CN117247339B - 一种烷基胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种烷基胺衍生物的制备方法，属于烷基胺衍生物领域。本发明的烷基胺衍生物的制备方法中，所述烷基胺衍生物为(S)‑2‑氨基‑3‑(3‑(3‑氯‑2‑甲基‑5‑磺基苯基)脲基)丙酸，以3‑卤素‑5‑氯‑4‑甲苯磺酸和(S)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑3‑脲基丙酸叔丁酯为原料，通过Buchwald‑Hartwig交叉偶联反应或Ullman偶联反应后，脱除保护基团制得；其反应收率可达90‑91%，纯度可达98.05%；同时，本发明的烷基胺衍生物的制备方法，原料价格低廉且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有效减少生产过程中的废水量，环境友好度高，有利于大规模工业化生产。

Description

一种烷基胺衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及烷基胺衍生物领域，尤其是涉及一种烷基胺衍生物的制备方法。
背景技术
现有技术中，对于像腹泻、消化性溃疡、甲状旁腺功能亢进症、维持性透析中的继发性甲状旁腺功能亢进症等疾病，可以通过CaSR（Calcium-Sensing Receptor，钙敏感受体）的激活而改善。
其中，CaSR在人体内广泛表达，尤其在甲状旁腺和肾脏中大量存在。在这些组织中，CaSR负责细胞外Ca2+的精确控制，以保持全身游离的Ca2+浓度在1.2-1.4mmol/L之内。CaSR会因Ca2+浓度的升高而负调节甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)的分泌。在肾脏内，CaSR会对浓度升高的Ca2+作出独立于甲状旁腺激素的反应，进一步降低Ca2+的重吸收。当前，CaSR被发现在甲状旁腺功能亢奋，高钙血症，骨质疏松等疾病中发挥重要作用，显然，具有激活CaSR的化合物有望作为治疗剂或预防剂用于前述疾病的治疗或预防中。
国际专利WO2011108690A1公开了一种具有如下结构的烷基胺衍生物，其不仅具有CaSR激动剂作用；而且通过CaSR的激活能够有效治疗或预防相关疾病。所述烷基胺衍生物的结构式为：
。
同时，欧洲专利EP3305760A1又公开了上述烷基胺衍生物的合成方法，其采用两个含氨基的中间体为原料，通过羰基引入基团形成脲键，然后脱除保护基团，制得烷基胺衍生物。其具体反应步骤如下：
。
但是，该烷基胺衍生物的制备过程中，中间体之一为取代苯胺，需要采用的羰基引入试剂为羰基二咪唑CDI、光气、三光气、氯甲酸苯酯、碳酸二甲酯等羰基源物料，而这些取代苯胺存在有来源受限或者价格昂贵的问题；同时，在实际制备过程中，还存在有收率不稳定，收率偏低的问题，产品收率不理想，反应效果不佳。由此，基于该类烷基胺衍生物的应用前景，提供一种原料价格较低且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有利于工业化生产的烷基胺衍生物的制备方法具有重要意义。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种烷基胺衍生物的制备方法，原料价格低廉且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有利于工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种烷基胺衍生物的制备方法，所述烷基胺衍生物为(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸，所述烷基胺衍生物具有如下结构式：
。
所述烷基胺衍生物的制备方法为，以3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸为原料，通过Buchwald-Hartwig（布赫瓦尔德-哈特维希）交叉偶联反应或Ullman（乌尔曼）偶联反应后，脱除保护基团制得。
优选的，所述烷基胺衍生物的制备方法，以3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯为原料，在催化剂催化下，进行Buchwald-Hartwig（布赫瓦尔德-哈特维希）交叉偶联反应或Ullman（乌尔曼）偶联反应，得到(S)-3-(3-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧丙基)脲基)-5-氯-4-甲苯磺酸后，脱除保护基团，制得(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。具体反应式如下：
；
进一步的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸具有如下结构式：
；
所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的结构式中，X为以下之一的卤族元素：氯、溴、碘。
所述(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯具有如下结构式：
。
优选的，所述催化剂为，含有以下至少一种成分的无机或有机金属化合物：钯、铜、钌。
优选的，所述脱除保护基团是采用脱保护试剂，在酸性条件或碱性条件下进行；更优选的，采用脱保护试剂在酸性条件下脱除保护基团；
酸性条件下的脱保护试剂，采用以下至少之一：盐酸、溴化氢/乙酸、硫酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸；或采用在乙酰氯/甲醇体系中生成酸的方法；
碱性条件下的脱保护试剂，采用无机碱或有机碱。
进一步优选的，所述脱除保护基团是在酸性条件下进行，具体是在水和盐酸环境中，升温脱除保护基团。
