ES2286321T3

ES2286321T3 - Derivados de diaril 1,2,4-triazol como inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2.

Info

Publication number: ES2286321T3
Application number: ES02793527T
Authority: ES
Inventors: Il-Hwan Cho; Jee-Woong Lim; J. Noh; J. Kim; S. Park; Hyung-Chul Ryu; Je-Hak Kim; So-Young Wang; Dal-Hyun Kim; C. Lyu
Original assignee: CJ Corp
Current assignee: CJ Corp
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-12-27
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2022-12-27
Also published as: EP1458706B1; CN1608060A; JP2005518396A; CN1290842C; US20050075373A1; DE60221152T2; US20060009495A1; US7135572B2; US7169929B2; EP1458706A1; KR20030056481A; AU2002359985A1; KR100686537B1; DE60221152D1; WO2003055875A1; JP4242286B2; EP1458706A4; ATE366727T1

Abstract

Un compuesto de fórmula 1 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 1] en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido con halógenos; NO2, NH2, OH, OMe, CO2H o CN, A es CH3 o NH2, y W es N.

Description

Derivados de diaril-1,2,4-triazol como inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2.

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de diaril-1,2,4-triazol como inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2.

Antecedentes

La mayoría de los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales ejercen acciones tales como actividad anti-inflamación, analgésica, y antipirética por inhibición de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa o prostaglandina-G/H-sintasa. Adicionalmente, aquéllos pueden suprimir la contracción uterina inducida por hormonas y la proliferación celular en varias clases de cánceres. Inicialmente, se sabía sólo que la ciclooxigenasa-1 se encuentra en la vaca como una enzima constitutiva. Pero recientemente, se ha identificado la ciclooxigenasa-2, que está claramente discriminada de la ciclooxigenasa-1 y puede ser provocada fácilmente por mitógenos, endotoxinas, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y análogos.

Las prostaglandinas tienen diversas funciones patológicas y fisiológicas. Hablando con precisión, la ciclooxigenasa-1 como enzima constitutiva participa en la secreción de prostaglandina endógena básica y juega un papel importante en aspectos fisiológicos tales como la homeostasis del estómago, la circulación sanguínea renal, etcétera. Por otra parte, la ciclooxigenasa-2 es inducida por factores inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y análogos, y por tanto desempeña un papel importante en los efectos patológicos de las prostaglandinas. Por esta razón, se espera que los inhibidores selectivos contra la ciclooxigenasa-2 carezcan de efectos secundarios teniendo en cuenta el mecanismo funcional comparado con los fármacos anti-inflamatorios tales como los agentes convencionales no esteroidales y ejerzan acciones tales como actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Además, se estima que la misma suprime la contracción uterina inducida por hormonas y la proliferación celular en varias clases de cánceres. Especialmente, aquélla tiene probablemente un pequeño número de efectos secundarios tales como toxicidad gastrointestinal, toxicidad renal y análogos. Asimismo, se supone que impide la síntesis de prostanoides contractivos, inhibiendo por tanto la contracción de la musculatura lisa inducida por el prostanoide. Por tanto, puede aplicarse útilmente para citar un parto prematuro, dismenorrea, asma, y varias enfermedades asociadas con los leucocitos eosinófilos. Además de ello, puede ser aprovechada ampliamente para curar osteoporosis, glaucoma y atimia, lo que se ha expuesto en muchas referencias, especialmente la utilidad de los inhibidores selectivos contra la ciclooxigenasa-2 (Referencias: John Vane, "Towards a better aspirin" en Nature, vol. 367, p. 215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" en Drug News and Perspectives, vol. 7, p. 501-512, 1994; David D. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" en Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, compilador, vol. 30, p. 179-188,
1995.

Se ha comunicado que Los inhibidores selectivos contra la ciclooxigenasa-2 presentan varias formas estructurales. Entre éstas, la estructura diaril-heterocíclica, es decir un sistema tricíclico, ha sido estudiada muy frecuentemente y aprovechada para construir un gran número de sustancias candidato. En esta estructura, es esencial que exista un grupo sulfonamida o metanosulfona en el grupo fenilo. La sustancia inicial que tiene la estructura anterior se ha identificado como Dup697 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 5, No. 18, p. 2123, 1995). Posteriormente, se han descrito como derivados SC-58635 (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, p. 1347, 1997) que tiene una estructura de pirazol, y MK-966 (WO 95/00501) que tiene una estructura de furanona, y análogos.

