CN106336349A - 溴代三氟甲氧基化合物及其合成方法 - Google Patents

溴代三氟甲氧基化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明合成了一系列的三氟甲氧基化试剂前体，在活化试剂的条件下能够得到高活性的三氟甲氧基银。利用该发明思路，通过加入溴代试剂，催化剂量的银盐以及三氟甲氧基化试剂和活化试剂，能够从易得的烯烃类底物高效地合成如下式(Ⅰ)的溴代三氟甲氧基化合物，同时，手性催化剂能够实现不对称反应。尤其是该类化合物可以做为医药、农药、材料等中间体。进一步地，在一定的条件下，由本发明提供的溴代三氟甲氧基化合物能够得到不同官能团衍生物的产物。

Description

溴代三氟甲氧基化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别涉及溴代三氟甲氧基化合物及其合成方法。
背景技术
近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，作为有机中间体的含氟化合物正逐渐显示出巨大的增长潜力。在制药领域，很多医药化合物在合成过程中都需要利用含氟化合物作为有机中间体，因此，含氟化合物变得越来越重要，研发活动也日益活跃。而在众多的含氟化合物中，三氟甲氧基化合物由于具有强吸电子性及亲油性，使其在生物系统中具有很好的的体内吸收和运输特性，因此，在新药物研发、新材料设计中，合成该类化合物具有特殊的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的溴代三氟甲氧基化合物及其合成方法。技术方案如下：
本发明第一方面提供了如下式(Ⅰ)所示的溴代三氟甲氧基化合物，
其中，R1、R2、R3及R4各自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基、C5-12环烷基、C5-12环烯基、芳基或Z基，所述C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基、C5-12环烷基、C5-12环烯基或芳基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、羰基、三氟甲氧基、苯基、-COO(C1-6烷基)、所述Z基为且R1、R2、R3及R4中最多只有一个为所述C5-12环烷基、C5-12环烯基、芳基或Z基；
或者，R1、R2中之一、R3、R4中之一与式(Ⅰ)中其各自相连的碳原子共同组成C5-7单环、双环或R1、R2中之一、R3、R4中之一组成或R1、R2、R3及R4中的三个组成R1、R2、R3、R4中其余各基团自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基，所述C5-7单环或双环、C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、羰基、三氟甲氧基、苯基、-COO(C1-6烷基)。
在本发明第一方面的一种优选实施方式中，R1、R2、R3及R4中至少一个代表H或甲基。
在本发明第一方面的一种优选实施方式中，前述的式(Ⅰ)的化合物为对映异构体、非对映异构体或其混合物。
具体地，式(Ⅰ)的溴代三氟甲氧基化合物选自下列的化合物Ⅰ-1～Ⅰ-35；所述化合物Ⅰ-1～Ⅰ-35的结构式如下所示：
本发明第二方面提供了前述溴代三氟甲氧基化合物(式(Ⅰ)的化合物)的合成方法，其中，所述方法包括：在溶剂中，在氟盐或醇基锂中的一种、溴化剂及手性催化剂存在的情况下，优选在溶剂中进一步存在银盐的情况下，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)化合物；
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物中的R1、R2、R3及R4如前所定义；式(Ⅲ)化合物中的R5代表C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、巯基、氨基、-O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COO(C1-6烷基)、-CHO或-CO(C1-6烷基)，优选地，R5代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、-OCH3、-N(CH3)2、-COOCH3、-CHO或-COCH3。
在本发明第二方面的一种优选实施方式中，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在惰性气体优选为氮气的保护下发生反应，反应结束后进行分离处理，得到式(Ⅰ)化合物，所述分离处理优选为：向反应体系加入还原剂水溶液和氯化物水溶液，分离得第一水相和第一有机相，用有机溶剂对第一水相进行萃取，得到第二有机相，将第一有机相和第二有机相合并，干燥后采用柱层析分离，其中，所述还原剂水溶液可以选自于亚硫酸钠水溶液或硫代硫酸钠水溶液，所述氯化物水溶液包括但不限于氯化铵水溶液，用于萃取的有机溶剂可以由本领域普通技术人员根据实际需要进行确定，本发明在此不进行限定，例如可以采用二氯甲烷等，所说的干燥可以采用硫酸镁等干燥剂干燥，在过滤掉干燥剂后，可以进行旋转蒸发，得到粗产物，将粗产物进行柱层析分离，即可得到纯式(Ⅰ)化合物。
