DE60221152T2 - Diaryl-1,2,4-triazolderivate als hochselektive cyclooxygenase-2-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Diaryl-1,2,4-triazolderivate als einen hochselektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor.
  • HINTERGRUND
  • Die meisten der nicht-steroidalen, antiinflammatorischen Arzneimittel zeigen Wirkungen wie eine antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität, indem sie die enzymatische Aktivität von Cyclooxygenase oder der Prostaglandin-G/H-Synthase inhibieren. Zusätzlich können sie die Uteruskontraktion, welche durch Hormone induziert wird, und die Zellproliferation bei verschiedenen Krebsarten unterdrücken. Zunächst war nur von Cyclooxygenase-1 bekannt, dass es in der Kuh als ein konstitutionelles Enzym auftritt. Unlängst ist Cyclooxygenase-2 als von Cyclooxygenase-1 eindeutig verschieden identifiziert worden und kann leicht durch Mitogen, Endotoxin, Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine und dergleichen gebildet werden.
  • Prostaglandine haben zahlreiche pathologische und physiologische Funktionen. Genauer gesagt nimmt Cyclooxygenase-1 als konstitutionelles Enzym bei der Sekretion von endogenem Grundprostaglandin teil und spielt eine wichtige Rolle bei physiologischen Aspekten wie der Magenhomöostase, der renalen Blutzirkulation usw. Andererseits wird Cyclooxygenase-2 durch inflammatorische Faktoren, Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine und dergleichen induziert und spielt daher eine wichtige Rolle bei den pathologischen Effekten von Prostaglandinen. Deshalb wird erwartet, dass selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 keine Nebenwirkung aufgrund des funktionellen Me chanismus im Vergleich mit den antiinflammatorischen Arzneimitteln wie konventionellen nicht-steroidalen Mitteln aufweisen und antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität zeigen. Weiterhin vermutet man die Unterdrückung der Uteruskontraktion, welche durch Hormone induziert wird, und die Zellproliferation in verschiedenen Krebsarten. Insbesondere sind wenige Nebenwirkungen wie gastrointestinale Toxizität, renale Toxizität und dergleichen zu erwarten. Man nimmt auch an, dass die Synthese kontraktiver Prostanoide gehemmt und somit die Kontraktion von glattem Muskel, die durch das Prostanoid induziert wird, inhibiert wird. Somit ergibt sich die Anwendung zur Behandlung von Frühgeburt, Dysmenorrhoe, Asthma und verschiedenen Erkrankungen, die mit eosinophilen Leukozyten einhergehen. Außerdem besteht die Möglichkeit der breiten Anwendung zur Behandlung von Osteoporose, Glaukom und Athymie, die in vielen Veröffentlichungen offenbart worden ist, insbesondere die Anwendbarkeit selektiver Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (Referenzen: John Vane, „Towards a better aspirin" in Nature, Bd. 367, S. 215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting und Y.S. Bakhle, „COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selecitive NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Bd. 7, S. 501-512, 1994; David B. Reitz und Karen Seibert, „Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Hrsg., Bd. 30, S. 179-188, 1995).
  • Verschiedene Strukturformen von selektiven Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 sind beschrieben worden. Darunter ist die Diaryl-Heterozyklus-Struktur, namentlich ein tricyclisches System, am häufigsten untersucht und ausgenutzt worden, um eine Vielzahl von Substanzkandidaten aufzubauen. In dieser Struktur ist es wesentlich, dass eine Sulfonamid- oder Methansulfongruppe an einer Phenylgruppe vorhanden ist. Die erste Substanz mit der oben genannten Struktur ist als Dup697 identifiziert (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 5, Nr. 18, S. 21123, 1995). Anschließend werden als Derivat SC-58635 (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 40, S. 1347, 1997) mit einer Pyrazolstruktur, MK-966 ( WO 95/00501 ) mit einer Furanonstruktur und dergleichen offenbart.
  • Ferner offenbart die europäische Patentanmeldung EP 1 099 695 A1 COXII-inhibierende 1,2,4-Triazolderivate mit einer Benzolsulfonamidgruppe in 5-Position und zahlreichen Substituenten, einschließlich einer Arylgruppe in 1-Position.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Auf der Grundlage des oben beschriebenen technischen Hintergrunds haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Versuche zur Entwicklung neuer Verbindungen als hochselektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren durchgeführt. Im Ergebnis wurde gefunden, dass die Diaryl-1,2,4-triazolderivate der Formel 1 mit einer Sulfonamidphenyl- oder Methylsulfonylphenylgruppe als spezifischer Struktur konventioneller Chemikalien diesem Zwecke genügt.
  • Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Diaryl-1,2,4-triazolderivate der Formel 1 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereitzustellen.