Adicionalmente, la solicitud de patente europea EP 1 099 625A1 describe derivados de 1,2,4-triazol inhibidores de COXII que tienen una bencenosulfonamida en posición 5 y diversos sustituyentes que incluyen un grupo arilo en posición 1.

Descripción de la invención

Sobre la base de los antecedentes técnicos anteriores, los autores de la presente invención han realizado pruebas con objeto de desarrollar nuevos compuestos como inhibidores altamente selectivos de la ciclooxigenasa-2. Como resultado, se ha encontrado que derivados de diaril-1,2,4-triazol de fórmula 1 que contienen grupo sulfonamidofenilo o metilsulfonilfenilo como estructura específica de productos químicos convencionales satisfacen dicho
propósito.

Por esta razón, un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de diaril-1,2,4-triazol de fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

En lo que sigue se describirá más claramente la presente invención.

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La presente invención se refiere a derivados de diaril-1,2,4-triazol de la fórmula 1 siguiente y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

1

en donde, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con halógeno; NO_{2}, NH_{2}, OH, OMe, CO_{2}H o CN y A es CH_{3} o NH_{2}, y W es N.

El compuesto de la presente invención puede existir también como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde la sal farmacéuticamente aceptable significa una sal no tóxica que contiene sal orgánica y sal inorgánica, que está aceptada farmacéuticamente. La sal inorgánica incluye aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, cinc y análogos, y preferiblemente, amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. La sal orgánica incluye aminas primarias, secundarias o terciarias, aminas sustituidas naturalmente, aminas cíclicas, sales modificadas preparadas mediante resinas básicas de intercambio de iones, y análogas. Más preferiblemente, la sal orgánica puede seleccionarse del grupo constituido por arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)-pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina poliamínica, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y análogas.

Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede ser una forma de sal de ácidos no tóxicos que contienen el ácido orgánico y el ácido inorgánico, que está aceptada farmacéuticamente, en el caso de que sea básica. Preferiblemente, el ácido puede seleccionarse del grupo constituido por ácido acético, ácido adípico, ácido aspártico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfosulfónico, ácido cítrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etilenodiaminatetraacético, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido 2-naftalenodisulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, ácido 10-undecenoico y análogos. Y más preferiblemente, entre ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y análogos.

Preferiblemente, en el compuesto de la presente invención de fórmula 1 como inhibidor selectivo contra la ciclooxigenasa-2, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CH_{3} o OCH_{3}, A es CH_{3} o NH_{2}, y W es N.

Para realizaciones preferidas de la presente invención, el compuesto de fórmula 1 se describirá más claramente como sigue:

amida del ácido 6-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-(3-metil-5-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(3-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(3-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[5-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

y

2-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina.

Por otra parte, los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por realización de los procedimientos que se ilustran más adelante.

Sin embargo, el proceso para preparar los compuestos de la presente invención no estará limitado a las descripciones siguientes, especialmente en cuanto a disolventes de reacción, bases, cantidades de reactivos utilizadas y
análogos.

Además, el compuesto de la presente invención puede prepararse por explotación y combinación de diversos métodos de síntesis descritos en la presente memoria descriptiva o descritos en otras referencias de los expertos en estas técnicas de un modo coordinado y arbitrario.

Los expertos en la técnica apreciarán que las concepciones y realizaciones específicas expuestas en la descripción que antecede pueden ser utilizadas fácilmente como base para modificar o diseñar otras realizaciones.

El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se puede preparar como se ilustra esquemáticamente en la fórmula de reacción 1 siguiente.

2

en donde, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, W y A son como se define arriba y n es 0 ó 2.

Como se muestra en la fórmula de reacción 1 anterior, el compuesto de la presente invención puede prepararse por dos pasos a partir de haluro de benzoílo o derivados de haluro de benzoílo como material inicial.

Una descripción detallada en cuanto a la preparación del compuesto de la presente invención por el método anterior de la fórmula de reacción 1 es como sigue.

