CN116763789A - 一类三芳香环类化合物在治疗突变或耐药型肿瘤等疾病中的应用 - Google Patents
一类三芳香环类化合物在治疗突变或耐药型肿瘤等疾病中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种三芳香环类化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物或药物组合物中的用途，其中，所述疾病选自下组：(a)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤；(b)B细胞淋巴瘤2(BCL‑2)抑制剂耐药型肿瘤；(c)STAT3突变型的非肿瘤疾病；(d)STAT3突变型的淋巴瘤，并且所述三芳香环类化合物为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类三芳香环类化合物在治疗突变或耐药型肿瘤等疾病中的应用。
背景技术
血液肿瘤是起源于造血系统的一大类恶性肿瘤的统称，主要类别包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。据统计，我国淋巴瘤发病率约为6.68/10万人，多发性骨髓瘤在我国的发病率约为2-3/10万人。据中国常见恶性肿瘤的统计排名，血液肿瘤中的急性白血病与淋巴瘤均位列前十位；在恶性肿瘤死亡率中，居第6位(男性)和第8位(女性)，在儿童及35岁以下成人中则居第一位，且近年来发病率整体呈上升趋势。
血液肿瘤分类繁杂，世界卫生组织(WHO)在2016年修订的《造血与淋巴组织肿瘤分类》新的分类蓝皮书中指出，血液肿瘤主要包括髓系肿瘤与淋巴肿瘤两大类，其中髓系肿瘤包括：急性髓系白血病(AML)，骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤(MDS-MPN)，骨髓增殖性肿瘤(MPN)以及骨髓增生异常综合征(MDS)四大类；淋巴肿瘤是我国常见的肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)与非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类，NHL包括B细胞、T/NK细胞淋巴瘤，其中B细胞型占总数85％，最常见的亚型有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤(MZL)等。
然而，现有药物对血液系统肿瘤的效果尚不理想。综上所述，本领域迫切需要开发一类新的更有效的治疗血液肿瘤的药物。
发明内容
本发明的目的就是提供一类三芳香环类化合物及其在制备治疗耐药型肿瘤如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤、B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤以及STAT3突变型的非肿瘤疾病和STAT3突变型的淋巴瘤中的一种或多种疾病中的应用。
1.一种三芳香环类化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物或药物组合物中的用途，其中，所述疾病选自下组：
(a)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤；
(b)B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤；
(c)STAT3突变型的非肿瘤疾病，所述疾病选自下组：高IgE综合征(The hyper-IgEsyndromes,HIES)、Ⅰ型糖尿病(type 1diabetes,T1D)、新生儿糖尿病(neonatal diabetesmellitus,NDM)；
(d)STAT3突变型的淋巴瘤，其中，所述的STAT3突变型为具有选自下组突变的STAT3：R278H,M394T；D661V,D661Y,D661H,Y640F,N647I,K658N,Y657_K658insY；Y640F,D661Y,N647I,S614R,G618R,A702T,G618R,N642H,Y665F,I704L；
并且，所述三芳香环类化合物为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，
W、Q和E各自独立地选自下组：C(Ra)、C(Ra)＝C(Ra)、C(Ra)＝N、N＝N、N(Ra)、N、O和S；
X和Y各自独立地选自下组：C(Ra)、C(Ra)＝C(Ra)、C(Ra)＝N、N＝N、N(Ra)、N、O和S；并且，Z选自下组：无、C(Ra)、C(Ra)＝C(Ra)、C(Ra)＝N、N＝N、N(Ra)、N、O和S；
T、U、M和K各自独立地选自下组：C(Rb)、C(Rb)＝C(Rb)、C(Rb)＝N、N＝N、N(Rb)、O和S；
Ra各自独立地选自下组：H、C1-4烷基；
Rb各自独立地选自下组：无(即与R1连接的键)、H、C1-4烷基；
G选自下组：C(Rc)2、N(Rc)、O和S；
L选自下组：C(Rc)2、N(R2)、O和S；
Rc各自独立地选自下组：H、C1-4烷基；
R1选自下组：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6；
R2选自下组：氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-(3-8元杂环基)、-C1-4亚烷基-C6-10芳基、-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6环烷基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6、-C1-4亚烷基-S(O)pR4、-C1-4亚烷基-C(O)R4、-C1-4亚烷基-C(O)OR4、-C1-4亚烷基-N(R5)R6或-C1-4亚烷基-C(O)NR6；
R3选自下组：氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-(3-8元杂环基)、-C1-4亚烷基-C6-10芳基、-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6环烷基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6、-C1-4亚烷基-S(O)pR4、-C1-4亚烷基-C(O)R4、-C1-4亚烷基-C(O)OR4、-C1-4亚烷基-N(R5)R6或-C1-4亚烷基-C(O)NR6；
R3中，单独或作为基团的一部分的C6-10芳基和5-10元杂芳基还任选地被一个或多个R7或选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6的取代基取代；其中R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-4烷基，p为0、1或2。
R7选自下组：卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基-氧基(即-O-C1-8卤代烷基)；
R4、R5和R6各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
