CN112300145A

CN112300145A - 一类靶向stat3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用

Info

Publication number: CN112300145A
Application number: CN201910698892.XA
Authority: CN
Inventors: 陈益华; 周文波; 陈煌; 易正芳; 逄秀凤; 刘明耀
Original assignee: Shanghai Yuyao Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Yuyao Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2019-07-31
Filing date: 2019-07-31
Publication date: 2021-02-02
Anticipated expiration: 2039-07-31
Also published as: CA3149326A1; CN112300145B; EP4006026A1; JP2022542449A; AU2020322990A1; JP7398156B2; WO2021017880A1; US20220274972A1; AU2020322990B2; EP4006026A4

Abstract

本发明公开了一类靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物，如式(I)～(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。本发明还提出了包含式(I)～(V)化合物的药物组合物。本发明还提出了所述三芳香环类化合物在制备预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化引起或调控的疾病的药物中的应用。

Description

一类靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类高效、新颖特异性靶向STAT3双功能磷酸化位点抑制的三芳香环类化合物及相关类似物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物中的应用。

背景技术

线粒体是细胞内能量和代谢产物的工厂，是维持机体生命活动的重要组成部分。正常生理情况下机体通过线粒体氧化磷酸化提供能量和代谢产物，而这一过程在肿瘤细胞中却主要通过糖酵解来完成。最新的研究发现，肿瘤细胞中线粒体的氧化磷酸化也参与到了糖酵解过程中(有氧糖酵解)；同时肿瘤细胞中癌基因的突变以及耐药过程都会引起氧化磷酸化水平的升高。这些基础研究的突破使得通过靶向线粒体的氧化磷酸化治疗肿瘤成为了可能(Ashton et al.,Clin Cancer Res.,2018)。近期的文献报道了首个高亲和力的线粒体氧化磷酸酸化抑制剂IACS-010759，其主要通过直接靶向呼吸链复合体1来抑制线粒体的氧化磷酸化功能。目前IACS-010759在血液瘤和胶质瘤(Molinaet al.,Nat Med.,2018)、肺癌以及SWI/SNF突变的癌细胞(Lissanu Deribe et al.,Nat Med.,2018)、耐药的套细胞淋巴瘤(Zhang et al.,Sci Transl Med.,2019)、耐药并脑转移的黑色素瘤(Fischer etal.,Cancer Discov.,2019)中都显示出了强劲的抗肿瘤效果。虽然该化合物目前已经进入了临床一期的研究中，但同时IACS-010759的发现者们也报道了该化合物在25mg/kg的给药剂量下，模型小鼠高度不耐受，给药组小鼠全部死亡的数据；据推测此类毒性主要是由于该化合物直接靶向呼吸链复合体1，抑制线粒体氧化磷酸化而导致的，因此我们提出能不能研究一类新型化合物，通过间接抑制线粒体呼吸链复合体1，进而靶向线粒体的氧化磷酸化，起到优异的抗肿瘤作用，同时降低候选化合物的潜在毒性。

STAT3是STAT_S家族中被证实与多种肿瘤的发生发展有着密切关系的癌基因，其中众多文献中都报道持续活化的STAT3与肿瘤的不良预后相关。STAT3的活化主要依靠C端转录激活结构域705位络氨酸(STAT3^Y705)和727位丝氨酸(STAT3^S727)两个位点的磷酸化，其中STAT3^Y705位点主要调控经典STAT3信号通路进入细胞核参与抗肿瘤作用(经典STAT3信号通路)。2009年Science发表文章报道了非经典的STAT3信号通路，报道了通过抑制STAT3^S727位点的磷酸化能够间接抑制线粒体呼吸链复合体1的功能从而抑制线粒体的氧化磷酸化发挥抗肿瘤作用。

现有STAT3抑制剂主要通过调控STAT3经典信号通路，靶向抑制STAT3^Y705位点抑制STAT3的转录活性，但临床结果及相关文章表明其体内抗肿瘤活性较弱，应用前景受到限制。

发明内容

鉴于已有直接靶向线粒体氧化磷酸化抑制剂的毒副作用，本发明的目的是提出一类新型、安全、高效的三芳香环类化合物作为STAT3双功能磷酸化抑制剂，用于开发抗肿瘤药物。

本发明公开了一种靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物，其包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；

其中，

X、Y、Z、W、Q、E、T、U、M和K分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个；

G和L分别独立地选自CH₂，NH，NR²，O或者S中的一个；

R¹、R²和R³分别独立地选自氢、羟基、苯基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶；其中，任选地，所述5-10元杂芳香基被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环香基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶的取代基取代；其中R⁴、R⁵、R⁶各自独立地为氢或C_1-4烷基，p为0、1或2。

本发明中，当式(I)化合物中的G与

基团6号位连接时，其结构如式(II)所示：

其中，

G和L分别独立地选自CH₂，NH，NR²，O或者S中的一个；

本发明式(II)中，三芳香环

中的任何一个芳香环可以分别独立地选自如苯基、吡啶基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，5-三唑基、1，2，3，4-四唑基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、呋吖基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基。

本发明中，当式(III)化合物中的X为CH，Y为N，Z为CH＝NH时，其结构如式(III)所示：

其中，

W、Q、E、T、U、M和K分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个；

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

本发明式(III)中，两个芳香环

本发明中，当式(III)化合物中的W为O，Q和E为N时，其结构如式(IV)所示：

其中，

T、U、M和K分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个；

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

本发明式(IV)中，芳香环

可以选自如苯基、吡啶基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，5-三唑基、1，2，3，4-四唑基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、呋吖基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基。

本发明中，当式(IV)化合物中的

环为

时，其结构如式(V)所示：

其中，

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

本发明所述靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物包括如下列示之任何一个化合物，或其药学上可接受的盐，代谢产物或前药：

1-甲基-(6-((5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-乙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-丙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-烯丙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-(2-甲氧基乙基)-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

2-甲基-1-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮

2-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯

2-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯

(1-苄基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(4-苄基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

(4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

(4-乙基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮

2-(4-(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯

2-氯-1-(4-(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲酮。

在本发明所使用的术语，C_1-6选自C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆；C_1-8选自C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈；C_2-8选自C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈；C_3-8选自C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈；C_5-10选自C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

其中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、胺、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实施包括无机酸盐，所述无机酸盐包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡萄糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有酸性和碱性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

优选地，以常规方式使碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括碱基比如胺的无机盐或有机盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机酸形成的盐等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季胺盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的包括那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸眼、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本发明所描叙的化合物的前药容易在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(包括式(I)～(V)所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式(I)～(V)所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转化到本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的保护范围之内。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映异构体富集的混合物，都属于本发明的保护范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及他们的混合物，均包括在本发明的保护范围之内。

本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用同位素标记化合物，比如氘(²H),氚(³H),碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射与否，都包括在本发明的范围之内。

其中，术语“赋形剂”通常是指配置有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

其中，术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效治疗目标紊乱、疾病或病症。

其中，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即C＝O时)意味着两个氢原子被取代。酮取代不会直接发生在芳香基上。术语“任意被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任意地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都是独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团是直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

