CN117185998B - 一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑丙基硫代异烟酰胺的制备方法，包括：将有机溶剂、水、4‑氰基吡啶、正丁酸以及催化剂混合并使固体物料溶解；滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4；保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4；滴完保温反应，反应结束后分层，取有机层浓缩析出固体，即得2‑丙基‑4‑氰基吡啶；将2‑丙基‑4‑氰基吡啶与硫化铵水溶液进行反应，得到2‑丙基硫代异烟酰胺。本发明方法能有效降低异构体杂质及多烷基杂质的产生，操作步骤简洁，中间体无需精馏，产品无需精制。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
2-丙基硫代异烟酰胺，简称丙硫异烟胺，呈黄色结晶或结晶性粉末，微具特殊臭，溶于乙醇，在水中溶解度很小。2-丙基硫代异烟酰胺是抗结核药，通常制作成肠溶片，仅对分枝杆菌有效；2-丙基硫代异烟酰胺与其他抗结核药联合用于结核病经一线药物（如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）治疗无效者。2-丙基硫代异烟酰胺为异烟酸的衍生物，其作用机制不明，可能对肽类合成具有抑制作用。2-丙基硫代异烟酰胺对结核分枝杆菌的作用取决于感染部位的药物浓度，低浓度时仅具有抑菌作用，高浓度具有杀菌作用，抑制结核杆菌分枝菌酸的合成。2-丙基硫代异烟酰胺与乙硫异烟胺有部分交叉耐药现象。口服迅速吸收(80%以上)，广泛分布于全身组织体液中，在各种组织中和脑脊液内浓度与同期血药浓度接近。2-丙基硫代异烟酰胺可穿过胎盘屏障，蛋白结合率约10%。服药后1～3小时血药浓度可达峰值，有效血药浓度可持续6小时，t1/2约3小时。主要在肝内代谢。经肾排泄，1%为原形，5%为有活性代谢物，其余均为无活性代谢产物。
现有技术中，2-丙基硫代异烟酰胺的合成路线主要有两条，一条是以甲乙酮和乙酸酐为起始原料经过八步反应得到产品，总收率不到5%，工艺相当繁琐，不具有工业化价值。另一条是以4-氰基吡啶和丁酸为原料在均相水体系中反应得到2-丙基-4-氰基吡啶粗品，粗品经过精馏得到纯度大于98%的2-丙基-4-氰基吡啶，再与硫化铵反应得到2-丙基硫代异烟酰胺粗品，粗品经过乙醇精制得到2-丙基硫代异烟酰胺精品，纯度大于99.0%，两步总收率在70%左右；然而，该工艺在烷基化步骤选择性差，会产生异构体和多烷基化杂质，杂质在精馏过程中很难去除彻底，对后续反应和成品精制带来很大压力。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，能有效降低异构体杂质及多烷基杂质的产生，操作步骤简洁，中间体无需精馏，产品无需精制。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，包括以下步骤：
第一步、将有机溶剂、水、4-氰基吡啶、正丁酸以及催化剂混合并使固体物料溶解；滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4；保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4；滴完保温反应，反应结束后分层，取有机层浓缩析出固体，即得2-丙基-4-氰基吡啶。
其中，催化剂为硝酸银、硫酸铜、硝酸铜中的一种或至少两种的混合物。
第二步、将2-丙基-4-氰基吡啶与硫化铵水溶液进行反应，得到2-丙基硫代异烟酰胺。
该方法在第一步中，一方面通过控制pH在2.2-2.4下进行反应，能最大程度地避免3-位取代的发生，从而有效降低异构体杂质的产生；另一方面通过采用有机溶剂与水构成的非均相体系，结合上述适合的pH，反应生成的产品2-丙基-4-氰基吡啶以游离形式及时分布到有机相中，而原料则以吡啶盐的形式留在水相中继续进行反应，由于该反应是在水相中进行的，如此即能有效降低多烷基杂质的产生。
通过以上两方面的改进，该方法能有效解决传统工艺的产品中含有异构体及多烷基杂质难提纯等工艺问题，简化了生产操作，中间体无需精馏，产品无需精制，避免了以往合成方法的产品需要分离原料和产品的麻烦，大大节约了成本，也提高了产品的质量。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步中，4-氰基吡啶：正丁酸的摩尔比为1:1.0~3.0；4-氰基吡啶：催化剂的摩尔比为1:0.006~0.03；4-氰基吡啶：过硫酸盐的摩尔比为1:1.0~5.0；4-氰基吡啶：水：有机溶剂的重量比为1:2~6:3~9。