  • Danach wird die vorliegende Erfindung klarer beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Diaryl-1,2,4-triazolderivate der folgenden Formel 1 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. <Formel 1>
    Figure 00040001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ein Wasserstoff; ein Halogen; C1-C3-Alkyl, substituiert oder nicht substituiert durch Halogene; NO2, NH2, OH, OMe, CO2H oder CN sind, A CH3 oder NH2 ist und W N ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in pharmazeutisch annehmbarer Salzform vorliegen, worin pharmazeutisch annehmbares Salz ein nicht toxisches Salz bezeichnet, das ein organisches Salz und anorganisches Salz enthält und pharmazeutisch akzeptiert ist. Das anorganische Salz schließt Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen, Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink und dergleichen und vorzugsweise Ammonium, Calcium, Magnesium, Kalium und Natrium ein. Das organische Salz schließt primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, natürlich substituierte Amine, cyclische Amine, modifizierte Salze, die durch ein basisches Ionenaustauscherharz hergestellt wurden, und dergleichen ein. Mehr bevorzugt kann das organische Salz aus der Gruppe, bestehend aus Arginin, Betain, Coffein, Colin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Methylglucamin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrapamin, N-(2-Hydroxyethyl)piperidin, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharz, Procain, Purin, Theobromin, Triethy lamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen ausgewählt werden.
  • Ferner kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Salzform nicht toxischer Säuren sein, die die organische Säure und die anorganische Säure enthalten, pharmazeutisch annehmbar sind, im Fall, dass sie basisch ist. Vorzugsweise kann die Säure ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Adipinsäure, Asparaginsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camposulfonsäure, Citronensäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Iodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Icethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure („mandelic acid"), Methansulfonsäure, Musicsäure („music acid"), 2-Naphtalindisulfonsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Parnoinsäure („parnoic acid"), Pantothensäure, Phosphorsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Undecansäure, 10-Undecensäure und dergleichen. Darunter sind Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und dergleichen stärker bevorzugt.
  • Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel 1 als selektiver Inhibitor von Cyclooxygenase-2 diejenige, worin R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, CH3 oder OCH3 sind, A für CH3 oder NH2 steht und W N ist.
  • Für bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 klarer wie folgt beschrieben:
    6-(3-Methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(4-Brom-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-(3-Methyl-5-p-tolyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(3-Fluor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid;
    6-[5-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid und
    2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin.
  • Andererseits können die Verbindungen der Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung durch die unten illustrierten Verfahren hergestellt werden.
  • Jedoch ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf die folgenden Beschreibungen, insbesondere nicht auf die Reaktionslösungsmittel, Basen, Mengen eingesetzter Recktanten und dergleichen, beschränkt.
  • Überdies können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem zahlreiche Syntheseverfahren, die in der vorliegenden Patentschrift beschrieben sind oder in anderen Referenzen von Fachleuten offenbart worden sind, in einer ko ordinierten und arbiträren Weise benutzt und kombiniert werden.
  • Für den Fachmann wird ersichtlich sein, dass die in der vorhergehenden Beschreibung offenbarten Konzepte und speziellen Ausführungsformen in einfacher Weise als Grundlage zur Modifikation oder Konzeption anderer Ausführungsformen verwendet werden können.
  • Die Verbindung der Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung kann so hergestellt werden, wie das schematisch in der folgenden Reaktionsformel 1 illustriert ist. <Reaktionsformel 1>
    Figure 00070001
  • Worin R1, R2, R3, R4, R5, W und A wie oben definiert sind und n 0 oder 2 ist.
  • Wie in der oben gezeigten Reaktionsformel 1 demonstriert, kann die erfindungsgemäße Verbindung durch zwei Stufen aus dem Benzoylhalogenid oder den Benzoylhalogenidderivaten als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
  • Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung durch die oben genannte Methode nach Reaktionsformel 1 ist wie folgt.
  • In dem ersten Schritt sollte die Reaktion von Ethylacetimidat oder des Salzes davon und Benzoylhalogenid oder Benzoylhalogenidderivaten spezifisch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Konkret wird die Reaktion unter Verwendung von Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt. Die organische Base kann ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Imidazol und dergleichen, während die anorganische Base aus der Gruppe, bestehend aus Natriumacetat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen ausgewählt sein kann. Stärker bevorzugt kann Triethylamin verwendet werden.
  • In dem zweiten Schritt wird die Triazol-bildende Reaktion durchgeführt, indem eine Hydrazinverbindung und das in der ersten Stufe erhaltene Material in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan und Methanol bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Wenn die Hydrazinverbindung in Salzform vorliegt, wird die Reaktion in Gegenwart der Base wie Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Imidazol und dergleichen durchgeführt.
  • Insbesondere sollte, falls in der Hydrazinverbindung n = 2 ist, kein Oxidationsreaktionsverfahren erforderlich sein, aber, wenn in der Hydrazinverbindung n = 0 ist, sollte ein Oxidationsreaktionsverfahren als letzte Stufe durchgeführt werden.