En el primer paso, la reacción de acetimidato de etilo o su sal y haluro de benzoílo o derivados de haluro de benzoílo debería realizarse específicamente en presencia de una base. Concretamente, la reacción se lleva a cabo utilizando diclorometano a la temperatura ambiente. La base orgánica puede seleccionarse del grupo constituido por trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, piridina, imidazol y análogas, mientras que la base inorgánica puede seleccionarse del grupo constituido por acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y análogos. Más preferiblemente, puede utilizarse trietilamina.

En el segundo paso, la reacción de formación de triazol se lleva cabo por reacción de un compuesto de hidrazina y el material obtenido en el primer paso en un disolvente mixto con diclorometano y metanol a la temperatura ambiente. Si el compuesto de hidrazina es una forma de sal, la reacción se lleva a cabo en presencia de la base tal como trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, piridina, imidazol y análogos.

Especialmente, si el compuesto de hidrazina es n = 2, no debería ser necesario un proceso de reacción de oxidación, pero si el compuesto de hidrazina es n = 0, debería llevarse a cabo un proceso de reacción de oxidación en el último paso.

La hidrazina anterior puede seleccionarse del grupo constituido por amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico y 5-metanosulfonilpiridina-2-il-hidrazina. Entre éstas, la amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico (USP 4.204.870) se sintetiza por el método descrito. La 5-metanosulfonilpiridina-2-il-hidrazina (The Journal of Organic Chemistry, vol. 56, No. 16, p. 4974, 1991) se sintetiza por aplicación del método descrito.

La reacción de oxidación para formulación de sulfonamida o metilsulfona se lleva a cabo utilizando un oxidante en diclorometano. El oxidante puede seleccionarse del grupo constituido por MMPP (monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado), MCPBA (ácido m-cloro-peroxibenzoico), oxona (peroximonosulfato de potasio) y análogos. Más preferiblemente, puede utilizarse MMPP.

Una vez completada la reacción, los productos resultantes pueden procesarse por un tratamiento común tal como cromatografía, recristalización y análogos a fin de ser separados y purificados.

El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención tiene una actividad de inhibición selectiva contra la ciclooxigenasa-2, y por ello puede emplearse como inhibidor enzimático. El compuesto de fórmula 1 como inhibidor selectivo contra la ciclooxigenasa-2 puede ser un sustituto de fármacos antiinflamatorios no esteroidales convencionales. Concretamente, el mismo mejora los efectos secundarios de los fármacos anti-inflamatorios en los no-esteroides convencionales, y es útil en pacientes que sufren de úlcera péptica, gastritis, enteritis parcial, colitis ulcerosa, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, hipoprotrombinemia, y análogas. Adicionalmente, se espera que el mismo sea útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, artritis reumatoide y análogas eficazmente.

El compuesto de la presente invención puede administrarse en una sola dosis o en dosis separadas, dependiendo de los propósitos clínicos. La dosis específica para los pacientes variará, dependiendo de factores tales como la clase de compuesto fármaco, el peso corporal, sexo, estado físico, la dieta, el periodo de administración, el método de administración, la relación de descarga, la composición del fármaco y la gravedad de las enfermedades, etcétera.

El compuesto de la presente invención puede administrarse como un fármaco oral, local, parenteral (subcutáneo, venoso y por jeringuilla o inyección muscular), como inhalación o como fármaco rectal. En el caso de que éstos se preparen como producto farmacéutico, pueden seleccionarse de modo adecuado uno o más vehículos, métodos para la preparación y análogos utilizados comúnmente, a partir de las técnicas anteriores conocidas generalmente por los expertos.

Con objeto de alcanzar el propósito deseado de administración clínica, el compuesto activo de fórmula 1 de la presente invención puede administrarse simultáneamente con más de un componente de otros fármacos convencionales.

Sin embargo, los medicamentos farmacéuticos que contienen el compuesto de la presente invención no se limitan a las formas descritas en lo que antecede, con tal que el mismo tenga una finalidad de inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2.

Modos de realización de la invención

Las realizaciones prácticas y actualmente preferidas de la presente invención se ilustran como se muestra en los ejemplos siguientes.