进一步的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的制备方法为，以对甲苯磺酰氯为原料，经氯化反应制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯后，与N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺卤化制得3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酰氯，3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酰氯经水解制得3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸。具体反应式如下：
。
优选的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸，为3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸。所述3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸与(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的具体反应式如下：
。
优选的，采用对甲苯磺酰氯与N-氯代丁二酰亚胺，氯化制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯。
优选的，采用对甲苯磺酰氯与N-氯代丁二酰亚胺，氯化制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯；3-氯-4-甲基苯磺酰氯与N-溴代丁二酰亚胺，溴化制得3-溴-5-氯-4-甲苯磺酰氯后，经水解反应制得3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸。具体反应式如下：
。
进一步的，所述水解反应可以采用碱，比如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，胺；或采用水，在1,4-二氧六环环境中加热进行。优选的，所述水解反应，采用水，在1,4-二氧六环环境中加热进行。
具体的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的制备方法为，室温条件下，将对甲苯磺酰氯加入到浓硫酸中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺，加热反应后，冷却至常温，继续加入N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺，加热反应后，冷却后冰浴，过滤收集固体物；然后将固体物投入至1,4-二氧六环和水的混合物中，加热反应后，冷却至室温，干燥，得到3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸。
进一步的，所述(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备方法为，以(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐为原料，与氰酸钠或氰酸钾或氯磺酰异氰酸酯反应，制得(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯。
具体的，所述(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备方法为，将(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐投入至去离子水中，升温，保温搅拌条件下，加入氰酸钾或氰酸钾或氯磺酰异氰酸酯；同时维持pH在7.5；然后保温搅拌后，冷却至室温，滤出沉淀物，沉淀物经去离子水洗涤后，干燥，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯。
具体的，所述烷基胺衍生物的制备方法为，将3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、3,5-(CF3)2Xantphos、干燥Cs2CO3和1,4-二氧六环混合，在氮气气氛环境中，搅拌加热至100℃，保温搅拌反应后，冷却至室温后，采用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物后，减压浓缩，获得浓缩残余物；浓缩残余物经脱除保护基团后，制得烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。
进一步的，浓缩残余物脱除保护基团的方法为，将浓缩残余物与去离子水混合，搅拌加热至50℃，保温滴加盐酸后，保温反应后，升温至70℃，保温反应后，降温至50℃，停止搅拌，保温静置后，冷却，滤出固体沉淀物；固体沉淀物经乙腈和水的混合液洗涤后，干燥，制得(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的烷基胺衍生物的制备方法，原料价格低廉且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有效减少生产过程中的废水量，环境友好度高，有利于大规模工业化生产。
（2）本发明的烷基胺衍生物的制备方法，采用3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸与(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯为原料，反应制备(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸，收率可达90-91%，纯度可达98.05%（HPLC面积归一法）。
（3）本发明的烷基胺衍生物的制备方法，制备的(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸，综合收率可达67.0-68.4%。
（4）本发明的烷基胺衍生物的制备方法中，针对3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸进行有效合成，有效提高产品收率，制备过程简洁、高效，制备的3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸收率可达92-95%；相比于现有技术，无需采用硝基的还原过程，有效减少环境污染；同时也无需使用氯甲酸酯、羰基二咪唑CDI、光气、三光气等羰基引入剂，避免有毒试剂的使用，生产过程安全性高，且反应条件温和，有效降低生产成本。
