WO1998000430A1 - Imidazolderivate als stickstoffmonoxid-synthase-inhibitoren - Google Patents

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WO1998000430A1
WO1998000430A1 PCT/DE1997/001351 DE9701351W WO9800430A1 WO 1998000430 A1 WO1998000430 A1 WO 1998000430A1 DE 9701351 W DE9701351 W DE 9701351W WO 9800430 A1 WO9800430 A1 WO 9800430A1
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WO
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imidazole
alkyl
thienyl
thiophene
halogen
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PCT/DE1997/001351
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Inventor
Peter Hölscher
Hartmut Rehwinkel
Gerardine Burton
Manfred MÖWES
Margrit Hillmann
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the invention relates to cyclopentenyl and thienyl imidazole derivatives and their preparation and use in medicaments.
  • NOS nitric oxide synthases
  • ncNOS or NOS 1 constitutive NO synthases
  • ecNOS or NOS 3 The third isoform is the inducible NOS (iNOS or NOS 2), which is a Ca ++ independent enzyme and is induced after activation of different cells by endotoxin and cytokines.
  • NOS inhibitors and in particular specific inhibitors of NOS 1, NOS 2 or NOS 3 are therefore suitable for the therapy of various diseases which are caused or aggravated by pathological concentrations of NO in cells (Clin. Neuropharmac. .18, 1995 page 482).
  • NOS inhibitors for example phenylimidazole.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and Ia:
  • R 1 Cg-io-aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl radical with 1 - 3 N, O or S atoms, each with halogen, cyano, C ⁇ alkyl, NH2, -N (C ⁇ _4-alkyl ) 2 or - NH (C1-C4-alkyl) can be substituted, halogen, S (O) m -R 3 or OR 4 , R 2 hydrogen, optionally phenyl substituted with R, pyridinyl, halogen, cyano optionally substituted with R, NO2, NH2 or C- ) - ⁇ - alkyl,
  • R halogen, OH, NO2, NH2, cyano, C-
  • _ 6- alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, NH (C ⁇ _ - alkyl), -CONHR 5 , - CF 3 , -C (NH) -NHR 6 , -NH-C (NH) NHR 7 , -CH 2 -NHR 8 , m 0, 1, 2, R 3 -R 8 the same or different Is hydrogen, C 1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 lkinyl or C3_7 cycloalkyl and their isomers, tautomers and physiologically tolerable salts.
  • Cg-10-aryl is to be understood as phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl radicals R - are:
  • 5-ring heteroaromatics such as furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and 2,3-dihydrothiophenyl are preferred.
  • heteroaromatics are bound in any position to the compounds of the formula I or la.
  • the aryl or heteroaryl radical R 1 can be substituted 1 to 3 times, preferably 1 to 2 times, in the same or different ways with the above-mentioned substituents.
  • Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl, octyl.
  • the alkenyl and alkynyl substituents are each straight-chain or branched and in particular have 2-4 carbon atoms.
  • radicals may be mentioned: vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3 -Methyl-2-propenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl.
  • C3_7-cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, in particular C3_5-cycloalkyl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Suitable salts are the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids, such as the readily soluble oxalates, maleate, citrate, fumarate, acetate, lactates, tosylates, mesylates, phosphates, hydrochlorides, hydrobromides, tartrates, sulfates and others.
  • the compounds of the general formula I and Ia also include the possible tautomeric forms and, in the case of double bonds, comprise the E and Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
  • the substituent -A-R1 is preferably adjacent to the imidazole of the basic structure.
  • imidazole and -A-R1 are preferably on the double bond. If a substituent R is present, this means in particular halogen, OH, NO 2 , NH 2 , NH (alkyl), N (alkyl) 2 , C 1-4 alkyl, cyano or CF 3 .
  • the compounds of the formula I or Ia and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for and inhibition of the action of the nitrogen monoxide synthases and here in particular of the inducible nitrogen monoxide synthase.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • Examples include: cerebral ischemia, hypoxia and other neurodegenerative diseases that are associated with inflammation, such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and similar Skierotic diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korksakoff's disease, epilepsy, sleep disorders, schizophrenia, depression, migraines, hypoglycemia, dementia such as Alzheimer's disease, HIV dementia and presenile dementia.
  • autoimmune and / or inflammatory diseases such as hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), sepsis or septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) , pelvic / bowel inflammatory disease, meningitis, glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, rejection diseases (e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis and others.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • sepsis or septic shock rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis osteoarthritis
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, contains suitable carriers, auxiliaries and / or additives.
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can optionally be used subcutaneously or intravenously or topically or take place intrathecally.
  • the auxiliary organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art are suitable as auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation, such as, for.
  • gelatin As water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. If necessary, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffer may also be included.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • bile acid salts or animal or vegetable phospholipids can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 1-2000 mg, preferably 20-500 mg, wherein the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • NOS inhibitory activity of the compounds of the formula I and IA and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA (1990) 87, 682-685.
  • the compound of the invention is prepared by methods known per se.