Ejemplo de Referencia 1

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-benzamida

Se disolvió hidrocloruro de acetamidato de etilo, 1,0 g (8,09 mmol) en diclorometano, 40 ml a la temperatura ambiente, se añadió gota a gota trietilamina, 1,08 ml (16,99 mmol) y se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió lentamente gota a gota cloruro de benzoílo, 1,03 g (7,35 mmol) a la solución de reacción durante 10 minutos y se dejó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, después de lo cual se secó con sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el producto resultante se filtró a presión reducida y se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 2:8). Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-benzamida (1,20 g, rendimiento 86%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H).

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Ejemplo de Referencia 2

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-4-metil-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de p-tolilo, 1,14 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-4-metil-benzamida (1,23 g, rendimiento: 81%), como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H).

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Ejemplo de Referencia 3

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-4-metoxi-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó p-cloroanisol, 1,25 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-4-metoxi-benzamida (1,28 g, rendimiento: 79%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H).

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Ejemplo de Referencia 4

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-4-fluoro-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 4-fluorobenzoílo, 1,17 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-4-fluoro-benzamida (1,17 g, rendimiento: 76%) como fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H).

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Ejemplo de Referencia 5

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-4-cloro-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 4-clorobenzoílo, 1,29 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-4-cloro-benzamida (1,43 g, rendimiento: 86%) como fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,29 (dd, 2H, J_{1} = 4,4 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 7,91 (dd, 2H, J_{1} = 4,0 Hz, J_{2} = 2,4 Hz).

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Ejemplo de Referencia 6

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-4-bromo-benzamida

La realización se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 4-bromobenzoílo, 1,61 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-4-bromo-benzamida (1,62 g, rendimiento: 82%) como una fase líquida.

Ejemplo de Referencia 7

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-3-fluoro-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 3-fluorobenzoílo, 1,17 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-3-fluoro-benzamido (1,28 g, rendimiento: 83%) como fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 8

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-3-cloro-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 3-clorobenzoílo, 1,29 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-3-cloro-benzamida (1,41 g, rendimiento: 85%) como fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,15-7,31 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 9

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-3-bromo-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 3-bromobenzoílo, 1,61 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-3-bromo-benzamida (1,57 g, rendimiento: 79%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 10

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-3-metoxi-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó m-cloroanisol, 1,25 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-1-(etoxi-etilideno)-3-metoxi-benzamida (1,31 g, rendimiento: 81%).

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 11

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-2-metoxi-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó o-cloroanisol, 1,25 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-2-metoxi-benzamida (1,22 g, rendimiento: 75%).

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,10-7,14 (m, 3H).

Ejemplo de Referencia 12

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-3,5-dimetoxi-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 3,5-dimetoxi-benzoílo, 1,47 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-3,5-dimetoxibenzamida (1,51 g, rendimiento: 82%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,63 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 2,3 Hz).

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Ejemplo de Referencia 13

Preparación de N-(1-etoxi-etilideno)-3,4-dimetoxi-benzamida

La reacción se llevó a cabo por el mismo método del Ejemplo de Referencia 1, excepto que se empleó cloruro de 3,4-dimetoxi-benzoílo, 1,25 g (7,35 mmol) en lugar de cloruro de benzoílo. Como resultado, se obtuvo N-(1-etoxi-etilideno)-3,4-dimetoxibenzamida (1,44 g, rendimiento: 78%) como fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

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Ejemplo 1

Preparación de 4-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-benzamida, 400 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (368 mg, rendimiento: 56%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,44-7,49 (m, 5H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 7,89 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,5 Hz).

Punto de fusión: 192-194ºC.

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Ejemplo 2

Preparación de 4-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-fluoro-benzamida, 438 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación se añadió lentamente trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (424 mg, rendimiento: 61%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 7,89 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,5 Hz).

Punto de fusión: 220-221ºC.

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Ejemplo 3

Preparación de 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-cloro-benzamida, 472 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidracinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano y posteriormente, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (423 mg, rendimiento: 58%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,46 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,1 Hz), 7,50-7,54 (m, 4H), 7,58 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 7,89 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,5 Hz).

Punto de fusión: 247-249ºC.