在本发明的上下文中，所有涉及到的术语“烷基”或“烷”或“烷基基团”在此处可交换使用，其中所述烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子；另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；另一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于：甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)、正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₃CH(CH₃)CH₂CH₃)、正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3-3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、正庚基、正辛基等。

其中，术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述的烷氧基团含有1-6个碳原子。烷氧基基团的实例包括，但并不限于：甲氧基(MeO、-OCH₃)、乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)、丙氧基(n-PrO、-OCH₂CH₂CH₃)、异丙氧基(i-PrO、-OCH(CH₃)₂)、正丁氧基(n-BuO、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)、异丁氧基(i-BuO、-OCH₂CH(CH₃)₂)、仲丁氧基(s-BuO、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)、叔丁氧基(t-BuO、-OC(CH₃)₃)、正戊氧基(-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁氧基(-OCH₃CH(CH₃)CH₂CH₃)、正己氧基(-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)等。

其中，术语“环烷基”表示含有3-8个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系，其中，所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子。这样的实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

其中，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。

其中，术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但不排除其他方面的内容。

根据本发明的实施例，本发明提供的式(I)～(V)所示化合物是通过如下合成路线(反应式(1))制备得到的，其中，T、U、M、K、G、L、R¹、R²和R³的定义同本发明上述化合物式(I)～(V)中所述。

反应式(1)制备式(I)～(V)所示化合物的通用合成方法

利用本发明的合成方法能够快速有效地制备式(I)～(V)所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，原料易得、操作及后处理简单、适合工业化生产。

本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同与本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。

本发明进一步提出了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗剂量的前述式(I)～(V)所示化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药，以及药学上可接受的载体。

其中，术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，或其他组分例如生理盐水/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

本发明还提供了一种预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化有关的疾病的方法，向有需要的个体中施于有效量的所述式(I)～(V)所示化合物或药物组合物。

本发明中，所述“有需要的个体”包括肿瘤患者，有潜在患有肿瘤的个体，正常个体等。

其中，所述疾病包括但不限于恶性肿瘤的例子包括星形神经胶质瘤、恶性成神经管细胞瘤、胚细胞肿瘤，颅咽管瘤、室管膜瘤等小儿脑肿瘤；神经胶质瘤、脑膜瘤、脑下垂体腺瘤，神经鞘瘤等成人脑肿瘤；上颌窦癌、咽喉癌(鼻咽癌、中咽喉癌、喉咽癌)、喉癌、口腔癌、唇癌、舌癌、腮腺癌等头颈部癌；小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤、间皮瘤等胸部癌及肿瘤；食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胰癌、胰内分泌肿瘤等消化道癌及肿瘤；阴茎癌、肾盂·输尿管癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾母细胞瘤、泌尿道上皮癌等泌尿器癌及肿瘤；外阴癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛膜癌、阴道癌、乳腺癌、卵巢癌、卵巢胚细胞肿瘤等妇科癌及肿瘤；成人及小儿软组织肉瘤；骨肉瘤、尤因瘤等骨肿瘤；肾上腺皮质癌、甲状腺癌等内分泌组织癌及肿瘤；恶性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、浆细胞性肿瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等恶性淋巴瘤及白血病；慢性骨髓增生性疾病、恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、蕈样肉芽肿病等皮肤癌及肿瘤；上述肿瘤及癌的转移病灶等。

根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括第二药剂，所述第二药剂不同于前面所述化合物并且用于预防和/或治疗癌症、肾纤维化、肺纤维化、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、炎性肺病和炎性肠病等。

根据本发明的实施例，第二药剂与式(Ⅰ)-(Ⅴ)所示化合物的联用，使得所述药物组合物更加有效地用于抑制STAT3双功能磷酸化位点，并且用于预防和/或治疗预防癌症、肾纤维化、肺纤维化、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、炎性肺病和炎性肠病等。

根据本发明的具体实施例，所述药物组合物进一步包含赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

根据本发明的具体实施例，所述药物组合物呈片剂、胶囊、注射剂，粉针剂，粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。由此可以显著提高该药物组合物的适用性。并且本发明上述实施例的药物组合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒容器中。

本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。最优选的给药途径为口服或者皮肤给药。

本发明进一步提出了一种STAT3抑制剂，其包括根据如上所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药。

本发明进一步提出了前述化合物、前述方法制备得到的化合物或前述的药物组合物在制备STAT3抑制剂中的应用；其中，所述化合物或组合物用于抑制STAT3的磷酸化，抑制STAT3的转录活性和线粒体的氧化磷酸化。

本发明中，所述化合物或组合物抑制胰腺癌细胞内STAT3-Tyr705和Ser727的表达，抑制肝癌各个细胞系的STAT3^Y705/S727双功能磷酸化，抑制肝癌细胞内STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点磷酸化，抑制胃癌细胞内STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点磷酸化，抑制结肠癌细胞STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点的磷酸化。

本发明提出了前述化合物、前述方法制备得到的化合物或前述的药物组合物在制备预防和/或治疗STAT3双功能磷酸化位点活化引起或调控的疾病的药物中的用途。

根据本发明的具体实施例，所述药物用于下列至少之一：用作治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化有关的疾病，包括但不限于恶性肿瘤的例子包括星形神经胶质瘤、恶性成神经管细胞瘤、胚细胞肿瘤，颅咽管瘤、室管膜瘤等小儿脑肿瘤；神经胶质瘤、脑膜瘤、脑下垂体腺瘤，神经鞘瘤等成人脑肿瘤；上颌窦癌、咽喉癌(鼻咽癌、中咽喉癌、喉咽癌)、喉癌、口腔癌、唇癌、舌癌、腮腺癌等头颈部癌；小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤、间皮瘤等胸部癌及肿瘤；食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胰癌、胰内分泌肿瘤等消化道癌及肿瘤；阴茎癌、肾盂·输尿管癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾母细胞瘤、泌尿道上皮癌等泌尿器癌及肿瘤；外阴癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛膜癌、阴道癌、乳腺癌、卵巢癌、卵巢胚细胞肿瘤等妇科癌及肿瘤；成人及小儿软组织肉瘤；骨肉瘤、尤因瘤等骨肿瘤；肾上腺皮质癌、甲状腺癌等内分泌组织癌及肿瘤；恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、浆细胞性肿瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等恶性淋巴瘤及白血病；慢性骨髓增生性疾病、恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、蕈样肉芽肿病等皮肤癌及肿瘤；上述肿瘤及癌的转移病灶等、肾纤维化、肺纤维化、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、炎性肺病和炎性肠病等。

根据本发明，本发明所述式(Ⅰ)-(Ⅴ)所示化合物或药物组合物对STAT3有明显的结合作用。

根据本发明，本发明所述式(Ⅰ)-(Ⅴ)所示化合物或药物组合物能够对多种癌细胞的增殖、生长、浸润、克隆形成和转移都有明显的抑制作用，对多种癌细胞的凋亡都有明显的促进作用，可以延长肿瘤患者的生存期。

