WO1997015555A2 - Imidazolderivate und deren verwendung als stickstoffmonoxid-synthase-inhibitoren - Google Patents

Imidazolderivate und deren verwendung als stickstoffmonoxid-synthase-inhibitoren Download PDF

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WO1997015555A2
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phenyl
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Peter Hölscher
Hartmut Rehwinkel
Gerardine Burton
Gary Phillips
John Parkinson
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D233/68—Halogen atoms
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the invention relates to substituted phenylimidazole derivatives and pyridylimidazole derivatives and their preparation and use in medicaments, in particular their use as nitric oxide synthase inhibitors.
  • the enzymes with hemoglobin group in the active center include nitrogen monoxide synthase (NOS) and that phenylimidazole binds to them.
  • NOS nitrogen monoxide synthase
  • the selective nitric oxide synthase inhibitors are suitable as pharmaceuticals for the treatment of diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis in all forms, dementia such as Alzheimer's, HIV dementia, amyotrophic lateral sclerosis and comparable skierotic diseases, cerebral ischemia and other neurodegenerative diseases.
  • autoimmune and / or inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus (EDDM) , inflammatory pelvic / bowel disease, meningitis, glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, diseases due to rejection (e.g. for immunosuppression in transplants such as allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases
  • the invention relates to the new compounds of formula I.
  • AR 2 can be the same or different single or double
  • R 1 is hydrogen, halogen, -SH or -SC j .4-alkyl
  • A is a bond, straight-chain or branched C 1-4 alkylene, straight-chain or branched C2-4 alkenylene, straight-chain or branched C2_4 alkynylene,
  • R 3 is hydrogen, halogen, NO 2 , OH, NH 2 or imidazol-1-yl,
  • AR 2 and R 3 together form -O- (CH 2 ) n -O-,
  • R 5 is hydrogen, a substituted or unsubstituted, straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1-14 carbon atoms, which can contain 1-2 double and / or triple bonds and in which a -CH2 group is formed by oxygen, sulfur, phenyl or can optionally be replaced by halogen substituted C ⁇ .g- cycloalkyl, optionally substituted by methyl or halogen C3.7- cycloalkyl, -CO-R 15 , -Si (CH 3 ) 2 tert.
  • R *> has the meaning of R 5 .
  • R 7 is hydrogen, Ci.g-alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, -CH 2 -SC 1 . 4 -alkyl, - (CH 2 ) 2-SC 1 . 4 -alkyl, CF 3 , -C 2 F 5 , OH, phenyl, acidic and basic L-amino acid derivatives, [(5-nitro-2-pyridyl) amino] - ethylenamino, (2-anilino) -ethylenamino,
  • R 8 , R9 are the same or different and form hydrogen, C 4 alkyl, C 4 alkanoyl or together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further O, N or S atom and can be substituted 1 to 2 times with C 1 _4-alkyl,
  • R 10 , R 11 , R 12 and R are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, thienyl,
  • R 15 optionally with halogen, NH2, ON, C ⁇ _4-alkoxy, C 1.4- alkylthio, C1.4-
  • R * 3 , R 14 are identical or different and are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl which is optionally substituted by halogen,
  • R 5 or R may not be optionally substituted benzyl.
  • the compounds of formula I and formula LA also include the possible tautomeric forms, the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
  • Inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others are suitable for salt formation.
  • inorganic or organic bases which are known for the formation of physiologically compatible salts, such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, tris ( hydroxymethyl) methylamine etc.
  • alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide
  • ammonia such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, tris ( hydroxymethyl) methylamine etc.
  • Straight chain or branched alkylene with 1-4 carbon atoms includes e.g. Methylene, ethylene, propylene, butylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1 -methylpropylene, 1-propylmethylene, 2-methylpropylene and others
  • Straight-chain or branched alkenylene and alkynylene with 2-4 carbon atoms are to be understood as meaning alkenyl or alkynyl groups with 1-2 double and / or triple bonds in all possible positions and with all possible methyl or ethyl substitutions.
  • Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, with 1-6 C atoms being preferred.
  • Suitable hydrocarbon radicals R 5 are alkyls, alkenyls and alkynyls.
  • straight-chain or branched alkyl groups described above are suitable as alkyls.
  • alkenyl and alkynyl substituents are each straight-chain or branched and preferably contain 2-10 C atoms.
  • the following radicals may be mentioned, for example: vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3 -Methyl-2-propenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl.
  • R 2 is a heteroaryl radical
  • a 5- or 6-membered heteroaryl radical can be used, which can contain one to two N, O or S atoms, for example imidazole, thiophene, furan, thiazole, pyrrole, pyridine.
  • the heteroaryl radical can be substituted one or more times with C 4 alkyl or halogen.
  • L-amino acid derivatives are to be understood as the C j .4-alkyl esters of histidine, arginine, aspartic acid, glutamic acid as well as histamine, asparagine, glutamine.
  • a -CH2 group can be replaced by the rest
  • X, Y hydrogen or halogen can be replaced.
  • Cycloalkyl is understood to mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the hydrocarbon radicals R 5 and R *> can be substituted at any point with up to 3 chlorine, 3 fluorine, bromine or iodine and / or one to two times with OH, -OC 1.4- alkyl, -SH, - -NH 2 , -NH-CO- (CH 2 ) 2-SC 1 .
  • the alkyl, alkenyl and alkynyl radical R * 5 can be substituted once or twice with the same or different radicals or can also be present perhalogenated.
  • Form R 8 , R 9 together with the nitrogen atom a 5- or 6-membered saturated heterocycle which contain a further O, N or S atom and can be mono- or disubstituted with 1-2 C ⁇ _4-alkyl, so suitable heterocycles are, for example, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, N-methylpiperazine or 2,6-dimethylmorpholine.
  • heteroaryl radicals in R 5 or R6 are: pyrazole, imidazole, thiophene, thiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine and triazine.
  • R 1 hydrogen
  • Combinations are particularly preferred in which there is at least one AR 2 radical, in which A is a bond and R 2 is an optionally substituted heteroaryl radical or an optionally substituted phenyl radical, or
  • A represents a bond or straight-chain or branched C 1-4 alkylene
  • R 2 is OR 5 or SR 6 .
  • R 5 and R ⁇ are:
  • Hydrogen a substituted or unsubstituted, straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1-14 carbon atoms, which can contain 1-2 double and / or triple bonds and in which a -CH / j group can be replaced by oxygen or sulfur can, -Si (CH3) 2 tert. butyl, quinolin-yl, Nl-methyl-imidazol-2-yl, thiophenyl, -CS-S-Cj ⁇ alkyl, -CS-CH 2 -SC 1 .
  • 4- alkyl ) -C ( NR) NR ⁇ R 12 , optionally with halogen, NO2, NH2, CF3, substituted phenyl, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridine, pyridine, -S ⁇ 2-C 1 _4-alkyl, - S ⁇ 2-C ⁇ _4-perfluoroalkyl.
  • the preferred meaning of -AR 2 is straight-chain or branched alkyl having 1-8 C atoms, straight-chain or branched alkenyl having 2-8 C atoms, straight-chain or branched alkynyl having 2-8 C atoms, one or two the methylene groups can be replaced by oxygen and / or sulfur in all oxidation states. If a substituent is present, it is preferably terminal.
  • Another preferred meaning of AR 2 is optionally substituted phenyl.
  • the invention also relates to the use of substituted phenylimidazole derivatives and substituted pyridylimidazole derivatives, their isomeric and tautomeric forms and their salts for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which the inhibition of nitrogen monoxide synthase is advantageous.
  • the compounds of the formula LA are used as inhibitors of nitrogen monoxide synthase
  • AR 2 can be the same or different single or double
  • R 1 is hydrogen, halogen, -SH or -S-Ci ⁇ alkyl
  • A is a bond, straight or branched C j .4-alkylene, straight or branched C2_4 alkenylene, straight or branched C2-4-alkynylene,
  • R 3 is hydrogen, halogen, NO 2 , OH, NH 2 or imidazol-1-yl,
  • AR 2 and R 3 together form -O- (CH2) n -O-,
  • R 5 is hydrogen, a substituted or unsubstituted, straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1-14 carbon atoms, which can contain 1-2 double and / or triple bonds and in which a -CH2 group is formed by oxygen, sulfur, phenyl or optionally substituted with halogen C3_6-cycloalkyl can be replaced, optionally with methyl or halogen substituted C 3 _ 7 -cycloalkyl, -CO-R 15 , -CS-NHCC ⁇ -alkyl), -CH (NH 2 ) -COO 1 . 6 alkyl, -Si (CH 3 ) 2 tert.
  • R6 has the meaning of R 5 .
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3 _7 cycloalkyl, -CH 2 -SC 1 . 4 -alkyl, - (CH2) 2-SC 1 . 4 -alkyl, - 0-Ci.ö-alkyl, NH 2 , NHCC ⁇ alkyl), -N (C ⁇ _ 4 alkyl) 2, -S-C ⁇ _ 4 alkyl, CF 3 , -C 2 F 5th , OH, phenyl, acidic and basic L-amino acid derivatives, [(5-nitro-2-pyridyl) amino] - ethylenamino, (2-anilino) -ethyleneamino,
  • R 8 , R 9 are identical or different and form hydrogen, C ⁇ _4-alkyl, C ⁇ _4-alkanoyl or together with the nitrogen atom a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further O, N or S atom and l Can be substituted twice with C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 10 , R 11 , R 12 and R are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, thienyl,
  • R15 optionally with halogen, NH2, ON, C ⁇ _4-AJkoxy, C 1.4- alkylthio, C1.4-
  • R 13 , R 14 are the same or different and are hydrogen or C 1.4 alkyl optionally substituted with halogen,
  • R 1 , -AR 2 and R 3 do not simultaneously mean hydrogen, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are triggered by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for and inhibition of the action of the nitrogen monoxide synthases and here in particular of the inducible nitrogen monoxide synthase.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused or exacerbated or exacerbated by excess nitrogen monoxide in the body under inducing and pathological conditions.
  • dementia such as Presenile dementia, Alzheimer's disease and HIV dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korksakoff's disease, stroke, epilepsy, sleep disorders, schizophrenia, depression, migraines, hypoglycemia, sepsis or septic shock, amyotrophic lateral sclerosis and comparable hypieroxic disorders, ceriexebral diseases, cerebral
  • autoimmune and / or inflammatory diseases such as hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, insulin-dependent diabetes mellitus (LDDM), inflammatory pelvic disease Bowel disease, meningitis, glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, rejection diseases (e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis and others.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as ⁇
  • Preservatives Preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 1-2000 mg, preferably 20-500 mg, wherein the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the enzyme nitric oxide synthase has at least three different isoforms: the endothelial enzyme, the brain enzyme and the inducible NOS.
  • the NOS inhibitory activity of the compounds of the formula LA and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA (1990) 87, 682-685.
  • the compound of the invention is prepared by methods known per se.
  • compounds of the formula I are obtained by
  • AI in which Z, AR 2 and R 3 have the above meaning, and Flu represents a leaving group, in the presence of a base with imidazole optionally substituted with R 1 ,
  • A, Z, R 1 , AR 2 and R 3 have the above meaning and Flu represents a leaving group, nucleophilically substituted in the presence of a base and / or with an organometallic compound,
  • Z, R 1 , R 3 have the above meaning, by means of an aldol reaction or Wittig reaction or by nucleophilic attack with Grignard reagents to give compounds of the formula I and then, if desired, halogenated or selectively reduced or forming thioethers or cleaving ethers or nitriles saponified or acids esterified or amidated or synthesized from phenols ethers or esters or amino groups exchanged or boiled via Sandmeyer reaction or sulfides oxidized to sulfones or sulfoxides or sulfoxides to 43 reduced sulfides or converted amines to amides or sulfonamides or alkylated or decarboxylated or formed isomers or salts.
  • Flu can mean, for example, tosylate, mesylate, triflate, nonaflate or halogen.
  • the aromatic is reacted in the presence of bases at room temperature or elevated temperature in aprotic solvents. In some cases, the implementation is facilitated or the yield is improved if copper or copper salts are added.
  • Suitable bases are, for example, alkali compounds such as potassium carbonate, sodium hydroxide, alkali metal alcoholates such as potassium tertiarbutylate and in particular metal hydrides such as sodium hydride.
  • alkali compounds can also be implemented under phase transfer conditions. If mixtures of compounds with the substituent imidazolyl-, (2'-R 1 -imidazolyl-), -R 2 or -R 3 are obtained in different numbers and or in different positions, these are separated in the usual way.
  • Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or DMSO.
  • both the leaving group and an additionally present halogen atom can be substituted.
  • Grignard compounds are suitable, if appropriate with transition metal catalysis, stannyl compounds or palladium-catalyzed coupling with boronic acid derivatives.
  • Halogen or nitro can be introduced by bromination or nitration, the reactivity of the aromatic substituents already present being taken into account where appropriate.
  • the base body may first have to be nitrided or halogenized before reaction with a heterocycle.
  • the nitro group can then be reduced and the resulting amino group exchanged via the Sandmeyer reaction or boiled or alkylated to phenol, and the resulting hydroxy compounds can be etherified or esterified.
  • Thioethers are produced by nucleophilic substitution of leaving groups such as bromides; these sulfides can then be oxidized to sulfones or sulfoxides.
  • Nitriles are saponified and, if necessary, acids are esterified or amidated.
  • the aldol reactions are carried out according to standard conditions with malononitrile, malonic acid derivatives or other CH-acidic compounds. Carbon double bonds are introduced in the usual way by means of Wittig reactions or under modified Wittig-Horner conditions.
  • the nucleophilic attack with Grignard reagents takes place in a known manner in aprotic solvents such as ether or THF, for example with alkyl or aryl magnesium bromide.
  • the optionally subsequent saponification of an ester group can be carried out basic or acidic by at room temperature or elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides in ethanol or other alcohols or by means of acids such as, for example. Hydrolysed hydrochloric acid and, if necessary, further processed imidazolium salts.
  • the carboxylic acid is esterified in a manner known per se with diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as, for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature or elevated temperature.
  • a nitro group or halogen, especially bromine can be introduced by electrophilic aromatic substitution. This gives rise to mixtures which may contain substituted imidazole and are to be separated in the customary manner. If a nitrile is present, it can be saponified by known processes or converted into the corresponding amine, tetrazole or amidoxime.
  • Suitable catalysts are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • ammonium formate can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group before the reduction.
  • Nitro groups can also be selectively reduced in the usual way with Na2S or sodium dithionite. The reduction with zinc in acetic acid or ammonium chloride has proven itself. 1S " If an alkylation of an amino group is desired, alkylation can be carried out using alkyl halides, for example, using customary methods.
  • the cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the diazonium salts formed as an intermediate from the amino compounds with nitrites can be reacted with alkali metal cyanides in the presence of Cu-I-cyanide.
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also be carried out, for example, according to Sandmeyer, by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid reacted or reacted with potassium iodide.
  • N ⁇ 2 group succeeds through a number of known nitration methods.
  • nitration can be carried out with nitronium tetrafluoroborate in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid. It is also possible to introduce e.g. by nitrating acid in water or conc. Sulfuric acid as a solvent at temperatures between O ⁇ C and 30 ° C.
  • Amidoximes are made from the corresponding nitrile with hydroxylamine hydrochloride e.g. in alcohol-water mixtures as solvents.
  • the activated sulfonic acid derivative such as the sulfonic acid chloride is reacted in a conventional manner with nucleophilic N-derivatives (such as H2N (C ⁇ _4-alkyl) or H2N-CH2CONH2 or H2N-CH2-R).
  • nucleophilic N-derivatives such as H2N (C ⁇ _4-alkyl) or H2N-CH2CONH2 or H2N-CH2-R).
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • optical isomers can also be prepared from the corresponding optically active compounds as starting material under reaction conditions which do not cause racemization.
  • Intermediates can also exist as enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of an acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in the customary manner.
  • New compounds were characterized by one or more of the following methods: melting point, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). NMR spectra were measured with a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are given and abbreviated as follows: CDCI3 (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are given in deita and ppm. Also mean: THF (tetrahydrofuran), DMF (N, N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), EE (ethyl acetate). All solvents are p.A. quality, unless otherwise noted. All reactions are carried out under protective gas, unless they are aqueous solutions. It means:
  • mult. Multiple, multiple signals
  • s single, multiple signals
  • s singlet
  • dd double doublet
  • tr triplet
  • H hydrogen protons
  • J coupled constant
  • ml milliliters
  • RT room temperature
  • N-bromosuccinimide and a spatula tip AIBN (azoisobutyronitrile) were added and the mixture was refluxed under irradiation with a 500 W lamp. After done
  • reaction is concentrated and chromatographed on a 4 cm thick column with hexane /
  • Benzyl thioethers are prepared in the same way.
  • Biphenyl methyl thioethers are also prepared in the same way, for example 2-bromo-5-phenylbenzyl bromide becomes 2-bromo-5-phenylbenzylthiomethyl ether.
  • 2-Fluoro (3-methylthiomethyl) pyridine is prepared from 2-fluoro-3-methylpyridine as described above in 58% yield.
  • Various pyridylmethyl thioethers are prepared in the same way.
  • Benzoic acids as precursors are suitably esterified.
  • Lithium aluminum hydride added dropwise. Hydrogen is generated. After the reaction is acidified with dilute sulfuric acid, extracted with EA, the organic phase with
  • Example 76 4-methyl-2-nitro-phenyl-l- (l-imidazole). Yield: 98.2% 875 IH NMR (CDC13): 7.61 (1H), 7.21 (1H), 7.05 (IH), 7.80 (d IH), 7.52 (dd 1H) , 7.33 (d 8H), 2.52 (s 3H).
  • Example 140 l- [4- (l-imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) phenyl] prop-2-in ether, yield: 85%, melting point: oil.
  • Example 141 l- [4- (l-imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) phenyl] -2-chloroprop-2-ether, yield: 56% and 32% of product from Example 140, melting point: oil.
  • the acetone cyanohydrin is obtained in 66% yield from 2- (l-imidazoly) benzyl alcohol, the 2- (l-imidazolyl) benzyl nitrile.
  • Crystals are obtained 250 mg of S- [2- (l-imidazolyl) benzyl] isothiourea hydrobromide. Melting point: 247 °.
  • the crude product dissolves in saturated sodium hydrogen carbonate solution, and after a short time the free base S- [2- (l-imidazolyl) benzyl] isothiourea precipitates again. It is suctioned off and washed with water.
  • phenols are obtained from methoxyaromatics under appropriate conditions, for example:
  • Example 229 3- [3- (l-Imidazolyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, yield: 95.4%, IH-NMR (CDC13): 7.87 (1H), 7.4 to 7.2 (mult 6H), 4 , 12 (quartet 2H), 3.03 (tr 2H), (1H), 2.68 (tr 2H), 1.22 (tr 3H).
  • Example 129 723 mg (3 mmol) of the compound shown in Example 129 is reacted as described in Example 231. After working up and chromatography, 389.2 mg (52.9%) are obtained.