在本发明第二方面的一种优选实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、丙酮、甲苯、氯仿、正已烷、三氟甲苯、乙腈中的一种，或所述溶剂选自乙腈与二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、正已烷、乙二醇二甲醚、碳酸二甲酯中至少一种的混合物，所述溶剂优选为乙腈与二氯甲烷的混合物，更优选地，乙腈与二氯甲烷的体积比为(1:2)～(2:1)。在本发明第二方面的一种优选实施方式中，所述氟盐选自氟化铯、氟化钠、三氟化铁、氟化钾、二氟化锌、二氟化镁、二氟化钙、氟化锂；所述醇基锂为甲醇锂中的至少一种。在本发明第二方面的一种优选实施方式中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、N-溴乙酰胺、四溴环己二烯-1-酮、二溴海因、1,3-二溴-5,5-二苯基-咪唑啉-2,4-二酮、N-溴代-N-(叔丁基)苯甲酰胺或二溴异氰尿酸中的至少一种，所述溴化剂的分子式如表1所示，其中，所列的溴化剂中除1,3-二溴-5,5-二苯基-咪唑啉-2,4-二酮可以根据文献(Hassan Zali Boeini,Synthetic Communications,2011,41,2932–2938)制备、N-溴代-N-(叔丁基)苯甲酰胺可以根据文献(Schmidt,V.A.；Quinn,R.K.；Brusoe,A.T.；Alexanian,E.J.J.Am.Chem.Soc.2014,136,14389)制备外，其它各溴化剂均市售可得。上述文献通过引用以全文并入本文中，本发明在此不进行赘述。在本发明第二方面的一种优选实施方式中，本发明所采用的手性催化剂可以选自氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、氢化奎尼定(蒽醌-1,4-二基)二醚或氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚中的至少一种，各手性催化剂均市售可得，手性催化剂的分子式如表2所示。
表1各溴化剂的分子式
表2各手性催化剂的分子式
在本发明第二方面的一种优选实施方式中，银盐可以选自氟化银、碳酸银、氧化银、三氟甲烷磺酸银、氧化银、四氟硼酸银、硝酸银、硫酸银、苯甲酸银中的至少一种，更优选为氟化银，各银盐均市售可得。
需要说明的是，在生成式(Ⅰ)化合物的反应过程中，在式(Ⅲ)化合物、(Ⅲ)化合物、氟盐或醇基锂中的一种、溴化剂、银盐及手性催化剂等各物质存在的条件下，它们的用量更多的是影响产率。为了能够得到相对较高的产率，在本发明第二方面的一种优选实施方式中，式(Ⅲ)化合物相对式(Ⅱ)化合物摩尔过量，更优选地，式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为2～4：1；氟盐或醇基锂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(1～4)：1，更优选为(1.5～3)：1；溴化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(0.5～2)：1，更优选为(1～1.5)：1；手性催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(0.03～0.3)：1，更优选为(0.06～0.2)：1；银盐与式(Ⅱ)化合物的摩尔比(0.1～0.6)：1，更优选为(0.2～0.4)：1。
生成式(Ⅰ)化合物的反应需要在较低的温度下进行，在具体实施过程中，至少要在0℃以下，同时还要在溶剂的凝固点之上，为了能够得到相对较高的产率，同时考虑能耗等因素，在本发明第二方面的一种优选实施方式中，反应温度可以为0～-40℃，更优选为-10～-40℃，最优选为-20～-25℃；反应时间为16～40小时，更优选为20-30小时。
本发明第三方面提供了下式(Ⅲ)所示的化合物，
其中，R5代表C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、巯基、氨基、-O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COO(C1-6烷基)、-CHO或-CO(C1-6烷基)；发明人在实验过程中，出人意料地发现，式(Ⅲ)所示的化合物非常适合作为三氟甲氧基化试剂，而且其与现有的三氟甲氧基化试剂(如AgOCF3)相比，前者的稳定性要明显好于后者。例如，现有的大部分试剂(如AgOCF3)只能存在于溶剂中，并且试剂需贮存于低温、避光等条件。即便相对较稳定的三氟甲氧基化试剂如TAS·OCF3，分子式为：其在45摄氏度条件下，14分钟即完全分解为二氟酰气。而本发明提供的式(Ⅲ)的化合物，能够在空气中，室温条件下保存，不会发生任何变化。
在本发明第三方面的一种优选实施方式中，R5代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、-OCH3、-N(CH3)2、-COOCH3、-CHO或-COCH3。
在本发明第三方面的一种优选实施方式中，式(Ⅲ)的化合物具体为：
本发明第四方面还提供了式(Ⅲ)化合物的合成方法，其中，所述方法包括式(Ⅳ)的化合物与三氟甲基化试剂反应，生成式(Ⅲ)的化合物；
R5如前所定义。
在本发明第四方面的一种优选实施方式中，三氟甲基化试剂可以为Togni试剂，例如：1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，其分子式为：反应可以在氮气保护下进行，温度可以为10-40℃，一般室温即可，反应时间可以为8-16小时。