  • compounds of the formula I and Ia are obtained by a) a compound of the formula II or Ha
  • Z and A have the above meaning and shark represents halogen, substituted in the presence of a base or with an organometallic compound and then optionally halogenated or selectively reduced or forming thioether or cleaving ether or saponifying nitriles or esterifying or amidating acids or ether or ester from phenols synthesized or amino groups exchanged or boiled using the Sandmeyer reaction, or sulfides oxidized to sulfones or sulfoxides, or sulfoxides reduced to sulfides, or amines converted to amides or sulfonamides, or alkylated or decarboxylated, or isomers separated or formed as salts.
  • tosylate, mesylate, triflate, nonaflate or halogen can be used as the leaving group.
  • the reaction is carried out in the presence of bases at room temperature or elevated temperature in aprotic solvents. The reaction can be facilitated or the yield can be improved if copper or copper salts are added.
  • Suitable bases are, for example, alkali compounds such as potassium carbonate, sodium hydroxide, alkali alcoholates such as potassium tert-butylate and in particular metal hydrides such as sodium hydride. Sometimes the compounds can also be implemented under phase transfer conditions. If mixtures of compounds with the substituent imidazolyl are obtained in different numbers and or in different positions, they are separated in the usual way.
  • Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or DMSO or other comparable ones.
  • both the leaving group and an additionally present halogen atom can be substituted.
  • organometallic compounds Grignard compounds are suitable, if appropriate with transition metal catalysis, stannyl compounds or palladium-catalyzed coupling with boronic acid derivatives.
  • Halogen or nitro can be introduced by bromination or nitration, the reactivity of the aromatic substituents already present being taken into account where appropriate.
  • the base body may have to be nitrided or halogenated before it is reacted with a heterocycle.
  • the nitro group can then be reduced and the resulting amino group exchanged via the Sandmeyer reaction or boiled or alkylated to phenol, and the resulting hydroxy compounds can be etherified or esterified.
  • Thioethers are produced by nucleophilic substitution of leaving groups such as bromides. These sulfides can then be oxidized to sulfones or sulfoxides, for example with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride. Nitriles are saponified and, if necessary, acids are esterified or amidated.
  • the optionally subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or acidic manner, if at room temperature or elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides in ethanol or other alcohols or by means of acids such as, for example. Salt hydrolyzed and, if necessary, further processed imidazolium salts.
  • the carboxylic acid is esterified in a manner known per se with diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as, for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature or elevated temperature.
  • a nitro group or halogen, especially bromine can be introduced by electrophilic aromatic substitution. This gives rise to mixtures which may contain substituted 5-ring heterocycles and are to be separated in the customary manner. If a nitrile is present, it can be saponified by known processes or converted into the corresponding amine. The reduction of the nitro group or possibly the cyano group to the amino group takes place catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature under hydrogen pressure. Precious metal catalysts such as palladium or platinum, if appropriate in the presence of barium sulfate or on supports such as carbon, are suitable as catalysts. Instead of hydrogen, ammonium formate can also be used in a known manner. Reducing agents such as zinc in aqueous ammonium chloride solution or acetic acid, tin-II-chloride or titanium-III-chloride can be used as well as complex metal hydrides possibly in the presence of heavy metal salts.
  • alkylation can be carried out, for example, using alkyl halides by customary methods.
  • the cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the diazonium salts formed as an intermediate from the amino compounds with nitrites can be reacted with alkali metal cyanides in the presence of Cu-1-cyanide.
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also be carried out according to Sandmeyer by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (l) chloride or Cu (l) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or with Potassium iodide converts.
  • N ⁇ 2 group succeeds through a number of known nitration methods.
  • nitration can be carried out with nitronium tetrafluoroborate in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid. It is also possible to introduce e.g. by nitrating acid in water or conc. Sulfuric acid as a solvent at temperatures between O ⁇ C and 3 ⁇ OC.
  • the isomer mixtures can by conventional methods such as
  • Crystallization, chromatography or salt formation can be separated into the enantiomers or E / Z isomers.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I or Ia with the equivalent amount or an excess of an acid, which is optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in the customary manner. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here. 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophene was obtained as described in Synlett 1995, p.1053.
  • the compounds were characterized by one or more of the following methods: melting point, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). NMR spectra were measured with a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are given and abbreviated as follows: CDCI3 (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are given in delta and ppm. Also mean: THF (tetrahydrofuran), DME (dimethoxyethane), DMF (N.N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), EE (ethyl acetate). Unless otherwise noted, all solvents are pA quality.
  • 1, 12 g of 1, 2-dibromocyclopentene are dissolved in 1 ml of NMP, 2 equivalents of imidazole, 2.2 equivalents of potassium carbonate and 50 mg of copper powder are added and the mixture is stirred at 200 ° for 1 hour.
  • ethyl acetate is added, the undissolved solution is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the residue is chromatographed on a 3 cm thick column of ethyl acetate with the addition of ethanol in a gradient.
  • 1- (2-thienyl) imidazole In addition to the process described, 1- (2-thienyl) imidazole is also formed from 2-bromothiophene in good yield with the following [1H] -NMR (CDCI3): 7.73, 7, 2, 7.17 1 H each, 7.15 dd 5 Hz / 1 Hz, 7.00, 6.99 1 H each.