  • Example 131 780 mg (2.9 mmol) of the compound shown in Example 131 are analogous to Example
  • Example 237 ortho-bromocinnamic acid ethyl ester ortho-bromocinnamic acid (5.22 g) is esterified with 3.05 g ethyl bromide, 3.86 g potassium carbonate and 25 ml DMF after 2 hours at 60 °. The mixture is poured onto water, extracted with with ethyl acetate, the dried organic phase with magnesium sulfate and concentrated. The result is 99% of crude product which is further reacted (Example 87).
  • Example 137 0.148 g (0.464 mmol) of that prepared according to Example 137 are saponified and worked up analogously to Example 247. 132.8 mg (98.5%) of product are isolated.
  • 2-chloro-3-phenylmethoxypyridine (1.4 g) and imidazole (4.3 g) are heated in an oil bath at 120 ° C. for 4 days.
  • the mixture is cooled to room temperature and 5N NaOH and chloroform are added.
  • the organic phase is separated, dried and concentrated.
  • the residue is purified by chromatography and 2- (l-imidazolyl) -3-phenylmethoxy-pyridine is obtained.
  • 2- (l-Imidazolyl) -3-phenylmethoxy-pyridine and 0.01 g of Pd / C are added to 2 ml of methanol, stirred for 1 hour under hydrogen, filtered off and the solvent is stripped off.
  • the title compound of melting point 162-164 ° C. is obtained.
  • [5-bromo-2- (l-imidazolyl) benzyl] methylthioether (142 mg) is combined with 1 equivalent of diethyl-3-pyridylborane, 10 mol percent tetrabutylammonium bromide, 57 mg KOH powder and 58 mg tetrakistriphenylphosphine palladium (°) Boiled under reflux for 3 hours.
  • the mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated. Column chromatography with EE and ethanol follows. The yield is 84%. Melting point: 105 °.
  • Hydrogen chloride is passed into a cooled solution of 0.47 g of 3- (l-imidazolyl) benzonitrile in 5 ml of ethanol and the reaction mixture is stirred in a sealed flask overnight. After removal of the solvent, the residue is dissolved in 10 ml of ethanol and poured into the cooled Ammonia solution passed The closed flask is heated in an oil bath at 75 ° C for 2 hours. After cooling, the title compound is filtered off.
  • Example 232 100 mg (0.43 mmol) of the amine prepared according to Example 232 are reacted as described in Example 290. 48.6 mg (88.6%) of the desired compound are isolated.
  • Example 233 100 mg (0.41 mmol) of the compound shown in Example 233 are reacted as described in Example 290. 57 mg (45.4%) of the desired guanidine hydrochloride are obtained.
  • Example 294 100 mg (0.38 mmol) of the compound shown in Example 234 is reacted as described in Example 290. 112.7 mg (86.5%) of the desired compound are obtained.
  • Example 294 100 mg (0.38 mmol) of the compound shown in Example 234 is reacted as described in Example 290. 112.7 mg (86.5%) of the desired compound are obtained.
  • Example 294 100 mg (0.38 mmol) of the compound shown in Example 234 is reacted as described in Example 290. 112.7 mg (86.5%) of the desired compound are obtained.
  • Example 294 100 mg (0.38 mmol) of the compound shown in Example 234 is reacted as described in Example 290. 112.7 mg (86.5%) of the desired compound are obtained.
  • Example 294 100 mg (0.38 mmol) of the compound shown in Example 234 is reacted as described in Example 290. 112.7 mg (86.5%) of the desired compound are obtained.
  • Example 294 100 mg (0.38 mmol) of the compound shown in Example 234 is reacted
  • Example 235 100 mg (037 mmol) of the compound shown in Example 235 are reacted as described in Example 290, 115.7 mg (89.6%) of the desired guanidine hydrochloride are isolated.
  • reaction mixture is poured onto NaCl solution. After extraction three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed twice with saturated NaCl solution. After drying over Na2SO4, filtering off the drying agent, the solvent is spun off and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate; then dichloromethane / methanol). The yield is 5.30 g 91.4%).
  • reaction mixture is brought to pH 4-5 with 10% sulfuric acid and then added to Extrelut. After elution with approx. 300 ml dichloromethane and approx. 300 ml methanol, the organic extracts are concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent dichloromethane / methanol). 3.36 g (82.6%) of product, melting point 130 ° -135 ° C., are isolated.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-
Inhibitoren
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylimidazolderivate und Pyridylimidazolderivate sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere deren Verwendung als Stickstoffmonoxidsynthase-Inhibitoren.
Es ist bekannt, daß zu den Enzymen mit Hämoglobingruppe im aktiven Zentrum Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) gehört, und daß Phenylimidazol an diese bindet.
Es wurde nun gefunden, daß die Affinität von Imidazolderivaten an NOS in nicht vorhersehbarer Weise erhöht werden kann, wenn diese geeignete Substituenten tragen. Man erhält Verbindungen, die selektiv in sehr geringen Konzentrationen (IC50) die induzierbare, humane Stickstoffmonoxid-Synthase (hiNOS) hemmen und mit ausgezeichneter Wirksamkeit in vivo aufwarten.
Die selektiven Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie Multipler Sklerose in allen Verlaufsformen, Demenz wie Alzheimer, HIV-Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbaren skierotischen Erkrankungen, cerebraler Ischaemie und anderer neurodegenerativen Erkrankungen. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen und Sepsis oder septischem Schock, Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängigem Diabetes Mellitus (EDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akuten und chronischen Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise zur Immunsuppression bei Transplantationen wie allogenen Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis.
Die Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin AR2 gleich oder verschieden ein- oder zweifach stehen kann,
R1 Wasserstoff, Halogen, -SH oder -S-Cj.4-AIkyl,
Z Stickstoff oder -CH=,
A eine Bindung, geradkettiges oder verzweigtes Cι_4-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C2_4-Alkinylen,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, -C=N, CF3, -CC13, -S(O)rrj-C1.4-Alkyl, -OR5, -S-R6, -CO-R7, -NR8R9, -CH(CN)-COOH, -CH^NJ-COO-Ci.ό-Alkyl, =C(CN)-COOH, =C(CN)-COOC1.6-Alkyl, -NH-SO2-R10, -C(NH2)=NOH, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NH^j^-Alkyl), -C(=NR)-NHR11,-NH-C(=NR)-NR11R12, -S-(C=NR)- JSΓR11R12? ejn gegebenenfalls mit Cι_4-Alkyl oder Halogen substituierter 5- oder 6- gliedriger Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, ON, NO2, NH2, CF3, COOH, CONH2, COOCj^-Alkyl, -S-C^-Alkyl oder -O-C^-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Imidazolosulfonyl, -NH-CO-NR16R17,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, OH, NH2 oder Imidazol-1-yl ,
AR2 und R3 gemeinsam -O-(CH2)n-O- bilden,
m, n 1 oder 2,
R5 Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Cß.g- Cycloalkyl ersetzt sein kann, gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertes C3.7- Cycloalkyl, -CO-R15,
Figure imgf000004_0001
-Si(CH3)2 tert. butyl, Chinolin-yl, Nl-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, Thiacyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, -CS-S-Cι _4- Alkyl, -CS-CH2-S-C1.4-Alkyl, -C(=NR)NR11Rl2, gegebenenfalls mit Halogen, NO2, NH2, CF3,
ON, COOCj^-Alkyl, COOH, CONH2, ^.4- Alkylthio, C^-Alkoxy oder C^-Alkyl substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin, Pyridin, -Sθ2-Cι_4-Alkyl, -SO2-C 1.4-perfluoralky 1, 3
R*> die Bedeutung von R5 hat,
R7 Wasserstoff, Ci.g-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, -CH2-S-C1.4-Alkyl, -(CH2)2-S-C1.4-Alkyl, -
Figure imgf000005_0001
CF3, -C2F5, OH, Phenyl, saure und basische L-Aminosäurederivate, [(5-Nitro-2-pyridyl)amino]- ethylenamino, (2-Anilino)-ethylenamino,
R8, R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff , Cι_4-Aιkyl, Cj.4-Alkanoyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und l-2fach mit C1_4-Alkyl substituiert sein kann,
R10, R11, R12 und R Wasserstoff, C^g-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl,
R15 gegebenenfalls mit Halogen, NH2, ON, Cι_4-Alkoxy, C 1.4- Alkylthio, C1.4-
Alkanoyloxy, Thiophen oder Phenyl substituiertes Cj.i7-Alkyl, gegebenenfalls mit CH3 oder Phenyl substituiertes C3_7-Cycloalkyl, Ci.g-Alkoxy, Ci.gAlkylthio, -COOH, - COOCj.ö-Alkyl, NR13R14,
R*3, R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Cj_4-Alkyl,
R16 Rl7gieich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-Alkyl, das gegebenenfalls mit Thienyl oder Phenyl substituiert ist und worin der Phenylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Halogen, Imidazol, Methylendioxy oder Cι_g-Alkylen, das geradkettig oder verzweigt ist und worin ein oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sein können oder -NR^Rl7 einen gesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N, O oder S-Atom enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin substituiert sein kann
und deren Isomeren und Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze, wobei
(1) falls R1 und R3 Wasserstoff bedeuten, und Z = -CH ist, kann -AR2 in 2-Stellung nicht H, OH; Cl, Br, CF3, -CHO, -O-CO-CH3, -CH2-Br, -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-Br, - CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH2-OCH, -O-CH2-CN, -SH, -CHOH-CH3, -CH=CH- Phenyl sein, (2) falls in 3-Stellung des Phenylringes F, Cl, OH, CH3 oder NO2 ist, können R1, R3 und - AR2 nicht gleichzeitig H oder Imidazol bedeuten,
(3) falls R1 = H und in 4-Stellung des Phenylringes OCH3, OH, NH2 , Fluor oder CH2-NH2 ist, kann in 2-Stellung nicht H, OCH3 oder OH stehen,
(4) falls R1 = H und in 2-Stellung des Phenylringes NO2, Br oder OH steht, kann in 5- Stellung nicht Cl oder CH3 sein,
(5) falls R1 = H und Z -CH=, können R5 oder R nicht gegebenenfalls substituiertes Benzyl sein.
Die Verbindungen der Formel I und Formel LA umfassen auch die möglichen tautomeren Formen, die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Säuren geeignet wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCI, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.
Zur Salzbildung sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologischer verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.
Geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen beeinhaltet z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, 1 -Methylmethylen, 1-Ethylmethylen, 1- Methylethylen, 1-Ethylethylen, 1 -Methy lpropylen, 1-Propylmethylen, 2-Methylpropylen u.a.
Unter geradkettigem oder verzweigtem Alkenylen und Alkinylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen sind Alkenyl- bzw. Alkinyl-gruppen mit 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen zu verstehen.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, wobei 1-6 C-Atome bevorzugt sind. Als Kohlenwasserstoffrest R5 kommen Alkyle, Alkenyle und Alkinyle in Betracht.
Als Alkyle sind die oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen geeignet.
Die Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten bevorzugt 2-10 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2- Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-l-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2- Butinyl.
Bedeutet R2 einen Heteroarylrest, so kommt ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest in Betracht, der ein- bis zwei N-, O- oder S-Atome enthalten kann wie beispielsweise Imidazol, Thiophen, Furan, Thiazol, Pyrrol, Pyridin. Der Heteroarylrest kann ein- oder mehrfach mit Cι_4-Alkyl oder Halogen substituiert sein.
Als L- Aminosäurederivate sind die Cj.4-Alky lester beispielsweise von Histidin, Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure wie auch Histamin, Asparagin, Glutamin zu verstehen. In dem Kohlenwasserstoffrest kann eine -CH2-Gruppe durch den Rest
Figure imgf000007_0001
und/oder durch den Cycloalkylrest
Figure imgf000007_0002
mit p= 0, 1, 2 oder 3 und
X, Y = Wasserstoff oder Halogen ersetzt sein.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Kohlenwasserstoffreste R5 und R*> können an beliebiger Stelle substituiert sein mit bis zu 3 Chlor, 3 Fluor, Brom oder Jod und/oder ein- bis zweifach mit OH, -O-C 1.4- Alkyl, -SH, -
Figure imgf000008_0001
-NH2, -NH-CO-(CH2)2-S-C1.4-Alkyl, - NH-pyridin-2-yl, -ON, -COOH, -CO-O-C^ö-Alkyl, -CO-NH-CC^-Alkyl), -CO-N- Arginin, -CO-CH3, Tetrahydrofuranyl, 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan, -S(O)m-C1.4-Alkyl, - NH-C(=NR)-NR11R12, -q=NH)-NH2, -C(=NH)-C1.4-Alkyl, -CH(NH2)-COOH, - CH(NH2)-COOC1.6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, NHSO2R, Phenyl, das 1- bis zweifach mit Halogen, NO2, -SH, -S-Cj^-Alkyl, -O-Cι_4-Alkyl oder Phenyl substituiert sein kann , oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der 1 - 3 Stickstoffatome und/oder 1 - 2 Schwefelatome enthalten und mit Cι_4-Alkyl substituiert sein kann.
Der Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest R*5 kann ein- bis zweifach mit gleichen oder unterschiedlichen Resten substituiert sein oder auch perhalogeniert vorliegen.
Bilden R8, R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und mit 1-2 Cι_4-Alkyl ein- oder zweifach substituiert sein kann, so kommen als Heterocyclen z.B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, N-Methyl-piperazin oder 2,6- Dimethylmorpholin in Betracht.
Bilden R!6R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, so kommen die oben genannten Heterocyclen in Betracht.
Als Heteroarylreste in R5 oder R6 seien beispielsweise genannt: Pyrazol, Imidazol, Thiophen, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Triazin.
Als bevorzugt sind Verbindungen der Formel I zu betrachten, die den -A-R2-Substituenten in 2- und/oder 4-Stellung des Phenyls bzw. in 3- und/oder 5-Stellung des Pyridins enthalten, wobei -AR2 gleich oder verschieden sein kann.
Bevorzugt sind die folgenden Bedeutungen:
R1 = Wasserstoff,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, -C-N, CF3, -CCI3, -SCO^-C^-Alkyl, -OR5, -S-R6, -CO-R7, -NR8R9, -NH-SO2-R10, -C(NH2)=NOH, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, NH- CO-NHCC^-Alkyl), -NH-CS-NHCC^-Alkyl), -C(=NR)-NHRn,-NH-C(=NR)- NRnR12, -S-(C=NR)-NR11R12, einen gegebenenfalls mit
Figure imgf000008_0002
oder Halogen substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, ? ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, ON, NO2, NH2, CF3, COOH, CONH2, COOCj^-Alkyl, -S-C^-Alkyl oder -O-Cι_4-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Imidazolosulfonyl, -NH-CO-NR16R17.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen worin mindestens ein Rest AR2 vorhanden ist, worin A eine Bindung und R2 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet oder
worin
A eine Bindung oder geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkylen bedeutet und
R2 OR5 oder SR6 ist.
Als bevorzugte Bedeutungen für R5 und R^ kann man nennen:
Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH/j-Gruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, -Si(CH3)2 tert. butyl, Chinolin-yl, Nl-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, -CS-S-Cj^-Alkyl, -CS-CH2-S-C1.4-Alkyl) -C(=NR)NRπR12, gegebenenfalls mit Halogen, NO2, NH2, CF3,
Figure imgf000009_0001
substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin, Pyridin, -Sθ2-C1_4-Alkyl, - Sθ2-Cι_4-perfluoralkyl.
Als bevorzugte Bedeutung von -A-R2 ist geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C- Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-8 C-Atomen zu betrachten, wobei eine oder zwei der Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel in allen Oxidationsstufen ersetzt sein können. Ist ein Substituent vorhanden, so steht dieser bevorzugt endständig. Eine weitere bevorzugte Bedeutung von AR2 ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von substituierten Phenylimidazolderivaten und substituierten Pyridylimidazolderivaten, deren isomere und tautomere Formen und deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, bei denen die Inhibition der Stickstoffmonoxid-Synthase vorteilhaft ist. Erfindungsgemäß verwendet als Inhibitoren der Stickstoffmonoxid-Synthase werden die Verbindungen der Formel LA
Figure imgf000010_0001
worin
AR2 gleich oder verschieden ein- oder zweifach stehen kann,
R1 Wasserstoff, Halogen, -SH oder -S-Ci^-Alkyl,
Z Stickstoff oder -CH=
A eine Bindung, geradkettiges oder verzweigtes Cj.4-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C2_4-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alkinylen,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, -ON, CF3, -CC13, -SCO^-C^- Alkyl, -OR5, -S-R6, -CO-R7, -NR8R9, -CH(CN)-COOH, -CH(CN)-COO-C1.6-Alkyl, =C(CN)-COOH, =C(CN)-COOC1.6-Alkyl, -NH-SO2-R10, -C(NH2)=NOH, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NH^i^-Alkyl), -C(=NR)-NHR11,-NH-C(=NR)-NR11R12, -S-(ONR)- NRnR12 einen gegebenenfalls mit Cj.4-Alkyl oder Halogen substituierten 5- oder 6- gliedrigen Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, ON, NO2, NH2, CF3, COOH, CONH2, COOCj^-Alkyl, -S-Cχ_4-Alkyl oder -O-Cι_4-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Imidazolosulfonyl, -NH-CO-NR16R17,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, OH, NH2 oder Imidazol-1-yl ,
AR2 und R3 gemeinsam -O-(CH2)n-O- bilden,
m, n 1 oder 2,
R5 Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C3_6-Cycloalkyl ersetzt sein kann, gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertem C3_7-Cycloalkyl, -CO-R15, -CS-NHCC^-Alkyl), -CH(NH2)-COO1.6-Alkyl, -Si(CH3)2 tert. butyl, Chinolin-yl, Nl-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, Thiacyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, -CS-S-Cι _4- Alkyl, -CS-CH2-S-C1.4-Alkyl, -C(=NR)NRnR12, gegebenenfalls mit Halogen, NO2, NH2, CF3,
C≡N,
Figure imgf000011_0001
substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin, Pyridin, -Sθ2-Cι_4-Alkyl, -Sθ2-Cι_4-perfluoralkyl,
R6 die Bedeutung von R5 hat,
R7 Wasserstoff, C^g-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, -CH2-S-C1.4-Alkyl, -(CH2)2-S-C1.4-Alkyl, - 0-Ci.ö-Alkyl, NH2, NHCC^-Alkyl), -N(Cι _4-Alkyl)2, -S-Cι _4-Alkyl, CF3, -C2F5, OH, Phenyl, saure und basische L-Aminosäurederivate, [(5-Nitro-2-pyridyl)amino]- ethylenamino, (2-Anilino)-ethylenamino,
R8, R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff , Cι_4-Alkyl, Cι_4-Alkanoyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und l-2fach mit Cj^-Alkyl substituiert sein kann,
R10, R11, R12 und R Wasserstoff, C^g-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl,
R15 gegebenenfalls mit Halogen, NH2, ON, Cι_4-AJkoxy, C 1.4- Alkylthio, C1.4-
Alkanoyloxy, Thiophen oder Phenyl substituiertes Cj.^-Alkyl, gegebenenfalls mit CH3 oder Phenyl substituiertes C3_7-Cycloalkyl, Ci.ß-Alkoxy, Cι_6Alkylthio, -COOH, - COOC^-Alkyl, NR13R14,
R13, R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C 1.4 -Alkyl,
R16 Rl7gieich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι_4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Thienyl oder Phenyl substituiert ist und worin der Phenylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Halogen, Imidazol, Methylendioxy oder Cj.g-Alkylen, das geradkettig oder verzweigt ist und worin ein oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sein können oder -NR16R17 einen gesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N, O oder S-Atom enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin substituiert sein kann und deren Isomeren und Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze,
wobei
R1, -A-R2und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid-in pathologischen Konzentrationen ausgelöst werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu und Hemmung der Wirkung der Stickstoffmonoxid-Synthasen und hier insbesondere der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Überschuß an Stickstoff-Monoxid im Körper unter induzierenden und pathologischen Bedingungen hervorgerufen oder verstärkt oder verschlimmert werden.