p为0、1或2；
除非另有说明，单独或作为基团一部分的所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的氢还能任选地被一个或多个(如1、2或3个)各自独立地选自下组的取代基所取代：D(氘)、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基。
在另一优选例中，所述肿瘤包括实体瘤、血液癌症或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤为白血病。
在另一优选例中，所述白血病包括髓系白血病。
在另一优选例中，所述白血病是急性白血病或慢性白血病。
在另一优选例中，所述白血病是BCL-2抑制剂耐药型白血病、或TKI耐药型白血病。
在另一优选例中，所述白血病是BCL-2抑制剂耐药的急性髓系白血病。
在另一优选例中，所述BCL-2抑制剂选自下组：维奈克拉(venetoclax)或其组合。
在另一优选例中，所述白血病是TKI耐药的慢性髓系白血病。
在另一优选例中，所述TKI选自下组：伊马替尼、达沙替尼，尼洛替尼、普纳替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或其组合。
在另一优选例中，所述白血病具有选自下组突变的STAT3突变：Y640F、D661Y、或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤为BCL-2抑制剂耐药型实体瘤、或TKI耐药型实体瘤。
在另一优选例中，所述的实体瘤选自下组：肺癌、食道癌、ER+/HER2-转移性乳腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、前列腺癌、胶质瘤。
在另一优选例中，当所述疾病为高IgE综合征时，所述STAT3突变型为具有选自下组突变的STAT3：R382W,R382Q,R382L,F384L,F384S,R423Q,V463del,S465A,S611N,F621V,T622I,V637M,V637L,P639A,Q644del,N647D,E652K,Y657C。
在另一优选例中，当所述疾病为I型糖尿病，所述STAT3突变型为具有选自下组突变的STAT3：T716M,K392R,N646K,K658N,R152W,E415K。
在另一优选例中，所述酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤包括：TKI耐药型慢性髓系白血病(CML)、TKI耐药型急性髓系白血病(AML)、TKI耐药型骨髓增殖性肿瘤(MPN)、TKI耐药型骨髓增生异常综合征(MDS)、TKI耐药型骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤(MDS-MPN)、TKI耐药型B细胞淋巴瘤、TKI耐药型霍奇金淋巴瘤(HL)，或其组合。
在另一优选例中，所述STAT3突变型的淋巴瘤包括：外周T细胞淋巴瘤、自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病。
在另一优选例中，所述STAT3突变型的淋巴瘤包括自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤。
在另一优选例中，所述STAT3突变型的非肿瘤疾病包括：高IgE综合征、Ⅰ型糖尿病，或其组合。
在另一优选例中，所述三芳香环类化合物为STAT3双功能磷酸化抑制剂。
在另一优选例中，所述STAT3双功能磷酸化抑制剂能够抑制STAT3双位点磷酸化。
在另一优选例中，所述STAT3双位点是指Tyr705(705位酪氨酸)位点和Ser727(727位丝氨酸)位点。
在另一优选例中，所述STAT3双功能磷酸化抑制剂能够同时抑制STAT3的Tyr705(705位酪氨酸)位点和Ser727(727位丝氨酸)位点的磷酸化。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-5环烷基、C1-8烷氧基、C3-5环烷氧基。
在另一优选例中，R1选自下组：卤素、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基。
在另一优选例中，所述卤素选自下组：F、Cl、Br；较佳地，所述卤素选自下组：Br、Cl。
在另一优选例中，所述C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；较佳地，为甲氧基。
在另一优选例中，所述C1-6卤代烷氧基为C1-4卤代烷氧基；较佳地，为C1-4氟代烷氧基；更佳地，为C1-4全氟代烷氧基；最佳地，为-OCF3。
在另一优选例中，所述C1-8卤代烷基为C1-4卤代烷基。
在另一优选例中，所述C1-8卤代烷基为C1-8氟代烷基；较佳地，为C1-4氟代烷基。
在另一优选例中，R1为C1-8卤代烷基；较佳地，C1-4卤代烷基。
在另一优选例中，R1为所述C1-6烷氧基。
在另一优选例中，R1为所述C1-6卤素。
在另一优选例中，R1为所述C1-6卤代烷氧基。
在另一优选例中，R1为C1-8氟代烷基；较佳地，C1-4氟代烷基。
在另一优选例中，R1为C1-4全卤代烷基(即烷基上所有的H被卤素所取代)；较佳地，C1-4全氟代烷基；最佳地，-CF3。
在另一优选例中，G选自下组：O和S；优选地，G为O。
在另一优选例中，L为N(R2)。
在另一优选例中，R2选自下组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、-C(O)R4、-C1-4亚烷基-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4亚烷基-C(O)OR4、-C1-4亚烷基-C6-10芳基。在另一优选例中，R2选自下组：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、-C(O)R4；其中，R4为C1-4烷基。
在另一优选例中，R2选自下组：C1-4烷基、C2-4烯基、-C(O)R4；其中，R4为C1-4烷基。在另一优选例中，R3为-C1-4亚烷基-C6-10芳基、-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)。
在另一优选例中，R3为-C1-2亚烷基-苯基或-C1-2亚烷基-(5-6元杂芳基)。
在另一优选例中，R3为-亚甲基-苯基。
在另一优选例中，R3为苯基或被1个R7取代的苯基。
在另一优选例中，R7选自下组：C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基。
在另一优选例中，R7为C1-4卤代烷基-氧基；较佳地，C1-4氟代烷基-氧基。
在另一优选例中，R3为
在另一优选例中，芳香环为任选地被一个或多个Ra取代的各自独立地选自下组的芳香环：苯基、吡啶基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,5-三唑基、1,2,3,4-四唑基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、呋吖基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基。