  • 2,3,5-tribromothiophene is also reacted with p-chlorophenylboronic acid, with o, p-dichlorophenylboronic acid, with phenylboronic acid, with p-methylphenylboronic acid and others to give the corresponding products (see Example 10).

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I) und (Ia), und deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Imidazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
Die Erfindung betrifft Cyclopentenyl- und Thienyl-Imidazolderivate sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
In menschlichen Zellen existieren 3 spezifische Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. So wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Ca++/Calmoduiin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Die dritte Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein Ca++ unabhängiges Enzym ist und induziert wird nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin und Cyctokine.
NOS-lnhibitoren und insbesondere spezifische Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden (Clin. Neuropharmac. .18, 1995 Seite 482).
Als NOS-lnhibitoren werden unterschiedliche Verbindungen beschrieben wie beispielsweise Phenylimidazol.
Es wurde nun gefunden, daß die Affinität von Imidazolderivaten an NOS in nicht vorhersehbarer Weise erhöht werden kann, wenn diese geeignete Substituenten tragen. Man erhält Verbindungen, die selektiv in sehr geringen Konzentrationen (IC50) die induzierbare humane Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) hemmen und mit ausgezeichneter Wirksamkeit in vivo aufwarten. Die Affinität gegenüber den anderen Isoformen des Enzyms NOS ist schwächer ausgeprägt.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I und la :
Figure imgf000003_0001
la worin
Z Schwefel oder -NH-, A CH2- oder eine Bindung,
R1 Cg-io-Aryl oder ein 5-oder 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 - 3 N-, O- oder S- Atomen, die jeweils mit Halogen, Cyano, C^-Alkyl, NH2, -N(Cι_4-Alkyl)2 oder - NH(C-j_4-Alkyl) substituiert sein können, Halogen, S(O)m-R3 oder OR4, R2 Wasserstoff, gegebenenfalls mit R substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit R substituiertes Pyridinyl, Halogen, Cyano, NO2, NH2 oder C-)-^-Alkyl,
R = Halogen, OH, NO2, NH2, Cyano, C-|_6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NH(Cι_ - Alkyl),
Figure imgf000004_0001
-CONHR5, - CF3, -C(NH)-NHR6, -NH-C(NH)NHR7, -CH2-NHR8, m = 0, 1 , 2, R3-R8 gleich oder verschieden Wasserstoff, C^g-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6- lkinyl oder C3_7-Cycloalkyl bedeutet und deren Isomeren, Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze.
Unter Cg-io-Aryl ist Phenyl oder Naphthyl zu verstehen.
Als Heteroarylreste R - seien beispielsweise genannt:
Furanyl, Imidazolyl, Indolyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl,
Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und 2,3-
Dihydrothiophenyl.
Bevorzugt sind 5-Ring Heteroaromaten wie beispielsweise Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und 2,3-Dihydrothiophenyl.
Die Heteroaromaten sind in beliebiger Position an die Verbindungen der Formel I bzw. la gebunden.
Der Aryl- oder Heteroarylrest R1 kann 1 - 3-fach, vorzugsweise 1 - 2-fach gleich oder verschieden substituiert sind mit den oben genannten Substituenten.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl. Die Alkenyl- und Alkynyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und haben insbesondere 2 - 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1- Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl.
Unter C3_7-Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint, insbesondere C3_5-Cycloalkyl.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Als Salze sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Oxalate, Maleat,Citrat,Fumarat,Acetat,Lactate, Tosylate, Mesylate.Phosphate.Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate, Sulfate und andere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und la beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen bei Doppelbindungen die E- sowie Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Der Substituent -A-R1 steht bevorzugt in der Nachbarstellung zum Imidazol des Grundgerüstes. Bei Verbindungen des Typs I stehen Imidazol und -A-R1 bevorzugt an der Doppelbindung. Ist ein Substituent R vorhanden, so bedeutet dieser insbesondere Halogen, OH, NO2, NH2, NH(Alkyl), N(Alkyl)2, C^-Alkyl, Cyano oder CF3.
Die Verbindungen der Formel I bzw. la sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu und Hemmung der Wirkung der Stickstoffmonoxid- Synthasen und hier insbesondere der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoff- Monoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden.
Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington^ Disease, Korksakoffs Disease, Epilepsie, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz.
Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-.Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden. Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und IA und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990) 87, 682 -685 bestimmt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I und la dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel II oder Ha
Figure imgf000007_0001
Ha
worin
-AR1 , R2 und Z die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe ist, in Gegenwart einer Base mit Imidazol umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel III oder lila
Figure imgf000008_0001
lila
worin Z und A die obige Bedeutung haben und Hai Halogen darstellt, in Gegenwart einer Base oder mit einer metallorganischen Verbindung substituiert und anschließend gegebenenfalls halogeniert oder selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere trennt oder Salze bildet.
Als Fluchtgruppe kann beispielsweise Tosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat oder Halogen eingesetzt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen. Die Umsetzung kann erleichtert oder die Ausbeute verbessert werden, wenn Kupfer oder Kupfersalze zugegeben werden.
Als Basen sind beispielsweise Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate wie Kaliumtertiärbutylat und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Manchmal können die Verbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem Substituenten Imidazolyl in verschiedener Anzahl und oder in verschiedenen Positionen, so werden diese in üblicher Weise getrennt.
Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder DMSO oder andere vergleichbare.
Bei geeigneter Reaktionsführung können sowohl die Fluchtgruppe wie auch ein zusätzlich vorhandenes Halogenatom substituiert werden. Wird die Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt, so sind Grignardverbindungen gegebenenfalls unter Übergangsmetallkatalyse, Stannylverbindungen oder Palladium-katalysierte Kupplung mit Boronsäurederivaten geeignet.
Halogen oder Nitro können durch Bromierung oder Nitrierung eingeführt werden, wobei gegebenenfalls die Reaktivität der schon vorhandenen aromatischen Substituenten zu beachten ist. Eventuell muß erst der Grundkörper nitriert oder halogeniert werden, bevor mit einem Heterocyclus umgesetzt wird. Anschließend kann die Nitrogruppe reduziert und die entstandene Aminogruppe via Sandmeyer-Reaktion ausgetauscht oder zu Phenol verkocht oder alkyliert werden, und die resultierenden Hydroxyverbindungen können verethert oder verestert werden. Durch nucleophile Substitution von Fluchtgruppen wie Bromiden werden Thioether hergestellt. Diese Sulfide können dann zu Sulfonen oder Sulfoxiden beispielsweise mit m- Chlorperbenzosäure in Methylenchlorid oxidiert werden. Nitrile werden verseift und ggf. Säuren verestert oder amidiert.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder notfalls sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.Bsp. Salzsäre hydrolysiert und ggf. Imidazoliumsalze weiterverarbeitet.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei- spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehen Gemische, die substituierte 5-Ring Heterocyclen enthalten können und in üblicher Weise zu trennen sind. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin überführt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern wie Kohle geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zink in wässriger Ammoniumchloridlösung oder Essigsäure, Zinn-ll-chlorid oder Titan-lll-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-l-cyanid umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(l)chlorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Die Einführung einer Nθ2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O^C und 3θOC.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I oder la mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen wurde wie in Synlett 1995, S.1053 beschrieben erhalten.
Die Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklearmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DME (Dimethoxyethan), DMF (N.N-Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), EE (Ethylacetat). Alle Lösemittel sind pAQualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wässrige Lösungen. Es bedeuten: [m]g ([millijGramm), m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), H (Wasserstoffprotonen), Hz (Hertz), ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert. Die Ausbeuten in Prozent beziehen sich auf das Edukt, nicht auf den Umsatz.
Folgende Beispiele mögen die erfindungsgemäßen Strukturen und deren Herstellung zeigen.
Beispiel 1
1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol, 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol, und 1-(2-[lmidazol- 1 -yl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol
1 ,12 g 1 ,2-Dibromcyclopenten werden in 1 ml NMP gelöst, mit 2 Equivalenten Imidazol, 2,2 Equivalenten Kaliumcarbonat sowie 50 mg Kupferpulver versetzt und 1 Stunde bei 200° gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Essigester versetzt, vom ungelösten abgesaugt, das Filtrat eingeengt und auf einer 3 cm dicken Säule mit Essigester unter Zugabe von Ethanol im Gradienten chromatographiert. Man erhält mehrere Produkte, als polare Fraktion 755 mg 1-(2-[lmidazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol vom Schmelzpunkt 85°, als unpolare Fraktion 340 mg 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol sowie fast laufgleich damit 1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol. [1 H]-NMR (CDCL3) von 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol: 7,95, 7,45, 7,11 je s breit 1H von Imidazol, 2,8 m 4H, 2,12 dtr 2H.
[1HJ-NMR (CDCL3) von 1-(Cyclopenten-1-yl)-imidazol: 7,60, 7,06, 7,01 je s breit 1H Imidazol, 5,60 m 1H Cyclopenten, 2,75 m 4H, 2,43 dtr 2H.
Beispiel 2
1-(2-Methylthiocyclopenten-1-yl)-imidazol
213 mg 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol werden mit 105 mg Natriumthiomethylat in 3 ml NMP 8 Stunden bei 100 bis 120° gerührt. Das Rohprodukt zwischen EE und Wasser verteilen, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit
Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan/EE liefert 130 mg leicht verunreinigtes Produkt, das am Kugelrohr von Verunreinigungen gereinigt wird. [1 HJ-NMR (CDCL3): 7,83, 7,39, 7,10 je s breit 1 H Imidazol, 2,74 und 2,83 m je 2H, 2,09 dtr 2H, 2,30 s 3H Methyl. Auf gleiche Weise werden aus Natriumthioethylat und Natriumthioisopropylat sowie mittels Natriumhydrid und 2-Methyl-1-mercaptopropan 1-(2-Ethylthiocyclopenten-1-yl)- imidazol und 1-(2-[Prop-2-yl-thio]cyclopenten-1-yl)-imidazol dargestellt.