Dazu zählen Multiple Sklerose in allen Verlaufsformen, Demenz wie z.B. Presenile Demenz, Alzheimersche Krankheit und HIV-Demenz, Morbus Parkinson, Huntington^ Disease, Korksakoffs Disease, Stroke, Epilepsie, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Hypoglykamie, Sepsis oder septischer Schock, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (LDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-,Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
Zur Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie ΛΛ
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari¬ ieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Das Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase hat mindestens drei verschiedene Isoformen: das endotheliale Enzym, das Gehirn-Enzym und die induzierbare NOS. Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel LA und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990) 87, 682-685 bestimmt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel II ,
Figure imgf000013_0001
A I worin Z, AR2 und R3 die obige Bedeutung haben, und Flu eine Fluchtgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base mit gegebenenfalls mit R1 substituiertem Imidazol umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel UI
Figure imgf000014_0001
III
worin A, Z, R1, AR2 und R3 die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und/oder mit einer metallorganischen Verbindung nucleophil substituiert,
c) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000014_0002
IV
worin Z, R1, R3 die obige Bedeutung haben, mittels Aldol -Reaktion oder Wittig-Reaktion oder durch nukleophilen Angriff mit Grignard-Reagenzien zu Verbindungen der Formel I umsetzt und anschließend gewünschtenfalls halogeniert oder selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu 43 Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere oder Salze bildet.
Hierbei kann Flu beispielsweise Tosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat oder Halogen bedeuten. Der Aromat wird in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln umgesetzt. Stellenweise wird die Umsetzung erleichtert oder die Ausbeute verbessert, wenn Kupfer oder Kupfersalze zugegeben werden.
Als Basen sind beispielsweise Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkahalkoholate wie Kaliumtertiarbutylat und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Manchmal können die Alkaliverbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem Substituenten Imidazolyl-, (2'-R1-Imidazolyl-), -R2 bzw. -R3 in verschiedener Anzahl und oder in verschiedenen Positionen, so werden diese in üblicher Weise getrennt.
Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder DMSO.
Bei geeigneter Reaktionsführung können sowohl die Fluchtgruppe wie auch ein zusätzlich vorhandenes Halogenatom substituiert werden.
Wird die Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt, so sind Grignardverbindungen gegebenfalls unter Übergangsmetallkatalyse, Stannylverbindungen oder Palladiumkatalysierte Kupplung mit Boronsäurederivaten geeignet.
Halogen oder Nitro können durch Bromierung oder Nitrierung eingeführt werden , wobei gegebenenfalls die Reaktivität der schon vorhandenen aromatischen Substituenten zu beachten ist. Eventuell muß erst der Grundkörper nitriert oder halgogeniert werden, bevor mit einem Heterocyclus umgesetzt wird. Anschließend kann die Nitrogruppe reduziert und die entstandene Aminogruppe via Sandmeyer-Reaktion ausgetauscht oder zu Phenol verkocht oder alkyliert werden, und die resultierenden Hydroxyverbindungen können verethert oder verestert werden. Durch nucleophile Substitution von Fluchtgruppen wie Bromiden werden Thioether hergestellt, diese Sulfide können dann zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert werden. Nitrile werden verseift und ggf. Säuren verestert oder amidiert.
Die Aldol -Reaktionen werden nach Standardbedingungen mit Malondinitril, Malonsäurederivaten oder anderen CH-aciden Verbindungen durchgeführt. Mittels Wittig-Reaktionen oder unter modifizierten Wittig-Horner Bedingungen werden in üblicher Weise Kohlenstoff-Doppelbindungen eingeführt.
Der nucleophile Angriff mit Grignard -Reagenzien erfolgt in bekannter Weise in aprotischen Lösungsmitteln wie Ether oder THF beispielsweise mit Alkyl- oder Aryl-Magnesiumbromid.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.Bsp. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Imidazoliumsalze weiterverarbeitet.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei¬ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehen Gemische, die substituiertes Imidazol enthalten können und in üblicher Weise zu trennen sind. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Nitrogruppen können auch selektiv in üblicher Weise mit Na2S oder Natriumdithionit reduziert werden. Bewährt hat sich die Reduktion mit Zink in Essigsäure oder Ammoniumchlorid. 1S" Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beipsielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispiels¬ weise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Die Einführung einer Nθ2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O^C und 30°C.
Amidoxime stellt man aus dem entsprechenden Nitril mit Hydroxylaminhydrochlorid z.Bsp. in Alkohol -Wasser-Mischungen als Lösungsgmittel dar.
Das aktivierte Sulfonsäurederivat wie beispielsweise das Sulfonsäurechlorid wird in üblicher Weise mit nucleophilen N-Derivaten (wie H2N(Cι_4-Alkyl) oder H2N-CH2CONH2 oder H2N-CH2-R) umgesetzt.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Alternativ können optische Isomere auch aus den entsprechenden optisch aktiven Verbindungen als Ausgangsmaterial unter Reaktionsbedingungen, die keine Razemisierung verursachen, hergestellt werden. Zwischenverbindungen können ebenfalls als Enantiomere, Diastereomere , Razemat oder Mischungen derselben vorliegen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Folgende Beispiele mögen die erfindungsgemäßen Strukturen und deren Herstellung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch nicht auf die erwähnten Beispiele beschränkt.
Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear-magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in deita und ppm angegeben. Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), EE (Ethylacetat). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wässrige Lösungen. Es bedeuten:
mult. (Multiplen, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante), ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert. Die Ausbeuten in Prozent beziehen sich auf das Edukt, nicht auf den Umsatz.
Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen bzw. Zwischenprodukte exemplarisch beschrieben.
Beispiel 1
4-Brom-3-brommethylbenzonitril
1,96 gr 4-Brom-3-methylbenzonitril werden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 1,2
Equivalenten N-Bromsuccinimid und einer Spatelspitze AIBN (Azoisobutyronitril) versetzt und unter Bestrahlung mit einer 500 W Lampe am Rückfluß gekocht. Nach erfolgter
Umsetzung wird eingeengt und auf einer 4cm dicken Säule chromatographiert mit Hexan /
EE im Gradienten. Die Ausbeute beträgt 35%.
Analog werden verschiedene Zwischenprodukte aus käuflichen Methylaromaten hergestellt.
Beispiel 2
4-Brom-(3-methylthiomethyl)benzonitril
1,37 g 4-Brom-3-brommethylbenzonitril in 8 ml NMP bei 5° lösen und dazu 0,42 g
Natriumthiomethylat, gelöst in 5 ml NMP, bei 5° Innentemperatur langsam zutropfen. 2 h
Stunden bei dieser Temperatur, dann 2 weitere Stunden bei RT rühren. Zwischen EE und
Wasser verteilen, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan/EE liefert 79% Produkt.
Auf gleiche Weise werden diverse Benzylthioether dargestellt. Auf gleiche Weise werden ebenfalls Biphenyl-methylthioether hergestellt, zum Beispiel aus 2-Brom-5-phenylbenzylbromid wird 2-Brom-5-phenylbenzylthiomethylether .
Beispiel 3
Aus 2-Fluor-3-methylpyridin wird wie oben beschrieben in 58% Ausbeute 2-Fluor-(3- methylthiomethyl)pyridin hergestellt. Auf gleiche Weise werden diverse Pyridylmethyl- thioether dargestellt.
Beispiel 4
2,5-bis (Methylthiomethyl)-brombenzol
592 mg 4-(Brommethyl)-2-brom-benzylbromid werden in 4,81 ml NMP gelöst und langsam bei RT unter starkem Rühren mit 2,2 Equivalenten, das sind 267 mg, Natriumthiomethylat versetzt. Nach 12 Stunden wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die organische
Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 370 mg , d. h. 77,1% eines leicht gefärbten Öls.
So werden verschiedene aromatische Thioether und Bis-thioether hergestellt.
Beispiel 5
2-Brombenzy 1 -ethylthioether
Aus 15 g ortho-Brombenzylbromid werden mit 9 g Natriumthioethylat, die portionsweise unter Wasserbadkühlung zum Edukt in 60 ml NMP gegeben wurden, nach 15 h rühren bei RT und giessen auf Wasser, Extraktion mit EE, Trocknung und Einengen 4,62 gr Rohprodukt erhalten, das im NMR einheitlich ist. Die Ausbeute beträgt 45%.
Auf analoge Weise erhält man aus käuflichen oder in beschriebener Weise herstellbaren Vorstufen diverse substituierte Benzylethylthioether.
Beispiel 6
(2-Chlor-6-fluor-benzyl)-methylthioether
2,6 ml (20 mmol) 2-Chlor-6-fluor-benzylchlorid ergeben nach Zugabe von 1,2 Equivalenten Natriumthiomethylat nach 1 Stunde bei RT in 20 ml getrocknetem NMP 2 neue Produkte. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 59% (2-Chlor-6-fluor-benzyl)- methylthioether und 9,8% (2-Chlor-6-methylthio-benzyl)-methylthioether.
Beispiel 7
Benzoesäuren als Vorstufen werden zweckmäßig verestert. So geben 24,94 g 3-Brom-4- methylbenzoesäure mit 19,35 gr Kaliumcarbonat, 12,5 ml Iodmethan in 200 ml Aceton nach AI 3 Stunden Rückfluß, abkühlen, absaugen, einengen und Säulenchromatografie mit Hexan/EE 3-Brom-4-methylbenzoesäuremethylester in 96% Ausbeute.
Beispiel 8
S-(ortho-Brom-benzyl)-L-cysteinsäureethylester
2,5 g Brombenzylbromid werden mit 1 Equivalent L-Cysteinsäureethylester Hydrochlorid und 2,2 Equivalenten Kaliumcarbonat in 10 ml DMF gelöst. Nach 3 Stunden bei 80° wird abgesaugt, mit EE nachgewaschen, eingeengt und mit Hexan/EE säulenchromatografiert. Man erhält 358 mg Produkt.
Beispiel 9
2-(2-Bromphenyl)ethanol
15 mmol 2-Bromphenylessigsäure in 15 ml THF werden zu 15 ml THF mit 2 Equivalenten
Lithiumaluminiumhydrid zugetropft. Es entsteht Wasserstoff. Nach Ende der Umsetzung wird mit verd. Schwefelsäure angesäuert, mit EE extrahiert, die organische Phase mit
Schwefelsäure, dann mit Wasser, dann mit Sodalösung gewaschen. Man trocknet und rotiert ein. Die Ausbeute beträgt 81%.
In analoger Durchführung entstehen 2-(2-Chlorphenyl)propanol (Die Ausbeute beträgt 96%) und ähnliche Reduktionsprodukte.
Beispiel 10
3-(2-Chlorphenyl)propanol-tert-butyldimethylsilylether
Bei 5° Innentemperatur 2,23 g 3-(2-Chlorphenyl)propanol in 15 ml NMP mit 3,54 gr
Imidazol und 2 Equivalenten tert-Butyldimethylsilylchlorid versetzen und 1 Stunde rühren.
Dann 12 Stunden bei RT weiterrühren. Zwischen EE und Wasser ausschütteln, mit verd.
Säure waschen, organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan liefert 100% Ausbeute.
Andere Vorstufen werden analog verethert.
Nachfolgend einige ausgewählte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 11
[2-( 1 -Im id azoly l)-pheny 1 ] -isobuty lthioether
162 mg 2-(l-ImidazolyI)-fluorbenzol in 3 ml NMP werden mit 1,5 Equivalenten 2-Methyl-l- mercaptopropan und 1,5 Equivalenten 80%igem Natriumhydrid 4 Stunden bei 120° gerührt. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit EE, die organische Phase wird mit Sole gewaschen, man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein. Säulenchromatografie mit Hexan/EE 1:1 liefert 76% Ausbeute. IH NMR (CDC13): 7,7(1H), 7,17 bis 7,5 (mult. 6H), 2,13(d 2H), l,8(heptett 1H),0,97 (d 6H). At
Analog werden aus dem substituierten Fluorbenzol unter anderem hergestellt:
Beispiel 12
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-cyclohexylether. Die Ausbeute beträgt 93%. [1H]-NMR (Aceton d6): 7,81(1H), 7,05 bis 7,37 (mult. 6H), 4,44 (mult. IH), 1,2 bis 2,0 (mult. 10H).
Beispiel 13
[2-(l-ImidazolyI)-phenyl]-(3-methylbut-l-yl)ether, Ausbeute 73%, Öl.
Beispiel 14
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-tert-butylether, Ausbeute: 73%. [lHj-NMR (CDC13): 7,82(1H), 7,15 bis 7,4 (mult. 6H), 1,11( s 9H).
Beispiel 15
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-cyclopentylether, Ausbeute: 49%. [1HJ-NMR (CDC13): 7,8( IH), 6,98bis7,33 (mult. 6H), 4,8 (mult. IH), l,5bis 0,9 (mult. 8H).
Beispiel 16
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ether.Die Ausbeute beträgt 10%. Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 17
3-Chlor- 2-(l-Imidazolyl)-pyridin
In NMP löst man 1,48 g 2,3 Dichlorpyridin und gibt dazu 0,68 gr Imidazol sowie 1,66 g getrocknetes Kaliumcarbonat. Dann erwärmt man die Mischung für 6 Stunden auf 150°. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie mit EE 39% Produkt. [1HJ-NMR (CDC13): 7,2 bis 8,5 (mult. 6H).
Beispiel 18
2-Nitro-4-methyl-phenyl-l-(l-imidazol)
300 mg 3-Nitro-4-fluor-toluol werden in 2 ml NMP mit 132 mg Imidazol sowie 280 mg
Kaliumcarbonat (gemörsert) auf 100° erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Mischung auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 98,2% Produkt. [lHj-NMR (CDC13): 7,61
(1H),7,21 (1H),7,05 (IH), 7,80(d IH), 7,52(dd J=8/1.5 Hz, 1H),7,33 (d J=8 Hz IH), 2,52(s
3H). lc
Beispiel 18a
[5-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether aus [2-Brom-5-chlor-phenylmethyl]- methylthioether. Die Ausbeute beträgt 15%.
Beispiel 19
[3-Trifluormethyl-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether
448 mg (2-Fluor-3-trifluormethyl-benzyl)methylthioether werden mit 1 Equivalent Imidazol und 1 Equivalent gepulvertem Kaliumcarbonat sowie 30 mg Kupferpulver 2 Stunden auf 200° erhitzt. Man verdünnt mit EE, saugt ab und engt die Mutterlauge ein. Nach Säulenchromatografie mit Hexan unter steigender Zugabe von EE erhält man 240 mg Produkt. Die Ausbeute beträgt 44%. [1H]-NMR (CDC13): 7,7 (mult. 2H), 7,54 (mult.
2H), 7,21(singulett 1H),7,05 (IH), 3,24(s 2H), 2,0(s 3H).
Unter den oben beschriebenen Bedingungen der Umsetzungen mit Imidazol erhält man aus Fluor-, Chlor- oder Bromaromaten beanspruchte Verbindungen, von denen nachfolgend einige Beispiele genannt werden.
Beispiel 20 l-[5-Chlor-2-(l-lmidazolyl)-phenyl]-ethanol, Ausbeute:25%,Öl.
Beispiel 21
2-Brom -3-fluor-phenyl-(l-imidazol), Ausbeute: 8%,Schmelzpkt: 52 °.
Beispiel 22
2-Hydroxymethyl-3-fluor-phenyl-(l-imidazol), Ausbeute: 11 %, IH-NMR ( DMSO d6 ) : 7,96(1H),7,5(1H),7,1(1H), 7,25 bis 7,5 (zus. 3H) , 4,3(s 2H).
Beispiel 23
[4-(l-Imidazolyl)-phenyl]-3-chlorphenol, Ausbeute: 80 %, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,7(1H),7,22(1H),7,09(1H), 7,30(d lH),6,86(dd lH),7,01(d IH).
Beispiel 24 l-[2-(l-Imidazolyl)-4-chlor-phenyl]-ethanol, Ausbeute: 22%, IH-NMR ( DMSO d6 ) : 7,82(1H),7,4(1H),7,1(1H), 7,7 (mult. 3H), 4,5 (mult. IH), 5,3 (s breit 1 H ), l,2(d 3H),
Beispiel 25
2-Cyano-5-fluor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 28 %, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,9(1H), 7,85(1H), 7,38(1H), 7,22 (mult. 3H). Z4
Beispiel 26
2-Cyano-5-(l-imidazolyl)-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 7 %, IH-NMR (CDC13):7,97(1H),7,79(1H),7,31(1H), 7,23(1H), 6,98(1H), 6,91(1H), 7,68(d IH), 7,58(d IH), 7,40(dd IH).
Beispiel 27
2-Hydroxy -3-(l-imidazolyl)-4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 17 %,
Schmelzpkt 253 °.
Beispiel 28
2-(l-Imidazolyl)-5-nitrophenol, Ausbeute: 12 %, IH-NMR (DMSO d6 ): 8,14(1H),7,1(1H),7,6(1H), 7,88(d lH),7,80(dd lH),7,69(dlH).
Beispiel 29
2-(l-Imidazolyl)-6-methyl-phenyl]-methylether Ausbeute: 99%, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,2 (mult. 5H), 7,82 (IH), 3,38 (s 3H), 2,36 (s 3H).
Beispiel 30
2-Methoxy-4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 51 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 6,5 bis 7,8(mult. 6H),3,80(s 3H), 3,83(s 3H),
Beispiel 31
2-Methyl -4-methoxy-phenyl-l-(l -imidazol) , Ausbeute: 60 %,Schmelzpkt: 47°.
Beispiel 32
2-Methoxy-5-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 50 % , IH-NMR ( DMSO d6 ) : 7,0 bis 8,0 (mult. 6H),3,78(s 3H), 3,80(s 3H).
Beispiel 33
2-Methoxy -4-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 7 % ,Schmelzpkt: 136°.
Beispiel 34
2-Methoxy-5-(imidazol-l-yl)-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 10 %, Schmelzpkt: 116°.
Beispiel 35
2-Methoxy-5-tert. butyl-phenyl-l-(l -imidazol) , Ausbeute: 21 % , Schmelzpkt: 79°.
Beispiel 36 2-Trichlormethyl -3-fluor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 7 % , Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 37
2-Nitro -5-cyano-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 78 % , Schmelzpkt: 161°, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,6(1H),7,12(1H),7,0(1H), 8,22(d IH), 7,96(dd 1H),7,59(1H).