在另一优选例中，芳香环选自下组：苯基、吡啶基、吡嗪基。
在另一优选例中，芳香环选自下组：苯基、吡啶基。
在另一优选例中，芳香环选自下组：1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基。
在另一优选例中，式(I)中，G与基团6号位连接。
在另一优选例中，所述三芳香环类化合物为如式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，X、Y、Z、W、Q、E、T、U、M、K、G、L、R1、R2和R3如式(I)中定义。
在另一优选例中，X为CH，Y为N和Z为C(Ra)＝N；或者，X为N，Y为CH和Z为C(Ra)＝N。
在另一优选例中，Z为Z1-Z2；其中，Z1和Z2各自独立地为C(Ra)或N；较佳地，Z1和Z2各自独立地为CH或N。
在另一优选例中，为，/>其中，X为C(Ra)，Y为N，Z1为N且Z2为C(Ra)；或者，X为C(Ra)，Y为C(Ra)，Z1为N且Z2为C(Ra)；或者，X为C(Ra)，Y为N，Z1为C(Ra)且Z2为C(Ra)；或者，X、Y、Z1和Z2均为C(Ra)；在另一优选例中，X为CH，Y为N，Z1为N且Z2为CH；或者，X为CH，Y为CH，Z1为N且Z2为CH；或者，X为CH，Y为N，Z1为CH且Z2为CH或者，X、Y、Z1和Z2均为CH。
在另一优选例中，为，/>其中，X为C(Ra)，Y为N，Z1为N且Z2为C(Ra)；在另一优选例中，X为CH，Y为N，Z1为N且Z2为CH。
在另一优选例中，所述三芳香环类化合物为如式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，W、Q、E、T、U、M、K、G、L、R1、R2和R3如式(I)中定义。
在另一优选例中，W、Q和E各自独立地选自下组：C(Ra)、N、O和S。
在另一优选例中，W为O，Q和E为N，或者，W为O，Q和E为N。。
在另一优选例中，所述三芳香环类化合物为如式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，T、U、M、K、G、L、R1、R2和R3如式(I)中定义。
在另一优选例中，T、U、M和K各自独立地选自下组：C(Rb)、C(Rb)＝C(Rb)、C(Rb)＝N、N＝N、N(Rb)。
在另一优选例中，T、U、M和K中之一为C(Rb)＝C(Rb)；其余为C(Rb)。
在另一优选例中，为/>
在另一优选例中，为/>
在另一优选例中，所述三芳香环类化合物为如式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，G、L、R1、R2和R3如式(I)中定义。
在另一优选例中，所述三芳香环类化合物为选自下表A的化合物，或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
表A
在本发明的第二方面中，提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，所述的方法包括步骤：向需要的对象施用安全有效量的三芳香环类化合物，从而治疗和/或预防所述疾病；
其中，
所述疾病选自下组：
(a)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤；
(b)B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤；
(c)STAT3突变型的非肿瘤疾病，所述疾病选自下组：高IgE综合征、I型糖尿病；
(d)STAT3突变型的淋巴瘤，其中，所述的STAT3突变型为具有选自下组突变的STAT3：R278H,M394T；D661V,D661Y,D661H,Y640F,N647I,K658N,Y657_K658insY；Y640F,D661Y,N647I,S614R,G618R,A702T,G618R,N642H,Y665F,I704L；
并且所述三芳香环类化合物为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，X、Y、Z、W、Q、E、T、U、M、K、G、L、R1、R2和R3如第一方面中定义。
在本发明的第三方面中，提供了一种抑制细胞活性的方法，包括步骤：用三芳香环类化合物处理细胞，从而抑制细胞的增殖；
其中，
所述细胞选自下组：TKI耐药细胞、BCL-2抑制剂耐药细胞，或其组合；
所述三芳香环类化合物如第一方面中定义。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在另一优选例中，所述细胞包括：YT、NKYS、SNK6，或其组合。
在另一优选例中，所述细胞包括：K562-R、AR230-R，或其组合。
在另一优选例中，所述细胞包括：BCL-2抑制剂维奈克拉耐药的AML细胞。
在本发明的第四方面中，提供了一种药物组合，其中，所述药物组合包括：
第一活性成分：所述第一活性成分包括如第一方面中所述的三芳香环类化合物；和
第二活性成分：所述第二活性成分选自下组：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂，或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分和所述第二活性成分是在同一制剂中的。
在另一优选例中，所述第一活性成分和所述第二活性成分是在不同制剂中的。
在本发明的第五方面中，提供了一种试剂盒，其中，所述的试剂盒包括：
(a)第一药物组合物，其包括第一活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述：第一活性成分为如第一方面所述的三芳香环类化合物；
(b)用于检测TKI耐药性和/或BCL-2耐药性的检测试剂。
在另一优选例中，所述试剂盒还包括：
(c)用于检测STAT3突变的检测试剂。
在另一优选例中，所述的STAT3突变包括如上所述的突变类型。
在本发明的第五方面中，提供了一种第四方面所述的药物组合的用途，其中，用于制备治疗白血病的药物。
在另一优选例中，所述白血病包括髓系白血病。
在另一优选例中，所述白血病是急性髓系白血病或慢性髓系白血病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了代表性化合物化合物A(化合物A)选择性抑制STAT3激活突变细胞增殖。其中，(A)显示了WB方法检测STAT3突变细胞及野生型细胞内STAT3、pSTAT3(Tyr705)、pSTAT3(Ser727)等表达的情况；(B)显示了化合物A选择性抑制STAT3突变细胞增殖。
图2显示了化合物A显著抑制自然杀伤T细胞淋巴瘤的生长。其中，(A)显示了早期肿瘤不同处理组肿瘤体积统计图；(B)显示了早期肿瘤不同处理组小鼠肿瘤白光图；(D)显示了晚期肿瘤不同处理组肿瘤体积统计图；(E)显示了晚期肿瘤不同处理组小鼠肿瘤白光图。