优选地，第一步的具体过程为：
S1、在反应器中，加入有机溶剂、水、4-氰基吡啶、正丁酸以及催化剂，搅拌混合，升温使体系温度为40℃~100℃；待固体物料溶解后，滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4。
S2、保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4。
S3、滴加完毕，保温至反应完成；降温至室温，分层，收集有机层并浓缩至有固体析出，即得2-丙基-4-氰基吡啶。
更优选地，4-氰基吡啶：正丁酸的摩尔比为1:1.2~3.0。
更优选地，过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或至少两种的混合物；有机溶剂为氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中的一种或至少两种的混合物；碱水为液碱、氨水、碳酸钠水溶液之一。
更优选地，过硫酸盐为过硫酸铵；有机溶剂为氯仿；催化剂为硝酸银；碱水为氨水。
更优选地，体系温度为40℃~90℃；滴加过硫酸盐的水溶液所用时间为0.5~5h。
更优选地，滴加过硫酸盐的水溶液所用时间为0.5~2h。
采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体细节技术特征。
优选地，第二步中，2-丙基-4-氰基吡啶：硫化铵的摩尔比为1:1.5~7；反应时的反应温度为30℃~80℃，反应时间为3~10h。
更优选地，2-丙基-4-氰基吡啶：硫化铵的摩尔比为1:1.5~4；反应时的反应温度为40℃~60℃。
与现有技术相比，本发明通过精确控制反应体系pH范围以有效降低异构体杂质的产生，并通过采用有机溶剂与水构成的非均相体系，在上述适合的pH下原料溶解在水相进行反应，反应过程中生成的产品2-丙基-4-氰基吡啶及时分布到有机相中进行保护，有效避免继续进行烷基化反应生成多烷基杂质。本发明操作步骤简洁，中间体无需精馏，产品无需精制。避免了以往合成方法的产品需要分离原料和产品的麻烦，大大节约了成本，也提高了产品的质量。
附图说明
图1为本发明实施例1中2-丙基-4-氰基吡啶的1HNMR谱图（CDCl3）。
图2为本发明实施例1中2-丙基硫代异烟酰胺的1HNMR谱图（DMSO）。
具体实施方式
本发明具体实施的2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，包括以下步骤：
第一步、将有机溶剂、水、4-氰基吡啶、正丁酸以及催化剂混合并使固体物料溶解；滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4；保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4；滴完保温反应，反应结束后分层，取有机层浓缩析出固体，即得2-丙基-4-氰基吡啶。
其中，催化剂为硝酸银、硫酸铜、硝酸铜中的一种或至少两种的混合物。
具体而言，第一步的具体过程为：
S1、在反应器中，加入有机溶剂、水、4-氰基吡啶、正丁酸以及催化剂，搅拌混合，升温使体系温度为40℃~100℃；待固体物料溶解后，滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4。
S2、保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4。
S3、滴加完毕，保温至反应完成；降温至室温，分层，收集有机层并浓缩至有固体析出，即得2-丙基-4-氰基吡啶。
其中，4-氰基吡啶：正丁酸的摩尔比为1:1.0~3.0，优选为1:1.2~3.0。
4-氰基吡啶：过硫酸盐的摩尔比为1:1.0~5.0。过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或至少两种的混合物，优选为过硫酸铵。
4-氰基吡啶：水：有机溶剂的重量比为1:2~6:3~9。有机溶剂为氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中的一种或至少两种的混合物，优选为氯仿。
4-氰基吡啶：催化剂的摩尔比为1:0.006~0.03。催化剂优选为硝酸银。
碱水为液碱、氨水、碳酸钠水溶液之一，优选为氨水。
体系温度优选为40℃~90℃。
滴加过硫酸盐的水溶液所用时间为0.5~5h，优选为0.5~2h。