Beispiel 38
2-Nitro -5-chlor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 51 %, IH-NMR ( CDC13 ) 7,05(1H),7,22(1H),7,63(1H), 8,0 (d 1H),7,6 (dd 1H),7,49 (d lH,J=1.5Hz).
Beispiel 39
2-Nitro-4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 35 %, Schmelzpkt: 98°.
Beispiel 40
2-Thiomethyl-5-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 37 % , Schmelzpkt: 225°.
Beispiel 41
(2-[2-(l-lmidazolyl)-phenyl]ethyl)-methylthioether, Ausbeute: 29 %, Schmelzpkt: 79 °.
Beispiel 42
6-Chlor-2-(l-imidazolyl)- acetophenon , Ausbeute: 11 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,74(1H),7,13(1H),6,1(1H), 7,2 (mult. 2H), 7,27 (IH), l,55(s 3H).
Beispiel 43
(rac)-[2-(l-Lmidazolyl)-phenylmethyl]-(l-phenyl-ethyl)-thioether, Ausbeute: 38 %, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,lbis 7,62 (mult. 12H), 3,3 (mult. 2H), 3,89(quartett IH), l,51(d 3H).
Beispiel 44
[2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-ethylthioether , Ausbeute: 82 % , IH-NMR ( CDC13 ): 7,72(1H),7,22(1H),7,2(1H), 7,23bis7,5 (mult. 4H), 3,52(s 2H), 2,47(quartett 2H), l,2(tr3H).
Beispiel 45
[2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-isopropylthioether, Ausbeute: 58 %, IH-NMR (CDC13) : 7,72(1H), 7,2 bis 7,5 (mult. 6H), 3,53 (s 2H), 2,8 (mult. IH), 1,2(1H), 1,22 je (d 3H).
Beispiel 46
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-methylthioether , Ausbeute: 65 % , Schmelzpkt: 208°.
Beispiel 47 [2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether , Ausbeute: 59 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,72(1H),7,22 2H(1H), 7,38 (mult. 2H), 7,45 (mult. 2H), 3,50(s 2H), 2,01 (s 3H).
Beispiel 48
2-Fluor-4-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 84 %. IH-NMR ( CDC13 ) : 7,95(1H),7,36(1H),7,29(1H), 7,63d(dd IH), 8,2 (mult. 2H).
Beispiel 49
2-Fluor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 59 %, Öl.
Beispiel 50
3-chlor -4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 12 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,75(1H),7,18(1H),7,18(1H), 7,0 bis 7,42 (zus. 3H), 3,95(s 3H),
Beispiel 51
2-Nitro-4-chlor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 53 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,62(1H),7,07(1H),7,23(1H), 8,02(d lH),7,75(dd lH),7,44(d IH),
Beispiel 52
2-Nitro-4-(l-imidazolosulfonyl)-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute 65% Öl,
Beispiel 53
2-(l-Imidazolyl)-4-brombiphenyl, Ausbeute: 23 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,34 (mult. 5H), 7,08 (mult. 3H), 7,63(dd lH),7,56(d IH), 6,8(1H)
Beispiel 54
[4-(l-Imidazolyl)-phenyl)]-methylthioether , Ausbeute: 65 % ,Schmelzpkt: 93°.
Beispiel 55
[3-(l-Imidazolyl)-phenyl)]-methylthioether , Ausbeute: 69 % , IH-NMR ( CDC13): 7,85 (IH), 7,1-7,4 (mult. 6H) 2,52 (s 3H).
Beispiel 56
3-chlor -4-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 17 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,29(1H),7,35(1H),7,95(1H), 8,47(dd lH),8,lld8(lH), 7,62( d IH J=1.5Hz).
Beispiel 57
2-Brom-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 29 % .Schmelzpkt: 55°. V\
Beispiel 58
3-Fluor -4-cyano-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 16 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,95(1H), 7,78( IH), 7,3 (mult. 4H).
Beispiel 59
2-Fluor-4-(l-imidazolyl)-biphenyl, Ausbeute: 11 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,5 (mult. 6H), 7,27 (mult. 4H), 7,92(s IH),
Beispiel 60
3-Methoxy -4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 44 %. IH-NMR ( DMSO d6 ) : 8,12(1H), 7,64 bis 7,1 (5H), 3,82(s 3H), 3,87(s 3H).
Beispiel 61
[3-(l-Imidazolyl)-benzyl)]-methylthioether , Ausbeute: 54 %. IH-NMR ( CDC13 ) : 7,9(1H),
7.3 bis 7,5 (mult. 6H), 3,72(s 2H), 2,03(s 3H).
Beispiel 62
3.4 Methylendioxyphenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 42 % Schmelzpkt: 84°.
Beispiel 63
[(2-(l-Imidazolyl)-phenyl)-l-ethyl)]-methylthioether , Ausbeute: 58 %. IH-NMR ( CDC13 ) : 7,lbis 7,62 (mult. 12H), 3,3 (mult. 2H), 3,89(quartett IH), 1,5 l(d 3H).
Beispiel 64
2-(l-Imidazolyl)-3-trifluormethyl-pyridin, Ausbeute: 18 % IH-NMR ( CDC13 ) : 7,2 bis 8,8 (mult. 6H).
Beispielsweise werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Chloraromaten folgende Verbindungen auf die gleiche Art erhalten:
Beispiel 65
2-(l-Imidazolyl)-3-brompyridin. Ausbeute :37%. Schmelzpkt: 87,8°.
Beispiel 66
[6-Methylthio-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 72%, IH-NMR (CDC13) :7,74(1H), 7,05bis 7,33 (mult. 5H), 3,74(s 2H), 2,57(s 3H), 2,09(s 3H).
Beispiel 67 [4-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 9,1 % .01.
Beispiel 68
[5-Phenyl-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 16%. Schmelzpkt: 123,8°.
Beispiel 69
[4-Methoxy-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 19%. IH-NMR (CDC13): 7,71(1H),7,38(1H), 7,20(s 2H), 6,96(dd lH),6,78(d lH),3,82(s 3H), 3,44(s 2H), 2,01(s 3H),
Beispiel 70
2,6 Dichlor-4-nitro-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 71%. Schmelzpkt: 173,6°.
Beispiel 71
3-[2-(l-Imidazolyl)-phen-l-yl]propyl-methylthioether, Ausbeute: 12%, IH-NMR (CDC13) :7,60(1H),7,21(1H),7,06(1H), 7,2 bis 7,47 (mult. 4H), 2,6 (mult. 2H), 2,4 (mult. 2H), 2,02(s 3H), 1,71 (mult. 2H).
Beispiel 72
[2-Chlor-4-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 5,1 %. Öl.
Beispielsweise werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Fluoraromaten folgende Verbindungen auf die gleiche Art erhalten:
Beispiel 73
5-Nitro-2-(l-imidazolyl)-benzaldehyd. Ausbeute: 39%. IH-NMR (CDC13) :9,93(s breit lH),8,91(lH),8,59(dd 1H),7,81S(1H),7,68(1H),7,37(1H),7,30 (IH).
Beispiel 74
[4-Trifluormethy-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether , Ausbeute: 8% . IH- NMR (CDC13) :7,20 bis 7,72 (mult. 6H), 3,5 l(s 2H), 2,03(s 3H),
Beispiel 75
5-Methyl-2-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) . Ausbeute: 99%. IH-NMR (CDC13) :7,62(1H),7,21(1H),7,06(1H), 7,95 (d 8H2, IH), 7,40(dd lH),7,25(d IH), 2,50(s 3H),
Beispiel 76 4-Methyl-2-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) . Ausbeute: 98,2%875 IH-NMR (CDC13) :7,61(1H),7,21(1H),7,05 (IH), 7,80(d IH), 7,52(dd 1H),7,33 (d 8H), 2,52(s 3H).
Beispiel 77
[3-(Methylthiomethyl)-2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 7,5 %. IH-NMR (CDC13) :7,62( IH), 7,4 (mult. 3H), 7,25(1H),7,07( IH), 3,30(s 4H), 2,01(s 6H).
Beispiel 78
[3-Trifluormethyl-2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 44% .IH- NMR (CDC13) :7,7 (mult. 2H), 7,54m2(lH),7,21(singulett 1H),7,05 (IH), 3,24(s 2H), 2,0(s 3H).
Beispiel 79
2-Cyano-6-trifluormethyl-phenyl-l-(l-imidazol). Ausbeute: 43%. H-NMR (CDC13) :8,10(1H),8,03(1H),7,80(1H), 7,64(1H), 7,32(1H), 7,13 (IH).
Beispiel 80
[2-(l-Imidazolyl)-pyridin-3-methyl]-methylthioether , Ausbeute: 45%, IH-NMR (CDC13) :8,06(1H),7,5(1H),7,20(1H), 8,47ml(lH),7,87 (mult. IH), 7,35 (mult. IH), 3,63(s 2H), 2,09(s 3H).
Beispiel 81
5-Nitro-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 20%, IH-NMR (DMSO d6) :8,4(1H),8,24(1H),7,79(1H), 7,47(1H), 7,27(dd 2H),
Beispiel 82
2-(l-Imidazolyl)-3-trifluormethyl-phenol. Ausbeute 69%, Schmelzpunkt: Öl.
Beispiel 83
5-Fluor-2-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) , Schmelzpunkt 78-84°.
Auch werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Bromaromaten folgende Verbindungen auf die gleiche Art erhalten:
Beispiel 84
[4-(Methylthiomethyl)-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 48%. Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 85 [5-(Methylthiomethyl)-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 38%. Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 86
[5-Cyano-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 34%, IH-NMR (CDC13) :7,22 bis 7,82 (mult. 6H), 3,53(s 2H), 2,09(s 3H),
Beispiel 87
2-E-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester. Ausbeute: 33%. IH-NMR (CDC13) : 7,1 bis 7,8 (mult. 8H), 6,39 (d IH, J=16 Hz),4,22(quartett 2H), l,29(tr 3H),
Beispiel 88
2-(l-Imidazolyl)-styrol. Ausbeute: 11%. IH-NMR (CDC13) :7,7 bis 7,20 (mult. 6H), 7,10(s IH), 6,44(dd IH olef.), 5,75(d IH), 5,32(d IH).
Beispiel 89
[4,5-Dimethoxy-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 22%. Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 90
6-Methyl-2-nitro-phenyl-l-(l-imidazol) . Ausbeute 31%. Schmelzpunkt: Öl.
Beispiel 91
[5-Methoxy-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 61%. IH-NMR (CDC13) :7,63( IH), 6,84 bis 7,70 (mult. 5H), 3,86(s 3H), 3,41(s 2H), 2,02(s 3H).
Beispiel 92
[5-Brom-2-(l-imidazolyl)-benzoesäuremethylester. Ausbeute: 61%. Schmelzpkt: 68°.
Beispiel 93
S-Ethyl-thiokohlensäure-O-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-ester
400 mg 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden in 5 ml NMP gelöst, mit 1,1 Equivalenten 80% Natriumhydrid (in Öl) versetzt und danach 30 Minuten bei 30° gerührt. Unter Kühlung werden 1,1 Equivalente Chlorthioameisensäure-S-ethy lester eingetragen und weitere 2 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie 84% (520 mg) Produkt. IH-NMR (CDC13 ) : 7,68(1H),7,18(1H),7,10(1H), 7,3 bis 7,5 (mult. 4H), 2,84(quartett 2H), l,28(tr 3H). Beispiel 94
Cyclobutancarbonsäure-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-ester
Zu 0,25 g 2-(l-lmidazolyl)-phenol werden in 3 ml DMF 1,1 Equivalente 80% Natriumhydrid (in Öl) gegeben und die Mischung danach 30 Minuten bei 30° gerührt. 1 Equivalent Cyclobutancarbonsäurechlorid wird langsam zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatografie mit EE/Ethanol 9:1 ergibt 46% Produkt. IH-NMR (CDC13 ): 7,1 bis 7,65 (mult. 7H), 3,24 (pentett IH), 1,8 bis 2,3 (mult. 6H).
Ganz analog erhält man die im Folgenden genannten Ester und Ether:
Beispiel 94a l-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-methoxy-ethyl)ether, Ausbeute: 40 %. IH-NMR (DMSO d6 ) : 7,1 bis 7,96 (mult. 7H),3,3(s 3H), 3,65 (mult. 2H), 4,20 (mult. 2H).
Beispiel 94b
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(methylthiomethyl)-ether, Ausbeute: 13 %. Öl.
Beispiel 95
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(3-methyl-but-2-enyl)ether, Ausbeute: 62 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,02 bis 7,8 (mult. 7H),4,52(d 2H), 5,37 (mult. IH), 16,8(s 3H), l,75(s 3H).
Beispiel 96
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-chlor-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 51 %. IH-NMR ( CDC13 ) : 7,92(1H),7,4(1H),7,05(1H), 7, Ibis 7,4 (mult. 4H), 4,8(s 2H), 5,5(1H),5,65(1H).
Beispiel 97
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(E-but-2-enyl)ether, Ausbeute: 40 % . Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 98
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-allylether, Ausbeute: 55 %, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 99
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(3-chlor-but-2-enyl)ether, Ausbeute: 73 % .
Beispiel 100
[2-(l-Imidazoly.)-phenyl]-([cyclopropyl]methyl)ether, Ausbeute: 25 % Schmelzpkt: Öl. Beispiel 101
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2,2-dichlor-2,l,l-trifluoreth-l-yl)ether, Ausbeute: 52 % . Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 102
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-neopentyl)ether, Ausbeute: 44 % . IH-NMR (Aceton d6 ) : 7,8(1H),7,33(1H),7,05(1H), 7,2 (mult. 3H), 3,75(s 2H), 0,95 (s9H).
Beispiel 103
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-methylthioeth-l-yl)ether, Ausbeute: 42 %. IH-NMR ( CDC13 ) : 7,81(1H),7,16(1H),7,3(1H), 7,3 (mult. IH), 7,05 (mult. 2H), 4,2 (mult. 2H), 2,82 (mult. 2H); 2,10 (mult. 3H).
Beispiel 104
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-brom-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 44 % Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 105
[4-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenyl]-(2-chlor-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 47% , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,8(1H), 7,2bis 7,3 (mult. 4H), 6,98 (1H).4,6( s 2H), 5,45( s 2H).
Beispiel 106
[3-Methyl-4-(l-Lmidazolyl)-phenyl]-(2-chlor-prop-2-enyl)ether , Ausbeute: 49 % , Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 107
[2-(l-Imidazolyl)-phenyI]-(2,2-spiro[2',2'-dichlorcyclopropyl]-prop-l-yl)ether, Ausbeute: 51 % , Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 108
[2-(l-Lmidazolyl)-phenyl]-[(2,2-dichlor-3-methyl)cycloprop-l-yl]meth-l-yl)ether, Ausbeute: 34 % , Öl.
Beispiel 109
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-4-[lH]chinolinyl)ether, Ausbeute: 17 % ,01.
Beispiel 110
[2-(l-Lmidazolyl)- phenyl]-(l,l-dimethyl-l-acetoxyessigsäure)ester, Ausbeute: 69 % Schmelzpkt: Öl. Beispiel 110a
[4-(Imidazol-l-yl)-3-methylthiomethyl-phenol]-heptancarbonsäureeester, 92 %.
Beispiel 111
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-cyclohexancarbonsäureester, Ausbeute: 84 % , Schmelzpkt: 68°.
Beispiel 112
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-n-hexancarbonsäureester, Ausbeute: 78 %, IH-NMR ( Aceton d6 ) : 7,7(1H), 7,07 bis 7,55 (mult. 6H), 0,9bis 2,50 (mult.l3H).
Beispiel 113
[2-(l-Lmidazolyl)- phenyl]-n-heptadecancarbonsäureester, Ausbeute: 52 % , Schmelzpkt: 101°.
Beispiel 114
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-perfluorpropancarbonsäureester , Ausbeute: 23 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 8,5(1H), 8(1H), 7,77(1H), 7,3 (mult. 4H).
Beispiel 115
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-N,N-dimethylcarbamidsäureester, Ausbeute: 27 %, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,73(1H), 7,09 bis 7,51 (mult. 6H), 2,85(s 3H), 3,0(s 3H).
Beispiel 116
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-N-(2-chlorethyl)-N-methylcarbamat, Ausbeute: 55 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,64(1H), 7,1 bis 7,4 (mult. 6H), 3,5 (mult. 4H), 3,01(s 3H).
Beispiel 117
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-decansäureester , Ausbeute: 98 % , IH-NMR ( CDC13) : 7,68(1H),7,18(1H),7,10(1H), 7,24 bis 7,44 (mult. 4H), 2,42(dd 2H), 1,28 (mult. 14 H), 0,89(tr 3H).
Beispiel 118
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureester , Ausbeute: 44 %, IH-NMR ( CDC13 ) : 7,68(1H),7,18(1H),7,10(1H), 7,28 bis 7,48 (mult. 4H), 1,7 (mult. IH), 1,0 (mult. 4H).
Beispiel 119
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-isobuttersäureester, Ausbeute: 97 % , IH-NMR (CDC13 ) : 7,68(1H),7,18(1H),7,10(1H), 7,20 bis 7,50 (mult. 4H), 2,67( heptett IH), l,ll(d 6H). Beispiel 120
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-3-methylbuttersäureester , Ausbeute: 72 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,68(1H),7,18(1H),7,10(1H), 7,24 bis 7,44 (mult. 4H), 2,3 l(d 2H), 2,07 (heptett IH), 0,91 (d 6H).
Beispiel 121
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-omega-Chlor-pentansäureester, Ausbeute: 97 % , Schmelzpkt: 218,6°.
Beispiel 122
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-3-phenylpropionsäureester , Ausbeute: 96 % , IH-NMR ( CDC13 ) : 7,05 bis 7,69 ( mult 6 H), 2,95 (mult. 2H), 2,7 (mult. 2H).
Beispiel 123
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(tert. butylessigsäure)ester, Ausbeute: 80 % , Schmelzpkt: 111°.
Beispiel 124
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(trans-phenylcyclopropancarbonsäure)ester , Ausbeute: 70 %, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 125
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-([l-methylthio]essigsäure)ester, Ausbeute: 17 % , IH-NMR (CDC13) : 7,72(1H),7,2(1H),7,14(1H), 7,22 bis 7,52 (mult. 4H), 3,3(s 2H), 2,l(s 3H).
Beispiel 126
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-oxalsäurehalbester , Ausbeute: 42 % , Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 127
[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-acetonitril
500 mg (3.086 mmol) 2-[2-(l-Imidazolyl)-phenol werden in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 185,2 mg (26,172 mmol) einer 80%igen NaH-Suspension versetzt. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 404,7 mg (3,373 mmol) Bromacetonitril zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf 100 ml H2O gegeben und 3 x mit je 70 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über NaSθ4 getrocknet und das organische Lösemittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Siθ2 (EE/Hexan -> EE als Laufmittel) werden 365,4 mg (58,8%)des gewünschten Produktes erhalten. 31
Beispiel 128
4-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-buttersäurenitril
500 mg (3,086 mmol) 2-(l-Lmidazolyl)-phenol werden analog Beispiel 127 mit 499,2 mg (3,373 mmol) 4-Brombuttersäurenitril umgesetzt. Nach der oben beschriebenen Aufarbeitung und Chromatographie werden 445 mg (62,7 %) Produkt erhalten.