本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中，术语“C1-13烷基”是指含有1-13个碳原子的直链或支链的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和正十一烷基。
本文中，术语“C2-13烯基”是指含有2-13个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基，包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和3-十二烯。
本文中，术语“C2-13炔基”是指含有2-13个碳原子，且具有一个或多个碳碳三键的直链或支链的烃基，还可以任选地包括一个或多个碳碳双键，包括但不限于乙炔基、丙炔基和3-十二炔。
本文中，术语“C5-12环烷基”是指含有5-12个碳原子的饱和环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有一个或两个环，包括但不限于环戊基、环已基、和环辛基。
本文中，术语“C5-12环烯基”是指含有5-12个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键的非芳族不饱和环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有一个或两个环，包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环已烯基和环辛烯基。
本文中，术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的含有6-14个环碳原子的环碳烃基，其中至少一个环是芳族环，包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚基。
本文中，术语“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。
本文中，术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。
在本发明中，术语“反应体系”可以理解为包含有反应物、产物、溶剂等所有物质的总和。
在本发明中，基团结构式中的表示该基团与分子其它部分的连接点。
本发明提供了一种新型的溴代三氟甲氧基化合物，能够通过进一步转化得到各种官能团的三氟甲氧基化合物，可以做为医药、农药、材料等中间体。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中使用的缩写列表
tBuOH 叔丁醇
EtOAc 乙酸乙酯
t-Bu 叔丁基
i-Pr 异丙基
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
Ph 苯基
Me 甲基
Boc 叔丁氧基羰基
Ac 乙酰基
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Bz 苯甲酰基
式(Ⅲ)化合物的合成实施例
实施例1对氟苯磺酸三氟甲酯的合成
1)将对氟苯磺酰氯(10.00g,51.39mmol)溶于25mL二氧六环和25mL水中，加热回流6小时。减压蒸去溶剂后，得到8.95g白色固体对氟苯磺酸(产率：99％)(易吸潮，贮存于干燥器中)。
2)将合成的对氟苯磺酸(3.9g,22.1mmol,)与Togni试剂(1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)(3.49g,11.1mmol,)加入到100mL圆底烧瓶中，然后置换体系为氮气，加入溶剂CH3Cl(15.00mL),tBuOH(3.00mL)，室温条件下，搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠(20mL)中和反应体系，二氯甲烷萃取三次(20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸去挥发性溶剂后，快速柱层析色谱分离(淋洗剂PE：EA＝100：1)，得到无色液体(4.5g，83％)。
Rf＝0.30(正己烷/EtOAc 50:1(v/v)).核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–7.95(m,2H),7.37–7.26(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.1(d,J＝260.1Hz),131.8(d,J＝10.3Hz),131.2,118.5(q,J＝267.9Hz),117.5,117.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-54.32(s,3F),-95.43–-101.92(m,1F)。
实施例2对叔丁基苯磺酸三氟甲酯的合成
将实施例1中的对氟苯磺酰氯换成对叔丁基苯磺酰氯，参照实施例1的方法合成对叔丁基苯磺酸三氟甲酯。
Rf＝0.20(正己烷/EtOAc 50:1(v/v)).核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),1.37(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,132.2,128.6,126.9,118.6(q,J＝267.4Hz),35.7,31.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-53.92(s,3F)。
实施例3 2,4,6-三异丙基苯磺酸三氟甲酯的合成