Ejemplo 4

Preparación de 4-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]-triazol-1-il]-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-bromo-benzamida, 565 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la fase orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (600 mg, rendimiento: 73%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,39 (dt, 2H, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,2 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,58 (dt, 2H, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 7,67 (dt, 2H, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 7,91 (dt, 2H, J_{2} = 9,2 Hz, J_{2} = 2,4 Hz).

Punto de fusión: 240-241ºC.

Ejemplo 5

Preparación de 4-(3-metil-5-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-metil-benzamida, 429 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y después de ello, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-(3-metil-5-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (467 mg, rendimiento: 68%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,52 (s, 2H), 7,53 (dd, 2H, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 1,9 Hz), 7,91 (dd, 2H, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 1,9 Hz).

Punto de fusión: 248-249ºC.

Ejemplo 6

Preparación de 4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencensulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-metoxi-benzamida, 462 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (381 mg, rendimiento: 53%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,52 (s, 2H), 7,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz).

Fusión: 230-231ºC.

Ejemplo 7

Preparación de 4-[5-(3-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3-fluoro-benzamida, 438 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(3-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (382 mg, rendimiento: 55%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,58 (dt, 2H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 7,91 (dt, 2H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz).

Punto de fusión: 197-199ºC.

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Ejemplo 8

Preparación de 4-[5-(3-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3-cloro-benzamida, 472 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y después de ello, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(3-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (517 mg, rendimiento: 71%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51-7,62 (m, 6H), 7,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz).

Punto de fusión: 146-147ºC.

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Ejemplo 9

Preparación de 4-[5-(3-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]-triazol-1-il]-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3-bromo-benzamida, 565 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y después de ello, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(3-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencensulfonamida (543 mg, rendimiento: 66%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,58 (dt, 2H, J_{1} = 9,2 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,91 (dt, 2H, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,5 Hz).

Punto de fusión: 152-153ºC.

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Ejemplo 10

Preparación de 4-[5-(3-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3-metoxi-benzamida, 462 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual la capa orgánica reunida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(3-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (503 mg, rendimiento: 70%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,85-7,07 (m, 3H), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,58 (dd, 2H, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 1,9 Hz), 7,91 (dd, 2H, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 1,9 Hz).

Punto de fusión: 211-212ºC.

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Ejemplo 11

Preparación de 4-[5-(2-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-2-metoxi-benzamida, 462 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazino-bencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo: hexano normal = 7:3). Como resultado, se obtuvo 4-[5-(2-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (86 mg, rendimiento: 12%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12 (dt, 1H, J_{1} = 7,4 Hz, J_{2} = 1,0 Hz), 7,38-7,45 (m, 4H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,81 (dt, 2H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 1,9 Hz).

Ejemplo 12

Preparación de 4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3,4-dimetoxi-benzamida, 536 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)bencenosulfonamida (575 mg, rendimiento: 72%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,92-7,03 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (dt, 1H, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 7,91 (dt, 2H, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,6 Hz).

Punto de fusión: 176-178ºC.

Ejemplo 13

Preparación de 4-[5-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3,5-dimetoxi-benzamida, 536 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de 4-hidrazinobencenosulfonamida, 515 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadieron lentamente 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 4-[5-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida (551 mg, rendimiento: 69%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 6,54 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 6,60 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,58 (dt, 1H, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 7,91 (dt, 2H, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,4 Hz).

Punto de fusión: 207-208ºC.

Ejemplo 14

Preparación de la amida del ácido 6-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno-benzamida, 400 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml, y metanol, 10 ml, y se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico (336 mg, rendimiento: 51%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,40-7,51 (m, 5H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 8,68 (dd, 1H, J_{1} = 2,5 Hz, J_{2} = 0,5 Hz).

Ejemplo 15

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-fluoro-benzamida, 438 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico (391 mg, rendimiento: 56%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 0,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 8,68 (dd, 1H, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 0,5 Hz).

Punto de fusión: 221\sim222ºC.

Ejemplo 16

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-cloro-benzamida, 472 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano, 20 ml y metanol, 10 ml, y se añadió amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) a la solución y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual se lavó la capa orgánica con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en acetona y en una fase de hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico (446 mg, rendimiento: 61%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 0,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 1,6 Hz).

Punto de fusión: 215\sim217ºC.