  • Das oben genannte Hydrazin kann aus der Gruppe, bestehend aus 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid und 5-Methansulfonylpyridin-2-yl-hydrazin ausgewählt werden. Darunter wird das 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid ( USP 4,204,870 ) durch das offenbarte Verfahren synthetisiert. 5-Methansulfonylpyridin-2-yl-hydrazin (The Journal of Organic Chemistry, Bd. 56, Nr. 16, S. 4.974, 1991) wird synthetisiert, indem die offenbarte Methode angewendet wird.
  • Die Oxidationsreaktion zur Herstellung von Sulfonamid oder Methylsulfon wird durchgeführt, indem ein Oxidationsmittel in Dichlormethan verwendet wird. Das Oxidationsmittel kann aus der Gruppe, bestehend aus MMPP (Magnesiummonoperoxyphthalathexahydrat), MCPBA (m-Chlorperoxybenzoesäure), Oxon (Kaliumperoxymonosulfat) und dergleichen ausgewählt werden. Stärker bevorzugt wird MMPP verwendet.
  • Nach Beendigung der Reaktion können die resultierenden Produkte durch übliche Behandlung weiter verarbeitet werden, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen, so dass sie abgetrennt und gereinigt werden.
  • Die Verbindung der Formel 1 der vorliegenden Erfindung weist eine selektive Inhibierungsaktivität gegenüber Cyclooxygenase-2 auf und kann somit als Enzyminhibitor verwendet werden. Die Verbindung der Formel 1 als selektiver Inhibitor gegenüber Cyclooxygenase-2 kann ein Ersatz für konventionelle nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel darstellen. Konkret verbessert sie die Nebenwirkungen antiinflammatorischer Arzneimittel in konventionellen Nicht-Steroiden und ist nützlich in Patienten, die an Magengeschwüren, Gastritis, partieller Enteritis, ulzerativer Colitis, Diverticulitis, gastrointestinaler Haemorrhagie, Hypoprothrombinemie und dergleichen leiden. Ferner erwartet man, dass sie zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und dergleichen wirksam ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosismengen in Abhängigkeit von dem chemischen Zweck verabreicht werden. Die spezifische Dosismenge für Patienten wird variieren in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Art der Arzneimittelverbindung, dem Körpergewicht, dem Geschlecht, dem physischen Zustand, der Diät, der Verabreichungsperiode, der Verabreichungsmethode, dem Ausbringungsverhältnis, der Arzneimittelzusammensetzung und der Schwere der Erkrankungen und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann als ein orales, ein lokales, ein parenterales (subkutanes, venöses und intramuskuläres oder injizierbares), ein inhalierbares oder ein rektales Arzneimittel verabreicht werden. Bei der Herstellung zu einem Arzneimittel können ein oder mehrere üblicherweise verwendete Träger, Verfahren zur Herstellung und dergleichen aus dem Fachmann an sich bekannten ausgewählt werden. Um den gewünschten Zweck der klinischen Verabreichung zu erzielen, kann die aktive Verbindung der Formel 1 der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit mehr als einer Komponente anderer herkömmlicher Arzneimittel verabreicht werden. Jedoch sind die Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, nicht auf die oben beschriebenen Formen beschränkt, wenn sie zum Zweck der selektiven Inhibierung von Cyclooxygenase-2 dienen.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen illustriert.
  • <Referenzbeispiel 1> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)benzamid
  • Ethylacetamidathydrochlorid 1,0 g (8,09 mmol) wurde in Dichlormethan, 40 ml, bei Raumtemperatur aufgelöst, tropfenweise mit Triethylamin, 1,08 ml (16,99 mmol), versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C abgekühlt, 1,03 g (7,35 mmol) Benzoylchlorid langsam tropfenweise der Reaktionslösung über 10 Minuten zugesetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das resultierende Produkt unter reduziertem Druck filtriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 2:8) gereinigt. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)benzamid (1,20 g, Ausbeute: 86%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H)
  • <Referenzbeispiel 2> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methylbenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass p-Tolylchlorid, 1,14 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methylbenzamid (1,23 g, Ausbeute: 81%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H)
  • <Referenzbeispiel 3> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methoxybenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass p-Chloranisol, 1,25 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methoxybenzamid (1,28 g, Ausbeute: 79%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H)
  • <Referenzbeispiel 4> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-4-fluorbenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 4-Fluorbenzoylchlorid, 1,17 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-4-fluorbenzamid (1,17 g, Ausbeute: 76%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H)
  • <Referenzbeispiel 5> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-4-chlorbenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 4-Chlorbenzoylchlorid, 1,29 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-4-chlorbenzamid (1,43 g, Ausbeute: 86%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,29 (dd, 2H, J1 = 4,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,91 (dd, 2H, J1 = 4,0 Hz, J2 = 2,4 Hz)
  • <Referenzbeispiel 6> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-4-brombenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 4-Brombenzoylchlorid, 1,61 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-4-brombenzamid (1,62 g, Ausbeute: 82%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,29 (dd, 2H, J1 = 4,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,91 (dd, 2H, J1 = 4,0 Hz, J2 = 2,4 Hz)
  • <Referenzbeispiel 7> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-3-fluorbenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 3-Fluorbenzoylchlorid, 1,17 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-3-fluorbenzamid (1,28 g, Ausbeute: 83%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H)
  • <Referenzbeispiel 8> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-3-chlorbenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 3-Chlorbenzoylchlorid, 1,29 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-3-chlorbenzamid (1,41 g, Ausbeute: 85%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,15-7,31 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H)