Beispiel 3
1 -(2-[Pyrazol-1 -yl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol 0,21 gr 1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol werden in 0,5 ml NMP gelöst, mit 1 Equivalent Pyrazol, 1,1 Equivalenten Kaliumcarbonat sowie 30 mg Kupferpulver versetzt. Nach 2 Stunden bei 200° wird mit Essigester versetzt, abgesaugt und der Niederschlag gut nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und auf einer 2 cm dicken Säule mit Essigester chromatographiert. Man erhält 100mg Produkt.
[1HJ-NMR (CDCL3): 7,61 d 0.5Hz, 7,42, 7,10 je s breit 1H Imidazol, 7,07d, 0,6 Hz 1H, 6,68 s breit 1 H, 6,29 dd 1H, 3,1 und 2,9 m je 2H, 2,19 ddtr 2H.
Analog erhält man 1 -(2-[Pyrrol-1 -yl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol
sowie
1-(2-[1 ,2,4-Triazol-1-yl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol
Beispiel 4
1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol
1-(2-Bromcyclopenten-1-yl)-imidazol (213 mg) wird unter Schutzgas in 3 ml DME mit 118 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) versetzt, 1 ,2 Equivalente 2- Thiophenboronsäure (153,5 mg) sowie 255 mg Natriumhydrogencarbonat in 3 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit Toluol / EE 1 : 1. Die Ausbeute beträgt 64%.
[1HJ-NMR (CDCI3): 7,50, 7,20, 7,205 d, 6,94 d, 6,93 s breit, 6,80 d, 2,94 und 2,82 je 2H, 2,15 ddtr 2H.
Auf die gleiche Art entsteht mit 3-Thiophenboronsäure 1-(2-[3-thienyl]-cyclopenten-1- yl)-imidazol in 68% Ausbeute.
[1HJ-NMR (CDCI3): 7,50, 7,19 dd, 7,14 d, 7,04 dd, 6,93 dd, 6,52 dd, 2,9 4H, 2,12 dtr 2H.
Analog erhält man mit Phenylboronsäure 1-(2-[Phenyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol .
Mit 5-Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen erhält man 1-(2-[2,3-Dihydrothiophen-5-yl]- cyclopenten-1-yl)-imidazol Beispiel 5
1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol oxalat
Zu 55 mg 1-(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol in 1 ,5 ml Ethanol p.a. werden 22,8 mg Oxalsäure (1 Equivalent) gegeben. Nach 3 Stunden rühren bei RT stellt man die Lösung in den Tiefkühlschrank. Man erhält 34 mg Kristalle sowie weiteres Produkt in der Mutterlauge. [1 H]-NMR (DMSO): 7,95, 7,49 d, 7,30, 7,22, 7,02 dd, 6,94 d, 2,92 und 2,82 je 2H, 2,10 dtr 2H.
Analog stellt man 1-(2-[3-thienyl]-cyclopenten-1-yl)-imidazol oxalat her.
Beispiel 6
1 -(2-[3-BromJthienyl)-imidazol und 1 -(2-[3-lmidazol-1 -yl]-thienyl)-imidazol
Man gibt zu 1 ,2 g 2,3-Dibromthiophen in wenig NMP 2 Equivalente Imidazol, 1 ,52 g Kaliumcarbonat und 50 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 4 Stunden bei 200°. Nach Verdünnung mit Essigester wird abgesaugt, einrotiert und mittels Säulenchromatografie mit Hexan/EE gereinigt. Man erhält 19% Bromverbindung sowie 21% 1-(2-[3-lmidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol und 40% 1-(2-thienyl)-imidazol. Bromverbindung: [1 H]-NMR (CDCI3): 7,75, 7,21 , 7,18, 7,27 Thiophen, 7,01 Thiophen. 1-(2-[3-lmidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol: [1HJ-NMR (CDCI3): 7,5 2H, 7,17 bis 6,8 m 4H, 7,36, 7, 13 je 1H.
1-(2-thienyl)-imidazol: Zusätzlich zu dem beschriebenen Verfahren entsteht auch aus 2-Bromthiophen in guter Ausbeute 1-(2-thienyl)-imidazol mit folgendem [1H]-NMR (CDCI3): 7,73, 7,2, 7,17 je 1 H, 7,15 dd 5Hz/1Hz, 7,00, 6,99 je 1H.
Beispiel 7
1 -(3-[4-Brom]thienyl)-imidazol und 1 -(3-[4-lmidazol-1 -yl]-thienyl)-imidazol
Man gibt zu 1 ,8 g 3,4-Dibromthiophen in 2 ml NMP 0.68 g Imidazol, 1,52 g
Kaliumcarbonat und 80 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 2 Stunden bei 200°. Man verdünnt die Masse mit Essigester, saugt ab, rotiert ein und mittels Säulenchromatografie mit Hexan / EE reinigt man das Rohprodukt. Es sind 20% 1-(3- [4-Brom]thienyl)-imidazol mit folgendem [1 H]-NMR (CDCI3): 7,71 s breit, 7,18, 7,10,
7,42 d 1.5 Hz, 7,32 d 1.5 Hz; sowie 17% 1-(3-[4-lmidazol-1-yl]-thienyl)-imidazol isolierbar.