图3显示化合物A抑制BCL-2抑制剂维奈托克耐药的急性髓系白血病细胞的生长。其中，(A)显示维奈托克在维奈托克敏感的急性髓系白血病细胞株(MOLM13 Parental cellline)和耐药急性髓系白血病细胞(MOLM13维奈托克耐药(Venetoclax Resistant))上肿瘤细胞生长抑制效果；(B)显示维奈托克敏感的急性髓系白血病细胞(MOLM13Parental cellline)和耐药的急性髓系白血病细胞(MOLM13维奈托克耐药)上STAT3表达水平、pSTAT3-Tyr705和pSTAT3-Ser727水平；(C)显示代表性化合物(Compound A)在对维奈托克敏感的急性髓系白血病细胞(MOLM13 Parental cell line)和维奈托克耐药株(MOLM13维奈托克耐药)上肿瘤细胞生长抑制效果；(D)显示代表性化合物抑制venetoclax耐药株(MOLM13维奈托克耐药)STAT3双位点磷酸化及STAT3下游基因的表达。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，特定的式I三芳香环类化合物对于某些肿瘤治疗药物(如TKI药物、BCL-2抑制剂等)耐受的肿瘤细胞具有极其优异的治疗效果。此外，对于一些特定的STAT3突变蛋白所导致的疾病(如高IgE综合征)，式I化合物也具有治疗效果，在此基础上完成了本发明。
具体地，实验表明，对于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤(如慢性髓系白血病)和BCL-2抑制剂耐药型肿瘤(如急性髓系白血病)，本发明的式I化合物出乎意料地显著抑制耐药型肿瘤细胞的生长。
术语
除非特别说明，在本文中，各术语或缩写具有本领域技术人员所理解的常规含义。
除非另有说明，在本文中，卤素是指F、Cl、Br、I。
除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8表示1-8个碳)。在本文中，优选地，烷基具有1-6个碳原子(即C1-6烷基)；更优选地，烷基具有1-4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另有说明，在本文中，卤代烷基是具有指定碳原子数的烷基中的1个或多个(如1、2、3、4、5、6个)氢原子被卤素所取代。卤代烷基的例子包括但不限于：-CF3、-CH2CF3等。
术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。一般地，烯基具有1-8个碳原子即C1-8烯基，较佳地，具有1-6个碳原子即C1-6烯基，更佳地，具有1-4个碳原子即C1-4烯基。一般地，炔基具有1-8个碳原子即C1-8炔基，较佳地，具有1-6个碳原子即C1-6炔基，更佳地，具有1-4个碳原子即C1-4炔基。这类不饱和烷基的例子包括：乙烯基、2-丙烯基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有指定环原子数(例如，C3-8环烷基)并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环，优选为完全饱和的环。“环烷基”可以是单环(如环丙基、环丁基、环己基等)，也可指双环和多环烃环。优选地，环烷基具有3至5个环原子(即C3-5环烷基)，更优地，具有3至4个环原子(即C3-4环烷基)。术语“杂环基”，在本文中有时也称为“杂环烷基”，是指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。一般地，杂环基通常包括3-8个环原子(即3-8元杂环烷基)，优选地，包括3-5个环原子(即3-5元杂环基)并含有1、2、3或4个杂环原子；更优选，包括3-4个环原子(即3-4元杂环基)并含有1或2个杂环原子(如N、O和S)。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。
如本文所用，术语“亚烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自烷烃的二价基团。一般地，亚烷基含有1-4个碳(即C1-4亚烷基)。亚烷基的例子包括例如-CH2-、-CH2CH2-。
术语"烷氧基"以其常规意义使用，指经氧原子连接于分子的其余部分的那些烷基。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多二环)。一般地，芳基具有6-10个环原子(即C6-10芳基)；优选地，芳基具有6个环原子(即苯基)。术语"杂芳基"是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。一般地，杂芳基具有5-10个环原子即5-10元杂芳基，优选地，具有5-6个环原子即5-6元杂芳基，并含有1、2、3或4个杂原子(优选具有1、2或3个杂原子)。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子包括苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。除非另有说明，以上芳基和杂芳基还可任选地被选自下述可接受的取代基的组的取代基所取代。
在一些实施例中，上述术语(如“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)将包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。为简洁起见，术语芳基和杂芳基将指代如下文所提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂肪族基团是指未取代的形式，除非指明被取代。
烷基(包括通常称为亚烷基，烯基，炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自下组的各种基团：-卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-CN和-NO2，数量从零到(2m'+1)，其中m'是这种基团中的碳原子总数。R'、R"和R"'各自独立地表示氢，未取代的C1-8烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或未取代的芳基-C1-4烷基。当R'和R"连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合形成3-，4-，5-，6-或7-元环。例如，-NR'R"是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基"，单独或作为另一基团的一部分使用，是指其中在最接近该基团的连接点的碳上两个取代基的被取代基＝O取代(例如-C(O)CH3,-C(O)CH2CH2OR'等)。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是多种的，并且通常选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量从零到芳香环体系上的开放化合价的总数；其中R'、R"和R"'独立地选自氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子上的每一个上述芳基取代基。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)；优选地，包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