  • <Referenzbeispiel 9> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-3-brombenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 3-Brombenzoylchlorid, 1,61 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-3-brombenzamid (1,57 g, Ausbeute: 79%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,13-7, 17 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H)
  • <Referenzbeispiel 10> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-3-methoxybenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass m-Chloranisol, 1,25 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-3-methoxybenzamid (1,31 g, Ausbeute: 81%) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H)
  • <Referenzbeispiel 11> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-2-methoxybenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass o-Chloranisol, 1,25 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-2-methoxybenzamid (1,22 g, Ausbeute: 75%) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,10-7,14 (m, 3H)
  • <Referenzbeispiel 12> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-3,5-dimethoxybenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, 1,47 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-3,5- dimethoxybenzamid (1,51 g, Ausbeute: 82%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,63 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 2,3 Hz)
  • <Referenzbeispiel 13> Herstellung von N-(1-Ethoxyethyliden)-3,4-dimethoxybenzamid
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt mit Ausnahme, dass 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 1,25 g (7,35 mmol), anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Als Ergebnis wurde N-(1-Ethoxyethyliden)-3,4-dimethoxybenzamid (1,44 g, Ausbeute: 78%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,96 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz)
  • <Beispiel 1>
  • Herstellung von 4-(3-Methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-benzamid, 400 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dich lormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-(3-Methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-benzolsulfonamid (368 mg, Ausbeute: 56%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,44-7,49 (m, 5H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,89 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 192~494°C
  • <Beispiel 2>
  • Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-fluorbenzamid, 438 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(4- Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-benzolsulfonamid (424 mg, Ausbeute: 61%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,89 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 220~221°C
  • <Beispiel 3>
  • Herstellung von 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-chlorbenzamid, 472 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol,) wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (423 mg, Ausbeute: 58%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,46 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz), 7,50-7,54 (m, 4H), 7,58 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,89 (dt, 2H, J3 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 247~249°C
  • <Beispiel 4>
  • Herstellung von 4-[5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-brombenzamid, 565 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (600 mg, Ausbeute: 73%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,39 (dt, 2H, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,2 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,58 (dt, 2H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,67 (dt, 2H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,91 (dt, 2H, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz)
    Schmelzpunkt: 240~241°C
  • <Beispiel 5>
  • Herstellung von 4-(3-Methyl-5-p-tolyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methylbenzamid, 429 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-(3-Methyl-5-p-tolyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-benzolsulfonamid (467 mg, Ausbeute: 68%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,52 (s, 2H), 7,53 (dd, 2H, J1 = 6,8 Hz, J2 = 1,9 Hz), 7,91 (dd, 2H, J1 = 6,8 Hz, J2 = 1,9 Hz)
    Schmelzpunkt: 248~249°C
  • <Beispiel 6>
  • Herstellung von 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methoxybenzamid, 462 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (381 mg, Ausbeute: 53%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,52 (s, 2H), 7,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
    Schmelzpunkt: 230~231°C
  • <Beispiel 7>
  • Herstellung von 4-[5-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3-fluorbenzamid, 438 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (382 mg, Ausbeute: 55%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,58 (dt, 2H, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,91 (dt, 2H, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz)
    Schmelzpunkt: 197~199°C
  • <Beispiel 8>
  • Herstellung von 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3-chlorbenzamid, 472 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (517 mg, Ausbeute: 71%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51-7,62 (m, 6H), 7,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz)
    Schmelzpunkt: 146~147°C
  • <Beispiel 9>
  • Herstellung von 4-[5-(3-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3-brombenzamid, 565 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(3-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (543 mg, Ausbeute: 66%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,58 (dt, 2H, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,91 (dt, 2H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 152~153°C
  • <Beispiel 10>
  • Herstellung von 4-[5-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3-methoxybenzamid, 462 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Nasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (503 mg, Ausbeute: 70%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,85-7,07 (m, 3H), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,58 (dd, 2H, J1 = 6,6 Hz, J2 = 1,9 Hz), 7,91 (dd, 2H, J1 = 6,6 Hz, J2 = 1,9 Hz)
    Schmelzpunkt: 211~212°C
  • <Beispiel 11>