([1 HJ-NMR (CDCI3):7,47, 7,11 , 6,77 je 2H, 7,45 s 2H
1 -(2-[5-Brom]thienyl)-imidazol und 1 -(2-[5-lmidazol-1 -yl]-thienyl)-imidazol
erhält man bei analoger Durchführung in 11% sowie 22% Ausbeute respektive. [1 HJ-NMR der Bromverbindung (CDCI3): 7,70, 7,17, 7,15 je 1 H, 7,00 d 4Hz und 6,79 d 4Hz Thiophen-H.
[1 HJ-NMR der Bisimidazolverbindung: (CDCI3): 7,77 m 2H, 7,2 m 4H, 6,92 s 2H Thiophen-H.
Analog werden synthetisiert: 1-(2-[4-Brom]thienyl)-imidazol und 1-(3-[5-BromJthienyl)-imidazol aus 2,4- Dibromthiophen in jeweils 5-6 % Ausbeute.
1-(2-[4-Brom]thienyl)-imidazol: [1 HJ-NMR (CDCI3): 7,74, 7,20 2H, 7,08 d, 6,97 d. 1-(3-[5-Brom]thienyl)-imidazol [1HJ-NMR (CDCI3): 7,8, 7,25, 7,20, 7,15 d, 7,10 d.
Ebenfalls mit dieser Methode erhält man aus 2,3,5-Tribromthiophen 1-(2-[4,5-
Dibrom]thienyl)-imidazol mit
[1 HJ-NMR (CDCI3): 7,75, 7,22, 7,17, 7,36 scharfes s je 1H.
Dabei entsteht auch in veränderlichen Anteilen 1-(2-[3-Brom-5-imidazol-1-yl]-thienyl)- imidazol mit [iHj -NMR CCDCI3) : 7,75 2H, 7,13 4H, 7,3 1H.
Ebenso erhält man aus 2,3,4-Tribromthiophen 1-(2-[3,4-DibromJthienyl)-imidazol.
Beispiel 8
1-(2-[3-MethylthioJ-thienyl)-imidazol
Zu 101 mg 1-(2-[3-Brom]thienyl)-imidazol in 3 ml NMP werden langsam bei RT 0.75 mmol Natriumthiomethylat gegeben, nach 3 Stunden bei 100° wird aufgearbeitet: Zugabe von Essigester und Wasser, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Essigester liefert 85% Produkt. [1 HJ-NMR (CDCI3): 7,72, 7,19 2H, 7,22 d 5Hz, 7,0 d 5 Hz, 2,32 s 3H Methyl. Analog erhält man bei der Umsetzung von 230 mg 1-(3-[4-Brom]thienyl)-imidazol mit 70 mg Natriumthiomethylat in NMP 1-(3-[4-MethylthioJ-thienyl)-imidazol in 7 % Ausbeute. Ferner entsteht mit 16% Ausbeute 1-(3-thienyl)-imidazol. [1HJ-NMR (CDCI3):7,82, 7,25, 7,18, 7,42dd, 7,19 dd, 7,18 dd.
Beispiel 9
1-(2-[4-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol
1-(2-[4-BromJthienyl)-imidazol (16 mg) wird unter Schutzgas in 0,3 ml DME mit 8,2 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) versetzt, 1 ,2 Equivalente Thiophen-2- boronsäure sowie 17 mg Natriumhydrogencarbonat in 0,3 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit Hexan/EE 1:1. Die Ausbeute beträgt 86%. [1HJ-NMR (CDCI3): 7,80, 7,3 bis 7,2 m 5H, 7,17 d, 7,07 dd.
Analog entsteht:
aus 1 -(2-[5-Brom]-thienyl)-imidazol
1-(2-[5-Thiophen-2-ylJthienyl)-imidazol in 27% Ausbeute.
[1HJ-NMR (CDCI3): 7,78, 7,22, 7,19, 7,28 d 4Hz, 7,15d, 7,05d, 7,02 m , 6,92 m.
aus 1 -(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol
1-(3-[4-Thiophen-2-yl]-thienyl)-imidazol in einer Ausbeute von 67%.
[1HJ-NMR (CDCI3): 7,56, 7,18, 6,99, 7,46 d 4 Hz, 7,38 d 4 Hz, 7,22 dd 5Hz/0.8Hz,
6,93 dd, 6,55 dd.
mit Thiophen-3-boronsäure aus 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol
1-(3-[4-Thiophen-3-yl]thienyl)-imidazol in 74% Ausbeute.
[1HJ-NMR (CDCI3): 7,54, 7,18, 6,97, 7,43 d 4 Hz, 7,35 d 4 Hz, 7,29 dd, 6,83 dd,
6,80dd.
aus 2,3-Dibromthiophen mit Thiophen-2-boronsäure
2-Thienyl-3-brom-thiophen. Die Ausbeute beträgt 34%:
[1 HJ-NMR (CDCI3): 7,43 dd, 7,39 dd, 7,20 d, 7,10dd, 7,02 d je 1 H. (Weiterverarbeitung nach Beispiel 9)
Aus 2,3,5-Tribromthiophen wird mit 3-Nitrophenylboronsäure 2-(3-Nitrophenyl)-4,5- dibromthiophen hergestellt. Die Ausbeute beträgt 41%. [1 HJ-NMR (CDCI3): 8,33, 8,19, 7,80, 7,60, 7,25 je d oder dd, je1 H.