附图说明
图1为实施例1制得的烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的核磁共振谱图。
图2为实施例1制得的烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的液相色谱图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
一种烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的制备方法，具体为：
1、3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸的制备
室温条件下，将1.9g对甲苯磺酰氯（10mmol）粉碎后加入到浓度98wt%的浓硫酸（7mL）中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺NCS（1.33g，10mmol），加热至45℃，保温反应6h，采用薄板层析TLC跟踪（展开剂为正己烷）确定无反应物后，待反应液冷却至常温，加入N-溴代丁二酰亚胺NBS（1.78g，10mmol），加热至45℃，保温反应6h后冷却，倒入碎冰（100mL），过滤收集固体物；然后将固体物投入至1,4-二氧六环/水（20/10 mL）的混合物中，加热至100℃，保温反应6h，采用薄板层析TLC跟踪确定无反应物后，冷却至室温，冻干，得到3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸（2.7g，收率95%）。
制得的3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸的核磁共振氢谱为：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.51(d,1H),7.46(d,2H),7.00-6.00(br,1H),2.29(s,3H)。
2、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备
将(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐（0.63g，2.7mmol）投入至去离子水（50mL）中，升温至50℃，保温搅拌条件下，加入氰酸钾KCNO（0.55g，6.7mmol）；并在此过程中，采用浓度为2mol/L的盐酸水溶液维持pH在7.5；然后保温搅拌1h后，冷却至室温，滤出沉淀物，采用去离子水（20mL）洗涤沉淀物后，置于冷冻干燥机内干燥过夜，得到无色固体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯（0.52g，收率80%）。
3、(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的制备
将3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸143mg(0.5mmol）、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯151mg(0.5mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物Pd2(dba)3·CHCl311mg(10.6×10-3mmol)、3,5-(CF3)2Xantphos 33.9mg(30.2×10-3mmol)、干燥的Cs2CO3225mg(0.83mmol)和1,4-二氧六环（2.5mL）加入到100mL三口烧瓶中，用氮气完全置换三口烧瓶中的空气，并持续通入氮气，控制氮气保持反应环境为正压，然后搅拌加热至100℃，保温搅拌反应1h，采用HPLC显示反应完全后，冷却至室温，采用乙酸乙酯(30mL)稀释后，过滤除去不溶物，将反应混合物溶液减压浓缩后，浓缩残余物加入去离子水（2mL），搅拌加热至50℃，保温滴加浓盐酸（0.5mL），保温1h后，升温至70℃，反应混合物从悬浮状变为澄清，采用HPLC确认反应完成后，降温至50℃停止搅拌，保温1h，然后在4h内冷却至5℃，滤出固体沉淀物，采用0.4mL的乙腈/水混合液（乙腈/水体积比2/1）洗涤固体沉淀物后，在60℃温度下，真空干燥3h，得到白色固体，即(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸 158mg，收率90%，纯度98.05%（HPLC面积归一法）。
其中，3,5-(CF3)2Xantphos为（9,9-二甲基-9H-黄嘌呤-4,5-二基）双（双（3,5-双（三氟甲基）苯基）膦），CAS No.:594815-59-5。
经检测，本实施例制得的烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的核磁共振氢谱为：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ12.76(bs,1H),8.38(bs,3H),8.12(s,1H),7.81(d,1H,J=1.6Hz),7.51(d,1H,J=1.6Hz),6.81(d,1H,J=6.0Hz),4.09(bs,1H),3.69-3.66(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.22(s,3H)。
实施例2
一种烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的制备方法，具体为：
1、3-碘-5-氯-4-甲苯磺酸的制备