第二步、将2-丙基-4-氰基吡啶与硫化铵水溶液进行反应，得到2-丙基硫代异烟酰胺。
其中，2-丙基-4-氰基吡啶：硫化铵的摩尔比为1:1.5~7，优选为1:1.5~4。
反应时的反应温度为30℃~80℃，优选为40℃~60℃。
反应时的反应时间为3~10h。
本发明的反应方程式如下：
现有技术的副反应方程式为：
发明人团队经反复深入的实践研究后得出了本发明的核心发明点：
（1）体系pH对反应选择性有很大影响，精确控制反应时的体系pH能有效避免4-氰基吡啶与正丁酸反应生成副产物3-丙基-4-氰基吡啶（异构体杂质）。具体而言，在实践研究中发现，4-氰基吡啶与正丁酸的反应具有在低pH下容易进行2-位取代而在高pH下容易进行3-位取代的特点，通过进一步优化得出，当pH在2.2-2.4下进行反应，能最大程度地避免3-位取代的发生，使3-位取代从现有技术的8%下降至0.5%以下。
（2）采用有机溶剂与水构成的非均相体系，在上述适合的pH下原料溶解在水相进行反应，反应过程中生成的产品2-丙基-4-氰基吡啶及时分布到有机相中进行保护，避免继续进行烷基化反应生成杂质多取代烷基氰基吡啶。具体而言，在实践研究中发现，2-丙基-4-氰基吡啶的亲酯性更强且碱性变弱，采用非均相体系并结合上述合适的pH，反应生成的产品2-丙基-4-氰基吡啶不能够成盐从而以游离形式及时分布到有机相中，而原料则以吡啶盐的形式留在水相中，由于该反应是在水相中进行的，如此即能避免产品继续进行烷基化生成杂质多取代烷基氰基吡啶，同时保证了原料继续进行反应；如此能使多烷基化杂质从现有技术的5%下降至0.3%以下。
凭借以上两方面的核心发明点，本发明技术方案能有效解决传统工艺的产品中含有异构体及多烷基杂质难提纯等工艺问题，简化了生产操作，中间体无需精馏，产品无需精制，避免了以往合成方法的产品需要分离原料和产品的麻烦，大大节约了成本，也提高了产品的质量。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备2-丙基硫代异烟酰胺的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在反应瓶中加入4-氰基吡啶：50g，水：200g，氯仿：200g，正丁酸：85g，硝酸银：0.6g，开启搅拌升温至60℃，滴加硫酸调节pH=2.3，缓慢滴加过硫酸钠水溶液（含过硫酸钠：286g）和氨水，保持反应体系pH=2.3，大约滴加2h，滴加完毕，保温2h，降温至室温，分层，有机层浓缩至有产品析出，降温，抽滤，烘干所得中间产品的纯度：99.6%，中间产品中含有2-丙基-4-氰基吡啶：67.4g，收率：96.0%（理论重量70.2g），其1HNMR谱图（CDCl3）如图1所示。
在反应瓶中加入2-丙基-4-氰基吡啶：67.4g，硫化铵水溶液（含硫化铵：337g），升温至35℃反应5小时，降温至室温，抽滤，水洗，烘干所得产品的纯度：99.9%，产品中含有2-丙基硫代异烟酰胺：78.1g，收率：94.0%（理论重量83.1g），其1HNMR谱图（DMSO）如图2所示。
实施例2
本实施例为制备2-丙基硫代异烟酰胺的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在反应瓶中加入4-氰基吡啶：50g，水：250g，二氯乙烷：300g，正丁酸：127g，硫酸铜：2.0g，开启搅拌升温至80℃，滴加硫酸调节pH=2.3，缓慢滴加过硫酸钾水溶液（含过硫酸钾：650g）和液碱，保持反应体系pH=2.3，大约滴加5h，滴加完毕，保温2h，降温至室温，分层，有机层浓缩至有产品析出，降温，抽滤，烘干所得中间产品的纯度：99.5%，中间产品中含有2-丙基-4-氰基吡啶：68.3g，收率：97.3%（理论重量70.2g）。
在反应瓶中加入2-丙基-4-氰基吡啶：68.3g，硫化铵水溶液（含硫化铵：600g），升温至80℃反应3小时，降温至室温，抽滤，水洗，烘干所得产品的纯度：99.9%，产品中含有2-丙基硫代异烟酰胺：79.6g，收率：94.5%（理论重量84.2g）。
实施例3
本实施例为制备2-丙基硫代异烟酰胺的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
在反应瓶中加入4-氰基吡啶：50g，水：150g，四氯化碳：400g，正丁酸：50.8g，硝酸铜：1.5g，开启搅拌升温至80℃，滴加硫酸调节pH=2.3，缓慢滴加过硫酸铵水溶液（含过硫酸铵：110g）和碳酸钠水溶液，保持反应体系pH=2.3，大约滴加0.5h，滴加完毕，保温2h，降温至室温，分层，有机层浓缩至有产品析出，降温，抽滤，烘干所得中间产品的纯度：99.7%，中间产品中含有2-丙基-4-氰基吡啶：68.0g，收率：96.9%（理论重量70.2g）。