Daneben entsteht ein geringer Anteil an 2-(3-Nitrophenyl)-5-bromthiophen.
2,3,5-Tribromthiophen wird auch mit p-Chlorphenylboronsäure, mit o,p-Dichlor phenylboronsäure, mit Phenylboronsäure, mit p-Methylphenylboronsäure und anderen zu den entsprechenden Produkten umgesetzt (siehe Beispiel 10).
Beispiel 10
5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen
2-(3-Nitrophenyl)-4,5-dibromthiophen wird mit Imidazol wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält 21% 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen neben 5-(3-Nitrophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen sowie 5-(3-Nitrophenyl)-2,3-bis(imidazol-1- yl)thiophen. 5-(3-Nitrophenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen :
[1 HJ-NMR (CDCI3):8,45, 8,27, 7,9, 7,69, 7,59, 7,4 s, 7,2, 7,15, 6,99, 6,85 je 1H.
5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen:
[1 HJ-NMR (CDCI3): 8,41, 8,20, 7,85, 7,63, 7,81 , 7,26, 7,35 s, je 1H.
Analog entstehen:
5-Phenyl-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-Phenyl-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen
5-(4-Chlorphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen
5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen
5-(4-Methylphenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen 5-(4-Chlorphenyl)-2,3-bis(imidazol-1 -yl)thiophen
5-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen
5-(4-Methylphenyl)-2,3-bis(imidazol-1-yl)thiophen
Beispiel 11
Aus 5-(3-Nitrophenyl)-3-brom-2-(imidazol-1-yl)-thiophen erhält man analog zu Beispiel 9 mit 2-Thiophenboronsäure 5-(3-Nitrophenyl)-3-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen mit [1 HJ-NMR (CDCI3): 8,49 dd, 8,22 dd, 7,91 dd, 7,64 tr, 7,66 s breit, 7,28 s breit 2H, 7,56 s 1H, 7,28 d, 7,01 dd, 6,85 dd.
und mit 3-Thiophenboronsäure 5-(3-Nitrophenyl)-3-(3-thienyl)-2-(imidazol-1 -yl)-thiophen.
Analog wird hergestellt:
5-Phenyl-3-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-Phenyl-3-(3-thienyl)-2-(imidazol-
1-yl)-thiophen 5-(4-Chlorphenyl)-3-(2-thienyl)-(2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-(4-Chlorphenyl)-3-(3- thienyl)-2-(imidazol-1-yl)-thiophen
5-(2,4-Dichlor)-3-(2-thienyl)-(2-(imidazol-1 -yl)-thiophen und 5-(2,4-Dichlor)-3-(3-thienyl)-
2-(imidazol-1 -yl)-thiophen
5-(4-Methyl)-3-(2-thienyl)-(2-(imidazol-1-yl)-thiophen und 5-(4-Methyl)-3-(3-thienyl)-2- (imidazol-l-yl)-thiophen
Beispiel 12
1-(3-[4-(2,3-Dihydrothiophen-5-yl)]-thienyl)-imidazol Man versetzt 0,5 mMol 1-(3-[4-Brom]-thienyl)-imidazol mit 1 ,2 Equivalenten 5- Tributylstannyl-2,3-dihydrothiophen in 5 ml Toluol unter Zugabe von Bis- (triphenylphosphin)-palladiumchlorid (0,03 mMol ) und 2,5 mMol Lithiumchlorid. Nach 8 Stunden Rückfluß, abfiltrieren, einengen und Säulenchromatografie erhält man das Produkt in 37 % Ausbeute.
Analog wird hergestellt:
1-(2-[3-(2,3-Dihydrothiophen-5-yl)]-thieπyl)-imidazol aus 1-(2-[3-Brom]-thienyl)-imidazol
Beispiel 13
1-(3-[2-Thiophen-2-yl]thienyl)-imidazol
Man gibt zu 0,245 g 2-Thienyl-3-brom-thiophen (siehe Bsp. 9 ) in 1 ml DMF 82 mg Imidazol, 166 mg Kaliumcarbonat und 10 mg Kupferpulver und erhitzt die Mischung 1 Stunde bei 180°. Man verdünnt mit Essigester, saugt ab, rotiert ein und mittels
Säulenchromatografie mit Hexan / EE 1:1 reinigt man das Rohprodukt. Ausbeute 53%. [1H3-NMR ccocι3):7,58, 7,21 , 7,02, 7,29, 7,27, 7,02, 6,95, 6,90 je 1 H. Beispiel 14
A.) 2-Brom-3-brommethylthiophen
3,54 g 2-Brom-3-methylthiophen (käuflich) werden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 3,91 g N-Bromsuccinimid sowie einer Messerspitze Azoisobutyronitril 1 Stunde rückflussiert. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mehrmals, trocknet die organische Phase und engt ein. Säulenchromatographie liefert 42% Produkt. M HJ -NMR (CDCI3): 7,27 d, 7,01 d, 4,46 s 2H.