对于本文提供的化合物，从取代基(通常为R基团)到芳香环(例如苯，吡啶等)的中心的键将被理解为是指在芳香环的任何可用顶点提供连接的键。在一些实施例中，该描述也包括稠合在芳环上的环上的连接。
在本文中，以虚线表示的键代表与分子其他部分的连接位置。
如本文所用，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
如本文所用，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水化形式。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常，就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式是等价的，应包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。当本文提供的化合物具有确定的立体化学(表示为R或S，或具有虚线或楔形键指明)时，被本领域技术人员将理解那些化合物为基本上不含其他异构体(例如至少80％，90％，95％，98％，99％和至多100％不含其他异构体)。
本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个同位素原子处含有非天然比例的原子同位素。某同位素的非天然比例可以定义为从所讨论原子的天然发现的量到100％该原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。除了本申请所述的那些用途，此类同位素变体可提供额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用途，包括但不限于作为诊断的和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，从而有助于增加治疗期间的安全性、耐受性或疗效。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变体均应包括在本发明范围内。
三芳香环类化合物及含其的药物组合物
如本文所用，术语“本发明化合物”或“三芳香环类化合物”可以互换使用是指如式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物等。
其中，各基团如本文其他部分定义。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外，本发明化合物还包括式(I)所示的化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
由于本发明化合物在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤细胞、B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤细胞、和STAT3突变细胞表现出优异的抑制细胞活性或增殖能力，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解(a)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤；(b)B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤；(c)STAT3突变型的非肿瘤疾病(如高IgE综合征、I型糖尿病)；(d)STAT3突变型的淋巴瘤(如具有以下一种或多种突变的STAT3突变型的淋巴瘤：R278H、M394T；D661V、D661Y、D661H、Y640F、N647I、K658N、Y657_K658insY；Y640F、D661Y、N647I、S614R、G618R、A702T、G618R、N642H、Y665F、I704L)。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病中的一种或多种：外周T细胞淋巴瘤、自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、高IgE综合征(The hyper-IgE syndromes,HIES)、Ⅰ型糖尿病(type 1diabetes,T1D)、新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus,NDM)、TKI耐药的慢性髓系白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤(MDS-MPN)、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)等。
在优选的实施方案中，本发明的优选化合物是化合物A。在优选的实施方案中，本发明的优选化合物是表5.1和5.2中对STAT3突变细胞系(如YT、SNK6、和NKYS)中至少一个(较佳地，至少两个，更佳地至少三个)细胞系显示出<10nM(优选地<1nM)的那些化合物；和/或，本发明的优选化合物是表5.1中对TKI耐药型细胞系(如K562-R)显示出<10nM(优选地<1nM)的抑制活性的那些化合物的那些化合物；和/或，本发明的优选化合物是表5.2中对TKI耐药型细胞系BCL-2抑制剂耐药细胞系(如MOLM13-维奈托克R)显示出<10nM(优选地<1nM)的抑制活性的那些化合物。在优选的实施方案中，本发明的优选化合物选自：表A中的化合物EX7、EX8、EX9、EX10、EX11、EX12、EX15、EX17和EX19。
本发明的药物或药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
T细胞淋巴瘤
T细胞淋巴瘤主要包含外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)和自然杀伤T细胞淋巴瘤(NK/T-cell lymphoma，NKTCL)。临床上进一步将上述两种类型肿瘤分为间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large celllymphoma，ALCL)、间变性淋巴瘤激酶阴性(ALK-)间变大细胞淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL)和非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL nototherwise specified，PTCL-NOS)。除ALK阳性ALCL患者外，PTCL和NKTCL患者预后较差，五年生存率不足40％。多项研究表明JAK/STAT3通路在PTCL和NKTCL的发病机制中起重要作用。例如，超过三分之一的NKTCL患者检测到JAK3基因突变。此外，JAK1和STAT3激活突变也在约18％ ALK阴性的ALCL患者中发现，而上述突变不发生于在ALK阳性ALCL患者和PTCL-NOS患者。因此，JAK-STAT信号通路在PTCL和NKTCL患者中存在高频激活突变，并由此促进STAT3信号通路持续激活和肿瘤的进展，靶向STAT3将成为PTCL和NKTCL治疗的有效靶点。
血液瘤