将实施例1中的对氟苯磺酰氯换成2,4,6-三异丙基苯磺酰氯，参照实施例1的方法合成2,4,6-三异丙基苯磺酸三氟甲酯。
Rf＝0.20(正己烷/EtOAc 50:1(v/v)).核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,2H),4.45–3.70(m,2H),3.27–2.56(m,1H),1.45–1.16(m,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,151.5,129.7,124.5,118.9(q,J＝267.0Hz),34.5,30.0,24.6,23.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-53.54(s,3F)。
实施例4对三氟甲基苯磺酸三氟甲酯的合成
将实施例1中的对氟苯磺酰氯换成对三氟甲基苯磺酰氯，参照实施例1的方法合成对三氟甲基苯磺酸三氟甲酯。
Rf＝0.25(正己烷/EtOAc 50:1(v/v)).核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.9,137.4(q,J＝33.5Hz),129.4,127.1,123.0(q,J＝273.1Hz),118.6(q,J＝268.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-53.90(s,3F),-63.66(s,3F)。
式(Ⅰ)化合物的合成实施例
实施例5化合物的合成
在手套箱中，将氟化银(9.50mg,0.075mmol)、氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(19.0mg,0.025mmol)、二溴海因(72.0mg,0.25mmol)和氟化铯(76.0mg,0.5mmol)加入到20.00mL干燥的Schlenk管(希莱克管，又称为双排管)中。加入溶剂乙腈(2.00mL)和二氯甲烷(1.00mL)。室温下，加入实施例1合成的对氟苯磺酸三氟甲酯(130μL,0.75mmol)，并将Schlenk管移除手套箱，避光下搅拌30分钟。之后，将体系冷却到-25℃，缓慢加4-氟苯乙烯(0.25mmol)，反应搅拌24小时。反应结束后，在-25℃条件下，加入0.5mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，并加入2.0mL饱和氯化铵水溶液。移至室温，水相用二氯甲烷萃取三次(3×8mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝100：1)，得到目标产物式Ⅰ-1的化合物66.0mg，产率92％，ee(Enantiomeric excess，对映体过量)值83％。
Rf＝0.30(正己烷/EtOAc 50:1(v/v)).核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H),7.15-7.05(m,2H),5.28(dd,J＝7.4,5.5Hz,1H),3.65(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H),3.53(dd,J＝11.1,5.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.32(d,J＝248.8Hz),132.55(d,J＝3.2Hz),128.39(d,J＝8.5Hz),121.51(q,J＝257.2Hz),116.10(d,J＝22.0Hz),79.13(d,J＝2.6Hz),33.45.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.40(s,3F),-111.56。
实施例6化合物的合成
首先合成对三氟甲氧基苯乙烯，合成路线如下：
氮气条件下，将甲基三苯基膦溴化物(4.89g,13.7mmol)，溶剂四氢呋喃(20mL)加入到干燥的圆底烧瓶中，体系降到-78℃的温度，缓慢加入正丁基锂(5.45mL,2.5摩尔/升的四氢呋喃溶液,13.7mmol)，然后升至室温，搅拌1个小时。再将对三氟甲基苯甲醛(2.00g,10.5mmol)的四氢呋喃溶液(5.0mL)滴加到反应中。升至室温，搅拌16小时。反应结束用水(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯(10.0mL)萃取两次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸去挥发性溶剂，柱层析色谱分离(淋洗剂:正己烷，Rf＝0.80)，得到无色液体(0.500g，25％)，即对三氟甲氧基苯乙烯。
其次，合成式Ⅰ-6的化合物：在手套箱中，将氧化银(9.30mg,0.075mmol)、氢化奎尼定(蒽醌-1,4-二基)二醚(21.4mg,0.025mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(44.5mg,0.25mmol)和氟化钾(29.0mg,0.5mmol)加入到20.00mL干燥的Schlenk管(希莱克管，又称为双排管)中。加入溶剂乙腈(2.00mL)和1,2-二氯乙烷(1.00mL)。室温下，加入实施例2合成的对叔丁基苯磺酸三氟甲酯(130μL,0.75mmol)，并将Schlenk管移除手套箱，避光下搅拌30分钟。之后，将体系冷却到-20℃，缓慢加对三氟甲氧基苯乙烯(47.0mg,0.25mmol)，反应搅拌30小时。反应结束后，在-20℃条件下，加入0.5mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，并加入2.0mL饱和氯化铵水溶液。移至室温，水相用二氯甲烷萃取三次(3×8mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝100：1)，得到目标产物式Ⅰ-6的化合物72.8mg，产率(82％)，ee值71％。