Beispiel 129
5-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-pentansäurenitril
500 mg (3,086 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden wie im Beispiel 127 beschrieben mit 546,4 mg (3,373 mmol) 5-Bromphentansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 752,9 mg (99,9 %) Produkt.
Beispiel 130
6-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-hexansäurenitril
500 mg (3,086 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden wie üblich mit 593,6 mg (3,373 mmol) 6-Bromhexansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 750,8 mg (94,2%) Produkt.
Beispiel 131
7-[2-(l-Lmidazolyl)-phenoxy]-heptansäurenitril
500 mg (3,086 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden wie üblich mit 640,9 g (3,373 mmol) 7-Bromheptansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 810 mg (96.4%) Produkt.
Beispiel 132
6-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-2,2-dimethylhexansäurenitril
100 mg (0,617 mmol) 2-(l-Lmidazolyl)-phenol werden wie üblich mit 138,5 mg (0,679 mmol) 2,2-Dimethyl-6-bromhexansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 103 mg (58,2%) Produkt.
Beispiel 133
2-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäure-tert.-butylester
100 mg (0,617 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden in Analogie zu Beispiel 127 mit NaH und Bromessigsäure-tert.-butylester in DMF umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie werden 84,9 mg (49,6%) Produkt erhalten.
Beispiel 134
4-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-buttersäureethylester 2 g (12,344 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden in Analogie zu Beispiel 127 mit NaH und 4-Brombuttersäureethylester in DMF umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie werden 1,23 g (36%) Produkt erhalten.
Beispiel 135
5-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-pentansäuremethylester
2 g (12,344 mmol) 2-(l-Lmidazolyl)-phenol werden in Analogie zu Beispiel 127 mit NaH und 5-Brompentansäuremethylester in DMF umgesetzt. Nach dem üblichen Aufarbeiten werden 2,7 g (75,1%) Produkt isoliert.
Beispiel 136
6-[2-( 1 -Imidazolyl)-phenoxy] -hexansäureethylester
2 g (12,344 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden wie schon beschrieben (Beispiel 127) mit 6-Bromhexansäureethylester und NaH in DMF umgesetzt. Das Produkt wird in 59,2% Ausbeute (2,32 g) isoliert.
Beispiel 137
7-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-heptansäureethylester
1 g (6,172 mmol) 2-(l-Imidazolyl)-phenol werden gemäß Beispiel 127 mit 7- Bromheptansäure-ethylester und NaH in DMF umgesetzt. Die Ausbeute beträgt nach dem Aufarbeiten 0,416 g (31,3%).
Beispiel 138
2-[4-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäuremethylester
In 50 ml DMSO werden 4g 4-(Imidazol-l-yl)phenol, 4,8 ml Bromessigsäuremethylester und
6,5 g Cäsiumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 1 Tag Rühren in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach
Umkristallisation aus Petrolether erhält man die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 116
- 117 °C.
Beispiel 139
3-[4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenoxy]-buttersäurenitril Zu 0,15 g 4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenol werden in 3,5 ml DMF 2 Equivalente 80% Natriumhydrid (in Öl) gefügt und nach kurzem Rühren bei RT 1,08 Equivalente 4-Brombutyronitril langsam zugegeben. Über Nacht wird bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatografie mit EE ergibt 81% 3M
Produkt. IH-NMR (CDC13) :7,62 ( IH), 6,82 bis 7,2 (mult. 5H), 4,14(tr 2H),(lH),2,62(tr 2H), 3,41(s 2H), 2,2m2(lH),2,05(s 3H).
Analog werden erhalten:
Beispiel 140 l-[4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenyl]-prop-2-in-ether, Ausbeute:85%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 141 l-[4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenyl]-2-chlorprop-2enether, Ausbeute:56% sowie 32% von Produkt des Beispiels 140, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 142
[4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenyl]-benzylether, Ausbeute: 81,6 %, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 143 l-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(3-methylthio)propylether
In 10 ml THF werden nacheinander 240 mg 2-(l-Imidazolyl)-phenol, 1 Equivalent 3- Methylthiopropan-1-ol und 1 Equivalent Triphenylphosphin gelöst. Bei 4° Innentemperatur werden 0,23 ml Azodicarbonsäurediethylester langsam zugetropft. Nach einigen Stunden bei RT wird aufgearbeitet. Das Gemisch wird eingeengt und auf einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Laufmittel: Hexan/EE. Die Ausbeute beträgt 60%. IH-NMR (CDC13) : 7,79(1H), 7,4 bis 7,0 (mult. 6H), 4,12m2(lH),2,57 (mult. 2H), 2,02 (mult. 2H), 2,07(s 3H).
Auf gleiche Weise erhält man:
Beispiel 144
[2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-(ortho-methylthio)phenolether, Ausbeute:72% , Schmelzpkt: 83°.
Beispiel 145
L-[2-(l-Imidazolyl)-benzylalkohol]-(S-methylcysteinsäure)ester, Ausbeute:41%, Schmelzpkt: 78°.
Beispiel 146
[2-(l-Imidazolyl)-benzylalkohol]-(2-S-methylthioessigsäure)ester, Ausbeute:75%. IH-NMR (CDC13) :7,7(1H),7,2 (mult. 7H), 5,0(s 2H), 3,2(s 2H), 2,18(s 3H). Beispiel 147
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-[(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan)-4-methyl]ether, Ausbeute:62%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 148
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(3-thiacyclohex-l-yl)-ether, Ausbeute:75%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 149
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-thiophenyl)methylether, Ausbeute: 17%, IH-NMR (CDC13) :7,81( IH), 6,95 bis 7,4 (mult. 9H), 5,25(s 2H).
Beispiel 150
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-but-l-in-3-yl ether, Ausbeute:26%, IH-NMR (CDC13) :7,81(1H), 7,07 bis 7,4 (mult. 6H), 4,82 (mult. IH), 2,48 (mult. IH), l,60(d 3H).
Beispiel 151 l-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxyethyl]-(2-chlorethyl)-ether, Ausbeute: 19%, IH-NMR (Aceton d6) :7,92(1H), 7,05 bis 7,7 (mult. 6H), 4,41 (dd 2H), 3,95 (dd 2H).
Beispiel 152
[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy-2-eth-l-yl]-(2-hydroxyethyl)-thioether, Ausbeute:33%, IH-NMR (CDC13) :7,87(1H), 7,40 bis 7,00 (mult. 6H), 4,21, 3,69, 2,88, 2,61 jeweils (tr 2H).
Beispiel 153
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(l,3-bis-methylthiopropan-2-yl)ether, Ausbeute:44%, IH-NMR (CDC13) :7,8 (mult. IH), 7,0 bis 7,4 (mult. 6H), 4,25(mult. lH),2,8(mult. lH),2,l(mult. IH).
Beispiel 154
[4-(l-Imidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenyl]-(2-methylthioeth-l-yl)ether, Ausbeute: 45%, Schmelzpkt.: Öl.
Beispiel 155
[2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-(2-thiomethylethyl)ether, Ausbeute:33%, IH-NMR (CDC13) :7,72(1H),7,20 (mult. 2H), 7,3(1H),7,6 (mult. 4H), 4,30(s 2H),(lH),3,62(tr 2H),(lH),2,70(tr 2H), 2,12(s 3H),
Beispiel 155 a 3 b
Analog erhält man mit Acetoncyanhydrin in 66% Ausbeute aus 2-(l-Imidazolyι)-benzylalkohol das2-(l-Imidazolyl)-benzylnitril.
Beispiel 156
2-Chlor-4-methoxy-pheny 1- 1 -( 1 -imidazol)
378 mg 2-Amino-4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) werden mit 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure bei ca. 50° gelöst, bei Eisbadtemperatur wird portionsweise Natriumnitritlösung hinzugegeben , 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Diazoniumsalzlösung wird zu 440 mg Kupfer-I-chlorid, die in 4 mol konz. Salzsäure gelöst sind, portionsweise zugegeben. Man gießt nach einigen Stunden auf Sodalösung, extrahiert mit EE, saugt über Celite ab und trocknet mit Magnesiumsulfat. Einengen und Säulenchromatografie liefern 61% der genannten Verbindung. IH-NMR (CDC13) :7,05 bis 7,61 (mult 5 H),6,87 (IH), 3,83 (s 3H).
Beispiel 157
4-Brom-2-fluor-phenyl-l-(l-imidazol) .Ausbeute: 32%, IH-NMR (CDC13) :7,85(1H), 7,47(1H), 7,4(1H), 7,27 (mult. 3H).
Beispiel 158
3,4-Dichlor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:59%, IH-NMR (CDC13) :7,85 (mult. IH), 7,25 (mult. 3H), 7,55 (mult. 2H).
Beispiel 159
2,5 -Dichlor-phenyl-l-(l -imidazol) ,Ausbeute:33%, Schmelzpkt: 100°.
Beispiel 160
2,4-Dichlor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 42%, IH-NMR (DMSO d6) :7,82 (mult. 2H), 7,55 (mult. 2H), 7,41(1H), 7,11(1H).
Beispiel 161
4-Chlor-2-fluor-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 64%, IH-NMR (CDCI3) :7,795(s IH), 7,3 (mult. 5H).
Beispiel 162
2-(l-Imidazolyl)-3-methylthiopyridin,
180 mg (lmmol) 2-(l-Imidazolyl)-3-chlorpyridin werden in 2 ml NMP mit 1,5 Equivalenten Natriumthiomethanolat 4 Stunden auf 110° erhitzt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie mit EE 190 mg Titelverbindung. Ausbeute:99%, IH-NMR (CDC13) :7,19 bis 8,3 (mult. 6H), 2,42(s 3H). Beispiel 163
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-ethylthioether
In 3 ml NMP gibt man zu 223 mg 2-Brom-phenyl-l-(l-imidazol) insgesamt 3 Equivalente Natriumthioethylat in NMP sukzessive zu. Nach 8 Stunden bei 120° zeigt Dunnschichtchromatographie viel Produkt. Aufarbeitung wie in Beispiel 162 liefert eine Ausbeute von 51%. IH-NMR (CDC13) :7,64(1H),7,22(1H),7,13(1H), 7,22 (mult. 2H), 7,4 (mult. 2H), 2,8(quartett 2H), l,23(tr 3H).
Beispiel 164
3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-prop-l-yl-methylthioether
3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-prop-l-yl-bromid (300 mg) werden in 3 ml NMP gelöst. Nach Zugabe von 1,1 Equivalenten Natrium thiomethanolat rührt man 24 Stunden bei RT. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Chromatographie (EE/Hex 2:3) 27% Produkt. IH-NMR (CDC13) : 7,83(1H), 7,4 bis 7,2 (mult. 6H), 2,8(1H),2,54(1H),1,95 je (mult. 2H), 2,12(s 3H).
Man synthetisiert analog :
Beispiel 165
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-iso-propylthioether mit Thioisopropylat, Ausbeute:79%, IH-NMR (CDC13) :7,67(1H),7,19(1H),7,15(1H), 7,3 bis 7,5 (mult 4H), 3,12 (heptett IH), 1,2 (d 6H).
Beispiel 166
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-tert.butylthioether mit tert. Butylmercaptan, Ausbeute:69%, 91H- NMR (CDC13) :7,77(1H), 7,75(1H), 7,14bis7,5 (mult. 5H), 1,07( s 9H).
Beispiel 167
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(3-furanylmeth-l-yl)-thioether mit Furfurylmercaptan, Ausbeute:27%.
Beispiel 168
2,3-Bismethylthio-phenyl-l-(l-imidazol) mit Thiomethylat, Ausbeute:45%, IH-NMR (CDC13) :7,7(1H),7,2 (mult. 3H), 7,4(dd lH),7,08(d 1H),2,50 (s 3H), 2,09(s 3H).
Beispiel 169
[5-Nitro-2-(l-imidazolyl)-phenyl]-methylthioether mit Thiomethylat, Ausbeute:18%, IH- NMR (CDC13) :7,7(1H),7,28(1H),7,18(1H), 8,1 (mult. 2H), 7,4 (IH), 2,53 (s 3H). tt
Beispiel 170
[5-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenyl]-methylthioether mit Thiomethylat, Ausbeute:50%, IH- NMR (CDC13) :7,1 bis 7,62(mult. 6H),2,40(s 3H).
Beispiel 170a
[5-Brom-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether, Ausbeute:75%, Öl. Daneben erhält man einige Prozent [5-Methylthiomethyl-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether. Die Verbindung entsteht auch in 77% Ausbeute aus [5-Brom-2-(l-imidazolyl)-benzyl]- methylthioether mit Thiomethylat.
Beispiel 170b
[4-Brom-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether , Ausbeute: 91%, Öl.
Beispiel 170c
[6-Nitro-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether , Ausbeute: 65%, Öl.
Beispiel 170d
[6-Chlor-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether , Ausbeute: 50%, Öl.
Beispiel 170e
[3-Nitro-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether , Ausbeute: 15%, Öl.
Beispiel 171
[5-Nitro-2-(l-imidazolyl)-phenyl]-ethylthioether mit Thioethylat, Ausbeute:25%, IH-NMR (CDC13) :7,7(1H),7,25(1H),7,18 (IH), 8,21(1H),8,09(1H),7,4 (IH), 2,99(quartett 2H),1,34 (tr 3H ).
Beispiel 172
[5-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenyl]-ethylthioether mit Thioethylat, Ausbeute: 82%, IH-NMR (CDC13) :7,62(1H),7,09(1H),7,20(1H), 7,15 bis 7,33 (mult..3H), 2,83 (quartett 2H), 1,28 (tr 3H ).
Beispiel 173
(l-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-eth-l-yl)methylthioether mit Thiomethylat, Ausbeute:34%, IH- NMR (CDC13) :7,1 bis 7,7 (mult. 7H),3,62(quartett IH), l,52(d 3H).
Beispiel 174 33
(l-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-eth-l-yl)-ethylthioether mit Thioethylat, Ausbeute:28%, Schmelzρkt.:Öl.
Beispiel 175
[2-(l -Imidazoly l)-phenyl]-(l -phenyleth- 1 -y l)thioether mit 1 -Phenylethanthiol, Ausbeute:75%, IH-NMR (CDC13) :7,05bis7,55 (mult. 12H), 4,05 (IH), 1,50 (d 3H).
Beispiel 176
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-but-2-ylthioether mit 1 -Methy Ipropylmercaptan, Ausbeute:74%, IH-NMR (CDC13) :7,66(1H),7,20(1H),7,15(1H), 7,54(dd 1H),7,3 (mult. 3H), 2,9 (mult. IH), 1,50 (m 2H), l,15(m 3H),0,9(tr 3H).
Beispiel 177
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-phenyleth-l-yl)thioether mit 2-Phenylethanthiol, Ausbeute:60%, IH-NMR (CDC13) :7,69(1H), 7,1 bis 7,5 (mult. 11H), 3,0 (mult. 2H), 2,83 (mult. 2H).
Beispiel 178
[2-(l-Lmidazolyl)-phenyl]-cyclohexylthioether mit Cyclohexylmercaptan, Ausbeute:80%, Schmelzpkt: Öl:
Beispiel 179
[2-(l-lmidazolyl)-phenyl]-decylthioether mit Decylmercaptan, Ausbeute:58%, IH-NMR (CDC13) :7,65(1H), 7,13 bis 7,45 (mult. 6H), 2,75 (mult. 2H), 0,9 bis 1,6 (mult. 19H).
Beispiel 180
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-N,N-dimethylaminoeth-l-yl)thioether mit N,N- Dimethylaminoethanthiol ,Ausbeute:40%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 181
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-benzylthioether mit Thiomethylbenzol, Ausbeute:75%, Schmelzpkt: 87°.
Beispiel 182
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-(2-thiophenyl)thioether mit 2-Mercaptothiophen, Ausbeute:28%. Schmelzpkt.:Öl.
Beispiel 183 M C
2-[2-(l-Imidazolyl)-benzylthio]-N-methylacetamid mit Methylmercaptoacetamid, Ausbeute:44%, IH-NMR (CDC13) :7,68(1H),7,22(1H),7,17(1H), 7,25 bis 7,5 (mult. 4H), 3,53(s 2H), 3,14(s 2H), 2,77(d 3H).
Beispiel 184
[2-(l-Imidazolyl)-phenylmethyl]-[lN-methyl-imidazol-2-yl]thioether mit 2-Mercapto-l- methylimidazol, Ausbeute: 14%, Schmelzpkt: 226°.
Beispiel 185
3-[2-(l-Imidazolyl)-benzylthio]-propionsäuremethylester mit
Mercaptopropionsäuremethylester, Ausbeute:49%, IH-NMR (CDC13) :7,7(1H), 7,2 bis 7,5 (mult. 6H), 3,55(s 2H), 3,7(s 3H), 2,7(dd 2H),2,5(dd 2H).
Beispiel 186
2-[2-(l-Imidazolyl)-benzylthio]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin Hydrobromid mit 2-Mercapto- tetrahydropyrimidin 1,3, Ausbeute:35%, Schmelzpkt: 269°.
Beispiel 187
[3-(l-Imidazolyl)-4-phenyl-phenyl]methylthioether mit Natriumthiomethylat Ausbeute:81%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 188
[3-(l-Imidazolyl)-4-phenyl-phenyl]methylthioether mit Natriumthioethylat , Ausbeute: 77%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 189
2-[2-(l-Imidazolyl)-benzylmercapto]-essigsäureethylester mit Ethyl -2-mercaptoacetat, Ausbeute: 62%, IH-NM (CDC13): 7,7(1H), 7,2 bis 7,55 (mult. 6H), 4,15(quartett 2H)„3,69(s 2H),(lH),3,12(s 2H), l,28(tr 3H).
Beispiel 190
[2-(l-Lmidazolyl)-benzyl]-benzylthioether mit Benzylmercaptan, Ausbeute:71%, IH-NMR (CDC13) :7,68(1H), 7,1 bis 7,45 (mult. 12H), 3,68(s 2H), 3,42(s 2H).
Beispiel 191
S-[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid
318 mg 2-(l-Imidazolyl)-benzylbromid Hydrobromid werden mit 153 mg Thioharnstoff in 5 ml Ethanol 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach abkühlen, absaugen und waschen der MA
Kristalle erhält man 250 mg S-[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Schmelzpkt: 247°. In gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung löst sich das Rohprodukt, nach kurzer Zeit fällt die freie Base S-[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff wieder aus. Man saugt ab und wäscht mit Wasser.
Einige Beispiele illustrieren das Verfahren:
Beispiel 192
S-[2-(2-(l-Imidazolyl))-phenyleth-l-yl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute:97%, Schmelzpkt: 229°.
Beispiel 193
S-[3-(2-(l-Imidazolyl))-phenylpropyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute:69%, IH- NMR (DMSO d6) :9,45(1H),9,0(1H), 8,02(1H),7,92(1H), 7,4 bis 7,7 (mult. 4H), 3,13m2(lH),2,6 (mult. 2H), 1,8 (mult. 2H).