在血液瘤中，受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药常直接激活STAT3。例如在慢性髓系白血病中，BCR-ABL1原癌基因是促进该疾病进展的关键机制。第一代靶向BCR-ABL1的TKI，伊马替尼耐受性良好，并且临床上观测到显著抗肿瘤效果，但25％患者均会发生耐药。第二代TKI(达沙替尼；尼罗替尼)相较伊马替尼药效及抗耐药等方面有一定提高，但患者仍会产生对上述药物耐药。STAT3在上述TKI抑制剂耐药中发挥至关重要的作用，TKI耐药将直接激活STAT3，从而发展为对上述TKI不敏感。如前所述，STAT3是与血液肿瘤细胞增殖、分化、凋亡及耐药密切相关，并在多种肿瘤中高度活化的转录因子。STAT3的过表达和持续活化与血液肿瘤进展密切相关，并且其持续激活依赖于705位酪氨酸(Tyr705)磷酸化和727位丝氨酸(Ser727)磷酸化，它们分别调控STAT3的经典的核内转录功能和非经典的线粒体氧化磷酸化功能。
在急性髓系白血病中，B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)蛋白家族成员和它们调控的凋亡通路是肿瘤治疗非常有前景的药物靶点。AbbVie和Genentech公司合作研发的维奈托克(venetoclax，ABT199)是第一个靶向Bcl-2的选择性抑制剂，2018年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗老年或不能耐受强化疗的急性髓系白血病(AML)患者。其研发和应用在很大程度上改善了AML患者的预后和生活质量。但临床结果显示，部分AML患者对BCL-2BCL-2抑制剂产生原发性或诱导性耐药，导致维奈托克(ABT199)治疗无效。目前认为AML患者对BCL-2抑制剂维奈托克(ABT199)产生耐药原因包括：BCL-XL和(或)MCL-1表达水平增加、抑癌基因TP53的失活。本发明发现BCL-2抑制剂维奈托克(ABT199)耐药的AML细胞中STAT3双功能磷酸化(p-STAT3 Tyr705/p-STAT3 Ser727)显著激活，提示STAT3双磷酸化抑制剂将在BCL-2耐药的AML患者中有良好的效果。
本发明的主要优点包括
(1)目前，T细胞淋巴瘤靶向药物治疗效果有限。例如，自然杀伤T细胞淋巴瘤(NKTCL)常采用化疗及放疗进行治疗，患者易产生耐药且疗效较低。对于晚期NKTCL患者，目前处于无有效治疗方案和靶向药物缺乏的困境。但现有靶向STAT3抑制剂活性不佳，难以运用于临床。本发明提出的三芳香环类化合物可同时抑制STAT3双功能磷酸化，并且体内外活性优于现有STAT3抑制剂，且安全性良好，有望成为治疗T细胞淋巴瘤特别是携带STAT3激活突变肿瘤的候选药物。
(2)血液肿瘤中，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)也广泛使用。但TKI抑制剂普遍存在耐药问题。
(3)在急性髓系白血病中，B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，BCL-2)蛋白家族成员和它们调控的凋亡通路是肿瘤治疗非常有前景的药物靶点。AbbVie和Genentech公司合作研发的维奈托克(ABT199)是第一个靶向BCL-2的选择性抑制剂，2018年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗老年或不能耐受强化疗的急性髓系白血病(AML)患者。其研发和应用在很大程度上改善了AML患者的预后和生活质量。但临床结果显示，部分AML患者对BCL-2抑制剂产生原发性或诱导性耐药，导致维奈克拉治疗无效。目前认为AML患者对BCL-2抑制剂维奈托克(ABT199)产生耐药原因包括：BCL-XL和(或)MCL-1表达水平增加、抑癌基因TP53的失活。本发明人发现BCL-2抑制剂维奈托克(ABT199)耐药的AML细胞中STAT3双功能磷酸化(p-STAT3 Tyr705/p-STAT3 Ser727)显著激活，提示STAT3双磷酸化抑制剂将在BCL-2耐药的AML患者中有良好的效果。
(4)目前临床上STAT3高频突变如外周T细胞淋巴瘤、自然杀伤T细胞淋巴瘤治疗药物缺乏，现有治疗药物极易耐药，并且治疗效果有限。本发明的三芳香环类化合物表现出对于STAT3突变的自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤表现出显著的细胞活性抑制效果(实施例2)。
(5)本发明的三芳香环类化合物可用于治疗TKI耐药肿瘤及耐药肿瘤相关转移情况。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非特别的说明，实施例中使用的化合物可参照WO2021017880A1中公开的制备方法制备。
测试实施例
实施例1.抗肿瘤活性
技术方法
(1)Western Blots检测STAT3磷酸化
待检测细胞接种于6孔板内，待细胞生长至密度90％-100％，用裂解液收取细胞，离心吸取上清。将上清定量并配置成合适浓度的WB样品，通过电泳、转膜、孵育抗体、检测抗体等，来检测STAT3磷酸化水平。
采用Western Blots测试了各血液肿瘤细胞STAT3磷酸化水平，其检测结果见表1至表4。
(2)MTS方法测试细胞增殖
MTS实验是一种运用比色法间接测定活细胞数量的方法。MTS是一种新合成的四唑类化合物，通过被活细胞内线粒体内的琥珀酸脱氢酶还原成橙黄色的甲瓒，在490nm处测量还原产物的吸光值与活细胞的数量呈正比，从而反映细胞活力情况。此实验可以用于评价化合物对肿瘤细胞增殖的影响，从而判断化合物对胰腺癌细胞增殖的抑制作用并计算IC50。各细胞以1-20×103个/孔的密度，每孔100μL均匀接种到96孔板，放在恒温培养箱中待细胞贴壁后，对照组加入相应的培养基，实验组给予不同浓度的本发明实施例制备的化合物，药物处理24-96h后取出在显微镜下观察细胞状态，在避光条件下，加入MTS，混合均匀后避光放置在37℃恒温培养箱，用酶标仪490nm处测定读取光吸收值，实验重复三次，IC50用GraphPad5Prism软件计算得到。
采用MTS方法测试了本发明实施例化合物的体外抑制血液肿瘤细胞增殖活性，其结果如表5.1或表5.2所示。
表1人类疾病中STAT3具体突变类型
表2血液肿瘤细胞中STAT3突变导致STAT3激活
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STAT3激活程度用STAT3-Tyr705磷酸化(p-STAT3-Tyr705)指征；“-”表示p-STAT3-Tyr705不表达；“+”表示p-STAT3-Tyr705低表达；“+++”表示p-STAT3-Tyr705高表达。上述细胞系均为自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤。
表3血液肿瘤细胞中TKI耐药导致STAT3激活
STAT3激活程度用STAT3-Tyr705磷酸化(p-STAT3-Tyr705)指征；“-”表示p-STAT3-Tyr705不表达；“+”表示p-STAT3-Tyr705低表达；“+++”表示p-STAT3-Tyr705高表达。上述细胞系均为慢性髓系白血病细胞，其中K562-S、AR230-S为TKI敏感细胞系；K562-R、AR230-R为TKI耐药细胞系。
表4急性髓系白血病细胞中BCL-2抑制剂维奈托克(ABT-199)耐药导致STAT3激活