Analog erhält man aus 2,5-Dibrom-3-methylthiophen 2,5-Dibrom-3- brommethylthiophen, sowie aus
2-Brom-5-methylthiophen: 2-Brom-5-brommethylthiophen 3-Brom-4-methylthiophen : 3-Brom-4-brommethylthiophen
B . ) 2-Brom-3-methylthiomethylthiophen
512 mg 2-Brom-3-brommethylthiophen werden mit 161 mg Natriumthiomethylat in 10 ml NMP gerührt. Nach erfolgter Umsetzung verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mehrmals, trocknet die organische Phase und engt ein. Das
Rohprodukt wiegt nach Trocknung 462 mg und eignet sich für weitere Umsetzungen. 1 HJ-NMR (CDCI3): 7,28 d, 6,98 d, 3,56 s 2H, 2,02 s 3H Methyl.
Analog erhält man aus 2,5-Dibrom-3-brommethylthiophen, 2-Brom-5- brommethylthiophen und 3-Brom-4-brommethylthiophen nahezu quantitativ die entsprechenden Methylthioether.
C.) 2-Brom-3-(lmidazol-1-yl)methyl-thiophen
2-Brom-3-brommethylthiophen werden mit 1 Equivalent Imidazol, 1 Equivalent
Kaliumcarbonat 3 Stunden bei 120" umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Säulenchromatographie mit Essigester / Ethanol das Produkt in 56% Ausbeute. [1 HJ-NMR (CDCI3): 7,56, 7,08, 6,93, breite s je 1H von Imidazol, 7,27 d, 6,72d, 5,08 s 2H.
Analog erhält man 3-Brom-4-(lmidazol-1-yl)methylthiophen aus 3-Brom-4- brommethylthiophen. D.) 2-(lmidazol-1-yl)-3-methylthiomethylthiophen
Wie in Beispiel 7 beschrieben, synthetisiert man aus 2-Brom-3-methylthiomethyl- thiophen 2-(lmidazol-1-yl)-3-methylthiomethylthiophen in 11% Ausbeute. [1HJ-NMR (CDCI3): 7,7 s, 7,19 m 2H, 7,15 s 1H, 7,02 d 1H, 3,49 s 2H, 2,03 s 3H.
Analog stellt man her
2-( I midazol- 1 -yl)-[3-(l midazol- 1 -yl)methylJ-thiophen aus 2-Brom-3-(lmidazol-1-yl)methyl-thiophen. Ausbeute 9%
3-lmidazolyl-4-(lmidazol-1 -yl)methylthiophen aus 3-Brom-4-(lmidazol-1 - yl)methylthiophen.

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I und la
Figure imgf000021_0001
worin
Z Schwefel oder -NH-,
A CH2- oder eine Bindung,
R1 Cß-io-Aryl oder ein 5-oder 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 - 3 N-, O- oder S-
Atomen, die jeweils mit Halogen, Cyano, Cf^-Alkyl, NH2, -N(C-|_4-Alkyl)2 oder -
NH(C-)^-Alkyl) substituiert sein können, Halogen, S(O)m-R3 oder OR4,
R2 Wasserstoff, gegebenenfalls mit R substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit R substituiertes Pyridinyl, Halogen, Cyano, NO2, NH2 oder C-μβ-Alkyl, R = Halogen, OH, NO2, NH2, Cyano, C^-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NH(C-)^- Alkyl), -N(C-|.4-Alkyl)2, NHSO2-C1^-Alkyl, -COOH, -COOC-j.e-Alkyl, -CONHR5, - CF3, -C(NH)-NHR6, -NH-C(NH)NHR7, -CH2-NHR8, m = 0, 1 , 2, R3-R8 gleich oder verschieden Wasserstoff, Cι_6-Alkyl, C2-6-Al enyl, C2-6- lkinyl oder C3_7-Cycloalkyl bedeutet und deren Isomeren, Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze.
2.) 1 -(2-Methylthiocyclopenten-1-yl)-imidazol 1 -(2-[2-thienyl]-cyclopenten-1 -yl)-imidazol
1-(2-[3-Methylthio]-thienyl)-imidazol 1-(2-[4-Thiophen-2-yl]-thienyl)-imidazol
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und la nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II oder lia
Figure imgf000022_0001
lla
worin
-AR1, R2 und Z die obige Bedeutung haben und Flu eine Fluchtgruppe ist, in
Gegenwart einer Base mit Imidazol umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel III oder lila
Figure imgf000022_0002
IN lila worin Z und A die obige Bedeutung haben und Hai Halogen darstellt, in Gegenwart einer Base oder mit einer metallorganischen Verbindung substituiert und gegebenenfalls anschließend halogeniert oder selektiv reduziert oder Thioether bildet oder Ether spaltet oder Nitrile verseift oder Säuren verestert oder amidiert oder aus Phenolen Ether oder Ester synthetisiert oder Aminogruppen via
Sandmeyer-Reaktion austauscht oder verkocht oder Sulfide zu Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert oder Sulfoxide zu Sulfiden reduziert oder Amine zu Amiden oder Sulfonamiden umsetzt oder alkyliert oder decarboxyliert oder Isomere trennt oder Salze bildet.
4.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Stickstoffmonoxid Synthasen ausgelöst werden.
5.) Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
6.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
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