・屈折術等の眼科術に伴う術後炎症、炎
症性腸疾患・クローン病・胃炎・過敏性腸症候群・潰瘍
性大腸炎等の胃腸疾患、家族性大腸ポリポーシス（fami
lial adenomatous polyposis）、大腸癌・乳癌・肺癌・
前立腺癌・膀胱癌・頸癌・子宮頸部癌・皮膚癌等の癌若
しくはこれら癌の転移、細胞腫瘍性形質転換若しくは転
移性腫瘍成長、腫瘍脈管形成、アテローム性動脈硬化症
を含む血管疾患等における炎症性疾患、偏頭痛、結節性
動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、
強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、重症
筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む
白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、べー
チェット病、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、外傷
後発生腫脹、心筋虚血、網膜炎・網膜症・ブドウ膜炎・
眼球光恐怖症・眼組織への急性外傷等の眼疾患、インフ
ルエンザ若しくはその他ウィルス感染に伴う疾患、風
邪、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆等の中枢神経系
疾患、発作・虚血・外傷から生じる中枢神経系障害、ア
レルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショ
ック症候群、術後痛、歯痛、筋肉痛、神経痛、腰痛、頚
痛、頭痛、捻挫、挫傷、癌に伴う痛み、緑内障、骨粗鬆
症、自己免疫疾患、又は糖尿病性網膜症等の疾患又は症
状に対しても有用である。
【００４０】その中でも、特に関節リウマチ・脊椎関節
症・痛風性関節炎・変形性関節症・全身性エリテマトー
デス・若年性関節炎を含む関節炎、痛風若しくは強直性
脊椎炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、月経困難症、早
産、筋炎、滑液嚢炎、滑膜炎、乾癬・湿疹・熱傷・皮膚
炎等の皮膚疾患、白内障術・屈折術等の眼科術に伴う術
後炎症、炎症性腸疾患・クローン病・胃炎・過敏性腸症
候群・潰瘍性大腸炎等の胃腸疾患、家族性大腸ポリポー
シス、大腸癌・乳癌・肺癌・前立腺癌・膀胱癌・頸癌・
子宮頸部癌・皮膚癌等の癌若しくはこれら癌の転移、細
胞腫瘍性形質転換若しくは転移性腫瘍成長、腫瘍脈管形
成、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性
貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、
ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、べーチェット病、多
発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、心筋虚血、網膜炎・
網膜症・ブドウ膜炎・眼球光恐怖症・眼組織への急性外
傷等の眼疾患、インフルエンザ若しくはその他ウィルス
感染に伴う疾患、風邪、アルツハイマー病を含む皮質性
痴呆等の中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫
症候群、エンドトキシンショック症候群、術後痛、歯
痛、筋肉痛、神経痛、腰痛、頚痛、頭痛、捻挫、挫傷、
癌に伴う痛み、緑内障、骨粗鬆症、自己免疫疾患、又は
糖尿病性網膜症に対して有用であり、とりわけ関節リウ
マチ・脊椎関節症・痛風性関節炎・変形性関節症・全身
性エリテマトーデス・若年性関節炎を含む関節炎、痛
風、喘息、気管支炎、月経困難症、乾癬・湿疹・熱傷・
皮膚炎等の皮膚関連疾患、炎症性腸疾患・クローン病・
胃炎・過敏性腸症候群・潰瘍性大腸炎等の胃腸疾患、家
族性大腸ポリポーシス、大腸癌・乳癌・肺癌・前立腺癌
・膀胱癌・頸癌・子宮頸部癌・皮膚癌等の癌若しくはこ
れら癌の転移、細胞腫瘍性形質転換若しくは転移性腫瘍
成長、腫瘍脈管形成、偏頭痛、再生不良性貧血、歯肉
炎、網膜炎・網膜症・ブドウ膜炎・眼球光恐怖症・眼組
織への急性外傷等の眼疾患、インフルエンザ若しくはそ
の他ウイルス感染に伴う疾患、風邪、アルツハイマー病
を含む皮質性痴呆等の中枢神経系疾患、アレルギー性鼻
炎、術後痛、歯痛、筋肉痛、神経痛、腰痛、頚痛、頭
痛、捻挫、挫傷、癌に伴う痛み、緑内障、骨粗鬆症に対
しては特に有用である。
【００４１】本発明に係る結晶多形を医薬製剤として用
いる場合には、通常、それ自体公知の薬理学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、
緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯
味剤、溶解補助剤、又はその他の添加剤、具体的には
水、植物油、エタノール或いはベンジルアルコールのよ
うなアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロー
ルトリアセテートゼラチン、ラクトース、デンプン等の