Ejemplo 17

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-bromo-benzamida, 565 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico (437 mg, rendimiento: 53%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 0,6 Hz), 8,41 (dd, 1H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 8,68 (dd, 1H, J_{1} = 2,3 Hz, J_{2} = 0,6 Hz).

Punto de fusión: 221\sim222ºC.

Ejemplo 18

Preparación de la amida del ácido 6-(3-metil-5-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-metil-benzamida, 429 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y seguidamente, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-(3-metil-5-p-tolil-1,2,4)triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico (372 mg, rendimiento: 54%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,38 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 8,68 (t, 1H, J = 0,7 Hz).

Punto de fusión: 198-199ºC.

Ejemplo 19

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-metoxi-benzamida, 462 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y seguidamente, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se secó y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico (397 mg, rendimiento: 55%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,98 (dt, 2H, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 6,0 Hz), 7,42 (dt, 2H, J_{1} = 7,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 0,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 3,4 Hz), 8,68 (dd, 1H, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 0,6 Hz).

Punto de fusión: 191\sim192ºC.

Ejemplo 20

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(3-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3-fluoro-benzamida, 438 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(3-fluoro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-piridina-3-sulfónico (370 mg, rendimiento: 53%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,43 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 1,9 Hz).

Punto de fusión: 195\sim196ºC.

Ejemplo 21

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(3-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3-cloro-benzamida, 472 mg (2,09 mmol) en disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(3-cloro-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-piridina-3-sulfónico (358 mg, rendimiento: 49%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,40 (s, 3H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,38 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 8,56 (dd, 1H, J_{1} = 2,3 Hz, J_{2} = 2,5 Hz).

Punto de fusión: 169\sim168ºC.

Ejemplo 22

Preparación de la amida del ácido 6-[5-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-piridina-3-sulfónico

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-3,5-dimetoxi-benzamida, 536 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución amida del ácido 6-hidrazinopiridina-3-sulfónico, 433 mg (2,23 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y seguidamente, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo la amida del ácido 6-[5-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-piridina-3-

\hbox{sulfónico
(496 mg, rendimiento:  62%) como una fase sólida.}

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 6,57-6,62 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 0,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 8,78 (dd, 1H, J_{1} = 2,5 Hz, J_{2} = 0,5 Hz).

Punto de fusión: 195\sim196ºC.

Ejemplo 23

Preparación de 3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-5-fenil-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-benzamida, 400 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de (4-metilsulfanil-fenil)-hidrazina, 439 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y posteriormente la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 1:1). Como resultado, se obtuvo 3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-5-fenil-1H-[1,2,4]triazol (359 mg, rendimiento: 61%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,18-7,22 (m, 4H), 7,23-7,25 (m, 3H), 7,51-7,55 (m, 2H).

Ejemplo 24

Preparación de 1-(4-metanosulfonil-fenil)-metil-5-fenil-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió 3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-5-fenil-1H-[1,2,4]triazol, 281 mg (1,0 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 25 ml y metanol 5 ml, se añadió lentamente a la solución MMPP, 800 mg (1,30 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró, y las aguas madres se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, respectivamente, y posteriormente se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 7:3). Como resultado, se obtuvo 1-(4-metanosulfonil-fenil)-metil-5-fenil-1H-[1,2,4]triazol (291 mg, rendimiento 93%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,62 (dd, 2H, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 8,02 (dd, 2H, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,0 Hz).

Punto de fusión: 118\sim119ºC.

Ejemplo 25

Preparación de 5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil)-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-fluoro-benzamida, 438 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de (4-metilsulfanil)-fenil)-hidrazina, 439 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación, la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 1:1). Como resultado, se obtuvo 5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (389 mg, rendimiento: 62%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,45-7,51 (m, 2H).

Ejemplo 26

Preparación de 5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió 5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol, 300 mg (1,0 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 25 ml y metanol 5 ml, y se añadió lentamente a la solución MMPP, 800 mg (1,30 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró, y las aguas madres se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, respectivamente, y se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 7:3). Como resultado, se obtuvo 5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (302 mg, rendimiento: 91%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (dd, 2H, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 5,4 Hz), 7,50 (dd, 2H, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 5,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz).