核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),5.31(dd,J＝7.4,5.3Hz,1H),3.65(dd,J＝11.2,7.5Hz,1H),3.54(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.99,135.27,128.09,121.51(q,J＝258.2Hz),121.39,120.53(q,J＝258.9Hz),78.87(q,J＝2.7Hz),33.29.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.89(s,3F),-58.56(s,3F)。
实施例7化合物的合成
首先合成7-乙烯基-苯并吡喃-2酮合成路线如下：
在0℃下向7-羟基-苯并吡喃-2酮(3.20g,20.0mmol)的吡啶(30.0mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(5.00mL,30.0mmol)。搅拌5分钟后升温至室温下搅拌反应25小时。将反应体系加入到水(10mL)中淬灭，使用乙醚(20.0mL)萃取。将萃取液依次使用水(50mL)，10％的盐酸水溶液(100mL)，水(50mL)和饱和食盐水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸去挥发性溶剂后，快速柱层析色谱分离(淋洗剂PE：EA＝3：1，Rf＝0.40)，得到白色固体(5.33g,82％)，即
在室温下向含有化合物(5.29g,18.0mmol)的1,4-二氧六环(50.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(5.27mL,18.0mmol)，氯化锂(2.14g,50.4mmol)，Pd(PPh3)4(416mg,0.360mmol)以及少量的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，体系在98℃条件下回流4小时，冷却至室温，后加入8.7mL吡啶和17.4mL吡啶氢氟酸盐(1.40摩尔/升的四氢呋喃溶液,24.4mmol)，保持室温下继续反应16小时。反应体系使用乙醚稀释，硅藻土过滤后，依次用水，10％盐酸水溶液，水以及饱和食盐水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，减压蒸去挥发性溶剂后，快速柱层析色谱分离(淋洗剂PE：EA＝4：1，Rf＝0.50)，得到无色油状产品(2.12g，68％)，即
其次，合成式Ⅰ-17的化合物：在手套箱中，将碳酸银(41.3mg,0.15mmol)、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(5.8mg,0.0075mmol)、N-溴酞亚胺(29.4mg,0.13mmol)和甲醇锂(15.2mg,0.4mmol)加入到20.00mL干燥的Schlenk管(希莱克管，又称为双排管)中。加入溶剂乙腈(2.00mL)和碳酸二甲酯(1.00mL)。室温下，加入实施例4合成的对三氟甲基苯磺酸三氟甲酯(130μL,0.50mmol)，并将Schlenk管移除手套箱，避光下搅拌30分钟。之后，将体系冷却到-30℃，缓慢加入合成的7-乙烯基-苯并吡喃-2酮(43.0mg,0.25mmol)，反应搅拌30小时。反应结束后，在-30℃条件下，加入0.5mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，并加入2.0mL饱和氯化铵水溶液。移至室温，水相用二氯甲烷萃取三次(3×8mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝5：1)，得到目标产物式Ⅰ-17的化合物79.5mg，产率94％，ee值67％。
核磁共振波谱:19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.62(s)。
实施例8化合物的合成
首先合成化合物合成路线如下：
在0℃下向含有化合物(4.50g,15.2mmol)的吡啶(30.0mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(3.00mL,18.2mmol)。搅拌5分钟后升温至室温下搅拌反应25小时。将反应体系加入到水(10mL)中淬灭，使用乙醚(20.0mL)萃取。将萃取液依次使用水(20mL),10％的盐酸水溶液(50mL)，水(20mL)和饱和食盐水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸去挥发性溶剂后，快速柱层析色谱分离(淋洗剂PE：EA＝3：1，Rf＝0.40)，得到白色固体(5.33g,82％)，即