ような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラノリン、又はワセリン等と混合して、常法により錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液
剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、乳剤、又はシロップ剤等の形態となすこ
とにより経口又は非経口的に投与することができる。
【００４２】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日あた
り本発明結晶多形を約０．１〜１０００ｍｇ程度、特に
約１ｍｇ〜３００ｍｇ程度又は約５ｍｇ〜２００ｍｇ程
度を投与するのが好ましい。また、本発明化合物は人用
医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能
である。
【００４３】本発明の結晶多形は例えば下記の結晶化方
法によって製造することができるが、本発明の結晶多形
の製造方法は、これらに限定されるものではないことは
勿論である。なお、化合物５−（４−アミノスルホニル
−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−
メチルオキサゾールそれ自体は、特許第２６３６８１９
号公報及び／又は特願平１０−２４９６２１号明細書に
記載の方法に準じて合成することができる。ここで、１
６８乃至１６９℃の融点を有し、〔０００８〕に記載の
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）における
吸収波数を有し、表１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを
有し、１４９℃の結晶転移温度を有する５−（４−アミ
ノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘ
キシル−２−メチルオキサゾールの結晶多系をＦｏｒｍ
Ａとする。また、〔００１２〕に記載の臭化カリウム
中の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）における吸収波数を有
し、表２に記載の粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ｆｏｒ
ｍＡへの結晶転移温度が１４９℃である５−（４−アミ
ノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘ
キシル−２−メチルオキサゾールの結晶多系をＦｏｒｍ
Ｂとする。
【００４４】（１）結晶多形 Ｆｏｒｍ Ａ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールをメタ
ノール−水、エタノール−水、イソプロピルアルコール
−水等の混合溶媒又はトルエン、キシレン、水等の溶解
性の低い溶媒中、約５０℃以上、好ましくは約６０℃以
上、溶媒の沸点以下の温度で結晶化させることにより製
造することができる。なお、結晶化には結晶成長も含
む。
【００４５】（２）結晶多形 Ｆｏｒｍ Ｂ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールをアセ
トン、エタノール、酢酸エチル、メチルイソブチルケト
ン等の有機溶媒若しくは水又はこれらの混合溶媒中、約
５０℃以下、好ましくは約４０℃以下、溶媒の融点以上
の温度で結晶化させることにより合成することができ
る。
【００４６】
【発明の実施の形態】次に製造例、実施例及び試験例を
挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何
ら限定されるものではない。
【００４７】
【実施例】実施例１ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶
多形（Ｆｏｒｍ Ａ）の製造 粗精製物の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロ
フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
ール（８５０．０ｇ）のメタノール（２１２５ｍｌ）懸
濁液を６５℃に加温し、溶解させた。活性炭（４２．５
ｇ）を添加し、６５℃で１時間攪拌した。攪拌後、加圧
濾過により活性炭を濾去し、溶解器及び濾過器をメタノ
ール（４２５ｍｌ）で洗浄して濾液と合わせた。別な容
器に用意した精製水（５１００ｍｌ）の中へ、先の濾液
及び洗浄液を添加した。得られた晶析液を８０℃まで加
温し、同温で２時間攪拌した後、内温２０℃まで冷却
し、更に同温で１時間攪拌した。この晶析液を濾過し、
精製水（１７００ｍｌ）で結晶を洗浄した後、減圧乾燥
することにより表題化合物の白色結晶（８１０．０ｇ、
収率９５％）を得た。
【００４８】実施例２ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶
多形（Ｆｏｒｍ Ａ）の合成 粗精製物の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロ
フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
ール（５０．０ｇ）のイソプロピルアルコール（１５０
ｍｌ）懸濁液を８０℃に加温し、溶解させた。活性炭
（１．５ｇ）を添加し、内温８０℃で１時間攪拌した。
攪拌後、加圧濾過により活性炭を濾去し、溶解器及び濾
過器をイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）で洗浄して
濾液と合わせた。別の容器に用意した精製水（５２５ｍ
ｌ）の中へ、先の濾液及び洗浄液を添加した。得られた
晶析液を内温７５℃又はそれを超える温度に加温し、同
温で２時間攪拌した後、内温２０℃まで冷却し、更に同
温で１時間攪拌した。この晶析液を濾過し、精製水（４
０ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化
合物の白色結晶（４８．１ｇ、収率９６％）を得た。
【００４９】実施例３ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶
多形（Ｆｏｒｍ Ｂ）の合成 粗精製物の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロ
フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
ール（１０．０ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）及び水（５
０ｍｌ）混合懸濁液を加熱還流して溶解させた。この溶
液を内温４５℃まで徐冷して結晶を析出させ、同温で２
時間晶析熟成した。この晶析液を室温まで冷却し、濾過
した後、得られた結晶をアセトン−水（１：１）混合溶
液（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥することにより表題
化合物の白色結晶（７．７ｇ、収率７７％）を得た。
【００５０】実施例４ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶
多形（Ｆｏｒｍ Ｂ）の合成 粗精製物の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロ
フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
ール（１０．０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）懸濁液を
加熱還流して溶解させた。この溶液を内温４０℃まで徐
冷して結晶を析出させ、同温で２時間晶析熟成した。こ
の晶析液を室温まで冷却し、濾過した後、得られた結晶
をエタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥すること
により表題化合物の白色結晶（６．８ｇ、収率６８％）
を得た。
【００５１】試験例１；本発明結晶多形の示差走査熱量
測定（ＤＳＣ） 本発明結晶多形１０ｍｇ及び別に酸化アルミニウム１０
ｍｇをそれぞれアルミパンに精密に秤取し、熱分析装置
（リガク株式会社製：ＴＧ８１１０ｃ）を用い、酸化ア
ルミニウムを対象として下記の条件で測定した。Ｆｏｒ
ｍ Ａ及びＦｏｒｍ Ｂに対する結果は、それぞれ図１
及び図２に示す。 操作条件 試薬 ：酸化アルミニウム 昇温速度 ：５℃／分 測定温度範囲：６０−２５０℃ 雰囲気 ：開放
【００５２】試験例２；本発明結晶多形の赤外線吸収ス
ペクトル 本発明結晶多形５ｍｇにつき、日本薬局方一般試験法の
赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法（結晶
多形／臭化カリウム＝１／１００）により測定した。Ｆ
ｏｒｍ Ａ及びＦｏｒｍ Ｂに対する結果を、それぞれ
図３及び図４に示す。
【００５３】試験例３；本発明結晶多形の粉末Ｘ線回折 本発明結晶多形１５０ｍｇはガラス試料板の試料充填部
に充填し、粉末Ｘ線回折装置（リガク株式会社製：ＲＩ
ＮＴ２５００Ｈ）を用い、下記の条件で測定した。Ｆｏ
ｒｍ Ａ及びＦｏｒｍ Ｂに対する結果を、それぞれ図
５及び図６に示す。 Ｘ線 ：Ｃｕ α、５０ｋＶ、３００ｍＡ 走査モード ：連続 スキャン速度 ：４°／分 スキャンステップ：０．０２° 走査軸 ：２θ／θ 走査範囲 ：３−６０° 発散スリット ：１／２° 散乱スリット ：１／２° 受光スリット ：０．１５ｍｍ
【００５４】次に本発明結晶多形の安定性について行っ
た試験結果を示す。 試験例４：外観試験 本発明結晶多形を温度６０℃、湿度７５％の環境下で２
週間貯蔵し、その貯蔵前と２週間後の外観を比較した。
比較は、結晶多形を白紙上に置いたビーカーにとり、観
察することで行った。その結果を表４に示す。
【００５５】試験例５：水分試験 本発明結晶多形を温度６０℃、湿度７５％の環境下で２
週間貯蔵し、その貯蔵前と２週間後の水分を測定した。
測定は、結晶多形０．３ｇを精密に量り、カールフィッ
シャー水分計及びカールフィッシャー試液を用い、日本
薬局方一般試験法の水分測定法の直接滴定法により行っ
た。その結果を表４に示す。
