CN117777105A

CN117777105A - 一种艾普拉唑的制备方法

Info

Publication number: CN117777105A
Application number: CN202311792078.7A
Authority: CN
Inventors: 何东青; 戴新荣; 邓培玲; 刘文达; 张军伟; 蔡明君; 廖嘉丽
Original assignee: Zhuhai Hairuide Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhuhai Hairuide Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2023-12-25
Filing date: 2023-12-25
Publication date: 2024-03-29

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种艾普拉唑的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)3‑甲基‑4‑甲氧基‑2‑羟基甲基吡啶与还原剂反应生成化合物1；其中，所述还原剂为三溴化磷、二氯亚砜、碘、碘化钾、碘化钠、碘甲烷中的一种；步骤(2)5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑巯基苯并咪唑和化合物1在催化剂的作用下进行反应得到5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑[[(4‑甲氧基‑3‑甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]甲巯基]苯并咪唑；步骤(3)5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑[[(4‑甲氧基‑3‑甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]甲巯基]苯并咪唑通过氧化剂氧化后得到艾普拉唑。该制备方法制得的艾普拉唑具有收益高的特点。

Description

一种艾普拉唑的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种艾普拉唑的制备方法。

背景技术

艾普拉唑(I1aprazole)，化学名为：5-(1H-呲咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑,是新一代质子泵抑制剂,该药物由韩国一洋药品株式会社研发，并由丽珠集团率先上市。艾普拉唑为第二代质子泵抑制剂，经口服吸收后代谢为活性产物次磺酰胺，与H⁺/K-ATP酶的巯基形成不可逆的共价二硫键，阻断酶的转运，从而抑制胃酸分泌。与其他质子泵抑制剂相比，艾普拉唑抗酸活性最强、治疗个体差异小、夜间控酸能力强等优点，有望成为质子泵抑制剂的核心产品。另外质子泵抑制剂常见的不良反应有消化系统、神经系统、循环系统等不良反应，口服艾普拉唑后，常见的不良反应有腹泻、头晕、头痛、血清转氨酶(ALT/AST)升高、食欲减退，均为较轻症状，且停药之后症状消失。在治疗十二指肠的临床试验中，艾普拉唑的不良反应发生率(14.5％)要小于奥美拉唑(20.0％)。

现有专利CN94191913.7以5-(1H-吡咯-1-基)-2-疏基苯并咪唑和3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始物料来制备艾普拉唑，其合成路线如下:

该方法使用的中间体3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐毒性大，具有强烈刺鼻性，接触人体皮肤伴有剧烈刺痛灼烧感，对人体危害极大，在工业生产操作上造成极大不便，且该中间体制备伴随使用大量的盐酸，对生产设备造成极大的腐蚀。

现有专利CN103073536B在此基础上进行了改进，但仍需使用到中间体3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，毒性大，操作繁琐。

现有专利CN200610020206.6采用两相反应体系，使用表面活性剂和相转移催化剂加快反应速度制备苯并咪唑类质子泵抑制剂药物。不仅所使用的催化剂难以出去，影响产品质量，且收率为56％，纯度仅为85.4％。

现有专利CN200810044803.1以多金属盐为催化剂，以双氧水为氧化剂合成苯并咪唑类质子泵抑制剂药物制备方法，该专利中并没有制备实施例，也没有产品的纯化方法。

现有专利CN16891458A对上述各专利的缺点都进行了改进，使得反应无需精制，提高了收率，避免了使用超低温反应，且未产生过氧化物；由丽珠原研专利CN104650039A中所述合成路线所使用的中间体与现有的专利一致，仍为3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐。这类盐酸盐在投料及运输时对人体刺激性大，且储存时容易吸水。

因此，亟需开发一种工艺操作简单、质量好、收率高、对人体毒害小、对设备腐蚀性小，且适用于大规模生产的艾普拉唑制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的适合工业化生产的艾普拉唑的制备方法及用于该艾普拉唑制备的中间体及其制备方法。

实现上述目的包括如下技术方案。

本发明第一方面提供一种艾普拉唑的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤(1)3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶与还原剂反应生成化合物1；其中，所述还原剂为三溴化磷、二氯亚砜、碘、碘化钾、碘化钠、碘甲烷中的一种；

步骤(2)5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和化合物1在催化剂的作用下进行反应得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑；

步骤(3)5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑通过氧化剂氧化后得到艾普拉唑；

反应式如下：

在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述还原剂滴加于所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶中进行反应；所述还原剂的滴加温度为-25～10℃，所述反应的反应温度为5℃～15℃，反应时间为2h～12h。

在其中一些实施例中，所述还原剂的滴加温度为4～6℃，反应温度为12℃～15℃，反应时间为5h～7h。

在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.6～0.9；优选地，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.7～0.75。

在其中一些实施例中，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；和/或，

所述反应还包括加入无机碱调节pH值至10～11；优选地，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种；更优选地，所述无机碱的质量浓度为5％-10％。

在其中一些实施例中，步骤(2)中，所述化合物1、5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和催化剂的摩尔比为1.0～1.5：1.0：1.0～1.5；优选地，所述化合物1、5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和催化剂的摩尔比为1.3～1.5：1～1.1：1。

在其中一些实施例中，步骤(2)中，反应温度为10℃～40℃，反应时间为2h～10h；优选地，反应温度为38℃～40℃，反应时间为5h～7h。

在其中一些实施例中，步骤(2)所述反应过程中在溶剂中进行；优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或，

所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。

在其中一些实施例中，步骤(3)中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；和/或，

所述5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑和所述氧化剂的摩尔比为1：1～1.6。

在其中一些实施例中，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，

步骤(3)中，反应温度为-7℃～-3℃，反应时间为1.5h～2.5h。

本发明发现一种合成艾普拉唑的新方法，通过使用3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶与特定的还原剂制备得到化合物1，该化合物1作为艾普拉唑关键中间体化合物，与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑经缩合、氧化两步反应合成艾普拉唑，其中，本发明所使用的化合物1作为艾普拉唑关键中间体化合物时，能够代替现有的3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐作为关键中间体制备艾普拉唑，储存时不易吸水，且反应过程中无需使用盐酸盐为原料，能够大大降低反应对设备的腐蚀性，且降低反应使用原料的毒性，制备工艺条件温和，毒性低，能够提高对操作人员的安全性，且制得的艾普拉唑具有收益高的特点，很大程度提升了反应的安全性和生产效率，适用于大规模生产。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

实施例1

本实施例提供一种艾普拉唑的制备方法，其合成路线如下：

(1)艾普拉唑中间体(化合物1)的合成

在2000ml反应瓶中加入300ml二氯甲烷，100g(0.653mol)3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶,搅拌溶清。将123.8g(0.457mol)三溴化磷溶解在100ml二氯甲烷中，5℃下缓慢滴加。升温至15℃，反应6h，停止反应。减压浓缩(90％)二氯甲烷，加入纯化水，减压浓缩二氯甲烷完全。混合水溶液备用。使用5％碳酸氢钠水溶液调pH为10，搅晶1h。抽滤，收集滤饼，得到淡黄色固体，纯度96％。纯化水打浆产品，室温搅晶30min。抽滤，收集滤饼，得到3-甲基-4-甲氧基-2-溴甲基吡啶(化合物1)产品，纯度＞99％。收率86％。

测得的化合物1的核磁数据为¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ8.50-8.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.40-7.35(d,J＝4.5Hz,1H),4.97(s,1H),3.72(s,1H),2.39(s,1H).¹³C NMR(125MHz,CHCl₃)δ165.3,160.8,147.2,111.8,104.7,41.4,56.1,10.1。

进一步地，按照上述制备方法，分别选择二氯亚砜、碘化钠作为还原剂进行处理得到艾普拉唑中间体，各类还原剂使用收率详见表1：

表1不同还原剂处理后得到的艾普拉唑中间体的使用收率

(2)5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑(化合物3)的合成

5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(化合物2)100.0g(0.464mo1)和NaOH 18.5g(0.46mol)溶于1000ml的甲醇中，加热至50℃使之溶解得到反应液。

4-甲氧基-2-溴甲基-3-甲基吡啶(化合物1)140.3g(0.649mol)溶于1000ml的甲醇中，加入到反应液中，在40℃条件下回流1.5h，有大量黄色固体析出，TLC监测反应完全。向反应液中加入2000ml的水，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥。得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑(化合物3)，纯度＞99.2％。收率90％。

测得的化合物2的核磁数据为¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ12.56(s,1H),8.50-8.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.73-7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.35(d,J＝4.5Hz,1H),7.28 -7.24(m,3H),6.35-6.32(m,2H),5.20-5.17(s,2H),3.72(s,1H),2.39(s,1H).¹³C NMR(125MHz,CHCl₃)δ165.3,160.8,149.7,147.2,139.5,135.7,134.8,120.4,115.8,114.4,111.8,110.8,107.1,104.7,56.1,38.2,10.2。

(3)艾普拉唑(化合物4)粗品的合成

将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑(化合物3)100.0g(0.285mol)溶于200ml的二氯甲烷中,加入氢氧化钠13.6g(0.343mol),间氯过氧苯甲酸58.9g(0.456mol)溶于1200ml二氯甲烷中，-5℃下将间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液滴加到反应液中,滴毕搅拌2h，TLC监测反应完全。向反应液中加入4500ml 4％的NaOH溶液灭反应，充分搅拌，分液，弃去水层，即得艾普拉唑(化合物4)粗品溶液。

(4)艾普拉唑(化合物4)的纯化

向上述艾普拉唑粗品溶液中加入3000ml 4％的NaOH溶液，搅拌分液，重复提取，合并水相。水相抽滤，向滤液中加入3000ml二氯甲烷，用10％的盐酸溶液调节pH值至7-9。分液,有机相用饱和食盐水洗，溶液浓缩，加入乙酸乙醋和石油醚混合溶液，搅拌析晶，抽滤滤饼洗涤，干燥。得到类白色艾普拉唑(化合物4)78g。收率75％，液相纯度99.28％。

测得的化合物2的核磁数据为¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ12.54(s,1H),8.50-8.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.73-7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.35(d,J＝4.5Hz,1H),7.28 -7.24(m,3H),6.35-6.32(m,2H),4.20-4.17(s,2H),3.72(s,1H),2.39(s,1H).¹³C NMR(125MHz,CHCl₃)δ165.3,160.8,147.2,141.5,139.5,135.7,134.8,120.4,115.8,114.4,111.8,107.1,104.7,57.4,56.1,11.1。

实施例2

本实施例提供一种3-甲基-4-甲氧基-2-溴甲基吡啶(化合物1)的合成方法，与实施例1不同之处在于，滴加三溴化磷溶液的滴加温度为-10℃，反应温度为5℃，HPLC监测反应时间10h原料反应完全,停止反应。减压浓缩(90％)二氯甲烷，加入纯化水，减压浓缩二氯甲烷完全。混合水溶液备用。使用5％碳酸氢钠水溶液调pH为10-11，搅晶1h。抽滤，收集滤饼，得到淡黄色固体，纯度96％。纯化水打浆产品，室温搅晶30min。抽滤，收集滤饼，收率为70％。

对比例1

本对比例提供一种3-甲基-4-甲氧基-2-溴甲基吡啶(化合物1)的合成方法，与实施例1不同之处在于，滴加三溴化磷溶液的滴加温度为25℃，反应温度为25℃，HPLC监测反应时间10h原料反应完全,停止反应。减压浓缩(90％)二氯甲烷，加入纯化水，减压浓缩二氯甲烷完全。混合水溶液备用。使用5％碳酸氢钠水溶液调PH为10-11，搅晶1h。抽滤，收集滤饼，得到淡黄色固体，纯度94％。纯化水打浆产品，室温搅晶30min。抽滤，收集滤饼，收率为50％。

对比例2

本对比例采用5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(化合物2)100.0g(0.464mo1)和NaOH 37.0g(0.92mol)溶于1000ml的甲醇中，加热至50℃使之溶解得到反应液。使用4-甲氧基-2-溴甲基-3-甲基吡啶盐酸盐163.8g(0.649mol)溶于1000ml的甲醇中，加入到反应液中，回流4h，有大量黄色固体析出，TLC监测反应完全。向反应液中加入2000ml的水，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥。得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑(化合物3)，纯度＞98.2％。收率80％。

综上，通过实施例1与对比例2相比，采用实施例1的合成艾普拉唑的方法，通过使用化合物1作为艾普拉唑关键中间体化合物，能够代替现有的3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐作为关键中间体制备艾普拉唑，且反应时间更短，收率和纯度更高。

由实施例1、实施例2和对比例1比较可知，步骤(1)中，滴加温度和反应温度对产品的收率有很大的影响，对比例1的滴加温度滴加温度为25℃，反应温度为25℃，其收率仅为50％，远远小于实施例1-2的收率，通过控制滴加温度5℃，反应温度15℃，得到的产品收率最高，为86％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂滴加于所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶中进行反应；所述还原剂的滴加温度为-25～10℃，所述反应的反应温度为5℃～15℃，反应时间为2h～12h。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂的滴加温度为4～6℃，反应温度为12℃～15℃，反应时间为5h～7h。

4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.6～0.9；优选地，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.7～0.75。

5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；和/或，

6.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1、5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和催化剂的摩尔比为1.0～1.5：1.0：1.0～1.5；优选地，所述化合物1、5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和催化剂的摩尔比为1.3～1.5：1～1.1：1。

7.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为10℃～40℃，反应时间为2h～10h；优选地，反应温度为38℃～40℃，反应时间为5h～7h。

8.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应过程中在溶剂中进行；优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或，

9.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；和/或，

10.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，

步骤(3)中，反应温度为-7℃～-3℃，反应时间为1.5h～2.5h。