在反应瓶中加入2-丙基-4-氰基吡啶：68.0 g，硫化铵水溶液（含硫化铵：170g），升温至30℃反应8小时，降温至室温，抽滤，水洗，烘干所得产品的纯度：99.9%，产品中含有2-丙基硫代异烟酰胺：79.8g，收率：95.1%（理论重量83.9g）。
综合以上各实施例，本发明合成工艺以4-氰基吡啶为起始原料，与正丁酸在催化剂作用下，在非均相体系中进行反应，4-氰基吡啶转化率100%，收率达96%以上，本步产品纯度高达99.5%以上；2-丙基-4-氰基吡啶与硫化铵水溶液反应生成产品2-丙基硫代异烟酰胺，收率94%，产品纯度大于99.9%；两步总收率大于90%。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、将有机溶剂、水、4-氰基吡啶、正丁酸以及催化剂混合并使固体物料溶解；滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4；保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4；滴完保温反应，反应结束后分层，取有机层浓缩析出固体，即得2-丙基-4-氰基吡啶；
其中，所述催化剂为硝酸银、硫酸铜、硝酸铜中的一种或至少两种的混合物；
第二步、将2-丙基-4-氰基吡啶与硫化铵水溶液进行反应，得到2-丙基硫代异烟酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，第一步中，所述4-氰基吡啶：正丁酸的摩尔比为1:1.0~3.0；所述4-氰基吡啶：催化剂的摩尔比为1:0.006~0.03；所述4-氰基吡啶：过硫酸盐的摩尔比为1:1.0~5.0；所述4-氰基吡啶：水：有机溶剂的重量比为1:2~6:3~9。
3.根据权利要求2所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，所述第一步的具体过程为：
S1、在反应器中，加入有机溶剂、水、4-氰基吡啶、正丁酸以及催化剂，搅拌混合，升温使体系温度为40℃~100℃；待固体物料溶解后，滴加硫酸调节体系pH在2.2~2.4；
S2、保持体系温度为40℃~100℃，滴加过硫酸盐的水溶液，同时滴加碱水使体系pH保持在2.2~2.4；
S3、滴加完毕，保温至反应完成；降温至室温，分层，收集有机层并浓缩至有固体析出，即得2-丙基-4-氰基吡啶。
4.根据权利要求2或3所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，所述4-氰基吡啶：正丁酸的摩尔比为1:1.2~3.0。
5.根据权利要求2或3所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，所述过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或至少两种的混合物；所述有机溶剂为氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中的一种或至少两种的混合物；所述碱水为液碱、氨水、碳酸钠水溶液之一。
6.根据权利要求5所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，所述过硫酸盐为过硫酸铵；所述有机溶剂为氯仿；所述催化剂为硝酸银；所述碱水为氨水。
7.根据权利要求3所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，所述体系温度为40℃~90℃；滴加过硫酸盐的水溶液所用时间为0.5~5h。
8.根据权利要求7所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，滴加过硫酸盐的水溶液所用时间为0.5~2h。
9.根据权利要求1所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，第二步中，所述2-丙基-4-氰基吡啶：硫化铵的摩尔比为1:1.5~7；反应时的反应温度为30℃~80℃，反应时间为3~10h。
10.根据权利要求9所述的一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法，其特征是，所述2-丙基-4-氰基吡啶：硫化铵的摩尔比为1:1.5~4；反应时的反应温度为40℃~60℃。
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