Punto de fusión: 143\sim144ºC.

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Ejemplo 27

Preparación de 5-(4-cloro-fenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-cloro-benzamida, 472 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de (4-metilsulfanil-fenil)-hidrazina, 439 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente tri-etilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, y seguidamente la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 1:1). Como resultado, se obtuvo 5-(4-clorofenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (390 g, rendimiento: 59%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,19-7,23 (m, 4H), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

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Ejemplo 28

Preparación de 5-(4-cloro-fenil-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió 5-(4-cloro-fenil)-3-metil-1-(4-etil-sulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol, 315 mg (1,0 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 25 ml y metanol 5 ml, y se añadió lentamente a la solución MMPP, 800 mg (1,30 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró, y las aguas madres se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, después de lo cual se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 7:3). Como resultado, se obtuvo 5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (305 mg, rendimiento: 88%) como una fase sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 6,7 Hz).

Punto de fusión: 184\sim185ºC.

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Ejemplo 29

Preparación de 5-(4-bromo-fenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno)-4-bromo-benzamida, 565 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, y se añadió a la solución hidrocloruro de (4-metilsulfanil)-fenil)-hidrazina, 439 mg (2,23 mmol). A continuación, se añadió lentamente gota a gota trietilamina, 0,35 ml (2,51 mmol) a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción y se extrajo dos veces con diclorometano, después de lo cual la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal =1:1). Como resultado, se obtuvo 5-(4-bromofenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (497 g, rendimiento: 66%) como una fase líquida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,18-7,22 (m, 4H), 7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz).

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Ejemplo 30

Preparación de 5-(4-bromo-fenil)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió 5-(4-bromo-fenil)-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol, 360 mg (1,0 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 25 ml y metanol 5 ml, se añadió lentamente a la solución MMPP, 800 mg (1,30 mmol) y se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró, y las aguas madres se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secaron luego con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en una columna de vaporización súbita (acetato de etilo:hexano normal = 7:3). Como resultado, se obtuvo 5-(4-bromo-fenil)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (357 mg, rendimiento: 91%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,41 (d, 2H, J_{1} = 6,72 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 7,65-7,68 (m, 4H), 8,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

Punto de fusión: 208\sim209ºC.

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Ejemplo 31

Preparación de 2-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]-triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina

Se disolvió N-(1-etoxi-etilideno-4-bromo-benzamida, 565 mg (2,09 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano 20 ml y metanol 10 ml, se añadió a la solución (5-metanosulfonil-piridina-2-il)hidrazina, 431 mg (2,23 mmol) y la solución se agitó durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua, 20 ml, a la solución de reacción, se extrajo dos veces con diclorometano, y a continuación la capa orgánica recogida se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto resultante se recristalizó en una fase de acetona y hexano. Como resultado, se obtuvo 2-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina (502 mg, rendimiento: 61%) como una fase
sólida.

^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,02 (dd, 1H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 0,7 Hz), 8,55 (dd, 1H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,5 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 1,7 Hz).

Punto de fusión: 211\sim212ºC.

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Ejemplo Experimental

La actividad de inhibición selectiva contra ciclooxigenasa-2 (1) Procedimiento experimental

Con objeto de investigar farmacológicamente la actividad de inhibición selectiva contra la enzima ciclooxigenasa-2, se midieron los efectos inhibidores contra ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 por dos métodos como sigue.

En primer lugar, se examinó la ciclooxigenasa-1 utilizando U-937 por el procedimiento siguiente.