根据本发明，本发明所述式(Ⅰ)-(Ⅴ)所示化合物或药物组合物显示了良好的代谢稳定性，为进一步临床研究提供了重要依据。

根据本发明，本发明所述式(Ⅰ)-(Ⅴ)所示化合物或药物组合物能够在体内对肿瘤的增殖、生长、浸润、克隆形成和转移都有明显的抑制作用，并且安全性明显优于阳性对照物IACS-010759。

因此，本发明所述药物能够有效作为STAT3抑制剂，抑制STAT3双位点的磷酸化和功能，可以预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化有关的疾病，包括但不限于恶性肿瘤的例子包括星形神经胶质瘤、恶性成神经管细胞瘤、胚细胞肿瘤，颅咽管瘤、室管膜瘤等小儿脑肿瘤；神经胶质瘤、脑膜瘤、脑下垂体腺瘤，神经鞘瘤等成人脑肿瘤；上颌窦癌、咽喉癌(鼻咽癌、中咽喉癌、喉咽癌)、喉癌、口腔癌、唇癌、舌癌、腮腺癌等头颈部癌；小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤、间皮瘤等胸部癌及肿瘤；食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胰癌、胰内分泌肿瘤等消化道癌及肿瘤；阴茎癌、肾盂·输尿管癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾母细胞瘤、泌尿道上皮癌等泌尿器癌及肿瘤；外阴癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛膜癌、阴道癌、乳腺癌、卵巢癌、卵巢胚细胞肿瘤等妇科癌及肿瘤；成人及小儿软组织肉瘤；骨肉瘤、尤因瘤等骨肿瘤；肾上腺皮质癌、甲状腺癌等内分泌组织癌及肿瘤；恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、浆细胞性肿瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等恶性淋巴瘤及白血病；慢性骨髓增生性疾病、恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、蕈样肉芽肿病等皮肤癌及肿瘤；上述肿瘤及癌的转移病灶等。优选地，所述疾病选自胰腺癌Capan-2、PANC-1、MIAPACA-2、BXPC3、SW1990、CFPAC-1、Pan02、ASPC-1，胃癌MKN45、BGC823、MGC803，肝癌Huh7、PLC/PRF-5、HepG2、SK-hep1、SMMC7721、HCCC9810，肺癌HCC827、A549、H460、H23、H1299、H522、H1975、PC-9，前列腺癌DU145、LNCAP，结肠癌HCT8、HT29、HCT-116。

根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括第二药剂，所述第二药剂不同于前面所述化合物并且用于治疗或者预防癌症、肾纤维化、肺纤维化、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、炎性肺病和炎性肠病等。

本发明进一步提出了一种预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化有关的疾病的方法，包括向肿瘤患者中施于有效量的如上所述的化合物或药物组合物。

本发明设计了一类结构新颖的三芳香环类化合物，主要通过靶向STAT3双功能磷酸化位点同时抑制STAT3的转录活性和线粒体的氧化磷酸化。体内/外实验表明本发明化合物具有强劲的抗肿瘤活性。与临床一期氧化磷酸化抑制剂IACS-010759相比，一方面，本发明化合物在肿瘤模型小鼠显著延长了小鼠的生存期，优于阳性化合物IACS-010759；另一方面，与IACS-010759相比，本发明化合物没有明显毒副作用，较IACS-010759有更好的安全性。

本发明的有益效果在于：本发明提供的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物或药物组合物可作为STAT3抑制剂，用于预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化引起或调控的疾病，具有良好的临床应用和医药用途。

附图说明

图1所示为WB方法检测各类肿瘤细胞中代表性化合物实施列6(编号WB737)对STAT3^Y705/S727双功能磷酸化的抑制效果。其中，(A)表示WB737对各株胰腺癌细胞的STAT3^Y705 ^/S727双功能磷酸化化的抑制效果；(B)表示在各株肝癌细胞中WB737的STAT3^Y705/S727双功能磷酸化的抑制效果；(C)表示WB737对胃癌细胞中的STAT3^Y705/S727双功能磷酸化的抑制效果；(D)表示WB737对结肠癌细胞中的STAT3^Y705/S727双功能磷酸化的抑制效果。

图2所示为代表性化合物实施列6(编号WB737)在体内对人胰腺癌细胞株PANC-1生长的抑制效果。其中，(A)表示不同处理组肿瘤体积的变化曲线；(B)表示不同处理组PANC-1肿瘤白光图；(C)表示不同处理组PANC-1肿瘤质量统计图；(D)表示不同处理组小鼠体重变化曲线；(E)所示为不同处理组的肿瘤组织内STAT3、p-STAT3^Tyr705、p-STAT3^Ser727、CyclinD1、GAPDH的蛋白表达情况；(F)所示为不同处理组肿瘤组织的免疫组化结果，检测表达的蛋白为p-STAT3^Tyr705、p-STAT3^Ser727，说明WB737在体内通过靶向STAT3抑制了胰腺癌的生长。

图3所示为代表性化合物实施列6(编号WB737)在体内对人胰腺癌细胞株MIAPACA-2生长的抑制效果。其中，(A)表示不同处理组肿瘤体积的变化曲线；(B)表示不同处理组MIAPACA-2肿瘤白光图；(C)表示不同处理组MIAPACA-2肿瘤质量统计图；(D)表示不同处理组小鼠体重变化曲线。

图4所示为代表性化合物实施列6(编号WB737)在体内对胰腺癌细胞株Pan02、ASPC-1生长和转移的抑制效果。其中，(A)和(B)表示WB737抑制胰腺癌细胞Pan02肝转移效果；(C)表示WB737延长胰腺癌细胞Pan02构建的肝转移模型小鼠生存期的效果；(D)表示WB737延长胰腺癌细胞ASPC-1构建的胰腺原位模型小鼠生存期的效果。

图5所示为代表性化合物实施列6(编号WB737)与阳性化合物相比，在靶点结合、安全性等方面的优势。其中，(A)表示WB737和IACS-010759与STAT3-SH2结构域的结合曲线；(B)表示WB737、1g、1h和阳性化合物抑制胰腺癌细胞株Capan-2增殖的效果；(C)表示WB737和IACS-010759在胰腺癌细胞PANC-1构建的皮下动物模型中对小鼠体重的影响；(D)表示WB737和IACS-010759在胰腺癌细胞MIAPACA-2构建的皮下动物模型中对小鼠体重的影响；(E)表示WB737和OPB51602对正常小鼠生存期的影响。

具体实施方式

目标产物1a-1l如式2所示：6-羟基吲哚-2-甲酸和1-Boc-哌嗪进行偶联，然后与5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯反应得到中间体5-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯；然后在中间体5-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯的吲哚上进行甲基化，脱去哌嗪上Boc保护基团，与4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄溴反应后进行水解得到中间体5-((1-甲基-2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)吡嗪-2-羧酸；中间体5-((1-甲基-2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)吡嗪-2-羧酸与取代的肟进行偶联，再在140摄氏度下进行扣环反应得到目标产物1a-1l。