Beispiel 194
N-Phenyl-S-[2-(l-lmidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 60%, Schmelzpkt: 217°.
Beispiel 195
S-[l-(2-(l-Imidazolyl))-phenyleth-l-yl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute:81%, Schmelzpkt: 164°.
Beispiel 196
N,N-Dimethyl-S-[2-(l-Lmidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 87 %, Schmelzpkt: 183°.
Beispiel 197
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-propargylthioether
Eine Lösung von S-[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid (Bsp. 191) wird in einer Lösung von 1,5 gr Kaliumhydroxid Plätzchen und 3 gr Wasser gekocht. Man gibt zu 2 ml der Reaktionslösung vorsichtig Dichlormethan, so daß sich 2 Phasen bilden. Dazu gibt man 80 mg Propargylbromid sowie 10 mg Triethylbenzylammoniumbromid und rührt 3 Stunden bei RT. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Säulenchromatografie mit Hexan/EE im Verhältnis 1:1 liefert 50 % Produkt. IH-NMR m
(CDC13) :7,71(1H),7,21(1H),7,20(1H), 7,24 bis 7,55 (mult. 4H), 3,71(s 2H), 3,17(d 2H), 2,27 (mult. IH).
In gleicher Weise erhält man:
Beispiel 198
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-(2-brom-prop-2-enyl)thioether, Ausbeute:68%, IH-NMR (CDC13) :7,71(1H), 7,2 bis 7,54 (mult. 6H), 5,23m 1(1H),5,03 (mult. IH), 3,56(s 2H), 3,39(s 2H).
Beispiel 199
S-[2-(l -Imidazolyl)-benzyl]-thiokohlensäure-O-ethy lester, Ausbeute:45%, IH-NMR (CDC13) :7,63(1H),7,1(1H),7,2(1H), 7,2 bis 7,6 (mult. 4H), 3,9(s 2H), 4,29(quartett 2H),(lH),l,29(tr 3H).
Beispiel 199a
(2-(l-Imidazolyl)-benzylthio)-aceton, Ausbeute:55%, IH-NMR (CDC13) :7,7(1H), 7,2 bis 7,5 (mult.) ,3,5 l(s 2H), 3,16(s 2H), 2,22(s 3H).
Beispiel 199b
S-[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-N,N-dimethyl-thio-carbamat, Ausbeute:69%, Schmelzpkt: 60°.
Beispiel 200
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-(l-propen-2-yl)thioether, Ausbeute:58%, IH-NMR (CDC13) :7,71(1H),7,21(1H),7,20(1H), 7,22 bis 7,52 (mult. 4H), 5,7 (mult. IH), 5,1 (mult. 2H), 3,49(s 2H),(lH),3,09(d 2H).
Beispiel 201
2-(l-Imidazolyl)-benzylbromid Hydrobromid
2.61 gr 2-(l-Imidazolyl)-benzylalkohol werden 4 Stunden bei 140° in 47%iger HBr erhitzt. Man eingt ein und trocknet das Rohprodukt sorgfältig. Die Ausbeute beträgt 98%. IH-NMR (DMSO d6) :9,51(1H),8,10(1H), 7,98(1H), 7,79(1H), 7,6 bis 7,7 (mult. 3H), 4,68(s 2H).
Aus Methoxyaromaten werden nach diesem Beispiel unter entsprechenden Bedingungen Phenole erhalten, zum Beispiel:
Beispiel 202
2-Hydroxy-3-methyl-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:88%, Schmelzpkt: Öl. Beispiel 203
2-Hydroxy-3-(imidazol-l-yl)-4-hydroxy-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute:77%, Schmelzpkt: >300° .
Beispiel 204
2-Hydroxy-5-tert. butyl-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:90%, Schmelzpkt: 198°.
Beispiel 205
2-Hydroxy-4-(imidazol-l-yl)-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:70%, Schmelzpkt: >300°.
Beispiel 206
2-Methyl-4-hydroxy-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute:85% , IH-NMR (DMSO d6) :9,52( IH), 6,7bis7,7 (mult. 6H), 2,02(s 3H).ethyl-l -bromid Hydrobromid, Ausbeute: 100%, IH- NMR (CDC13) :9,55(1H), 7,5 bis 8,1 (mult. 6H), 5,19(quartett lH),2,01(d 3H).
Beispiel 207
2-Nitro-4-hydroxy-phenyl-l-(l -imidazol) , Ausbeute:54%, Schmelzpkt: 228-230°.
Beispiel 208
2-Hydroxy-5-hydroxy-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 65%, IH-NMR (DMSO dό) : 7,9(1H),7,03(1H),7,4 (IH), 9,2(1H),9,33 (IH), 6,65 bis 6,9 (mult.3H).
Beispiel 209
2-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-ethylbromid Hydrobromid, Ausbeute 100%, IH-NMR (DMSO d6) :9,5(1H), 8,1(1H),7,95(1H), 7,5(1H),7,7 (mult. 4H), 3,70(tr 2H), 3,02(tr 2H).
Beispiel 210
2,4-Dihydroxy-phenyl-l-(l -imidazol), Ausbeute: 65%, Schmelzpkt: 195°.
Beispiel 211
3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propyl-l-bromid Hydrobromid, Ausbeute: 99%, IH-NMR (DMSO d6) :9,5(1H),8,1(1H),7,95(1H), 7,7 bis7,4 (mult. 4H), 3,49m2(lH),2,64 (mult. 2H), 1,99 (mult. 2H).
Beispiel 212
[2-( 1 -Imidazolyl)-pheny l]-methy lthioether Hydrobrom id
95 mg [2-(l-Lmidazolyl)-phenyl]-methylthioether werden in 2 ml 47%iger HBr gerührt und eingeengt. Man trocknet am Kugelrohr. Man erhält das Hydrobromid in quantitativer Ausbeute. Schmelzpkt: 176°. Beispiel 213
2-Hydroxy phenyl-l-(l-imidazol) .Ausbeute 96%.
Beispiel 214
3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-l-(l -imidazol) , Ausbeute:87%, Schmelzpkt: 216°.
Beispiel 215
3,4-dihydroxy-phenyl-l-(l-imidazol), Ausbeute: 88%, IH-NMR (DMSO d6): 8,0(1H),7,5(1H),7,1 (IH), 9,2 (s breit 2H), 6,92 (IH), 6,8 (mult. 2H).
Beispiel 216
4-Nitro-2-(l-lmidazolyl)-benzylbromid Hydrobromid, Ausbeute:90%, IH-NMR (DMSO d6) :9,63(1H), 8,71(1H), 7,95 bis 8,5 (mult. 4H)(lH),4,81(s 2H).
Beispiel 217
3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propyl-l-bromid Hydrobromid, Ausbeute:92,6% Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 218
2-Amino-4-cyano-phenyl-l-(l-imidazol)
In einer Mischung von 2 ml THF und 3 ml Ethanol werden 214 mg 2-Nitro-4-cyano-phenyl- l-(l-imidazol) mit 110 mg Ammoniumchlorid in 1 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 630 mg Zinkpulver wird 3 Stunden bei RT gerührt. Man verdünnt mit EE, saugt ab über Celite, wäscht das Filtrat 1 mal mit Ammoniumchloridlösung und mit Sole bis zur Neutralität. Trocknen und einengen ergeben 93% Produkt. Schmelzpkt: 214°.
Beispiel 218a
[5-Amino-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether, Ausbeute 99%.
Beispiel 218b
[6-Amino-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether, Ausbeute 51%.
Analog werden hergestellt:
Beispiel 219
2-Amino-5-chlor-phenyl-l-(l -imidazol) , Ausbeute:95%, Schmelzpkt: 136°. Beispiel 220
2-Amino-4-amino-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:54%, IH-NMR (CDC13) :7,6(1H),7,20(1H),7,05 (IH), 6,9 (mult. IH), 6,1 (mult. 2H).
Beispiel 221
4- Amino-2-hydroxy-phenyl-l-(l-imidazol) Ausbeute:69%, Schmelzpkt: 232°.
Beispiel 222
4-Amino-[2-(l-Imidazolyl)-thiophenol]-methylether , Ausbeute: 100%, IH-NMR (CDC13) :7,7(1H),7,15(1H),7,16 (1H), 6,6(1H),6,72(1H),7,30 (IH), 2,20(s 3H).
Beispiel 223
4-Amino-2-fluor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:95%, Schmelzpkt: 69-72°.
Beispiel 224
2-Amino-4-chlor-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute: 100%, Schmelzpkt: 144°.
Beispiel 225
4-Amino-3-chlor-phenyl-l-(l-imidazol) »Ausbeute: 100%, Schmelzpkt: 114°.
Beispiel 226
2-Amino-4-methoxy-phenyl-l-(l-imidazol) .Ausbeute: 100%, IH-NMR (CDC13) :7,8(1H),7,30(1H),7,1 (IH), 6,99(dd lH),6,33(singulett lH),6,31(mult. lH),3,80(s 3H).
Beispiel 227
3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester
1,44 g E-3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester wird in 50 ml Ethanol bei Niederdruck mit 144 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator hydriert. Die Reaktion benötigt 2 Stunden bei RT. Man saugt ab, engt ein und erhält 89% Produkt. IH-NMR (CDC13)
:7,61(1H),7,22(1H),7,09(1H), 7,2 bis 7,4 (mult. 4H), 4,09(quartett lH),2,43(tr 2H),(lH),2,83(tr 2H), l,21(tr 3H).
Eine Auswahl aus anderen katalytischen Hydrierungen:
Beispiel 228
2-Cyano-3-[2-(l-lmidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester, Ausbeute:48%, Öl.
Beispiel 229 3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester, Ausbeute:95,4%, IH-NMR (CDC13) :7,87(1H), 7,4 bis 7,2 (mult 6H), 4,12(quartett 2H), 3,03(tr 2H),(lH),2,68(tr 2H), l,22(tr 3H).
Beispiel 230
4-(l-Imidazolyl)-3-(mcmyltmomeώyl)-berιz7laιniιι, Ausbeute:33%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 231
2-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-ethylamm
528,4 mg (2,65 mmol) 2-[2-(l-Imidazol)-phenoxy]-acetonitril werden in 25 ml Methanol mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel versetzt. Jetzt wird Ammoniak aufgedrückt und mit Wasserstoff bei 50 °C vier Stunden hydriert (80 bar, Autoklav). Nach erfolgter Umsetzung wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Iso- propanol/Ammoniak als Laufmittel chromatographiert. Isoliert werden 147,1 mg (27,3%).
Beispiel 232
4-[2-(l-Lmidazolyl)-phenoxy]-butylamin
415 mg (1,82 mmol) der nach Beispiel 128 dargestellten Verbindung werden wie im Beispiel 231 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 349,3 mg (83,8%)
Amin
Beispiel 233
5-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-peπtylamin
723 mg (3 mmol) der nach Beispiel 129 dargestellten Verbindung wird wie im Beispiel 231 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 389,2 mg (52,9%)
Amin.
Beispiel 234
6-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-hexylamin
720,8 mg (2,82 mmol) des nach Beispiel 130 dargestellten Nitrils werden wie in Beispiel 231 beschrieben umgesetzt Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 575 mg (78,7%) Amin.
Beispiel 235
7-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-heptylamin
780 mg (2,9 mmol) der nach Beispiel 131 dargestellten Verbindung werden in Analogie zu Beispiel
231 umgesetzt Aufarbeitung und Chromatographie liefern 529,5 mg (66,8%) Amin.
Beispiel 236
2-Cyano-E-3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester 5 mmol Cyanessigsäureethylester wird in Toluol mit 5 mmol 2-(l-Imidazolyl)-ben2aldehyd unter Zugabe einer kleinen Säuremenge am Wasserabscheider gekocht Nach Abkühlen fallen Nadeln aus, die mit Toluol gewaschen und bei 60° getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 79%, Schmelzpkt: 129,5. Der Aldehyd ist nach Standardmethoden aus dem Glycolacetal durch Spaltung mit halbkonzentrierter Salzsäure/THF/Wasser 1:1:1 in 98% Ausbeute erhältlich. Das Acetal entsteht durch Rühren des Aldehyds mit Glycol und para-Toluolsulfonsäure in 69% Ausbeute oder durch Umsetzung von 2-Brombenzaldehydacetal mit Imidazol.
Beispiel 237 ortho-Bromzimtsäureethylester ortho-Bromzimtsäure (5,22 g) wird mit 3,05 g Ethylbromid, 3,86 gr Kaliumcarbonat und 25 ml DMF nach 2 Stunden bei 60° verestertDie Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 99% Rohprodukt das weiter umgesetzt wird (Beispiel 87).
Analog erhält man
Beispiel 238 meta-Bromzimtsäureethylester, Ausbeute 99%, Öl.
Beispiel 239
E-3-[2-(l -Imidazoly l)-pheny l]-ally lalkohol und
E-3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-acrolein
Bei der Reduktion von E-3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester (242 mg) mit DiBAH in 5 ml Toluol bei -78° und danach 1 Stunde bei 0° erhält man nach Aufarbeitung ein Gemisch von
Aldehyd und Allylalkohol, das chromatographisch mit EE unter Zugabe von Ethanol als Eluens getrennt wird. Ausbeute Aldehyd:13%, IH-NMR (CDC13) :9,57(d IH), 7,1 bis 7,8 (mult. 8H),
6,69(dd IH).
Ausbeute Alkohol:48%, IH-NMR (CDC13) :7,7 bis 7,07 (mult 7H), 6,37 (mult 2H), 4,28(dd 2H).
Analog erhält man
Beispiel 240
E-3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-allylalkohol , Ausbeute: 88%, Öl.
Beispiel 241
3-[2-(l-ImidazoIyl)-phenyl]-propanol und 3-[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propanal aus 3-[2-(l- Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester, Ausbeute Aldehyd: 13%, IH-NMR (CDC13) :9,68(1H), 7,61(1H),7,09(1H), 7,2 bis 7,45 (mult. 5H), 2,83m2(lH),2,57 (mult. 2H). Alkohol: IH-NMR (CDC13 ) : 7,59(1H),7,07(1H),7,18(1H), 7,2 bis 7,47 (mult 4H), 3,55 (mult. 2H), 2,57 (mult 2H), 1,7 (mult 2H).
Beispiel 242
3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propanol
Mit LiAlH4 (1,1 Equivalente in THF) und 3-[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester erhält man nach Umsetzung und giessen auf Natriumtartrat in Wasser nach Extraktion das Rohprodukt Ausbeute: 99,7%, IH-NMR (CDC13 ) : 7,84(1H), 7,4 bis 7,2 (mult 6H), 3,7m2(lH),2,8m2(lH),l,95 (mult 2H).
Beispiel 243
2-Fluor-4-(l-pyrrolo)-phenyl-l-(l -imidazol)
133 mg 4-Amino-2-fluor-phenyl-l-(l -imidazol) werden in Essigsäure (1 ml) mit 1 Equivalent 2,5- Dimethoxytetrahydrofuran 2 Stunden rückflussiert. Man gießt auf gesättigte Kaliumhydrogen- carbonatlösung, extrahiert 2 mal mit EE und wäscht die org. Phase. Mit Magnesiumsulfat wird getrocknet einrotiert und Säulenchromatografie mit EE durchgeführt. Ausbeute: 69%, IH-NMR (CDC13) :6,4 bis 7,43 (mult 9H), 7,8 (s breit IH).
Auf gleiche Weise werden dargestellt:
Beispiel 243 b
4-Chlor-2-pyrrolo-phenyl-l-(l -imidazol) , Ausbeute 100%, Schmelzpkt: 84°.
Beispiel 244
5-Chlor-2-pyrrolo-phenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:94%, Schmelzpkt: 115°.
Beispiel 245
3-Chlor-4-pyrrolo-ρhenyl-l-(l-imidazol) , Ausbeute:61%, IH-NMR (CDC13) :6,38 (mult 2H), 6,92 (mult 2H), 7,23 bis 7,9 (mult 6H).
Beispiel 246 l-[2-(l-Imidazolyϊ)-phenyι]-ethanol
1,72 g 2-(l-Imidazolyi)-benzaldehyd werden mit 3,7 ml Methy Imagnesiumbromid (3M-Lösung) in 12 ml THF umgesetzt. Man gibt nach 2 Stunden Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert mit EE, wäscht mit Sole, trocknet und engt ein. Nach Säulenchromatografie mit EE beträgt die Ausbeute 51%. IH-NMR (CDC13) :7,07 bis 7,79 (mult 7H), 4,74(quartett IH), l,41(d 3H).
Beispiel 247
2-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäure 1,3 g (4,74 mmol) des nach Beispiel 133 dargestellten Esters werden mit 10 ml eines Gemisches aus KOH/CH3OH/H2O (3,6 g, 24 mL 120 ml) versetzt und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Verseifung gerührt Es wird mit 10%ige Schwefelsäure angesäuert und anschließend über Extrelut mit CH2CI2 gegeben. Das Filtrat wird einrotiert und der Rückstand an SiÜ2 mit einem Laufmittelgemisch aus CH2Cl2/kopropanoI/Wasser chromatographiert Die Ausbeute beträgt 759,2 mg (73,7%).
Beispiel 248
4-[2-(l -Imidazolyl)-phenoxy ]-buttersäure
0,600 g (2,19 mmol) des nach Beispiel 134 dargestellten Esters werden in Analogie zu Beispiel 247 verseift Isoliert werden 412,1 mg (76,5%) Produkt.
Beispiel 249
5-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-pentansäure
1.35 g (4,92 mmol) des nach Beispiel 135 dargestellten Esters werden in Analogie zu Beispiel 247 verseift. Die Ausbeute an Produkt beträgt 604,3 mg (49,1%).
Beispiel 250
6-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-hexansäure
1,1 g (4,64 mmol) des nach Beispiel 136 dargestellten Esters wird wie in Beispiel 247 beschrieben verseift und aufgearbeitet. Isoliert werden 784,2 mg (78,6%).
Beispiel 251
7-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-heptansäure
0,148 g (0,464 mmol) des nach Beispiel 137 dargestellten werden analog Beispiel 247 verseift und aufgearbeitet Isoliert werden 132,8 mg (98,5%) Produkt.
Beispiel 251b
2-[2-(l-ImidazolyI)-benzylthio]-essigsäure, Ausbeute:81%, Schmelzpkt:140β.
Beispiel 252
4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)phenol
In DMF werden 1,5 mmol 4-(l-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)phenolmethylether mit 5 mmol Natriumthiomethylat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt auf ges. Kaliumhydrogencarbonatlösung, extrahiert 2 mal mit EE und wäscht die org. Phase mit Sole. Mit Magnesiumsulfat wird getrocknet einrotiert und nach Säulenchromatografie mit EE/Ethanol erhält man 64% Ausbeute. Schmelzpkt: 129°.
Analog erhält man: Beispiel 253
3-(l-Imidazolyl)-4-(methylthiomethyl)phenol, Ausbeute:43%, IH-NMR (CDC13): 7,77(1H),7,24(1H),7,18(1H), 7,3(1H),7,0(1H),6,8 (IH), 3,40(s 2H), 2,02(s 3H).