STAT3激活程度用STAT3-Tyr705磷酸化(p-STAT3-Tyr705)和STAT3-Ser727磷酸化(p-STAT3-Ser727)指征；“-”表示p-STAT3(Tyr705/Ser727)不表达；“+”表示p-STAT3(Tyr705/Ser727)低表达；“+++”表示p-STAT3(Tyr705/Ser727)高表达。上述细胞系均为急性髓系白血病细胞，其中MOLM13-S为BCL-2抑制剂敏感细胞系；MOLM13-R为BCL-2抑制剂耐药细胞系。
表5.1实施例化合物的体外抑制血液肿瘤细胞增殖活性
+：100nM≤IC50<1000nM；++：10nM≤IC50<100nM；+++：1nM≤IC50<10nM；++++：IC50<1nM。
表5.2.实施例化合物的体外抑制急性髓系白血病细胞及其BCL-2抑制剂维奈托克耐药细胞增殖活性
+：100nM≤IC50<1000nM；++：10nM≤IC50<100nM；+++：1nM≤IC50<10nM；++++：IC50<1nM；n.d.未测试。
实施例2.代表性化合物(化合物A)选择性杀伤STAT3突变的自然杀伤细胞/T细胞 淋巴瘤在STAT3突变和野生型的NKTCL内通过Western blots检测STAT3及其磷酸化STAT3表达，如图1A所示，磷酸化STAT3在STAT3突变细胞内表达更高，预示STAT3在STAT3突变细胞内激活程度更强(图1A)。代表性的化合物A(即在表5.1和5.2中表现出对多种STAT3突变细胞系、TKI耐药细胞系和BCL-2抑制剂耐药细胞系中至少三种细胞系表现出<1nM的抑制活性的化合物，如化合物如化合物EX7、8、9、10、11、12、15、17和19等)在STAT3突变的NKTCL细胞内抗肿瘤活性更好，在大部分STAT3突变的肿瘤细胞内细胞活性低于10nM，而对STAT3野生型肿瘤细胞大于50nM(图1B)。
实施例3.代表性化合物(化合物A)体内抗肿瘤效果
3.1技术方法
小鼠皮下荷瘤实验
皮下荷瘤实验即为在裸鼠皮下注射肿瘤细胞，肿瘤细胞吸收小鼠体内的营养物质，迅速增殖形成肿瘤，然后将小鼠分组进行实验，实验组对小鼠进行给药处理，可以观察药物对肿瘤的体内抑制效果。
将(1-10)×106个人NKTCL(自然杀伤T细胞淋巴瘤)YT细胞注射到免疫缺陷小鼠(NOD-SCID，5-6周)右侧背部皮下，待肿瘤长到200或1000mm3左右时，将小鼠均匀分为两组，即空白对照组；5mg/kg化合物A，上述所有化合物均使用0.5％MC进行配置，通过灌胃施药。每3-5天测量肿瘤的体积和小鼠体重，按照公式体积＝长×宽2×0.52计算肿瘤体积。施药3-5周后处死小鼠并剥离皮下肿瘤，称重并拍照。
3.2结论
实施例代表性化合物(化合物A)在体内抑制STAT3突变肿瘤-自然杀伤T细胞淋巴瘤生长
在人自然杀伤T细胞淋巴瘤YT细胞构建的异种肿瘤模型中，代表性的化合物A(即在表5.1和5.2中表现出对多种STAT3突变细胞系、TKI耐药细胞系和BCL-2抑制剂耐药细胞系中至少三种细胞系表现出<1nM的抑制活性的化合物，如化合物如化合物EX7、8、9、10、11、12、15、17和19等)显著抑制肿瘤生长。5mg/kg剂量的化合物A显著抑制肿瘤生长，并且导致肿瘤完全消退(图2A、2B、2D和2E)。
实施例4.代表性化合物(化合物A)抑制BCL-2抑制剂维奈克拉(venetoclax)耐药
的AML细胞生长及STAT3双位点磷酸化
技术方法
维奈克拉耐药的AML细胞构建：采用逐步增加维奈克拉药物浓度和化学诱变剂处理MOLM13细胞，诱导细胞对维奈克拉耐药。MTS法检测亲本细胞和耐药细胞的50％抑制浓度(50％inhibitory concentration,IC50)和群体倍增时间。
结论
BCL-2抑制剂维奈克拉耐药的急性髓细胞白血病(AML)细胞中STAT3双位点磷酸化(p-STAT3 Tyr705/p-STAT3 Ser727)水平显著高于敏感细胞；实施例代表性化合物(即在表5.1和5.2中表现出对多种STAT3突变细胞系、TKI耐药细胞系和BCL-2抑制剂耐药细胞系中至少三种细胞系表现出<1nM的抑制活性的化合物，如化合物如化合物EX7、8、9、10、11、12、15、17和19等)抑制了BCL-2抑制剂维奈克拉耐药的AML细胞的生长，并同时抑制STAT3双位点磷酸化。
构建BCL-2抑制剂维奈克拉耐药的AML细胞(图3A)；BCL-2抑制剂维奈克拉耐药的AML细胞中STAT3双位点磷酸化(p-STAT3 Tyr705/p-STAT3 Ser727)水平显著高于敏感细胞(图3B)；化合物A显著抑制维奈克拉敏感及耐药AML细胞，并且在耐药细胞上抑制效果优于敏感细胞(图3C)；化合物在维奈克拉耐药AML细胞中显著抑制STAT3双位点磷酸化(p-STAT3Tyr705/p-STAT3 Ser727)，并抑制STAT3下游基因表达。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种三芳香环类化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物或药物组合物中的用途，其中，所述疾病选自下组：
(a)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤；
(b)B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤；
(c)STAT3突变型的非肿瘤疾病，所述疾病选自下组：高IgE综合征(The hyper-IgEsyndromes,HIES)、Ⅰ型糖尿病(type 1diabetes,T1D)、新生儿糖尿病(neonatal diabetesmellitus,NDM)；
(d)STAT3突变型的淋巴瘤，其中，所述的STAT3突变型为具有选自下组突变的STAT3：R278H,M394T；D661V,D661Y,D661H,Y640F,N647I,K658N,Y657_K658insY；Y640F,D661Y,N647I,S614R,G618R,A702T,G618R,N642H,Y665F,I704L；
并且，所述三芳香环类化合物为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，
W、Q和E各自独立地选自下组：C(Ra)、C(Ra)＝C(Ra)、C(Ra)＝N、N＝N、N(Ra)、N、O和S；
X和Y各自独立地选自下组：C(Ra)、C(Ra)＝C(Ra)、C(Ra)＝N、N＝N、N(Ra)、N、O和S；并且，Z选自下组：无、C(Ra)、C(Ra)＝C(Ra)、C(Ra)＝N、N＝N、N(Ra)、N、O和S；
T、U、M和K各自独立地选自下组：C(Rb)、C(Rb)＝C(Rb)、C(Rb)＝N、N＝N、N(Rb)、O和S；
Ra各自独立地选自下组：H、C1-4烷基；
Rb各自独立地选自下组：无(即与R1连接的键)、H、C1-4烷基；
G选自下组：C(Rc)2、N(Rc)、O和S；
L选自下组：C(Rc)2、N(R2)、O和S；
Rc各自独立地选自下组：H、C1-4烷基；
R1选自下组：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6；