式2.1a-1l的合成步骤

目标产物2a-2i合成步骤如式3所示，利用式2所示方法得到产物2a；然后将2a作为中间体，和不同的溴代烷烃或溴代芳烃反应得到中间体2b-2i。

式3.2a-2i的合成步骤

目标产物3a-3q的合成步骤如式4所示，利用式2所示方法得到中间体3。将中间体3脱去Boc保护基团、各与种商业化的苄溴或溴代烷基等和碳酸钾溶于DMF，室温下搅拌2小时，得到目标产物3a-3q。

式4.3a-3q的合成步骤

实施例1、1-甲基-(6-((5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1a)的合成。

称取中间体5-((1-甲基-2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)吡嗪-2-羧酸(284mg，0.5mmol)、苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)和HATU(380mg，1.0mmol)溶解于5毫升DMF中，滴加DIEA(0.17ml，1.0mmol)后在常温下搅拌反应8小时。通过TLC检测反应完全后，加入50毫升蒸馏水，将析出的固体过滤、干燥备用；将干燥后的固体溶解于DMF中并加热到140度下反应4小时，得到目标产物1-甲基-(6-((5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1a，167mg，50％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝0.5Hz,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.88-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.68,169.30,162.64,162.15,156.87,149.07,142.76,138.20,136.33,133.51,132.94,131.61,130.67,129.01,127.78,126.45,124.73,124.54,122.88,122.33,114.94,114.66,103.99,102.73,66.13,65.85,62.14,31.51,31.07.

实施例2、(6-((5-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1b)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成4-氟苯甲酰胺肟(154mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1b，297mg，87％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.00(d,J＝1.2Hz,1H),8.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.22-7.18(m,3H),6.97(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.88-3.75(m,7H),3.54-3.53(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.79,168.51,165.88,163.87,162.66,162.20,149.07,142.79,138.22,136.39,133.41,130.71,130.03,129.96,124.77,122.90,122.73,122.71,116.34,116.17,114.98,114.66,104.01,102.73,66.17,65.89,62.15,36.62,31.52.

实施例3、(6-((5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1c)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成2-氟苯甲酰胺肟(154mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1c，212mg，62％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(d,J＝1.3Hz,1H),8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.88-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.34,166.21,166.17,162.67,162.22,149.09,142.88,138.24,136.40,133.38,133.24,133.17,131.13,130.69,124.76,124.63,124.60,122.91,116.96,116.79,114.99,114.89,114.79,114.68,104.02,102.74,66.18,65.89,62.15,31.53,31.09.

实施例4、(6-((5-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1d)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成3-氟苯甲酰胺肟(154mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1d，78mg，23％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.00(d,J＝1.1Hz,1H),8.64(d,J＝1.1Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),6.98(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.88-3.75(m,7H),3.56-3.55(m,2H),2.53-2.52(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.95,168.49,163.99,162.66,162.23,149.08,142.84,138.24,136.42,133.35,130.81,130.74,128.54,128.47,124.76,124.54，123.53,122.92,122.33,118.72,118.55,115.01,114.76,114.68,104.06,102.74,66.16,65.88,62.09,31.53,31.08.

实施例5、(6-((5-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1e)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成4-甲氧基苯甲酰胺肟(166mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1e，250mg，72％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.63(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.85-3.75(m,7H),3.54-3.53(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.41,169.01,162.67,162.27,162.10,156.90,149.11,142.70,138.22,136.29,133.62,132.96,130.68,129.44,124.73,124.55,122.88,122.34,118.90,114.97,114.68,114.40,104.00,102.73,66.16,65.88,62.14,55.53,31.51,31.07.

实施例6、(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1f或者WB737)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成4-(三氟甲基)苯甲酰胺肟(204mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1f或者WB737，214mg，58％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(s,1H),6.98(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.85-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ173.21,168.36,162.67,162.31,156.91,149.07,142.92,138.25,136.49,133.28,130.65,129.92,128.19,126.07,126.04,124.95,124.82,124.57,122.92,122.79,122.36,115.02,114.64,104.00,102.73,66.22,65.94,62.19,31.52,31.06.

实施例7、(6-((5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1g)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成2-(三氟甲基)苯甲酰胺肟(204mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1g，177mg，48％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.71-7.66(m,3H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.88-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.65,168.42,162.66,162.27,149.07,142.96,138.21,136.37,133.33,132.07,132.02,131.09,130.67,129.76,129.50,127.10,127.06,125.31,124.77,124.59,122.90,122.41,122.34,114.97,114.65,103.99,102.73,66.17,65.89,62.16,31.51,31.07.

实施例8、(6-((5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1h)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成3-(三氟甲基)苯甲酰胺肟(204mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1h，177mg，48％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.66(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.31(s,2H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.85-3.75(m,7H),3.54-3.53(m,2H),2.52-2.51(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ173.17,168.34,162.66,162.28,156.92,149.05,142.91,138.23,136.50,133.23,131.81,131.55,130.91,129.65,128.22,127.41,124.91,124.83,124.80,124.55,122.92,122.75,122.34,115.00,114.65,104.02,102.73,66.17,65.89,62.14,36.62,31.53.

实施例9、(6-((5-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1i)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成2-甲氧基苯甲酰胺肟(166mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1i，60mg，17％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝1.3Hz,1H),8.66(d,J＝1.3Hz,1H),8.18(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.5,7.5,1.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),6.99(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(s,1H),4.36(q,J＝8.1Hz,2H),4.02(s,3H),3.87-3.81(m,7H),3.56-3.55(m,2H),2.53-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.53,171.30,167.75,162.65,162.06,158.30,156.87,149.10,142.73,138.20,136.25,133.63,132.75,131.71,130.68,124.69,124.53,122.85,122.32,120.78,115.43,114.93,114.68,111.74,103.99,102.72,66.12,65.84,60.52,56.11,31.49,29.81.

实施例10、(6-((5-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1j)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成3-甲氧基苯甲酰胺肟(166mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1j，160mg，46％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.81-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.67,169.27,162.65,162.15,160.02,149.07,142.79,138.20,136.33,133.49,130.69,130.14,127.63,124.73,124.54,122.88,122.32,120.26,118.16,117.28,114.95,114.66,112.23,111.79,104.00,102.72,66.13,65.85,62.14,55.65,31.51,31.08.

实施例11、(6-((5-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1k)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成4-氯苯甲酰胺肟(170mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1k，158mg，45％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.99(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.87-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.87,168.52,162.63,162.21,156.87,149.02,142.81,138.20,137.79,136.41,133.33,132.97,130.66,129.36,129.09,124.96,124.76,124.54,122.89,122.33,114.95,114.64,104.00,102.73,66.14,65.86,62.16,31.52,29.82.

实施例12、(6-((5-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1l)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成4-溴苯甲酰胺肟(215mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1l，121mg，32％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.99(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.85-3.75(m,7H),3.54-3.53(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.90,168.62,162.64,162.21,149.03,142.81,138.21,136.42,133.31,132.33,130.68,129.28,126.25,125.41,124.76,124.54,122.90,122.33,115.21,115.08,114.96,114.65,104.02,102.73,66.14,65.86,62.14,36.63,31.52.

实施例13、(6-((5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1m)的合成

根据实施例1的合成方法，将苯甲酰胺肟(136mg，1.0mmol)替换成4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺肟(220mg，1.0mmol)得到目标产物(6-((5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1m，212mg，56％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.00(d,J＝1.3Hz,1H),8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(s,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,2H),3.85-3.75(m,7H),3.53-3.52(m,2H),2.51-2.50(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.96,168.29,162.64,162.24,156.88,151.60,149.02,142.84,138.20,136.43,133.30,132.98,130.67,129.56,125.05,124.77,124.54,122.90,121.49,121.22,119.44,114.95,114.63,104.00,102.73,66.15,65.86,62.15,36.62,31.52.

实例14、(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2a)的合成

采取式2所示方法，在吲哚上不进行甲基化得到终产物(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2a)，白色固体，产率为60％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.77(d,J＝1.4Hz,1H),9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,3H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝1.4Hz,1H),4.75(q,J＝8.9Hz,2H),3.89-3.64(m,4H),3.49(s,2H),2.46-2.39(m,4H).实例15、(1-乙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2b)的合成。

称取(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2a)(144mg,0.2mmol),溴乙烷(32mg,0.3mmol),Cs₂CO₃(54mg,0.4mmol)溶于3ml DMF中，常温搅拌2h经TLC监测反应完毕后，向反应液中加入适量水并用适量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥，经柱层析纯化得到(1-乙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2b)90mg，产率为60％。H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.82(d,J＝0.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.00(m,3H),6.75(s,1H),4.91-4.86(m,2H),4.75(q,J＝8.8Hz,2H),3.73-3.60(m,4H),3.47(s,2H),2.43-2.34(m,4H),1.26-1.19(m,3H).

实例16、(1-丙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2c)的合成。

采用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成1-溴丙烷，得到产物2c,产率为54％。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.09(s,1H),8.82(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.06-6.96(m,3H),6.71(s,1H),4.75(q,J＝8.8Hz,2H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.72-3.62(m,4H),3.48(s,2H),2.43-2.36(m,4H),1.69-1.61(m,2H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H).

实例17、(1-烯丙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2d)的合成。

采用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成3-溴丙烯，得到产物2d，产率为51％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.81(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(s,1H),5.94-5.86(m,1H),5.08(d,J＝10.3Hz,1H),4.90-4.87(m,3H),4.74(q,J＝8.9Hz,2H),3.68-3.62(m,4H),3.47(s,2H),2.41-2.36(m,4H).

实例18、(1-(2-甲氧基乙基)-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2e)的合成。

用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成2-溴乙基甲基醚，得到产物2e，产率为45％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.09(d,J＝1.3Hz,1H),8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(dd,J＝8.0,2.6Hz,2H),7.02(s,1H),6.70(s,1H),4.75(q,J＝8.9Hz,2H),4.45(t,J＝5.0Hz,2H),3.72-3.59(m,4H),3.54-3.46(m,4H),3.13(s,3H),2.46-2.39(m,4H).

实例19、2-甲基-1-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(2f)的合成。

采用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成异丁酰氯，得到产物2f，产率为50％。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.06(d,J＝1.3Hz,1H),8.85(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.03-7.02(m,3H),4.74(q,J＝8.9Hz,2H),3.72-3.62(m,4H),3.50(s,2H),3.22-3.15(m,1H),2.46-2.37(m,4H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H).

实例20、2-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(2g)的合成。

采用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成溴乙酸甲酯，得到产物2g，产率为56％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),5.14(s,2H),4.74(q,J＝8.9Hz,2H),3.77-3.64(m,4H),3.62(s,3H),3.48(s,2H),2.43-2.35(m,4H).

实例21、2-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(2h)的合成。

采用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成溴乙酸乙酯，得到产物2h，产率为53％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(s,1H),5.13(s,2H),4.74(q,J＝8.9Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.78-3.59(m,4H),3.47(s,2H),2.44-2.34(m,4H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).

实例22、(1-苄基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(2i)的合成。

采用与2b相同的合成方法，将溴乙烷换成苄溴，得到产物2i，产率为70％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝1.3Hz,1H),8.82(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.21(m,5H),7.08-7.04(m,3H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(s,1H),5.49(s,2H),4.74(q,J＝8.9Hz,2H),3.61-3.45(m,4H),3.37(s,2H),2.37-2.24(m,2H),2.06-1.94(m,2H).

实施例23、(4-苄基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3a)的合成。

采取式2所示方法，得到中间体3，然后将中间体3(200mg，0.3mmol)、溴化苄(68mg，0.4mmol)和碳酸钾(166mg，1.2mmol)溶于3毫升DMF中，室温下搅拌反应1小时，TLC板监测反应完成。用二氯甲烷和水萃取反应液3次，收集有机相，减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析后得到(4-苄基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3a，160mg，74％)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.32(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.67-3.65(m,4H),3.53(s,2H),2.45-2.43(s,4H).

实施例24、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3b)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为3-甲基苄溴，最后得到3b，产率78％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.22(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.70(s,1H),3.73(s,3H),3.65-3.67(m,4H),3.48(s,2H),2.44-2.42(m,4H),2.30(s,3H).

实施例25、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3c)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为4-甲基苄溴，最后得到3c，产率76％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(d,J＝1.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.70(s,1H),3.73(s,3H),3.67-3.65(m,4H),3.48(s,2H),2.43-2.41(m,4H),2.28(s,3H).

实施例26、(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3d)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为4-氟苄溴，最后得到3d，产率82％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.16(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.65-3.67(m,4H),3.52(s,2H),2.45-2.43(m,4H).

实施例27、(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3e)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为4-氯苄溴，最后得到3e，产率75％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,2H),8.00(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.40-7.35(m,4H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.67-3.65(m,4H),3.53(s,2H),2.45-2.43(m,4H).

实施例28、(4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3f)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为4-溴苄溴，最后得到3f，产率84％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(d,J＝1.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.67-3.65(m,4H),3.51(s,2H),2.45-2.43(m,4H).

实施例29、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3g)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为3-(三氟甲基)苄溴，最后得到3g，产率77％。¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(d,J＝1.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.70-7.57(m,5H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.69-3.67(m,4H),3.64(s,2H),2.48-2.46(m,4H).

实施例30、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3h)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为4-(三氟甲基)苄溴，最后得到3h，产率86％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.72-7.68(m,3H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.69-3.67(m,4H),3.64(s,2H),2.48-2.46(m,4H).

实施例31、(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3i)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为4-甲氧基苄溴，最后得到3i，产率79％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(s,1H),8.83(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.21-7.24(m,2H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),6.88-6.90(m,2H),6.70(s,1H),3.74-3.73(m,7H),3.65(s,3H),3.46(s,2H),2.42-2.40(m,4H).

实施例32、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3j)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为3-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄溴，最后得到3j，产率70％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.95(m,4H),6.71(s,1H),4.76(q,J＝9.0Hz,2H),3.73(s,3H),3.68-3.66(m,4H),3.52(s,2H),2.45-2.43(m,4H).

实施例33、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3k)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为2-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄溴，最后得到3k，产率77％。¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.07(s,1H),8.83(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.03(m,2H),6.70(s,1H),4.76(q,J＝9.0Hz,2H),3.72(s,3H),3.69-3.67(m,4H),3.55(s,2H),2.48-2.46(m,4H).

实施例34、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(3l)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为碘甲烷，最后得到3l，产率90％。¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(s,1H),8.83(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),3.73(s,3H),3.65-3.67(m,4H),2.40-2.38(m,4H),2.24(s,3H).

实施例35、(4-乙基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(3m)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为溴乙烷，最后得到3m，产率88％。¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.72(s,1H),3.73(s,3H),3.66-3.64(m,4H),2.42-2.36(m,6H),1.04-1.02(m,3H).

实施例36、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(3n)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为溴代正丙烷，最后得到3n，产率85％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.65-3.63(m,4H),2.42-2.40(m,4H),2.27-2.29(m,2H),1.48-1.46(m,2H),1.24-1.22(m,3H).

实施例37、2-(4-(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(3o)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为溴乙酸甲酯，最后得到3o，产率82％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.73(s,3H),3.68-3.66(m,4H),3.63(s,3H),3.33(s,2H),2.60-2.58(m,4H).

实施例38、2-氯-1-(4-(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(3p)的合成

采用制备化合物3a相同方法，将溴化苄更换为氯乙酰氯，最后得到3p，产率72％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.44(s,2H),3.76(s,3H),3.75-3.72(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.59-3.57(m,4H).

实施例39、(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲酮(3q)的合成

称取中间体3脱去Boc基团，然后称取脱去Boc基团的中间体(200mg，0.3mmol)、4-三氟甲基苯甲酸(76mg，0.4mmol)、HATU(155mg，0.4mmol)和DIEA(155mg，1.2mmol)溶于4毫升DMF中，室温下搅拌4小时后，TLC板监测反应完成。用二氯甲烷和水萃取反应液3次，收集有机相，减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析纯化得到终产物3q(188mg，77％)。1H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.71-7.67(m,3H),7.56(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),3.79-3.76(m,7H),3.68-3.70(m,2H),3.43-3.41(m,2H).

实施例40、实施例1-39与STAT3蛋白的结合活性以及抗肿瘤增殖活性

1、技术方法：

(1)微量热泳动方法(MST)测定化合物与STAT3蛋白的结合活性

微量热泳动(MST)技术是一种简单、快速、精确定量生物分子相互作用的方法。它可以测量分子在微观温度梯度场中的运动，以及检测分子水化层、电荷和大小的改变。当Nanotemper微量热泳动仪使用红外激光进行局部加热时，分子会定向移动，继而通过荧光分析温度梯度场中的分子分布比，以检测小分子化合物与靶蛋白是否结合。实验操作如下：首先将待测化合物使用MST测试缓冲液进行梯度稀释，共计配置16个浓度；随后将纯化的STAT3重组蛋白使用HIS标签标记试剂盒进行标记，标记后蛋白的终浓度为100-200nM；将标记好的STAT3蛋白与稀释后的化合物充分混合，避光孵育30分钟；最后通过毛细管进行样品上样并上机检测。小分子与STAT3蛋白的结合常数(K_D)通过Mo.anylasis软件分析得到。

(2)MTS方法测试细胞增殖

MTS实验是一种运用比色法间接测定活细胞数量的方法。MTS是一种新合成的四唑类化合物，通过被活细胞内线粒体内的琥珀酸脱氢酶还原成橙黄色的甲瓒，在490nm处测量还原产物的吸光值与活细胞的数量呈正比，从而反映细胞活力情况。此实验可以用于评价化合物对胰腺癌细胞增殖的影响，从而判断化合物对胰腺癌细胞增殖的抑制作用并计算IC₅₀。各细胞以1-20×10³个/孔的密度，每孔100μL均匀接种到96孔板，放在恒温培养箱中待细胞贴壁后，对照组加入相应的培养基，实验组给予不同浓度的本发明实施例制备的化合物，药物处理24-96h后取出在显微镜下观察细胞状态，在避光条件下，加入MTS，混合均匀后避光放置在37℃恒温培养箱，用酶标仪490nm处测定读取光吸收值，实验重复三次，IC₅₀用GraphPad5Prism软件计算得到。

实施列1-39与STAT3蛋白的结合活性用K_D(结合解离场数)来表示，实施例1-39对胰腺癌、胃癌、肝癌和肺癌的抗增殖活性用IC₅₀(半数抑制浓度)来表示，上述测试结果见于表1。

表1实施例1-39与STAT3蛋白体外结合活性测试结果

2、结论

实验结果如表1所示，本发明实施例1-39所示化合物都能通过与STAT3结合并发挥抗肿瘤活性，本发明大部分化合物对多种肿瘤细胞的半数有效增殖抑制浓度(IC₅₀)小于10nM，所有化合物对多种肿瘤细胞的IC₅₀均小于1μM，并且实施例1-39所示化合物对不同种类肿瘤如胰腺癌、胃癌、肝癌和肺癌均具有相似的抑制活性，说明本发明化合物在体外对多种肿瘤均具有优异的抗肿瘤活性。实施例41、代表性化合物实施例6(WB737)及本发明其它化合物(实施例1-5和7-39)对不同种类的癌细胞的抗增殖活性作用

1、技术方法：

与实施例40相同。

分别从不同类型肿瘤中挑选代表性肿瘤测试实施列6(WB737)的抗增殖活性作用，抗增殖活性用IC₅₀(半数抑制浓度)来表示，上述测试结果见于表2。

表2实施例6(WB737)对不同种类的癌细胞的抗增殖活性测试结果

2、结论

实验结果如表2所示，实施例6(WB737)对不同种类的癌细胞的抗增殖活性IC₅₀大小处于0.5-32nM之间，并且对每一不同类型的肿瘤本发明分别测试了多种不同的癌细胞系，WB737都显示出强有力的抗肿瘤活性。

另外，相似实验的结果也表明，本发明其它化合物(实施例1-5和7-39)对不同肿瘤的肿瘤细胞同样具有优异的抗肿瘤效果。

实施例42、代表性化合物实施例6(WB737)及本发明其它化合物(实施例1-5和7-39)对不同种类的癌细胞STAT3^Y705/S727双功能磷酸化抑制作用

1、技术方法

(1)免疫印迹(Western Blot)

细胞经不同浓度WB737处理12-24h后，用PBS清洗细胞，加入RIPA裂解液和磷酸酶抑制剂、蛋白酶抑制剂裂解细胞，再将细胞裂解液离心、定量、煮沸变性，用聚丙烯酰胺凝胶SDS-PAGE电泳分离蛋白质样品，然后转移到硝酸纤维素薄膜上，经BSA封闭液封闭1h后，分别用STAT3、p-STAT3^Tyr705、p-STAT3^Ser727、GAPDH等抗体4℃孵育过夜，再用带有荧光标记的二抗孵育1h，最后用Odyssey扫膜仪检测蛋白的表达水平。