【００５６】試験例６：純度試験 （移動相Ａ液の調製）リン酸二水素カリウム３．４０ｇ
を蒸留水に溶かして２５００ｍｌとし、この液にリン酸
水素二ナトリウム０．７１ｇを蒸留水に溶かして５００
ｍｌとした液を加え、ｐＨを６．０に調製した。この調
製液１８００ｍｌにアセトニトリル１２００ｍｌを加え
て、移動相Ａ液とした。 （移動相Ｂ液の調製）リン酸二水素カリウム３．４０ｇ
を蒸留水に溶かして２５００ｍｌとし、この液にリン酸
水素二ナトリウム０．７１ｇを蒸留水に溶かして５００
ｍｌとした液を加え、ｐＨを６．０に調製した。この調
製液６００ｍｌにアセトニトリル２４００ｍｌを加え
て、移動相Ｂ液とした。
【００５７】本発明結晶多形を温度６０℃、湿度７５％
の環境下で２週間貯蔵し、その貯蔵前と２週間後の純度
を液体クロマトグラフを用い、次の通り測定した。結晶
多形０．０４ｇを精密に量り、移動相Ａ液を加えて溶か
し、正確に２０ｍｌとし、試料溶液とした。この液の１
ｍｌを正確に量り、移動相Ａ液を加え、正確に１００ｍ
ｌとし、標準溶液とする（１％）。試料溶液及び標準溶
液５０μｌにつき、下記の条件で日本薬局方一般試験法
の液体クロマトグラフ法により試験を行った。それぞれ
の液の各ピーク面積を自動積分法により測定し、下記式
により不純物（％）及び不純物総量（％）を求めた。そ
の結果を表４に示す。
【００５８】
【数１】
【００５９】
【数２】
【００６０】なお、測定の際の液体クロマトグラフの操
作条件は、以下の通りである。 検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２２０及び
２９０ｎｍ） カラム ：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステン
レス管に５μｍの液体クロマトグラフ用のオクタデシル
基を化学結合させたシリカゲルを充填した。 カラム温度 ：４０℃付近の一定温度 移動相 ：移動相Ａ液及びＢ液を用い、下記表３の
タイムプログラムに従い組成を変化させた。
【００６１】
【表３】
【００６２】流量 ：標準溶液５０μｌから得た
結晶多形の保持時間が１３分になるように調整した（１
ｍｌ／分）。 検出感度 ：標準溶液５０μｌから得た結晶多形のピ
ークの高さがフルスケールの３０乃至５０％になるよう
に調整した。 面積測定範囲：７５分間
【００６３】試験例７：定量試験 （移動相の調製）リン酸二水素カリウム３．４０ｇを蒸
留水に溶かして２５００ｍｌとし、この液にリン酸水素
二ナトリウム０．７１ｇを蒸留水に溶かして５００ｍｌ
とした液を加え、ｐＨを６．０に調製した。この調製液
１５００ｍｌにアセトニトリル１５００ｍｌを加え、移
動相とした。 （内標準溶液の調製）安息香酸ｎ−プロピル１ｍｌを移
動相で２０００倍に希釈し、内標準溶液とした。
【００６４】本発明結晶多形を温度６０℃、湿度７５％
の環境下で２週間貯蔵し、その貯蔵前と２週間後の定量
を液体クロマトグラフを用い、次の通り測定した。本発
明結晶多形及びその標準品の０．０２５ｇずつを精密に
量り、移動相を加えて、正確に５０ｍｌとした。次い
で、これらの液５ｍｌを正確に採り、内標準液５ｍｌを
正確に加えた後、移動相を加えて正確に５０ｍｌとし、
試料溶液及び標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液各
２０μｌにつき、下記の操作条件で日本薬局方一般試験
法の液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準物
質のピーク面積に対する結晶多形のピーク面積の比Ｑｔ
（結晶多形）及びＱｓ（標準品）を求め、下記の式で結
晶多形の定量値（％）を求めた。その結果を表４に示
す。なお、脱水物に換算したそれぞれの結晶多形の秤量
値は予め、測定した水分値をもとに算出しておく。
【００６５】
【数３】
【００６６】なお、測定の際の液体クロマトグラフの操
作条件は、以下の通りである。 検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ） カラム ：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレ
ス管に５μｍの液体クロマトグラフ用のオクタデシル基
を化学結合させたシリカゲルを充填した。 カラム温度：４０℃付近の一定温度 流量 ：結晶多形の保持時間が６分になるように調
製した（１ｍｌ／分）
【００６７】
【表４】
【００６８】試験例８：溶解度試験 （移動相の調製）アセトニトリルと蒸留水を１：１で混
合し、移動相とした。 （標準溶液の調製）本発明結晶多形２５ｍｇを精密に量
り、移動相に溶かし、５０ｍｌとした。この溶液をそれ
ぞれ２、４、６、８、１０μｇ／ｍｌになるように移動
相で希釈し、調製した。なお、これにより標準の検量線
を作成した。 （試料溶液の調製）本発明結晶多形を乳鉢ですりつぶ
し、１０ｍｇを精密に量り、５０ｍｌ遠沈管に移した。
このチューブに蒸留水２０ｍｌを加え、２５℃で３時間
攪拌した。攪拌後、この溶液を濾過した。最初の濾液１
２ｍｌを取り除き、次の濾液５ｍｌを１０ｍｌフラスコ
に移し、アセトニトリルで希釈し、１０ｍｌとした。
【００６９】試料溶液及び標準溶液各２０μｌにつき、