室温条件下，将1.9g对甲苯磺酰氯（10mmol）粉碎后加入到浓度98wt%的浓硫酸（7mL）中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺NCS（1.33g，10mmol），加热至45℃，保温反应6h，采用薄板层析TLC跟踪（展开剂为正己烷）确定无反应物后，待反应液冷却至常温，加入N-碘代丁二酰亚胺NIS（2.25g，10mmol），加热至45℃，保温反应6h后冷却，倒入碎冰（100mL），过滤收集固体物；然后将固体物投入至1,4-二氧六环/水（20/10 mL）的混合物中，加热至100℃，保温反应6h，采用薄板层析TLC跟踪确定无反应物后，冷却至室温，冻干，得到3-碘-5-氯-4-甲苯磺酸（3.1g，收率92%）。
制得的3-碘-5-氯-4-甲苯磺酸的核磁共振氢谱为：1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,1H),7.46(d,2H),7.50-6.50(br,1H),2.28(s,3H)。
2、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备
将(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐（0.63g、2.7mmol）投入至去离子水（50mL）中，升温至50℃，保温搅拌条件下，加入氰酸钾KCNO（0.55g，6.7mmol）；并在此过程中，采用浓度为2mol/L的盐酸水溶液维持pH在7.5；然后保温搅拌1h后，冷却至室温，滤出沉淀物，采用去离子水（20mL）洗涤沉淀物后，置于冷冻干燥机内干燥过夜，得到无色固体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯（0.52g，收率80%）。
3、(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的制备
将3-碘-5-氯-4-甲苯磺酸166mg(0.5mmol）、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯151mg(0.5mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物Pd2(dba)3·CHCl311mg(10.6×10-3mmol)、3,5-(CF3)2Xantphos 33.9mg(30.2×10-3mmol)、干燥的Cs2CO3225mg(0.83mmol)和1,4-二氧六环（2.5mL）加入到100mL三口烧瓶中，用氮气完全置换三口烧瓶中的空气，并持续通入氮气，控制氮气保持反应环境为正压，然后搅拌加热至100℃，保温搅拌反应1h，采用HPLC显示反应完全后，冷却至室温，采用乙酸乙酯(30mL)稀释后，过滤除去不溶物，将反应混合物溶液减压浓缩后，浓缩残余物加入去离子水（2mL），搅拌加热至50℃，保温滴加浓盐酸（0.5mL），保温1h后，升温至70℃，反应混合物从悬浮状变为澄清，采用HPLC确认反应完成后，降温至50℃停止搅拌，保温1h，然后在4h内冷却至5℃，滤出固体沉淀物，采用0.4mL的乙腈/水混合液（乙腈/水体积比2/1）洗涤固体沉淀物后，在60℃温度下，真空干燥3h，得到白色固体，即(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸 160mg，收率91%。
其中，3,5-(CF3)2Xantphos为（9,9-二甲基-9H-黄嘌呤-4,5-二基）双（双（3,5-双（三氟甲基）苯基）膦），CAS No.:594815-59-5。
实施例3
一种烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的制备方法，具体为：
1、3,5-二氯-4-甲苯磺酸的制备
将对甲苯磺酸（19.0g,0.1mol）粉碎后加入到浓度98wt%的浓硫酸（84mL）中溶解，加热至45℃，保温滴加30wt%双氧水（22mL，0.2mol），双氧水滴加完成后升温至60℃，保温反应4h后，冷却至室温后，至无固体析出，冰浴后过滤收集固体物，采用冰水洗涤固体物后，室温空气干燥，得到3,5-二氯-4-甲苯磺酸（17.0g，收率71%）。
2、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备
将(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐（0.63g，2.7mmol）投入至去离子水（50mL）中，升温至50℃，保温搅拌条件下，加入氰酸钾KCNO（0.55g，6.7mmol）；并在此过程中，采用浓度为2mol/L的盐酸水溶液维持pH在7.5；然后保温搅拌1h后，冷却至室温，滤出沉淀物，采用去离子水（20mL）洗涤沉淀物后，置于冷冻干燥机内干燥过夜，得到无色固体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯（0.52g，收率80%）。
3、(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸的制备
3,5-二氯-4-甲苯磺酸120mg(0.5mmol）、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯151mg(0.5mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物Pd2(dba)3·CHCl311mg(10.6×10-3mmol)、3,5-(CF3)2Xantphos 33.9mg(30.2×10-3mmol)、叔丁醇钾95mg（0.83mmol）和无水甲苯（2.5mL）加入到100mL三口烧瓶中，用氮气完全置换三口烧瓶中的空气，并持续通入氮气，控制氮气保持反应环境为正压，搅拌并加热至回流，保温回流搅拌反应4h，采用HPLC显示反应完全后，冷却至室温，采用乙酸乙酯(30mL)稀释后，过滤除去不溶物，将反应混合物溶液减压浓缩后，浓缩残余物加入去离子水（2mL），搅拌加热至50℃，保温滴加浓盐酸（0.5mL），保温1h后，升温至70℃，反应混合物从悬浮状变为澄清，采用HPLC确认反应完成后，降温至50℃停止搅拌，保温1h，然后在4h内冷却至5℃，滤出固体沉淀物，采用0.4mL的乙腈/水混合液（乙腈/水体积比2/1）洗涤固体沉淀物后，在60℃温度下，真空干燥3h，得到白色固体，即(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸 141mg，收率80%。