在室温下向含有化合物(5.33g,12.5mmol)的1,4-二氧六环(11.0mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(3.70mL,12.5mmol),氯化锂(1.49g,35.0mmol),Pd(PPh3)4(289mg,0.250mmol,)以及少量的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，体系在98℃条件下回流4小时，冷却至室温，后加入1.00mL吡啶和2.00mL吡啶氢氟酸盐(1.40摩尔/升的四氢呋喃溶液,2.80mmol)，保持室温下继续反应16小时。反应体系使用乙醚稀释，硅藻土过滤后，依次用水，10％盐酸水溶液，水以及饱和食盐水洗涤有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸去挥发性溶剂后，快速柱层析色谱分离(淋洗剂PE：EA＝3：1，Rf＝0.50)，得到无色油状产品(2.80g，74％)，即
其次，合成式Ⅰ-20的化合物：在手套箱中，将硫酸银(7.8mg,0.025mmol)、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(58.0mg,0.075mmol)、二溴海因(144mg,0.50mmol)和氟化锂(19.5mg,0.75mmol)加入到20.00mL干燥的Schlenk管(希莱克管，又称为双排管)中。加入溶剂1,2-二氯乙烷3.00mL。室温下，加入实施例3合成的2,4,6-三异丙基苯磺酸三氟甲酯(130μL,1.00mmol)，并将Schlenk管移除手套箱，避光下搅拌30分钟。之后，将体系冷却到-30℃，缓慢加入合成的(76.3mg,0.25mmol)，反应搅拌30小时。反应结束后，在-30℃条件下，加入0.5mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，并加入2.0mL饱和氯化铵水溶液。移至室温，水相用二氯甲烷萃取三次(3×8mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝10：1)，得到目标产物式Ⅰ-20的化合物90.3mg，产率77％，d.r.(diastereo ratio，非对映异构体比)值＝1.7：1。
核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.26(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),4.99(d,J＝8.5Hz,2H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.68–3.59(m,1H),3.53(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.19–3.07(m,1H),3.07–2.98(m,1H),1.40(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.28,155.11,137.79,135.37,129.90(d,J＝14.9Hz),126.57,121.52(q,J＝257.1Hz),80.16,79.64,54.39,52.39,38.42,33.50,28.37.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.31(s).
质谱:HRMS-ESI(m/z):C18H23BrF3NNaO5[M+Na]+,计算值492.0604。实际值,492.0598。
实施例9化合物的合成
首先合成化合物合成路线如下：
将巴卡丁III(100mg,0.171mmol)和4-二甲氨基吡啶(简称DMAP，104mg,0.855mmol)加入到10mL干燥的圆底烧瓶中，将体系置换N2，加入溶剂四氢呋喃(2.00mL)，三乙胺24μL,0.171mmol，在零摄氏度条件下，用注射器缓慢加入乙酸酐(100mL 0.902mmol)。反应在室温搅拌并通过TLC监测，当底物完全转化后，停止搅拌。加入50.0mL乙酸乙酯稀释，然后加入10.0mL水，两相分层后，分出有机相，再用25.0mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝1：2)，得到目标产物7-O-乙酰基巴卡丁III，99.6mg，产率(90％)。
在一个干燥的10mL圆底烧瓶中，加入7-O-乙酰基巴卡丁III(126mg,0.200mmol)，对乙烯基苯甲酸(237mg,1.60mmol)，DMAP(12.2mg,0.100mmol)，三乙胺(0.277mL,2.00mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(简称EDCl，555mg,1.00mmol)，将体系置换成氮气，加入(2.00mL)溶剂二氯甲烷，室温搅拌12小时。反应结束后，加入50.0mL乙酸乙酯稀释，然后加入10.0mL水，两相分层后，分出有机相，再用25.0mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝3：1)，得到目标产物98.3mg，产率(65％)，即