  • Herstellung von 4-[5-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-2-methoxybenzamid, 462 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 7:3) gereinigt. Als Ergebnis wurde 4-[5-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (86 mg, Ausbeute: 12%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12 (dt, 1H, J1 = 7,4 Hz, J2 = 1,0 Hz), 7,38-7,45 (m, 4H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,81 (dt, 2H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,9 Hz)
  • <Beispiel 12>
  • Herstellung von 4-[5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]-triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3,4-dimethoxybenzamid, 536 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minu ten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (575 mg, Ausbeute: 72%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,92-7,03 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (dt, 1H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,6 Hz), 7,91 (dt, 2H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 176~178°C
  • <Beispiel 13>
  • Herstellung von 4-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]-triazol-1-yl]benzolsulfonamid (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3,5-dimethoxybenzamid, 536 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 4-Hydrazinbenzolsulfonamidhydrochlorid, 515 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter redu ziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 4-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]benzolsulfonamid (551 mg, Ausbeute: 69%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 6,54 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 6,60 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,58 (dt, 1H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,91 (dt, 2H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,4 Hz)
    Schmelzpunkt: 207~208°C
  • <Beispiel 14>
  • Herstellung von 6-(3-Methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-benzamid, 400 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-(3-Methyl-5-phenyl[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid (336 mg, Ausbeute: 51%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,40-7,51 (m, 5H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,68 (dd, 1H, J1 = 2, 5 Hz, J2 = 0,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 204~204°C
  • <Beispiel 15>
  • Herstellung von 6-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-fluorbenzamid, 438 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (391 mg, Ausbeute: 56%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2= 0,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,68 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 0,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 221~222°C
  • <Beispiel 16>
  • Herstellung von 6-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-chlorbenzamid, 472 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (446 mg, Ausbeute: 61%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 0,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 1,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 215~217°C
  • <Beispiel 17>
  • Herstellung von 6-[5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-brombenzamid, 565 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid (437 mg, Ausbeute: 53%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,6 Hz), 8,41 (dd, 1H, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,68 (dd, 1H, J1 = 2,3 Hz, J2 = 0,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 221~222°C
  • <Beispiel 18>
  • Herstellung von 6-(3-Methyl-5-p-tolyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methylbenzamid, 429 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-(3-Methyl-5-p-tolyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid (372 mg, Ausbeute: 54%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,69 (s, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,38 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,68 (t, 1H, J = 0,7 Hz)
    Schmelzpunkt: 198~199°C
  • <Beispiel 19>
  • Herstellung von 6-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-methoxybenzamid, 462 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (397 mg, Ausbeute: 55%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,98 (dt, 2H, J1 = 9,7 Hz, J2 = 6,0 Hz), 7,42 (dt, 2H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 2,9 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 0,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 3,4 Hz), 8,68 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 0,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 191~192°C
  • <Beispiel 20>
  • Herstellung von 6-[5-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3-fluorbenzamid, 438 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (370 mg, Ausbeute: 53%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,30-7,38(m, 3H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,43 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 1,9 Hz)
    Schmelzpunkt: 195~196°C
  • <Beispiel 21>
  • Herstellung von 6-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3-chlorbenzamid, 972 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (358 mg, Ausbeute: 99%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,37 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,56 (dd, 1H, J1 = 2,3 Hz, J2 = 0,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 169~168°C
  • <Beispiel 22>
  • Herstellung von 6-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-3,5-dimethoxybenzamid, 536 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und 6-Hydrazinopyridin-3-sulfonsäureamid, 433 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 6-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (496 mg, Ausbeute: 62%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 6,57-6,62 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 0,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,78 (dd, 1H, J1 = 2,5 Hz, J2 = 0,5 Hz)
    Schmelzpunkt: 195~196°C
  • <Beispiel 23>
  • Herstellung von 3-Methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-5-phenyl-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-benzamid, 400 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und (4-Methylsulfanylphenyl)-hydrazinhydrochlorid, 439 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 1:1) gereinigt. Als Ergebnis wurde 3-Methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-5-phenyl-1H-[1,2,4]triazol (359 mg, Ausbeute: 61%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,18-22 (m, 4H), 7,23-7,25 (m, 3H), 7,51-7,55 (m, 2H)