R2选自下组：氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-(3-8元杂环基)、-C1-4亚烷基-C6-10芳基、-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6环烷基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6、-C1-4亚烷基-S(O)pR4、-C1-4亚烷基-C(O)R4、-C1-4亚烷基-C(O)OR4、-C1-4亚烷基-N(R5)R6或-C1-4亚烷基-C(O)NR6；
R3选自下组：氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-(3-8元杂环基)、-C1-4亚烷基-C6-10芳基、-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6环烷基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6、-C1-4亚烷基-S(O)pR4、-C1-4亚烷基-C(O)R4、-C1-4亚烷基-C(O)OR4、-C1-4亚烷基-N(R5)R6或-C1-4亚烷基-C(O)NR6；
R3中，单独或作为基团的一部分的C6-10芳基和5-10元杂芳基还任选地被一个或多个R7或选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、-S(O)pR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-N(R5)R6或-C(O)NR6的取代基取代；其中R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-4烷基，p为0、1或2；
R7选自下组：卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基-氧基(即-O-C1-8卤代烷基)；
R4、R5和R6各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
p为0、1或2；
除非另有说明，单独或作为基团一部分的所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的氢还能任选地被一个或多个(如1、2或3个)各自独立地选自下组的取代基所取代：D(氘)、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为白血病。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述白血病是BCL-2抑制剂耐药型白血病、或TKI耐药型白血病。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述白血病是BCL-2抑制剂耐药的急性髓系白血病；和/或，所述白血病是TKI耐药的慢性髓系白血病。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述TKI选自下组：伊马替尼、达沙替尼，尼洛替尼、普纳替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或其组合；和/或，所述BCL-2抑制剂选自下组：维奈克拉(venetoclax)或其组合。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述三芳香环类化合物为选自下表A的化合物，或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
表A
7.一种治疗和/或预防疾病的方法，其中，所述的方法包括步骤：向需要的对象施用安全有效量的三芳香环类化合物，从而治疗和/或预防所述疾病；
其中，
所述疾病选自下组：
(a)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药型肿瘤；
(b)B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂耐药型肿瘤；
(c)STAT3突变型的非肿瘤疾病，所述疾病选自下组：高IgE综合征、I型糖尿病；
(d)STAT3突变型的淋巴瘤，其中，所述的STAT3突变型为具有选自下组突变的STAT3：R278H,M394T；D661V,D661Y,D661H,Y640F,N647I,K658N,Y657_K658insY；Y640F,D661Y,N647I,S614R,G618R,A702T,G618R,N642H,Y665F,I704L；
并且所述三芳香环类化合物为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
其中，X、Y、Z、W、Q、E、T、U、M、K、G、L、R1、R2和R3如第一方面中定义。
8.一种药物组合，其特征在于，所述药物组合包括：
第一活性成分：所述第一活性成分包括如权利要求1中所述的三芳香环类化合物；和
第二活性成分：所述第二活性成分选自下组：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂，或其组合。
9.一种试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括：
(a)第一药物组合物，其包括第一活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述：第一活性成分为如权利要求1中所述的三芳香环类化合物；
(b)用于检测TKI耐药性和/或BCL-2耐药性的检测试剂。
10.一种权利要求8所述的药物组合的用途，其特征在于，用于制备治疗白血病的药物。
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BIANCA L RIVERA等: "Pyrimethamine, a STAT3 Inhibitor, Synergizes with Venetoclax and Shows Efficacy in Hypomethylating Agent Resistant MDS and AML", BLOOD, vol. 140, no. 1, pages 6892 * |
| BURCIN TEZCANLI KAYMAZ等: "Investigating the potential therapeutic role of targeting STAT3 for overcoming drug resistance by regulating energy metabolism in chronic myeloid leukemia cells", IRANIAN JOURNAL OF BASIC MEDICAL SCIENCES, vol. 25, no. 7, pages 904 - 912 * |
| 秦宇等: "STAT3蛋白表达水平的高低对慢性粒细胞白血病伊马替尼治疗敏感性的影响", 安徽医科大学学报, vol. 52, no. 11, pages 1601 - 1604 * |
| 邓绮虹等: "靶向STAT蛋白的抑制剂在淋巴瘤治疗中的研究进展", 药学学报, vol. 56, no. 3, pages 703 - 710 * |
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