其次，合成式Ⅰ-35的化合物：在手套箱中，将氟化银(9.50mg,0.075mmol)、氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(19.0mg,0.025mmol)、二溴海因(72.0mg,0.25mmol)和氟化铯(76.0mg,0.5mmol)加入到20.00mL干燥的Schlenk管(希莱克管，又称为双排管)中。加入溶剂乙腈(2.00mL)和甲苯(1.00mL)。室温下，加入实施例1合成的对氟苯磺酸三氟甲酯(130μL,0.75mmol)，并将Schlenk管移除手套箱，避光下搅拌30分钟。之后，将体系冷却到-25℃，缓慢加入合成的化合物(37.9mg 0.25mmol)，反应搅拌24小时。反应结束后，在-25℃条件下，加入0.5mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，并加入2.0mL饱和氯化铵水溶液。移至室温，水相用二氯甲烷萃取三次(3×8mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，旋转蒸发。粗产物经柱层析分离(淋洗剂PE：EA＝3：1)，得到目标产物式Ⅰ-35的化合物32.1mg，产率70％，d.r.值＝3：1。
核磁共振波谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.3Hz,2H),8.04(d,J＝7.3Hz,2H),7.64–7.49(m,3H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),6.33(s,1H),6.20(t,J＝8.2Hz,1H),5.69(d,J＝6.8Hz,1H),5.67–5.61(m,1H),5.39(t,J＝6.1Hz,1H),4.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.28(d,J＝8.3Hz,1H),4.16(d,J＝8.3Hz,1H),4.01(d,J＝6.7Hz,1H),3.77–3.66(m,1H),3.65–3.54(m,1H),2.71–2.50(m,2H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),2.07(s,3H),1.91–1.87(m,1H),1.86(s,3H),1.84(s,3H),1.71(s,1H),1.26(s,3H),1.26–1.23(m,1H),1.21(s,3H).
质谱:HRMS-ESI(m/z):C43H50BrF3NO14[M+NH4]+,计算值940.2361。实际值,940.2345。
实施例10-39
参照实施例5的合成过程，采用表3中的式(Ⅱ)化合物和实施例1制备的式(Ⅲ)化合物合成一系列式(Ⅰ)化合物，如表3所示，表3中所用的式(Ⅱ)化合物均市售可得。
在本发明上述各实施例中，化合物Ι-1，Ι-10，Ι-15，Ι-21，Ι-22的ee值采用手性气相方法测得；化合物Ι-2，Ι-3，Ι-4，Ι-5，Ι-6，Ι-7，Ι-8，Ι-9，Ι-11，Ι-12，Ι-13，Ι-14，Ι-15，Ι-16，Ι-17，Ι-18，Ι-19，Ι-20ee值采用高效手性液相方法测得；化合物Ι-25，Ι-26，Ι-28，Ι-29，Ι-30，Ι-31，Ι-32，Ι-33，Ι-34，Ι-35的d.r.值采用核磁氟谱方法测得。
通常来说，含溴的化合物能够很容易的实现多种官能团的转化反应。本发明提供的溴代三氟甲氧基化合物，同样能够通过进一步转化得到各种官能团的三氟甲氧基化合物，可以做为医药、农药、材料等中间体。具体地，在叠氮化钠的条件下，由本发明提供的溴代三氟甲氧基化合物能够得到叠氮化产物；在LiCl存在的条件下，可以发生氯代反应，生成氯代三氟甲氧基化合物；通过水解反应，可以将溴转换成羟基；溴代三氟甲氧基化合物与苯甲酸钠反应，又会形成酯化产物。上述各反应均为本领域的经典反应，本领域技术人员是能够获得其具体的反应条件的，因此，本发明在此对上述各反应的具体条件不再一一进行说明。
以上对本发明所提供的溴代三氟甲氧基化合物及其合成方法进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。

Claims (17)

1.如下式(Ⅰ)所示的溴代三氟甲氧基化合物，
其中，R1、R2、R3及R4各自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基、C5-12环烷基、C5-12环烯基、芳基或Z基，所述C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基、C5-12环烷基、C5-12环烯基或芳基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、羰基、三氟甲氧基、苯基、-COO(C1-6烷基)、所述Z基为且R1、R2、R3及R4中最多只有一个为所述C5-12环烷基、C5-12环烯基、芳基或Z基；
或者，R1、R2中之一、R3、R4中之一与式(Ⅰ)中其各自相连的碳原子共同组成C5-7单环、双环，或R1、R2中之一、R3、R4中之一组成或R1、R2、R3及R4中的三个组成R1、R2、R3、R4中其余各基团自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基，所述C5-7单环或双环、C1-13烷基、C2-13烯基、C2-13炔基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、羰基、三氟甲氧基、苯基、-COO(C1-6烷基)。
2.如权利要求1所述的溴代三氟甲氧基化合物，其中，R1、R2、R3及R4中至少一个代表H或甲基。
3.如权利要求1所述的溴代三氟甲氧基化合物，其中，所述式(Ⅰ)的化合物为对映异构体、非对映异构体或其混合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的溴代三氟甲氧基化合物，其中，式(Ⅰ)的溴代三氟甲氧基化合物选自下列的化合物Ⅰ-1～Ⅰ-35；所述化合物Ⅰ-1～Ⅰ-35的结构式如下所示：