Beispiel 254
2-(lH-Imidazol-l-yl)-3-pyridinol
2-Chlor-3-phenylmethoxy-pyridin (1,4 g) und Imidazol (4,3 g) werden 4 Tage in einem Ölbad auf 120 βC erhitzt Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5N NaOH und Chloroform versetzt Die organische Phase wird abgetrennt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und man erhält 2-(l-Imidazolyl)-3-phenylmethoxy- pyridin. Zu 2 ml Methanol werden 2-(l-Imidazolyl)-3-phenylmethoxy-pyridin und 0,01 g Pd/C gegeben, 1 Stunde unter Wasserstoff gerührt, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 162 - 164 βC.
Beispiel 255
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfon
3,05 g [2-(l-ImidazoIyl)-benzyl]-methylthioether versetzt man bei 5° in 75 ml Dichlormethan mit 7,08 g meta-Chlorperbenzoesäure. Man rührt über Nacht und verdünnt dann mit Dichlormethan, extrahiert 2 mal mit 1 -N-Natronlauge, 2 mal mit Wasser und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat Nach einrotieren und Säulenchromatografie mit EE/Ethanol erhält man neben wenig Sulfoxid das Sulfon in 78% Ausbeute. Schmelzpkt: 156°. IH-NMR (CDC13) :7,71(1H),7,70(1H), 7,52 (mult 2H), 7,34 (mult IH), 7,22(s 2H), 4,13(s 2H),(lH),2,83(s 3H).
Analog erhält man:
Beispiel 256
[2-(l-lmidazolyl)-phenylmethyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 67%, Schmelzpkt: 94°, IH-NMR (CDC13) :7,67(1H),7,22(1H),7,15(1H), 7,33 bis 7,57 (mult 4H), 3,75( ABquartett 2H), 2,50(s 3H).
Beispiel 257
[2-(2-(l-ImidazoIyl)-phenyl)eth-l-yl]-methylsulfon, Ausbeute: 71%, IH-NMR (CDC13) :7,72 bis 7,12 (mult. 7H), 3,02 (mult 4H), 2,72(s 3H).
Beispiel 258
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute: 67%, Schmelzpkt: 139-141°.
Beispiel 259 [2-(l-Imidazolyl)-5-phenyl-benz-l-yl]-methylsulfon, Ausbeute: 34%, IH-NMR (CDC13) :7,29 bis 7,77 (mult 10H), 7,91(d IH), 4,20(s 2H), 2,89(s 3H).
Beispiel 260
[2-(l-Imidazolyl)-5-methoxy-benzyl]-methylsuIfon, Ausbeute: 25%, Schmelzpkt: 115,9°.
Beispiel 261
[2-(l-Imidazolyl)-5-cyano-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 26%, IH-NMR (CDC13) :7,20 bis 7,9 (mult 6H), 3,79 (mult 2H), 2,60(s 3H),
Beispiel 262
[2-(l-Imidazolyl)-5-phenyl-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 77%, IH-NMR (CDC13) :7,20 bis 7,80 (mult 11H), 3,82(dd 2H), 2,56(s 3H).
Beispiel 263
[2-(l-Imidazolyl)-5-methoxy-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 68,8%, Schmelzpkt: 103,1°.
Beispiel 264
[2-(l-Imidazolyl)-5-amido-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute:22%, Schmelzpkt: 226°.
Beispiel 265
[2-(l-Imidazolyl)-5-cyano-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 25%, IH-NMR (CDC13) :7,27 bis 8,05 (mult 6H), 4,20(s 2H), 2,99(s 3H).
Beispiel 266
[2-(l-Imidazolyl)-5-amido-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 36%, Schmelzpkt: 189,5°.
Beispiel 267
[2-(2-(l-ImidazoIyl)-phenyl)-et-l-yl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 61%, IH-NMR (CDC13) :7,72 bis 7,12 (mult 7H), 3,0(tr 2H), 2,7 (mult 2H), 2,46(s 3H).
Beispiel 268
[2-(l-Imidazolyl)-bcnzyl]-ethylsulfon, Ausbeute:76%, IH-NMR (CDC13) :7,72 bis 7,2 (mult 7H), 4,03(s 2H), 2,95(quartett 2H), l,82(tr 3H).
Beispiel 269
[2-(l-ImidazolyI)-benzyl]-isopropylsulfon, Ausbeute: 75%, IH-NMR (CDC13) :7,72 bis 7,2 (mult. 7H), 4,00(s 2H), 3,07(heptett IH), 1,45 (d 6H). Beispiel 270
[2-(l-lmidazolyl)-benzyι]-eώylsulroxid, Ausbeute: 77%, IH-NMR (CDC13) :7,67 bis 7,17 (mult. 7H), 3,7(quartett 2H), 2,7 (mult 2H), l,28(tr 3H).
Beispiel 271
[2-(l-imidazolyl)-be-izyl]-isopropylsulfcxid, Ausbeute: 82%, IH-NMR (CDC13) :7,72 bis 7,2 (mult 7H), 3,6(s 2H), 2,74 (heptett LH), 1,2 (dd 6H ).
Beispiel 272
[2<2-(l-imidazolyl)-phenoxy)-eth-l-ylmethylsulfon, Ausbeute: 31%, IH-NMR (CDC13) :7,7(1H), 7,45 bis 7,04 (mult 6H), 4,47(dd 2H), 3,39 (mult 2H), 2,61(s 3H).
Beispiel 273
[2-(2-(l-Imidazolyl)-phenoxy)-eth-l-ylmethylsulfoxid, Ausbeute: 32%, IH-NMR (CDC13) :7,74(1H), 7,45 bis 7,04 (mult 6H), 4,47 (mult 2H), 3,2(1H), 3,1( IH), 2,54(s 3H).
Beispiel 274
[(2-(l-Imidazolyl)-pyridyl-3-meth)yl]methylsulfon, Ausbeute: 35%, IH-NMR (CDC13) :8,62(dd IH), 8,12(dd 1H),(1H),8,00(S IH), 7,5m2(lH),7,24(s IH), 4,29(s 2H), 2,92(s 3H).
Beispiel 275
[2-(2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-isopropylsulfoxid, Ausbeute:34%, Schmelzpkt: 91,5°.
Beispiel 276
[2-(2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-isopropylsulfon, Ausbeute: 57%, Schmelzpkt: 80,8°.
Beispiel 277
[2-(l-Imidazolyl)-5-hydroxy-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute:62,6%, Schmelzpkt: >300°.
Beispiel 278
[2-(l-Imidazolyl)-5-hydroxy-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute:90%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 279
[3-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute:82%, Schmelzpkt: 144,5°.
Beispiel 280
[3-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute:65%, IH-NMR (CDC13) :7,87(1H), 7,2 bis 7,52 (mult. 6H),3,99(d 2H), 2,52(s 3H). Beispiel 281
[3-(l-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute:56%, IH-NMR (CDC13) :8,01(1H), 7,94 (mult 2H), 7,7 (mult 2H), 7,37(1H),7,27 (IH), 3,12(s 3H).
Beispiel 282
[3-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute 22%, Schmelzpkt: Öl.
Beispiel 283
[2-(l-jmidazolyl)-5-(meta-pyridyl)-benzyl]-memylsιιlfon, Ausbeute 25%, SchmelzpunktÖl.
Beispiel 284
[2-(l-Imidazolyl)-5-(meta-pyridyI)-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute 11%, Schmelzpunkt:Öl.
Beispiel 285
[2-(l-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfoxid, Ausbeute:26%, Schmelzpkt: 147°.
Beispiel 286
[4-(l-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute:25%, IH-NMR (Aceton d6) :8,3(1H),7,76(1H),7,18(1H), 7,94 (mult. 2H), 8,10 (mult. 2H), 3,2(s 3H).
Beispiel 287
[4-(l-ImidazoIyl)-phenyl]-methylsulfoxid, Ausbeute:60%, IH-NMR (CDC13) :7,23(1H),7,32(1H),7,92 (IH), 7,58 (mult. 2H), 7,80 (mult 2H), 2,26(s 3H).
Beispiel 287a
[3-φimethylsulfon-l-yl)-4-(l-lmidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute 34%, Schmelzpunkt: Zers.
Beispiel 288
[2-(l-lmidazolyl)-5-(meta-pyridyl)-benzyl]-methylthioether
[5-Brom-2-(l-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether (142 mg) wird zusammen mit 1 Equivalent Diethyl-3-pyridylboran, 10 Molprozent Tetrabutylammoniumbromid, 57 mg KOH-Pulver und 58 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium(°) 3 Stunden Rückfluß gekocht Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit EE und Ethanol. Die Ausbeute beträgt 84%. Schmelzpunkt: 105°.
Beispiel 289 a) [5 -(Thien-2-y l)-2-( 1 -imidazoly l)-pheny Imethyl] -thiomethy lether und [5-(Tmen-2-yl)-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylsulfoxid
5-Brom-2-(l-imidazolyl)-phenylmemyl]-thiomethylether (141 mg) wird unter Schutzgas in 2 ml DME mit 58 mg Tetralris-triphenylphosphin-palladium(0) versetzt 1,2 Equivalente 2- Thiophenboronsäure (77 mg) sowie 126 mg Natriumhydrogencarbonat in 2 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Es folgt Säulenchromatografie mit Toluol / EE 1:1. Die Ausbeute beträgt insgesamt 64%. [1HT.-NMR (CDC13): 7,9 (s breit IH), 7,6 bis 7,2 (m 8H), 3,48 (s 2H),2,0l (s 3H). [1H]-NMR (CDCI3) Sulfoxid: 7,78 bis 7,16 (m9H), 3,78, (q 2H), 2,53 (s 3H).
Analog erhält man:
b) [5-{Tiuen-3-yl)-2-(l-imidazolyl)-phenylmethyl]-thiomethylether in 87% aus 3- Thiophenboronsäure.
Figure imgf000056_0001
q) 4-Nitro-2-(thien-3-yl)-phenyl-l-(l- 4- Amino-2-(thien-3 -y l)-pheπy 1 -1 -( 1 - 51% imidazol) imidazol) durch Reduktion
4- Amino-2-(thien-2-y l)-pheny 1 - 1-( 1 - 4-Brom-2-(thien-2-yl)-phenyl-l-(l- 33% imidazol) imidazol) nach Sandmeyer
Beispiel 290
3-(l-Imidazolyl)-benzamidm-hydrochlorid
In eine gekühlte Lösung von 0,47 g 3-(l-Imidazolyl)-benzonitril in 5 ml Ethanol wird Chlorwasserstoff geleitet und die Reaktionsmischung im verschlossenen Kolben über Nacht gerührt Nach Abzug des Lösungsmittels wird der Rückstand in 10 ml Ethanol gelöst und in die gekühlte Lösung Ammoniak geleitet Der verschlossene Kolben wird im Ölbad 2 Stunden auf 75 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Titelverbindung abfiltriert.
Beispiel 291
N-{2-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-ethyl}-guanidin-hydrochlorid
100 mg (10,5 mmol) des nach Beispiel 231 dargestellten Amins werden in 1,5 ml DMF gegeben, mit equivalenten Mengen 1-H-Pyrazol-carboxamidin-hydrochlorid und Diisopropylethylamin versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem bis zur Trockene einrotiert wurde, wird an Kieselgel mit CH2O2, Ethanol, H2O als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 62,2 mg (40%).
Beispiel 291a
Analog folgt aus dem Amin in 18% Ausbeute N-{2-[4-(l-Imidazolyl)-3-methylthiomethyl- phenoxy]-ethyl}-guanidin-hydrochlorid.
Beispiel 291b
N-{4-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-butyl}-guanidin-hydrochlorid
100 mg (0,43 mmol) des nach Beispiel 232 dargestellten Amins werden wie in Beispiel 290 beschrieben umgesetzt Es werden 48,6 mg (88,6%) gewünschte Verbindung isoliert.
Beispiel 292
N-{5-[2-(l -Imidazoly l)-phenoxy] -pentyl } -guanidin-hydrochlorid
100 mg (0,41 mmol) der nach Beispiel 233 dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 290 beschrieben, umgesetzt 57 mg (45,4%) des gewünschten Guanidinhydrochlorids werden erhalten.
Beispiel 293
N-{6-[2-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-hexyl}-guanidin-hydrochlorid
100 mg (0,38 mmol) der nach Beispiel 234 dargestellten Verbindung wird wie in Beispiel 290 beschrieben, umgesetzt. Es werden 112,7 mg (86,5%) der gewünschten Verbindung erhalten. Beispiel 294
N-{7-[2-(l-Imidazolyl)-phcnoxy]-heptyl}-guamdin-hydrochlorid
100 mg (037 mmol) der nach Beispiel 235 dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 290 beschrieben, umgesetzt Isoliert werden 115,7 mg (89,6%) des gewünschten Guanidin-hydrochlorids.
Beispiel 295
N-{6-[4-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-hexyI}-guanidin-hydrochlorid
100 mg (0,386 mmol) 6-[4-(l-ImidazolyI)-phenoxy]-hexylamin werden wie in Beispiel 290 beschrieben umgesetzt Nach dem Aufarbeiten werden 115,2 mg (88%) der gewünschten Verbindung isoliert
Beispiel 296
N-[2-(l-toidazolyl)-phenyl]-N-methyl-thiohamstoff
0,2 g 2-Amino-phenyl-l-(l-imidazol) werden in 4 ml THF gelöst und mit 86 μ\ Methylisothiocyaπat in 1 ml THF versetzt. Nach leichtem Erwärmen wird die Reaktion abgebrochen. Das THF wird abrotiert imd der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Zuerst fällt etwas Edukt aus, daneben erhält man in 27% Ausbeute Produkt vom Schmelzpkt: 287° C Zers.
Analog erhält man:
Beispiel 297
N-[2-(l-ImidazolyI)-benzyl]-N1-methyl-thiohamstoff, Ausbeute: 31%, Schmelzpkt: 128°:
Beispiel 298
[2-(l-ImidazolyI)-benzyl]-methylsulfon Hydrochlorid
[2-(l-Imidazolyl)-benzyI]-methylsulfon (0,75mmol) werden in όmllnHCl in Ether und 10ml Ethanol 6 Stunden bei RT gerührt Man gibt etwas Ether hinzu und stellt in den Kühlschrank. Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute:89%, Schmelzpkt: 201°.
Beispiel 299
[5-Cyano-2-(l-imidazoIyl)-benzyl]-methylthioether Hydrochlorid, Ausbeute:88%, Schmelzpkt: 211°zers, IH-NMR (DMSO d6) :9,32d(s IH), 8,16(1H),8,1 (mult 2H), 7,8 (mult. 2H), 3,77(s 2H), l,93(s 3H).
Analog werden Hydrochloride und Hydrobromide dargestellt wie
Beispiel 300
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methylthioether Hydrobromid 150 mg [2-(l-hιιidazolyl)-benzyl]-methylthioether in 3 ml 47% HBr lösen, nach 3 Stunden bei RT einengen und am Kugelrohr im Vakuum trocknen. Ausbeute: 100%, IH-NMR (DMSO d6) :9,51sbreit(lH), 8,l(s lH),(LH),7,97(s IH), 7,7 bis 7,50 (mult 4H), 3,71(s 2H), l,92(s 3H).
Ebenfalls werden andere Salze analog hergestellt wie
Beispiel 301
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methyltbioether Oxalat
[2-(l-ιmidazolyl)-benzyl]-methylthioether (110mg ) werden in 2ml Ethanol mit 1 Equivalent Oxalsäure insgesamt 12 Stunden bei RT gerührt, nach 24 Stunden im Kühlschrank wird absaugt und getrocknet Ausbeute:85%, Schmelzpkt 102°.
Beispiel 302
[2-(l-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfon Oxalat Ausbeute:88%, Schmelzpkt: 175°.
Beispiel 303
[2-(2' -Bromo-imidazol- 1 -y l)-benzy l] -methy lthioether
204 mg [2-(imidazol-l-yl)-benzyl]-methylthioether werden mit je 1 Equivalent Triphenylphosphin und Tetrabrommethan in 6ml Dichlormethan gerührt. Nach 12 Stunden bei RT ist die Reaktion beendet Man engt die Mischung ein und gibt alles auf eine Säule. Nach Säulenchromatografie erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59%. IH-NMR (CDC13) :7,58 bis 7,2 (mult. 6H), 3,35(d IH), 3,53(d IH), l,99(s 3H).
Beispiel 304
2-[4-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid
100 ml 6 N HCI werden mit 1,2 g 2-[4-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäuremethylester versetzt 4 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethanol behandelt und man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 116 - 117 °C.
Beispiel 305
2-[3-(l-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid
Zu 50 ml DMSO werden 4 g 3-(l-ImidazoIyl)-phenoI 1,8 ml Bromessigsäuremethylester und 6,5 g Cäsiumcarbonat gegeben. Die Mischung wird 1 Tag gerührt, in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml 6 N HCI aufgenommen. Nach 4 Stunden Rühren wird eingeengt und der Rückstand mit Ethanol behandelt. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 206 - 208 °C.
Beispiel 306 2-[2-(l-Imidazolyl)-phenylmemyl]-methansulfoπamid
20 ml Methylenchlorid werden mit 1,0 g 2-(l-Imidazolyl)-benzouncthanamin, 0,43 ml Methansulfonylchlorid und 13 ml Triethylamin versetzt Nach Rühren über Nacht wird Wasser hinzugefügt die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach Umkristallisation in Alkohol erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 307
[4-(l-jmidazolyl)-3memylthiomethyl-phenol]-4'-cyanophenylcther
2 g 4-(l-Imidazolyl)-3methylthiomethyl-phenol werden in DMF mit 1,1 g p-Fluorbenzonitril und
1,506 g Kaliumcarbonat 7 Stunden bei 120° gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 77,4 % Produkt. [1H]-NMR (CDCI3): 7,7 (m 3H), 7,32 bis 7,0 (m 7H), 3,46, (s 2H),
2,03
(s 3H).
Daraus erhält man in 33% Ausbeute mit Kaliumhydroxid in Ethylenglycol das 4-[4-(l-Imidazolyl)-3- methylthiomethy-phenoxyj-benzoesäureamid.