其中，3,5-(CF3)2Xantphos为（9,9-二甲基-9H-黄嘌呤-4,5-二基）双（双（3,5-双（三氟甲基）苯基）膦），CAS No.:594815-59-5。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基胺衍生物为(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸；
所述烷基胺衍生物具有如下结构式：
；
所述烷基胺衍生物的制备方法，以3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯为原料，在催化剂催化下，进行Buchwald-Hartwig交叉偶联反应或Ullman偶联反应，得到(S)-3-(3-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧丙基)脲基)-5-氯-4-甲苯磺酸后，脱除保护基团，制得(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸；
所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸具有如下结构式：
；
所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的结构式中，X为以下之一的卤族元素：氯、溴、碘；
所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的制备方法为，以对甲苯磺酰氯为原料，经氯化反应制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯后，与N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺卤化制得3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酰氯，3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酰氯经水解制得3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸；
所述(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯具有如下结构式：
；
所述(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备方法为，以(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐为原料，与氰酸钠或氰酸钾或氯磺酰异氰酸酯反应，制得(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，采用对甲苯磺酰氯与N-氯代丁二酰亚胺，氯化制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为，含有以下至少一种成分的无机或有机金属化合物：钯、铜、钌。
4.根据权利要求1所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述脱除保护基团是采用脱保护试剂，在酸性条件或碱性条件下进行；
酸性条件下的脱保护试剂，采用以下至少之一：盐酸、溴化氢/乙酸、硫酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸；
碱性条件下的脱保护试剂，采用无机碱或有机碱。
5.根据权利要求2所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的制备方法为，室温条件下，将对甲苯磺酰氯加入到浓硫酸中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺，加热反应后，冷却至常温，继续加入N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺，加热反应后，冷却后冰浴，过滤收集固体物；然后将固体物投入至1,4-二氧六环和水的混合物中，加热反应后，冷却至室温，干燥，得到3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备方法为，将(S)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐投入至去离子水中，升温，保温搅拌条件下，加入氰酸钾或氰酸钾或氯磺酰异氰酸酯；同时维持pH在7.5；然后保温搅拌后，冷却至室温，滤出沉淀物，沉淀物经去离子水洗涤后，干燥，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯。
7.根据权利要求1所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，将3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、3,5-(CF3)2Xantphos、干燥Cs2CO3 和1,4-二氧六环混合，在氮气气氛环境中，搅拌加热至100℃，保温搅拌反应后，冷却至室温后，采用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物后，减压浓缩，获得浓缩残余物；浓缩残余物经脱除保护基团后，制得烷基胺衍生物(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。
8.根据权利要求7所述的烷基胺衍生物的制备方法，其特征在于，浓缩残余物脱除保护基团的方法为，将浓缩残余物与去离子水混合，搅拌加热至50℃，保温滴加盐酸后，保温反应后，升温至70℃，保温反应后，降温至50℃，停止搅拌，保温静置后，冷却，滤出固体沉淀物；固体沉淀物经乙腈和水的混合液洗涤后，干燥，制得(S)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。
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