  • <Beispiel 24>
  • Herstellung von 1-(4-Methansulfonylphenyl)-methyl-5-phenyl-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • 3-Methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-5-phenyl-1H-[1,2,4]triazol, 281 mg (1. Ommol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 25 ml, und Methanol, 5 ml, aufgelöst und MMPP, 800 mg (1,30 mmol), wurde langsam der Lösung zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert und die Mutterlauge wurde mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 7:3) gereinigt. Im Ergebnis wurde 1-(4-Methansulfonylphenyl)-methyl-5-phenyl-1H-[1,2,4]triazol (291 mg, Ausbeute: 93%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,62 (dd, 2H, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz), 8,02 (dd, 2H, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 118~119°C
  • <Beispiel 25>
  • Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-fluorbenzamid, 438 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und (4-Methylsulfanylphenyl)hydrazinhydrochlorid, 439 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 1:1) gereinigt. Als Ergebnis wurde 5-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (389 mg, Ausbeute: 62%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,45-7,51 (m, 2H)
  • <Beispiel 26>
  • Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methansulfonylphenyl)3-methyl-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • 5-(9-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol, 300 mg (1. Ommol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 25 ml, und Methanol, 5 ml, aufgelöst und MMPP, 800 mg (1,30 mmol), langsam der Lösung zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert und die Mutterlauge wurde mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 7:3) gereinigt. Im Ergebnis wurde 5-(4-Fluorphenyl)-1-(9-methansulfonylphenyl)-3-methyl-1H-[1,2,4]triazol (302 mg, Ausbeute: 91%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (dd, 2H, J1 = 8,9 Hz, J2 = 5,9 Hz), 7,50 (dd, 2H, J1 = 8,9 Hz, J2 = 5,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
    Schmelzpunkt: 143~144°C
  • <Beispiel 27>
  • Herstellung von 5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-chlorbenzamid, 472 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und (4-Methylsulfanylphenyl)hydrazinhydrochlorid, 439 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 1:1) gereinigt. Als Ergebnis wurde 5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (390 mg, Ausbeute: 59%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,19-7,23 (m, 4H), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,6 Hz)
  • <Beispiel 28>
  • Herstellung von 5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methyl-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • 5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl-1H-[1,2,4]triazol, 315 mg (1. Ommol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 25 ml, und Methanol, 5 ml, aufgelöst und MMPP, 800 mg (1,30 mmol), langsam der Lösung zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert und die Mutterlauge wurde mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 7:3) gereinigt. Im Ergebnis wurde 5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methyl-1H-[1,2,4]triazol (305 mg, Ausbeute: 88%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8), 7,65 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 6,7 Hz)
    Schmelzpunkt: 184~185°C
  • <Beispiel 29>
  • Herstellung von 5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-brombenzamid, 565 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und (4-Methylsulfanylphenyl)hydrazinhydrochlorid, 439 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben. Anschließend wurde Triethylamin, 0,35 ml (2,51 mmol), langsam bei Raumtemperatur tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 1:1) gereinigt. Als Ergebnis wurde 5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (497 mg, Ausbeute: 66%) als flüssige Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,8-7,22 (m, 4H), 7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
  • <Beispiel 30>
  • Herstellung von 5-(4-Bromphenyl)-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methyl-1H-[1,2,4]triazol (nicht erfindungsgemäß)
  • 5-(4-Bromphenyl)-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methyl-1H-[1,2,4]triazol, 360 mg (1. Ommol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 25 ml, und Methanol, 5 ml, aufgelöst und MMPP, 800 mg (1,30 mmol), langsam der Lösung zugesetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert und die Mutterlauge wurde mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat: normales Hexan = 7:3) gereinigt. Im Ergebnis wurde 5-(4-Bromphenyl)-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methyl-1H-[1,2,4]triazol (357 mg, Ausbeute: 91%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,41 (d, 2H, J1 = 6,72 Hz, J2 = 2,0 Hz), 7,65-7,68 (m, 4H), 8,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 208~209°C
  • <Beispiel 31>
  • Herstellung von 2-[5-(4-Bromphenyl)h-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin
  • N-(1-Ethoxyethyliden)-4-brombenzamid, 565 mg (2,09 mmol), wurde in einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan, 20 ml, und Methanol, 10 ml, aufgelöst und (5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-hydrazin, 431 mg (2,23 mmol), wurde der Lösung zugegeben und die Lösung wurde 8 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend wurde die gewonnene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Produkt wurde in Aceton- und Hexanphase umkristallisiert. Als Ergebnis wurde 2-[5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin (502 mg, Ausbeute: 61%) als feste Phase erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,02 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 0,7 Hz), 8,55 (dd, 1H, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 1,7 Hz)
    Schmelzpunkt: 211~212°C
  • <Experimentelles Beispiel> Die selektive Inhibierungsaktivität gegenüber Cyclooxygenase-2
  • (1) Experimentelles Verfahren
  • Um pharmakologisch die selektive Inhibierungsaktivität gegenüber dem Cyclooxygenase-2-Enzym zu untersuchen wurden die Inhibitionswirkungen gegenüber Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2 durch zwei Methoden wie folgt gemessen.
  • Zunächst wurde die Cyclooxygenase-1 unter Verwendung von U-937 durch das folgende Verfahren untersucht.