Analog erhält man aus:
a) Fluorbenzol [4-(l-lmidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenol]-phenylether in 26% Ausbeute b) 2-Brompyridin [4^1-ljm^azolyl)-3-memylthiomethyl-phenol]-2-pyridylether in 7% Ausbeute c) 3-Brompyridin [4-(l-Imidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenol]-3-pyridyIether in 18% Ausbeute d) 4-FluornitrobenzoI [4-(l-Irm^azolyl)-3-methylthiomethyl-phenol]-4'-nitrophenylether in 91% Ausbeute e) 2-Fluorbenzonitril [4-(l-lmidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenol]-2'-cyanophenylether in 81% Ausbeute f) 4-Fluoranisol [^l-lmidazolyO-S-methylthiomethyl-phcnolJ^'-methoxyphenylether in 30% Ausbeute g) 4-Brombenzotrifluorid [4-(l-Imidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenol]-4'- trifluormethylphenylether in 58% Ausbeute h) 4-Fluorbenzoesäureethylester 4-[4-(l-Imidazolyl)-3-memyltmomethyl-phcnoxy]-ethylbenzoatin
17% Ausbeute i) 3-Iodbenzotrifluorid [4-(l-jjm^azoIyl)-3-memyltmomemyl-phenol]-3'-trifluormethylphenylether in 62% Ausbeute k) 4-Hydroxymethylpyridin [4-(l-jmidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenol]-4-pyridylmethylether in
17% Ausbeute unter Mitsunobubedingungcn
1) aus e) in 22% Ausbeute mit Kaliumhydroxid in Ethylenglycol das 2-[4-(l-ImidazolyI)-3-methylttuomethyl- phenoxyj-benzoesäureamid 59
m) durch Reduktion [4-(l-Imid^zolyl)-3-methylthiomethyl-phcnol]-4'-aπιüιophenylether aus [4-(l- Irniα^olyO-S-memylthiomethy-phenolJ^'-nitrophenylether in 59% Ausbeute. Schmelzpunkt: 203".
Beispiel 308
N-{[4-(l-lmidazoIyl)]<3-memylthiomemyl)-phenyl}-N,-{[4-(2-pyridiminyI)]-(4-aza- pentamethylen)]-harnstoff
110,2 mg (0,371 mmol) Triphosgen werden in 2 ml absolutem Dichlormethan gelöst Zu dieser Lösung werden unter Schutzgas 219,9 mg (1 mmol) {[4-(l-lmidazolyI)]-(3-methylthiomethyl)}- anilin (Amin 1) und 142,6 mg (1,103 mmol) Diisopropylethylamin, gelöst in 4 ml Dichlormethan, innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft Anschließend werden 237,8 mg (1,003 mmol) N-(2-Pyrimidinyl)-piperazin-dihydrochlorid (Amm 2) und 427,8 mg (3,309 mmol) Diisopropylethylamin, gelöst in einem Gemisch von 4 ml Dimethylformamid und 4 ml Dichlormethan, zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird bis zur Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Isopropanol bzw. Ethylacetat / Isopropanol). Zurück bleiben 186,6 mg (45,4%) des gewünschten Harnstoffs. Schmelzpunkt 175 - 180 °C. LR (KBr) 3115, 1670, 1586, 1508, 1410, 1254, 1214 cm"1
Beispiel 309
N-{[4-(l-ϊmidazolyl)]-(3-memylthiomethyl)-phenyl}-N,-{2-[(3,4-methylendioxy)-phenyl]-ethyl}- harnstoff
Die Darstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 439,9 mg (2,006 mmol) {[4-(l-ImidazoIyl)]-(3-methylthiomethyl]}-anilin (Amin 1) und 404,5 g (2,006 mmol) {2-[(3,4- methylendioxy)-phenyl]-ethylamin (Amin 2). Die Basenmengen werden entsprechend angepaßt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol bzw. Ethylacetat als Laufmittel) werden 144,8 mg (17,5%) des gewünschten Harnstoffes erhalten, Schmelzpunkt 55 - 60 °C. IR (KBr) 1701, 1685, 1654, 1560, 1508 CΠT1
Beispiel 310
N,N,-Bis-[4-(l-]jιüdazolyl)]-(3-memylthiomethyl)-phenyl]-harnstoff
219,9 mg (1,003 mmol) [4-(l-Imidazolyl)]-(3-methylthiome%l)]-anilin (Amin 1) werden wie beschrieben umgesetzt Als Amin 2 wird ebenfalls [4-(l-Imidazolyl)]-(3-methylthiomethyl)]-anilin verwendet Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat /Methanol) wird das Produkt in 41,7% (194,5 m g) Ausbeute isoliert, Schmelzpunkt 204 - 210 °C LR (KBr) 3066, 2914, 2814, 1709, 1593, 1575, 1412, 1207 CΠT1 Beispiel 311
N-{[4-(l-Lmidazolyl)]-(3-meώyltmomemyl)-^^
219,9 mg (1,003 mmol) {[4-(l-Imidazolyl)]-(3-memyltmomemyl)}-anilin (Amin 1) wird wie beschrieben umgesetzt Als Aminkomponente 2 wird 2-Thienylmethylamin verwendet Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat) werden 172,9 mg (52,8%) des gewünschten Harnstoffes erhalten. LR (KBr) 3320, 2920, 1700, 1660, 1550, 1500, 1410, 1220, 1050 cm'1
Beispiel 312
[4-(l-Imidazolyl)]-(3-methylthiomethyl)-phenol-nonaflat
5 g (22,67 mmol) {[4-(l-Imidazolyl)]-(3-methylthiomethyl)}-phenol werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 755,7 mg einer 80%igen NaH-Suspension (25,19 mmol) versetzt Nach 30minütigem Rühren bei 60 °C werden 8,47 g (28,05 mmol) Perfluorbutansulfonsäurefluorid zugegeben und weitere 90 Minuten bei 60 °C gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit ca. 50 ml gesättigter NaHCC>3-Lösung versetzt 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch mit Wasser verdünnt. Nach dreimaligem Schütteln mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel einrotiert und der verbliebene Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat). Es werden 11,2 g (28,2% Produkt) isoliert.
Beispiel 313
[4-(l-Imidazolyl)]-(3-methylthiomethyl)-benzoesäuremethylester
11,2 g (22,3 mmol) 4-(l-Imidazolyl)]-(3-methylthiomethyl)-phenol-nonaflat werden in einem Gemisch aus 22,2 ml Methanol und 44,6 ml Dimethylformamid gelöst Nach Zugabe von 4,5 g (44,6 mmol) Triethylamin, 0,145 (0,646 mmol) Palladium-LI-acetat und 0,275 g (0,666 mmol) 1,3- bis-Diphenylphosphonopropan läßt man 30 Minuten lang O-Gas durchperlen. Unter CO-Atmosphäre wird die Reaktion über Nacht bei 80 βC gerührt
Das Reaktionsgemisch wird auf NaCl-Lösung gegeben. Nach dreimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2Sθ4, dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat; dann Dichlormethan/Methanol). Die Ausbeute beträgt 5,30 g 91,4%).
Beispiel 314 [4-(l-ImidazoIyl)]-(3-methylthiomethyl)-benzoesäure
43 g (16,4 mmol) [4^1-lmidazolyl)]-(3-memylthiomethyl)-benzoesäuremethylester in 10 ml Methanol werden mit 10 ml einer 5%igen wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 4 - 5 gebracht und dann auf Extrelut gegeben. Nach Elution mit ca.300 ml Dichlormethan und ca. 300 ml Methanol werden die organischen Extrakte eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol). Isoliert werden 3,36 g (82,6%) Produkt, Schmelzpunkt 130 - 135 °C.
Beispiel 315
[4-(l-Imidazolyl)]-(3-memyItm^methyl)-benzoesäure-L-histidinmethylesteramid
0,400 g (1,611 mmol) [4-(l-Imidazolyl)]-{3-methylthiomethyl)-benzoesäure werden mit 30 ml Dimethylformamid, 0,320 g (1,611 mmol) L-Histidinmethy lester, 2HC1, 0,570 g (5,639 mmol) Triethylamin und 0,569 (1,772 mmol) TBTU zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol). Zurück bleiben 0,376 g (58,4 %) Produkt, Schmelzpunkt 55 - 65 °C.
Beispiel 316
[4-(l-Midazolyl)]-(3-methylthiomethyl)-benzoesäure-histamin-amid
0,200 g (0,806 mmol) [4-(l-ImidazoIyl)]-(3-methylthiomethyl)-benzoesäure werden in 15 ml Dimethylformamid mit 0,0869 g (0,806 mmol) Histamin, 0,0815 g (0,806 mmol) Triethylamin und 0,2763 g (0,861 mmol) TBTU versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Nach dem Einrotieren und der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol) erhält man 0,2445 g (88,9%) Produkt
Beispiel 317
[4-(l-lmidazolyI)]-(3-methylthiomethyl)-benzoesäure]-[(5-Nitro-2-pyridyl)-amino]-ethylenamid
0,150 g (0,604 mmol) [4-(l-Lmidazolyl)]-(3-methylthiomethyl)-benzoesäure werden unter den üblichen Bedingungen mit 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin umgesetzt Nach Aufarbeiten und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Ethanol bzw. Dichlormethan/Isopropanol) verbleiben 86 mg (34,5%) Produkt, Schmelzpunkt 201 - 203 °C. Beispiel 318
[4-(l-imidazolyl)K3-merayltmomeώy-)-benzo«^
0,150 g (0,604 mmol) [4-(l-Iπu^azolyl)]-(3-methyltmomethyl)-benzoesäure werden wie üblich mit (2-Aιιümo)-emylerιaπαin umgesetzt Nach Aufarbeiten und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat bzw. Dichlormethan/Isopropanol) erhält man 149,6 mg (67,6%) Produkt Schmelzpunkt 114 - 170 °C

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000065_0001
worin
AR2 gleich oder verschieden ein- oder zweifach stehen kann,
R1 Wasserstoff, Halogen, -SH oder -S-C^-Alkyl,
Z Stickstoff oder -CH=,
A eine Bindung, geradkettiges oder verzweigtes Cχ_4-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C2_4-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alkinylen,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, -C-N, CF3, -CC13, -S(O)m-C1.4-Alkyl, -OR5, -S-R6, -CO-R7, -NR8R9, -CH(CN)-COOH, -CH(CN)-COO-Cι .6-Alkyl, =C(CN)-COOH, ^(CNVCOOC^- Alkyl, -NH-SO2-R10, -C(NH2)=NOH, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHfC^-Alkyl), -C(=NR)-NHR1 1,-NH-C(=NR)-NR11R12, -S-(C=NR)- NRnRl2 ein gegebenenfalls mit Cχ_4-Alkyl oder Halogen substituierter 5- oder 6- gliedriger Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CsN, NO2, NH2, CF3, COOH, CONH2, COOC^-Alkyl, -S-C^-Alkyl oder -O-C^-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Imidazolosulfonyl, -NH-CO-NR16R17,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, OH, NH2 oder Imidazol- 1-yl ,
AR2 und R3 gemeinsam -O-(CH2)n-O- bilden,
m, n 1 oder 2,
R5 Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C3.6- Cycloalkyl ersetzt sein kann, gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertes C3.7- Cycloalkyl, -CO-R15,
Figure imgf000066_0001
-CH(NH2)-COO1.6-Alkyl, -Si(CH3)2 tert. butyl, Chinolin-yl, Nl-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, Thiacyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, -CS-S-C1_4-Alkyl, -CS-CH2-S-C1.4-Alkyl, -C(=NR)NRnR12, gegebenenfalls mit Halogen, NO2, NH2, CF3,
C-N, COOC^-Alkyl, COOH, CONH2, C ^-Alkylthio, Cj^-Alkoxy oder C^-Alkyl substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin, Pyridin, -Sθ2-Cχ_4-Alkyl, -Sθ2-Cχ_4-perfluoralkyl,
R^ die Bedeutung von R5 hat,
R7 Wasserstoff, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, -CH2-S-C1.4-Alkyl, -(CH2)2-S-C1_4-Alkyl, - 0-Cχ.ö-Alkyl, NH2, NH^^- Alkyl), -N^^-Alkyl)^ -S-C^-Alkyl, CF3, -C2F5, OH, Phenyl, saure oder basische L- Aminosäurederivate, [(5-Nitro-2-pyridyl)amino]- ethylenamino, (2-Anilino)-ethylenamino,
R8, R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff , Cχ_4-Alkyl, Cχ_4-Alkanoyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und l-2fach mit Cι_4-Alkyl substituiert sein kann,
R10, RU, Rl2 und R Wasserstoff, Cx.g-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl,
Rl5 gegebenenfalls mit Halogen, NH2, CsN, Cχ_4-Alkoxy, Cχ.4- Alkylthio, C1.4-
Alkanoyloxy, Thiophen oder Phenyl substituiertes Cχ_χ7-Alkyl, gegebenenfalls mit CH3 oder Phenyl substituiertes C3_7-Cycloalkyl, Cχ_6-Alkoxy, Cχ.6Alkylthio, -COOH, - COOC^-Alkyl, NRl3Rl4,
Rl3, Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Cχ_4-Alkyl,
R16 Rl7giejcn oder verschieden sind und Wasserstoff, Cχ_4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Thienyl oder Phenyl substituiert ist und worin der Phenylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Halogen, Imidazol, Methylendioxy oder Cχ_g-Alkylen, das geradkettig oder verzweigt ist und worin ein oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sein können oder -NR^R17 einen gesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N, O oder S-Atom enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin substituiert sein kann
und deren Isomeren und Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze, wobei
(1) falls R1 und R3 Wasserstoff bedeuten, und Z = -CH ist, kann -AR2 in 2-Stellung nicht H, OH; Cl, Br, CF3, -CHO, -O-CO-CH3, -CH2-Br, -CH2OH, -(CH2)2"OH, -(CH2)2-Br, - CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH2-CsCH, -O-CH2-CN, -SH, -CHOH-CH3, -CH=CH- Phenyl sein,
(2) falls in 3-Stellung des Phenylringes F, Cl, OH, CH3 oder NO2 ist, können Rl, R3 und - AR2 nicht gleichzeitig H oder Imidazol bedeuten,
(3) falls Rl = H und in 4-Stellung des Phenylringes OCH3, OH, NH2 , Fluor oder CH2-NH2 ist, kann in 2-Stellung nicht H, OCH3 oder OH stehen,
(4) falls R1 = H und in 2-Stellung des Phenylringes NO2, Br oder OH steht, kann in 5- Stellung nicht Cl oder CH3 sein,
(5) falls R1 = H und Z -CH=, können R5 oder R^ nicht gegebenenfalls substituiertes Benzyl sein.
2.) Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl = Wasserstoff bedeutet.
3.) Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin A eine Bindung und R2 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet
4.) Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin A eine Bindung oder geradkettiges oder verzweigtes Cχ_4-Alkylen bedeutet und R2 OR5 oder SR6 ist.
5.) Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
6.) Verwendung der Verbindungen der Formel LA W
Figure imgf000068_0001
worin
AR2 gleich oder verschieden ein- oder zweifach stehen kann,
Rl Wasserstoff, Halogen, -SH oder -S-Cχ_4-Alkyl,
Z Stickstoff oder -CH=
A eine Bindung, geradkettiges oder verzweigtes Cχ.4-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C2_4-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C2_4-Alkinylen,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, -O-N, CF3, -CC13, -S(O)m-C1.4-Alkyl, -OR5, -S-R6, -CO-R7, -NR»R9, -CH(CN)-COOH, -CHζCNO-COO-Cx.ö-Alkyl, =C(CN)-COOH, =C(CN)-COOC1.6-Alkyl, -NΗ-SO2-R10, -C(NH2)=NOH, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NH(C1_4-Alkyl), -C(=NR)-NHR11,-NH-C(=NR)-NR11R12, -S-(C=NR)- NRÜRI2 einen gegebenenfalls mit Cχ_4-Alkyl oder Halogen substituierten 5- oder 6- gliedrigen Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CsN, NO2, NH2, CF3, COOH, CONH2, COOC 1.4- Alkyl, -S-Cχ_4-Alkyl oder -O-Cχ_4-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Imidazolosulfonyl, -NH-CO-NR16R17,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, OH, NH2 oder Imidazol-1-yl ,
AR2 und R3 gemeinsam -O-(CH2)n-O- bilden,
m, n 1 oder 2,
R5 Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C3.5-Cycloa.kyl ersetzt sein kann, gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertem C3_7-Cycloalkyl, -CO-R15,
Figure imgf000068_0002
-CH(NH2)-COO1.6-Alkyl, -Si(CH3)2 fer tert. butyl, Chinolin-yl, Nl-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, Thiacyclohexyl,
Tetrahydrofuranyl, -CS-S-C^-Alkyl, -CS-CH2-S-C1.4-Alkyl, -C(=NR)NRHRl2, gegebenenfalls mit Halogen, NO2, NH2, CF3,
C-N, COOCχ.4, Alkyl, COOH, CONH2, C ^-Alkylthio, C^-Alkoxy oder C^-Alkyl substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin, Pyridin, -Sθ2-Cχ_4-Alkyl,
-Sθ2-Cχ.4-perfluoralkyl,
R6 die Bedeutung von R5 hat,
R7 Wasserstoff, Cx.g-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, -CH2-S-C1.4-Alkyl, -(CH2)2-S-C1.4-Alkyl, - O-C^-Alkyl, NH2, NH^j^-Alkyl), -N^^-Alkyl^, -S-C^-Alkyl, CF3, -C2F5, OH, Phenyl, saure und basische L-Aminosäurederivate, [(5-Nitro-2-pyridyl)amino]- ethylenamino, (2-Anilino)-ethylenamino,
R8, R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff , Cχ_4-Alkyl, Cχ_4-Alkanoyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und l-2fach mit Cχ_4-Alkyl substituiert sein kann,
Rl°, RU, Rl2 und R Wasserstoff, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl,
R15 gegebenenfalls mit Halogen, NH2, C≡N, Cχ_4-Alkoxy, Cχ.4- Alkylthio, Cχ.4-
Alkanoyloxy, Thiophen oder Phenyl substituiertes Cχ.χ7-Alkyl, gegebenenfalls mit CH3 oder Phenyl substituiertes C3_7-Cycloalkyl, Cχ.6--^koxy, Cx.gAlkylthio, -COOH, - COOC j_ 6- Alkyl, NR13Rl4
Rl3, Ri4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Cχ_4-Alkyl,
R16 Rl7giejcn oder verschieden sind und Wasserstoff, Cχ_4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Thienyl oder Phenyl substituiert ist und worin der Phenylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Halogen, Imidazol, Methylendioxy oder Cχ.g-Alkylen, das geradkettig oder verzweigt ist und worin ein oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sein können oder -NRI RI7 einen gesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N, O oder S-Atom enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin substituiert sein kann, feS und deren Isomeren und Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition der Stickstoffmonoxid-Synthase, wobei Rl, AR2 und R3 nicht gleichzeitig Wassertoff bedeuten.
7.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 - 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen, autoimmunen und/oder inflammatorischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislaufsystems, inflammatorischen Hauterkrankungen und zur Immunsuppression.
8.) Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung Multipler Sklerose, Alzheimersche Krankeit, HIV-Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose oder cerebraler Ischämie.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch daß man a) eine Verbindung der Formel II ,
Figure imgf000070_0001
worin L, AR2 und R3 die obige Bedeutung haben, und Flu eine Fluchtgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base mit gegebenenfalls mit R1 substituiertem Imidazol umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000070_0002
III W worin A, Z, Rl, AR2 und R3 die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und/oder mit einer metallorganischen Verbindung nucleophil substituiert,
c) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000071_0001
IV
worin Z, R1, R3 die obige Bedeutung haben, mittels Aldol-Reaktion oder Wittig-Reaktion oder durch nukleophilen Angriff mit Grignard-Reagenzien zu Verbindungen der Formel I umsetzt und anschließend gewünschtenfalls halogeniert oder selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere oder Salze bildet.
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