2、结论

实验结果如图1所示，图1A为WB737对胰腺癌细胞磷酸化抑制效果，WB737能在50nM以下完全抑制胰腺癌细胞内STAT3-Tyr705和Ser727的表达；图1B为WB737对肝癌各个细胞系的STAT3^Y705/S727双功能磷酸化抑制效果，结果显示WB737在10-100nM浓度下完全抑制多数肝癌细胞内STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点磷酸化；图1C为WB737在10-100nM浓度下抑制胃癌细胞的STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点磷酸化；图1D为WB737在10-100nM浓度下抑制结肠癌细胞STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点的磷酸化。另外，相似实验的结果也表明，本发明其它化合物(实施例1-5和7-39)在1-100nM浓度下完全抑制不同肿瘤细胞内STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点磷酸化。

实施例43、代表性化合物实施例6(WB737)在体内的抗肿瘤作用

1、技术方法：

(1)裸鼠皮下荷瘤实验

皮下荷瘤实验即为在裸鼠皮下注射肿瘤细胞，肿瘤细胞吸收小鼠体内的营养物质，迅速增殖形成肿瘤，然后将小鼠分组进行实验，实验组对小鼠进行给药处理，可以观察药物对肿瘤的体内抑制效果。

将(1-10)×10⁶个人胰腺癌细胞PANC-1、MIAPACA-2注射到免疫缺陷小鼠(BALB/c-nude，裸鼠，5-6周)右侧背部皮下，待肿瘤长到100mm³左右时，将小鼠均匀分为五组，即空白对照组；5mg/kg WB737低剂量组；10mg/kg WB737中剂量组；20mg/kg WB737高剂量组；10mg/kg IACS-010759阳性对照组，上述所有化合物均使用0.5％MC进行配置，通过灌胃施药。每四天测量肿瘤的体积和小鼠体重，按照公式体积＝长×宽²×0.52计算肿瘤体积。施药3周后处死小鼠并剥离皮下肿瘤，称重并拍照。

(2)肿瘤组织WB实验

将各组小鼠的肿瘤剥离，经PBS洗漱后，将肿瘤分别进行液氮研磨，随后加入RIPA裂解液和磷酸酶抑制剂、蛋白酶抑制剂裂解细胞，再将细胞裂解液离心、定量、煮沸变性，用聚丙烯酰胺凝胶SDS-PAGE电泳分离蛋白质样品，然后转移到硝酸纤维素薄膜上，经BSA封闭液封闭1h后，分别用STAT3、p-STAT3^Tyr705、p-STAT3^Ser727、GAPDH等抗体4℃孵育过夜，再用带有荧光标记的二抗孵育1h，最后用Odyssey扫膜仪检测蛋白的表达水平。

(3)免疫组化实验

将各组小鼠的胰腺癌皮下肿瘤剥离出来，用4％的多聚甲醛固定、脱水、石蜡包埋、切片后，再经脱蜡、抗原修复、去除过氧化氢酶、封闭抗原位点、孵p-STAT3^Tyr705、p-STAT3^Ser727一抗、二抗、显色、苏木精染色、脱水封片后，在显微镜下观察并拍照，检测各组小鼠胰腺癌肿瘤中p-STAT3^Tyr705、p-STAT3^Ser727的表达含量。

2、结论

如图2和图3所示，WB737在胰腺癌动物模型中对胰腺肿瘤生长显著抑制，且抑制效果与阳性药物IACS-010759相当。结果如图2A、图2B、图2C、图2A、图3B和图3C所示，WB737能明显抑制肿瘤的生长，无论是在肿瘤体积、肿瘤质量都与对照组呈现显著差异。更重要的是，由图2D和图3D显示，WB737相较阳性化合物IACS-010759安全性更好，阳性化合物IACS-010759对小鼠体重影响大，与对照组相比呈现显著性差异，而WB737组对小鼠体重无明显影响，与对照组相比小鼠更加耐受，更安全。由图2E和图2F，WB和IHC实验结果所示，WB737在体内浓度梯度抑制STAT3^Y705/S727双功能磷酸化位点磷酸化，以上结果佐证了WB737可能主要通过抑制STAT3信号通路实现对胰腺肿瘤生长的抑制。综上所述，WB737可以通过靶向STAT3抑制小鼠模型中胰腺肿瘤的生长。

实施例44、代表性化合物WB737在体内的抗肿瘤转移的作用

(1)胰腺癌肝转移动物实验

胰腺癌是消化道的恶性肿瘤，病情发展迅速，恶化程度很高，临床治疗十分有限，并且晚期极易出现转移，其中以肝转移最为常见，发生肝转移也是病情严重的重要表现。本发明通过注射胰腺癌细胞至脾脏，肿瘤细胞将定向转移到肝脏，从而模拟胰腺癌肝转移的发生及转移过程，具体实验操作如下：注射小鼠胰腺癌细胞Pan02-Luci至适龄C57BL/6小鼠的脾脏处，每组6只以上小鼠。通过小动物活体成像仪器(IVIS)对小鼠进行荧光检测，根据所得的荧光值将所有小鼠均分至对照组、WB7375mg/kg/d低剂量组、10mg/kg/d中剂量组和20mg/kg/d高剂量组、IACS-010759-10mg/kg阳性化合物组，并保证各组平均荧光值一致。小鼠通过灌胃施用不同剂量的WB737或阳性化合物，对照组小鼠灌胃口服同等剂量的溶剂，每天给药一次。实验过程中用小动物活体成像仪器(IVIS)记录转移情况，每3-4天测量一次小鼠体重。给药一定天数后处死小鼠，并在解剖显微镜下观察记录小鼠各器官转移灶的情况。剥离小鼠肿瘤，固定后用于免疫组化分析和蛋白印迹检测等后续实验。胰腺癌肝转移生存期实验同上述肝转移实验，实验过程中统计小鼠因胰腺癌肝转移死亡的时间和数量，统计实验结果并绘制生存期曲线。

(2)胰腺癌原位生长转移模型。用人胰腺癌细胞(ASPC-1)在适龄裸鼠的胰腺处荷瘤，每组6只以上小鼠。注射肿瘤细胞一周后，随机将所有小鼠分至对照组、WB737-5mg/kg低剂量组、10mg/kg中剂量组、20mg/kg高剂量组和阳性化合物组。通过灌胃施用不同剂量的WB737或阳性化合物，对照组小鼠注射同等剂量的溶剂，每天给药一次。实验过程中统计小鼠因胰腺癌转移死亡的时间和数量，统计实验结果并绘制生存期曲线。

2、结论

如图4所示，WB737在小鼠体内抑制胰腺肿瘤肝转移和原位肿瘤生长和转移，并延长上述肿瘤模型小鼠的生存期。如图4A和图4B，WB737在胰腺肿瘤肝转移模型中浓度梯度依赖地抑制肿瘤的肝转移，抑制效果显著优于阳性化合物IACS-010759。图4C和图4D显示WB737显著延长胰腺肿瘤肝转移和原位生长转移模型中小鼠的生存期，并具有明显的浓度梯度依赖，抑制效果优于阳性化合物IACS-010759。综上，WB737通过靶向STAT3抑制胰腺肿瘤生长与转移和显著延长胰腺肿瘤转移模型中小鼠的生存期。

另外，相似实验的结果也表明，本发明其它化合物(实施例1-5和7-39)也可以通过靶向STAT3抑制不同肿瘤的生长和转移，同时显著延长肿瘤小鼠的生存期，极大阻止或缓解肿瘤的生长。

实施例44、代表性化合物实施列6(编号WB737)与阳性化合物相比，在靶点结合、细胞活性、安全性等方面的优势

1、技术方法：

(1)微量热泳动实验

方法如实施例40所述

(2)小鼠皮下动物实验

方法如实施例43所述

2、结论

如图5所示，阳性化合物OPB51602首次公开于专利WO2009057811，且在2017年发表的文章(Davide Genini et al.,PNAS,2017)中有报道OPB51602具有STAT3的抑制活性。阳性化合物IACS-010759是首个靶向呼吸链复合体1的氧化磷酸化抑制剂(Molina JR etal.,Nat Med.,2018)，其结构首次公开于专利WO2014031936。本发明实施例44，通过在靶点亲和力、抑制肿瘤细胞增殖活性、安全性等方面评价本发明化合物与阳性化合物IACS-101759和OPB-51602的优势。如图5A所示，WB737与STAT3SH2结构域亲和力为2.25nM，而OPB51602与STAT3SH2结构域亲和力为10.8nM，IACS-010759与STAT3SH2结构域亲和力为2780nM，由此说明本发明化合物在靶点亲和力上显著优于阳性化合物IACS-010759和OPB51602。如图5B所示，本发明化合物1g(IC₅₀＝0.49nM)和1h(IC₅₀＝0.34nM)抑制胰腺癌细胞增殖活性优于阳性化合物OPB51602(IC₅₀＝2.5nM)和IACS-010759(IC₅₀＝2.7nM)，本发明公开的化合物1g、1h比专利WO2009057811和WO2014031936中的进入临床的代表性化合物OPB51602和IACS-010759的抗肿瘤增殖活性提升了10倍。IACS-101759的毒性首次报道于(Molina JR et al.,Nat Med.,2018)，在小鼠模型中，25mg/kg剂量下小鼠全部死亡；如图5C和5D，本发明化合物WB737在两种小鼠模型中体现出良好的耐受性，在同一剂量下安全性明显优于阳性化合物IACS-101759。OPB51602的安全性尚未报道，本发明设计了急性毒理实验验证本发明化合物WB737与OPB51602的安全性；如图5E所示，本发明化合物WB737在80mg/kg剂量下小鼠没有死亡现象，而阳性化合物OPB51602在80mg/kg剂量下全部死亡，结果表明本发明化合物安全性显著优于目前所公开的同类化合物。

Claims

1.一种靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物，其特征在于，其包括如式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、代谢产物或前药；

其中，

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

R¹、R²和R³分别独立地选自氢、羟基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶中的一个；其中，所述5-10元杂芳香基被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环香基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶的取代基取代；其中R⁴、R⁵、R⁶各自独立地选自氢或C_1-4烷基，p为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，其具有式(II)所示结构：

其中，

G与

基团6号位连接时；

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

3.根据权利要求2所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，所述式(II)化合物中的X为CH，Y为N，Z为CH＝NH时，其结构如式(III)所示：

其中，

W、Q、E、T、U、M和K分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH，NH、N、O或者S中的一个；

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

R¹、R²和R³分别为氢、羟基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶中的一个；其中，所述5-10元杂芳香基被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环香基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶的取代基取代；其中R⁴、R⁵、R⁶各自独立地选自氢或C_1-4烷基，p为0、1或2。

4.根据权利要求3所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，所述式(III)化合物中的W为O，Q和E为N时，其结构如式(IV)所示：

其中，

T、U、M和K分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH，NH、N、O或者S中的一个；

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

R¹、R²和R³分别独立地选自氢、羟基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶中的一个；其中，所述5-10元杂芳香基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-8元杂环香基、C_5-10芳香基、5-10元杂芳香基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-NR⁵R⁶或-C(O)NR⁶的取代基取代；其中R⁴、R⁵、R⁶各自独立地选自氢或C_1-4烷基，p为0、1或2。

5.根据权利要求4所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，所述式(IV)化合物中的

环为

时，其结构如式(V)所示：

其中，

G和L分别独立地选自NH，NR²，O或者S中的一个；

6.根据权利要求1-5之任一项所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物、或前药，其特征在于，其包括：

1-甲基-(6-((5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-乙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-丙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-烯丙基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-(2-甲氧基乙基)-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

2-甲基-1-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮；

2-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯；

2-(2-(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-羰基-6-((5-(3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯；

(1-苄基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(2,2,2-三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(4-苄基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；

(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；

(4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(3-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

(4-乙基哌嗪-1-基)(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；

(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮；

2-(4-(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯；

2-氯-1-(4-(1-甲基-6-((5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；

7.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-5之任一项所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药，以及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括第二药剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述第二药剂用于预防和/或治疗癌症、肾纤维化、肺纤维化、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、炎性肺病和炎性肠病。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈片剂、胶囊、注射剂、粉针剂、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮剂或气雾剂。

12.一种STAT3抑制剂，其特征在于，其包括根据权利要求1-5之任一项所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药。

13.根据权利要求1-5之任一项所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备STAT3抑制剂中的应用。

14.根据权利要求1-5之任一项所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备抑制STAT3的磷酸化，抑制STAT3的转录活性和线粒体的氧化磷酸化的抑制剂中的应用。

15.根据权利要求1-5之任一项所述的靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗STAT3双功能磷酸化位点活化引起或调控的疾病的药物中的应用。

16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述三芳香环类化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或药物组合物用于抑制癌细胞的增殖、生长、迁移、浸润、克隆形成和转移，促进癌细胞的凋亡，和/或延长肿瘤患者的生存期。

17.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病包括星形神经胶质瘤、恶性成神经管细胞瘤、胚细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、小儿脑肿瘤；神经胶质瘤、脑膜瘤、脑下垂体腺瘤、神经鞘瘤、成人脑肿瘤；上颌窦癌、鼻咽癌、中咽喉癌、喉咽癌、喉癌、口腔癌、唇癌、舌癌、腮腺癌；小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤、间皮瘤；食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胰癌、胰内分泌肿瘤；阴茎癌、肾盂·输尿管癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾母细胞瘤、泌尿道上皮癌；外阴癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛膜癌、阴道癌、乳腺癌、卵巢癌、卵巢胚细胞肿瘤；成人及小儿软组织肉瘤；骨肉瘤、尤因瘤；肾上腺皮质癌、甲状腺癌；恶性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、浆细胞性肿瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病；慢性骨髓增生性疾病、恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、蕈样肉芽肿病；上述肿瘤及癌的转移病灶。

18.一种预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化有关的疾病的方法，其特征在于，向有需要的个体中施于有效量的如权利要求1-5之任一项所述的化合物或如权利要求7所述的药物组合物。