5.如权利要求1～4中任一项所述的溴代三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，所述方法包括：在溶剂中，在氟盐或醇基锂中的一种、溴化剂及手性催化剂存在的情况下，优选在溶剂中进一步存在银盐的情况下，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)化合物；
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物中的R1、R2、R3及R4如前述权利要求所定义；式(Ⅲ)化合物中的R5代表C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、巯基、氨基、-O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COO(C1-6烷基)、-CHO或-CO(C1-6烷基)。
6.如权利要求5所述的方法，其中，R5代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、-OCH3、-N(CH3)2、-COOCH3、-CHO或-COCH3。
7.如权利要求5所述的方法，其中，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在惰性气体优选为氮气的保护下发生反应，反应结束后进行分离处理，得到式(Ⅰ)化合物，所述分离处理优选为：向反应体系加入还原剂水溶液和氯化物水溶液，分离得第一水相和第一有机相，用有机溶剂对第一水相进行萃取，得到第二有机相，将第一有机相和第二有机相合并，干燥后采用柱层析分离。
8.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、丙酮、甲苯、氯仿、正已烷、三氟甲苯、乙腈中的一种，或所述溶剂选自乙腈与二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、正已烷、乙二醇二甲醚、碳酸二甲酯中至少一种的混合物，所述溶剂优选为乙腈与二氯甲烷的混合物，更优选地，乙腈与二氯甲烷的体积比为(1:2)～(2:1)。
9.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，所述氟盐选自氟化铯、氟化钠、三氟化铁、氟化钾、二氟化锌、二氟化镁、二氟化钙、氟化锂中的至少一种；所述醇基锂为甲醇锂。
10.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、N-溴乙酰胺、四溴环己二烯-1-酮、二溴海因、1,3-二溴-5,5-二苯基-咪唑啉-2,4-二酮、二溴异氰尿酸或N-溴代-N-(叔丁基)苯甲酰胺中的至少一种。
11.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，所述手性催化剂选自氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、氢化奎尼定(蒽醌-1,4-二基)二醚或氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚中的至少一种。
12.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，所述银盐选自氟化银、碳酸银、氧化银、三氟甲烷磺酸银、氧化银、四氟硼酸银、硝酸银、硫酸银、苯甲酸银中的至少一种。
13.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，式(Ⅲ)化合物相对式(Ⅱ)化合物摩尔过量，优选地，式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为2～4：1；氟盐或醇基锂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(1～4)：1，优选为(1.5～3)：1；溴化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(0.5～2)：1，优选为(1～1.5)：1；手性催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(0.03～0.3)：1，优选为(0.06～0.2)：1；银盐与式(Ⅱ)化合物的摩尔比(0.1～0.6)：1，优选为(0.2～0.4)：1。
14.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其中，反应温度为0～-40℃，优选为-10～-40℃，更优选为-20～-25℃；反应时间为16～40小时。
15.如下式(Ⅲ)所示的化合物，
其中，R5如前述权利要求5所定义。
16.如权利要求15所述的化合物，其中，R5如前述权利要求6所定义，优选地，式(Ⅲ)的化合物为：
17.如权利要求15所述的化合物的合成方法，其中，所述方法包括式(Ⅳ)的化合物与三氟甲基化试剂反应，生成式(Ⅲ)的化合物；
R5如前述权利要求15所定义，优选地，所述三氟甲基化试剂为1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮。
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