  • Das kultivierte U-937 (menschliche Lymphomazelle, erhalten von einer koreanischen Zelllinienbank) wurde zentrifugiert, um das Pellet zu sammeln. Anschließend wurde das Pellet mit 1 × HBSS (Hank'sche ausgeglichene Salzlösung) zu einer Konzentration von 1 × 106 Zellen/ml verdünnt und 1 ml von ihnen wurde in jede Vertiefung von Plättchen mit 12 Vertiefungen gegeben und anschließend mit DMSO aufgelöst. 5 μl der verdünnten Probelösung und 5 μl DMSO-Vehikel wurden zugesetzt und vermischt, und das Gemisch wurde bei 37°C in einem CO2-Inkubator 15 Minuten lang kultiviert. Arachidonsäure als Substrat wurde in Ethanol aufgelöst, um eine Stammlösung mit einer Konzentration von 10 mM herzustellen, anschließend wurde mit 1 × HBSS verdünnt, um eine 1 mM Lösung herzustellen. 10 μl der 1 mM Arachidonsäurelösung wurde jeder der behandelten Vertiefungen zugesetzt und das Gemisch wurde bei 37°C in einem CO2-Inkubator 30 Minuten lang inkubiert. Die Zelllösung jeder Vertiefung wurde in dem Zentrifugenröhrchen gesammelt und bei 4°C 5 Minuten lang bei 10.000 UpM zentrifugiert. Da PGE2 in dem von den gesammelten Zellen abgetrennten Überstand vorlag, wurde die PGE2-Konzentration quantitativ unter Verwendung eines monoklonalen Kits von Cayman Chemicals quantifiziert und die Konzentration von Proben und Vehikel wurde verglichen, um das Inhibierungsverhältnis (%) jeder Verbindung gegen Cyclooxygenase-1 abzuschätzen. Schließlich wurde die Inhibierungswirkung gegenüber dem Cyclooxygenase-1-Enzym aus dem Ergebnis erhalten.
  • In einem zweiten Schritt wurde die Cyclooxygenase-2 durch Verwendung von Raw 264.7 gemäß dem folgenden Verfahren untersucht.
  • Nach Ausbringen von 2 × 106 Zellen der Raw 264.7-Zellen (erhalten von einer koreanischen Zelllinienbank) in jedes Plättchen mit 12 Vertiefungen, wurden die Vertiefungen mit Aspirin 250 μM behandelt und bei 37°C in einem CO2-Inkubator 2 Stunden lang kultiviert. Anschließend wurde jede der Proben mit neuem Medium ergänzt und 30 Minuten lang kultiviert. Zusätzlich wurden die Proben mit 100 Einheiten/ml Interferon γ und 100 ng/ml Lipopolysaccharid (LPS) behandelt und 18 Stunden lang kultiviert. Anschließend wurde das Medium in andere Röhrchen überführt und das PGE2 unter Verwendung eines EIA-Kits von Cayman Chemicals quantifiziert.
  • (2) Experimentelle Ergebnisse
  • Die experimentellen Ergebnisse werden in Tabelle 1 wie folgt beschrieben. <Tabelle 1> Inhibitorische Wirkungen auf die Cyclooxygenase (COX) (Einheit: % Inhibierung)
    Beispiele COX-1 COX-2
    Konzentrationen 30 μM 10 μM 3 μM 300 nM 100 nM 30 nM
    Celecoxib (Standardsubstanz) 93,3 86,4 84,2 99,8 99,2 65,7
    1* 53,1 25,9 12,1 81,4 50,0 48,5
    2* 67,8 53,4 36,9 45,7 34,4 28,8
    3* 29,7 13,8 0,1 82,9 74,1 40,0
    4* 91,1 87,7 85,6 99,8 99,0 64,2
    5* 79,7 61,1 48,6 75,2 53,3 45,3
    6* 94,5 85,6 78,6 99,9 99,2 68,8
    7* 28,1 24,4 21,1 55,3 55,0 54,3
    8* 84,7 75,1 62,0 50,5 52,6 31,3
    9* 89,5 81,9 78,7 99,2 89,2 66,5
    10* 45,6 42,0 38,8 68,8 54,2 42,1
    11* 67,2 61,3 54,0 37,7 25,2 25,0
    12* 37,7 34,3 27,3 70,4 55,8 30,3
    13* 76,8 65,9 63,8 59,3 56,1 37,9
    14 28,9 20,4 12,8 99,9 99,8 72,1
    15 46,9 41,0 35,7 38,9 28,8 27,1
    16 55,1 43,2 24,5 85,2 34,1 32,4
    17 32,7 28,7 5,6 78,2 66,9 47,8
    18 75,1 62,9 50,4 46,5 37,5 26,4
    19 77,6 61,0 46,9 69,5 43,1 34,8
    20 34,7 31,6 27,2 74,0 57,8 30,2
    21 75,6 56,7 44,7 67,8 48,8 43,9
    22 31,1 26,8 15,1 36,2 29,8 27,3
    24* 71,5 40,8 1,3 64,4 38,0 29,7
    26* 55,1 51,2 42,0 64,0 47,7 20,1
    28* 85,4 73,1 72,9 57,8 38,8 33,9
    30* 82,1 79,8 77,6 36,2 29,8 27,3
    31 88,1 82,0 81,4 99,9 99,8 69,5
    • * (nicht erfindungsgemäß)
  • In vitro-Experimente wurden beobachtet, um die Inhibitionsverhältnisse gegenüber Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2 zu messen. Folglich wurde im Fall der Verwendung der Beispiele 4, 6, 9 und 31 die Inhibierungswirkung gegenüber Cyclooxygenase-2 und Cyclooxygenase-1 in niedriger Konzentration als ähnlich im Vergleich mit einer Vergleichssubstanz, Celecoxib, identifiziert, die unter derselben Bedingung untersucht wurde. Sozusagen ist die Selektivität in Bezug auf Cyclooxygenase-2 zwischen dem Beispiel und der Vergleichssubstanz kaum verschieden.
  • Indessen wurde festgestellt, dass im Fall der Verbindung von Beispiel 14, 6-(3-Methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid, die Inhibierungswirkung gegenüber Cyclooxygenase-2 in niedriger Konzentration exzellenter als die der Vergleichssubstanz ist, während die Inhibierungswirkung gegenüber Cyclooxygenase-1 auf einem viel niedrigeren Niveau als die einer Vergleichssubtanz war. Sozusagen konnte bestätigt werden, dass die Selektivität in Bezug auf Cyclooxygenase-2 besser als diejenige anderer Substanzen ist, was die strukturelle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Diaryl-1,2,4-triazolderivate belegt.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben demonstriert und bestätigt, ist die neue Bipyridinylderivat-Verbindung ein Arzneimittelersatz, welcher die Nebenwirkungen eines antiinflammatorischen Arzneimittels in konventionellen Nicht-Steroiden verbessert, und ist anwendbar bei Patienten, die an Magengeschwüren, Gastritis, partieller Enteritis, ulzerativer Colitis, Diverticulitis, gastrointestinaler Haemorrhagie, Hypoprothrombinemie und dergleichen leiden. Außerdem wird erwartet, dass sie nützlich zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie Osteoarthritis, rheuma toider Arthritis und dergleichen in effektiver Weise nützlich ist.
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass die Konzepte und spezifischen Ausführungsformen, die in der vorhergehenden Beschreibung offenbart sind, in einfacher Weise als Grundlage für die Modifikation oder die Konzeption weiterer Ausführungsformen zur Erzielung derselben erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden können.

Claims (2)

  1. Verbindung der Formel 1 und pharmazeutisch verträgliches Salz davon: [Formel 1]
    Figure 00490001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ein Wasserstoff; ein Halogen; C1-C3-Alkyl, substituiert oder nicht substituiert mit Halogenen; NO2, NH2, OH, OMe, CO2H oder CN sind, A CH3 oder NH2 ist und W N ist.
  2. Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 1 ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: 6-(3-Methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(4-Brom-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-(3-Methyl-5-p-tolyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(3-Fluor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 6-[5-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid; 2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491317B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) * 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100576343B1 (ko) * 2004-07-22 2006-05-03 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
WO2006124687A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
CN102464652B (zh) 2010-11-02 2013-08-28 北京欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物、制备方法及用途
KR101893624B1 (ko) * 2010-11-26 2018-08-30 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 유기금속 착물, 발광 엘리먼트, 발광 디바이스, 전자 디바이스 및 조명 디바이스

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US125368A (en) * 1872-04-02 Improvement in railway rails
US75507A (en) * 1868-03-17 ingk adams
CN1318029C (zh) 1995-07-21 2007-05-30 巧妙疗法股份有限公司 氨基咪唑甲酰胺和5－氨基或取代的氨基1,2,3－三唑的盐在制备治疗和预防肿瘤的药物组合物中的用途
JP2001505564A (ja) * 1996-11-19 2001-04-24 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 抗血管新生剤としてのシクロオキシゲナーゼ―２阻害剤の使用方法
HUP0001777A3 (en) * 1997-04-18 2001-07-30 G D Searle & Co Chicago Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for producing medicaments useful for the prevention of cardiovascular disorders
TW438784B (en) * 1997-08-29 2001-06-07 Ssp Co Ltd Triazole derivative or salt thereof and pharmaceutical composition for treating mycosis containing the same
PL194557B1 (pl) 1997-09-05 2007-06-29 Glaxo Group Ltd Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
EP1099695A1 (de) * 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-Aryl-1H-1,2,4-triazolverbindungen als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PL356669A1 (en) * 1999-12-03 2004-06-28 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1142889A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-10 Pfizer Products Inc. Pyrazolderivate als entzündungs-/schmerzhemmende Mittel
CA2390181A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-05 Andrei Shavnya Sulfonyl aryl triazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2240661T3 (es) * 2001-07-05 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes antiinflamatorios y analgesicos.
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

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