下記の操作条件で日本薬局方一般試験法の液体クロマト
グラフ法により試験を行い、それぞれのピーク面積を測
定した。濃度はピーク面積及び先に作成した検量線を用
い算出された。その結果を表５に示す。
【００７０】なお、測定の際の液体クロマトグラフの操
作条件は、以下の通りである。 検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ） カラム ：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレ
ス管に５μｍの液体クロマトグラフ用のオクタデシル基
を化学結合させたシリカゲルを充填した。 カラム温度：４０℃付近の一定温度 流量 ：結晶多形の保持時間が６分になるように調
製した（１ｍｌ／分）
【００７１】
【表５】
【００７２】試験例９：非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で
の増殖抑制作用 ＮＳＣＬＣ細胞株を対象に、本発明化合物を用いて常法
のＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニル テトラゾリウムブロマイ
ド］アッセイ（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ（１９８３），６５，５５−６３）によりその増殖抑
制作用を確認することができる。その結果、本発明化合
物は優れた増殖抑制効果を示した。
【００７３】試験例１０：肺癌抑制作用 ヒト肺癌細胞株と皮下移植自然転移モデル系（ＬＮＭ３
５）をＳＣＩＤマウスに皮下移植し、本発明化合物の投
与群と未投与群に分け、皮下移植後数十日した後にその
移植部腫瘍の大きさ、リンパ節転移等の有無を比較する
ことにより肺癌抑制作用を確認することができる。その
結果、本発明化合物は優れた抑制作用を示した。
【００７４】試験例１１：肺癌発症抑制作用 Ａ／Ｊマウスを用いたＮＮＫ［４−（メチルニトロソア
ミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン］誘発マ
ウス肺癌発癌モデル系で、本発明化合物の投与群と未投
与群に分け、ＮＮＫ投与後、経時的に肺癌発症の有無を
比較することによりその抑制作用を確認することができ
る。その結果、本発明化合物は優れた抑制作用を示し
た。
【００７５】試験例１２：食道癌抑制作用 Ｆ３４４ラットを用いたＮＭＢＡ誘発食道癌発癌モデル
系で、本発明化合物の投与群と未投与群に分け、投与開
始後一定期間経過した後、腫瘍数、体積を比較すること
によりその抑制作用を確認することができる。その結
果、本発明化合物は優れた抑制作用を示した。
【００７６】試験例１３：大腸におけるＡＣＦ（Ａｂｅ
ｒｒａｎｔ Ｃｒｙｐｔ Ｆｏｃｉ）発生抑制作用 Ｆｉｓｈｅｒ系ラットを用いたＤＭＨ（ジメチルヒドラ
ジン）誘発大腸癌モデル系で、本発明化合物の投与群と
未投与群に分け、投与開始後一定期間経過した後、ＡＣ
Ｆ数を比較することによりその抑制作用を確認すること
ができる。その結果、本発明化合物は優れた抑制作用を
示した。
【００７７】試験例１４：大腸癌抑制作用 大腸癌細胞株をＢａｌｂ／ｃマウスの背部に移植し、本
発明化合物の投与群と非投与群に分け、移植後経時的に
その移植部腫瘍の大きさを比較することにより大腸癌抑
制作用を確認することができる。
【００７８】試験例１５：肺転移抑制作用 マウスの尾静脈から腫瘍細胞を注入することで作成した
肺転移モデル系で、本発明化合物の投与群と未投与群に
分け、腫瘍細胞注入後一定期間経過した後、その肺転移
数を比較することによりその抑制作用を確認することが
できる。その結果、本発明化合物は優れた抑制作用を示
した。
【００７９】試験例１６：肝転移抑制作用 マウスの脾臓に腫瘍細胞を注入することで作成した肝転
移モデル系で、本発明化合物の投与群と未投与群に分
け、腫瘍細胞注入後一定期間経過した後、その肝転移数
を比較することによりその抑制作用を確認することがで
きる。
【００８０】試験例１７：骨転移抑制作用 マウス乳癌細胞株とマウス骨髄細胞を共存培養し、本発
明化合物と予群と未投与群との一定期間経過後の破骨細
胞数を比較することによりその抑制作用を確認すること
ができる。その結果、本発明化合物は優れた抑制作用を
示した。
【００８１】試験例１８：神経突起（Ｎｅｕｒｉｔｅ）
伸展作用 シクロオキシゲナーゼ−２発現ベクターを用い、シクロ
オキシゲナーゼ−２を発現させたＮＧ細胞を、本発明化
合物存在下及び非存在下で培養し、経時的に顕微鏡でそ
の神経突起の長さを比較することによりその伸展作用を
確認することができる。その結果、本発明化合物は優れ
た伸展作用を示した。
【００８２】
【発明の効果】以上の試験結果等により、本発明に係る
結晶多形は安定性に優れたことは明らかであり、従っ
て、流通・保管過程等の様々な環境下においても、一定
の品質を保つことができるようになり、また一定の薬理
効果を保持することが可能となった。更に、本発明化合
物はシクロオキシゲナーゼ−２に起因する疾患に対して
も優れた治療効果を示すものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形（Ｆｏｒｍ Ａ）の示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）結果を示す図である。
【図２】５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形（Ｆｏｒｍ Ｂ）の示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）結果を示す図である。
【図３】５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形（Ｆｏｒｍ Ａ）の臭化カリウム中の赤外
吸収スペクトルを示す図である。
【図４】５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形（Ｆｏｒｍ Ｂ）の臭化カリウム中の赤外
吸収スペクトルを示す図である。
【図５】５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形（Ｆｏｒｍ Ａ）の粉末Ｘ線回析パターン
を示す図である。
【図６】５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ルの結晶多形（Ｆｏｒｍ Ｂ）の粉末Ｘ線回析パターン
を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 15/06 15/06 17/00 17/00 19/00 19/00 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/06 25/06 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/16 31/16 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０１ 43/00 １０１ (72)発明者 橋本 宏正 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF10 BA11 BB01 BC01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC69 GA15 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC06 ZC31 ZC35

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｍｅはメチル基を表す。）で表される５−（４
    −アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シ
    クロヘキシル−２−メチルオキサゾールの実質的に純粋
    な結晶多形。
  2. 【請求項２】 融点が１６８乃至１６９℃である請求項
    １記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフ
    ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
    ルの結晶多形。
  3. 【請求項３】 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトル
    （ＩＲ）における吸収波数（ｃｍ−１）が３４９４、３
    ３４０、３２４４、２９３０、２８５２、２３５４、１
    ６１０、１５５６、１４８１、１４４６、１４２３、１
    ４１０、１３８２、１３４０、１３０９、１２７３、１
    ２５６、１２２５、１１６５、１１４７、１０８７、１
    ０７８、１０３３、９９６、９７０、８９８、８７１、
    ８５７、８２４、８１５、７７１、７０７、６７６、６
    １５、５８４、５４９、５２０、４３８、４２０、４０
    ７である請求項１記載の５−（４−アミノスルホニル−
    ３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メ
    チルオキサゾールの結晶多形。
  4. 【請求項４】 粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線：Ｃｕ Ｋ
    −ＡＬＰＨＡ１／５０ｋＶ／３００ｍＡ；シンチレーシ
    ョンカウンタ）における回折角度及び相対強度が下記に
    よって特徴づけられる請求項１記載の５−（４−アミノ
    スルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキ
    シル−２−メチルオキサゾールの結晶多形。
  5. 【請求項５】 結晶転移温度が１４９℃である請求項１
    記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェ
    ニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール
    の結晶多形。
  6. 【請求項６】 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトル
    （ＩＲ）における吸収波数（ｃｍ−１）が３３１４、３
    １０４、２９３２、２８５８、２６５４、２３５２、１
    ６０９、１５７３、１５５７、１４８０、１４５２、１
    ４０７、１３８５、１３３９、１３０９、１２９２、１
    ２７７、１２６０、１２２５、１１７１、１１５０、１
    ０８６、１０７７、１０２９、９９６、９７０、９１
    １、８９８、８７０、８２８、８１６、７７３、７０
    １、６７９、６３０、６１５、５８６、５５０、５２
    ６、４５７、４３５、４１１である請求項１記載の５−
    （４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
    −シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多
    形。
  7. 【請求項７】 粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線：Ｃｕ Ｋ
    −ＡＬＰＨＡ１／５０ｋＶ／３００ｍＡ；シンチレーシ
    ョンカウンタ）における回折角度及び相対強度が下記に
    よって特徴づけられる請求項１記載の５−（４−アミノ
    スルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキ
    シル−２−メチルオキサゾールの結晶多形。
  8. 【請求項８】 ５−（４−アミノスルホニル−３−フル
    オロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキ
    サゾールをメタノール及び水の混合溶媒中、６０℃以上
    の温度で結晶化させることを特徴とする請求項２乃至４
    いずれかに記載の５−（４−アミノスルホニル−３−フ
    ルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオ
    キサゾールの結晶多形の製造方法。
  9. 【請求項９】 ５−（４−アミノスルホニル−３−フル
    オロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキ
    サゾールをイソプロピルアルコール及び水の混合溶媒
    中、６０℃以上の温度で結晶化させることを特徴とする
    請求項２乃至４いずれかに記載の５−（４−アミノスル
    ホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル
    −２−メチルオキサゾールの結晶多形の製造方法。
  10. 【請求項１０】 ５−（４−アミノスルホニル−３−フ
    ルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオ
    キサゾールをアセトン及び水の混合溶媒から結晶化させ
    ることを特徴とする請求項５乃至７いずれかに記載の５
    −（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−
    ４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多
    形の製造方法。
  11. 【請求項１１】 ５−（４−アミノスルホニル−３−フ
    ルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオ
    キサゾールをエタノールから結晶化させることを特徴と
    する請求項５乃至７いずれかに記載の５−（４−アミノ
    スルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキ
    シル−２−メチルオキサゾールの結晶多形の製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の５−（４−アミノスル
    ホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル
    −２−メチルオキサゾールの結晶多形を有効成分として
    含有する医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項２乃至４いずれかに記載の５−
    （４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
    −シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
    を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項５乃至７いずれかに記載の５−
    （４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
    −シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
    を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の５−（４−アミノスル
    ホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル
    −２−メチルオキサゾールの結晶多形を有効成分として
    含有するシクロオキシゲナーゼ−２に起因する疾患処置
    のための予防及び／又は治療薬。
  16. 【請求項１６】 請求項２乃至４いずれかに記載の５−
    （４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
    −シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
    を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２に
    起因する疾患処置のための予防及び／又は治療薬。
  17. 【請求項１７】 請求項５乃至７いずれかに記載の５−
    （４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
    −シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
    を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２に
    起因する疾患処置のための予防及び／又は治療薬。
  18. 【請求項１８】 シクロオキシゲナーゼ−２に起因する
    疾患が関節炎、痛風若しくは強直性脊椎炎、喘息、気管
    支炎、月経性痙攣、月経困難症、早産、筋炎、滑液嚢
    炎、滑膜炎、皮膚関連疾患、術後炎症、胃腸疾患、家族
    性大腸ポリポーシス、癌若しくは癌の転移、細胞腫瘍性
    形質転換若しくは転移性腫瘍成長、腫瘍脈管形成、偏頭
    痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホ
    ジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖
    尿病、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋
    炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、眼疾患、インフルエンザ若
    しくはその他ウィルス感染に伴う疾患、風邪、中枢神経
    系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドト
    キシンショック症候群、術後痛、歯痛、筋肉痛、神経
    痛、腰痛、頚痛、頭痛、捻挫、挫傷、癌に伴う痛み、緑
    内障、骨粗鬆症、自己免疫疾患又は糖尿病性網膜症から
    なる群から選ばれる少なくとも一つである請求項１５乃
    至１７のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
  19. 【請求項１９】 シクロオキシゲナーゼ−２に起因する
    疾患が関節炎である請求項１８記載の予防及び／又は治
    療薬。
  20. 【請求項２０】 関節炎が関節リウマチである請求項１
    ９に記載の予防及び／又は治療薬。
  21. 【請求項２１】 関節炎が変形性関節炎である請求項１
    ９に記載の予防及び／又は治療薬。
  22. 【請求項２２】 シクロオキシゲナーゼ−２に起因する
    疾患が家族性大腸ポリポーシスである請求項１８記載の
    予防及び／又は治療薬。
  23. 【請求項２３】 シクロオキシゲナーゼ−２に起因する
    疾患が癌又は癌の転移である請求項１８記載の予防及び
    ／又は治療薬。
  24. 【請求項２４】 シクロオキシゲナーゼ−２に起因する
    疾患が中枢神経系疾患である請求項１８記載の予防及び
    ／又は治療薬。
  25. 【請求項２５】 中枢神経系疾患が、アルツハイマー病
    である請求項２４に記載の予防及び／又は治療薬。
  26. 【請求項２６】 シクロオキシゲナーゼ−２に起因する
    疾患が骨粗鬆症である請求項１８記載の予防及び／又は
    治療薬。
  27. 【請求項２７】 請求項２に記載の融点を有し、請求項
    ３に記載の臭化カリウム中の赤外吸収スペクトル（Ｉ
    Ｒ）における吸収波数を有し、請求項４記載の粉末Ｘ線
    回折パターンを有し、１４９℃の結晶転移温度を有する
    ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
    −４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール。
  28. 【請求項２８】 請求項６に記載の臭化カリウム中の赤
    外吸収スペクトル（ＩＲ）における吸収波数を有し、請
    求項７記載の粉末Ｘ線回折パターンを有し、１４９℃の
    結晶転移温度を有する５−（４−アミノスルホニル−３
    −フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチ
    ルオキサゾール。
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