La U-937 cultivada (célula de linfoma humano, obtenida de un banco de líneas de células coreano) se centrifugó para recoger el sedimento. A continuación, se diluyó el sedimento con 1xHBSS (solución de sales equilibrada de Hank) a la concentración de 1x10^{6} células/ml, y se transfirió 1 ml de las mismas a cada pocillo de placas de 12 pocillos, y se disolvió luego con DMSO. Se añadieron a lo anterior 5 \mul de la solución muestra diluida, y 5 \mul de vehículo DMSO y se mezclaron, y la mezcla se cultivó a 37ºC en una incubadora de CO_{2} durante 15 minutos. Se disolvió ácido araquidónico como sustrato en etanol para preparar una solución stock con una concentración de 10 mM, seguido por dilución con 1xHBSS para preparar una solución 1 mM. Se añadieron 10 \mul de solución de ácido araquidónico 1 mM a cada uno de los pocillos tratados, y la mezcla se cultivó a 37ºC en la incubadora de CO_{2} durante 30 minutos. La solución de células de cada pocillo se recogió en el tubo de centrífuga y se centrifugó a 4ºC durante 5 minutos a 10.000 rpm. Dado que existía PGE2 en el sobrenadante separado de las células recogidas, se cuantificó la concentración de PGE2 utilizando un kit monoclonal de Cayman Chemicals, y la concentración de las muestras y el vehículo se compararon para estimar la relación de inhibición (%) de cada compuesto contra ciclooxigenasa-1. Finalmente, el efecto de inhibición contra la enzima ciclooxigenasa-1 se obtuvo a partir del
resultado.

En segundo lugar, se examinó la ciclooxigenasa-2 utilizando Raw 264.7 por el procedimiento siguiente.

Después de sembrar 2x10^{6} células de células Raw 264.7 (obtenidas de un banco de líneas de células coreano) en cada una de las placas de 12 pocillos, se trataron los pocillos con aspirina 250 \muM y se cultivaron a 37ºC en una incubadora de CO_{2} durante 2 horas. A continuación, todas y cada una de las muestras se reemplazaron con medio nuevo y se cultivaron durante 30 minutos. Adicionalmente, se trataron las muestras con 100 unidades/ml de interferón gamma y 100 ng/ml de lipopolisacárido (LPS), y se cultivaron durante 18 horas. A continuación, se transfirió el medio a otros tubos y se cuantificó la mezcla PEG2 utilizando un kit EIA de Cayman Chemicals.

(2) Resultados experimentales

Los resultados experimentales se describen en la Tabla 1 como sigue.

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TABLA 1 Efectos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) (unidad: % de inhibición)

3

Se observaron los experimentos in vitro para medir las relaciones de inhibición contra ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2. Como consecuencia, en el caso del compuesto de los Ejemplos 4, 6, 9 y 31, el efecto de inhibición contra ciclooxigenasa-2 y ciclooxigenasa-1 se identificó como de nivel similar en concentración baja cuando se comparó con una sustancia comparativa, celecoxib, que se examinó en las mismas condiciones. Por así decirlo, la selectividad de la ciclooxigenasa-2 es apenas diferente entre el Ejemplo y la sustancia comparativa.

En cambio, en el caso del compuesto del Ejemplo 14, amida del ácido 6-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico, el efecto de inhibición contra la ciclooxigenasa-2 se identificó como superior en concentración baja que una sustancia comparativa, mientras que el efecto de inhibición contra la ciclooxigenasa-1 era de un nivel mucho menor que una sustancia comparativa. Es decir, se confirma que la selectividad de la ciclooxigenasa-2 es mejor que cualquier otra sustancia, lo que demuestra la eficacia estructural de los derivados de diaril-1,2,4-triazol de la presente invención.

Aplicabilidad industrial

Como se ha demostrado y confirmado anteriormente, el nuevo compuesto derivado de bipiridinilo es un fármaco sustituto que mejora los efectos secundarios de los fármacos anti-inflamatorios en las sustancias convencionales no esteroidales, y es útil para pacientes que sufren úlcera péptica, gastritis, enteritis parcial, colitis ulcerosa, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, hipoprotrombinemia y análogos. Adicionalmente, se espera que el mismo sea útil para tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, artritis reumatoide y análogas eficazmente.

Los expertos en la técnica apreciarán que las concepciones y realizaciones específicas expuestas en la descripción que antecede pueden utilizarse fácilmente como base para modificar o diseñar otras realizaciones para llevar a cabo los mismos fines de la presente invención.

Claims

1. Un compuesto de fórmula 1 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

4

en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{3} sustituido o no sustituido con halógenos; NO_{2}, NH_{2}, OH, OMe, CO_{2}H o CN, A es CH_{3} o NH_{2}, y W es N.

2. El compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de fórmula 1 se selecciona de un grupo constituido por:

amida del ácido 6-(3-metil-5-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

2-[5-(4-bromo-fenil)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina.