DE60202575T2 - 3,4-Dihydro-1H-Naphthalin-Derivate als hoch selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3,4-Dihydro-1H-naphthalin-Derivate als einen hochselektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor.
  • HINTERGRUND
  • Die meisten nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Arzneimittel repräsentieren Wirkungen, wie z.B. Entzündungshemmung, Ataralgesie und Entfieberung, durch Inhibieren der enzymatischen Aktivität von Cyclooxygenase oder Prostaglandin G/H-Synthese. Zusätzlich können sie die durch Hormone induzierte Uteruskontraktion und die Zellproliferation in verschiedenen Krebsarten unterdrücken. Zuerst wusste man nur, dass Cyclooxygenase-1 in der Kuh als ein konstitutionelles Enzym gefunden wird. Kürzlich wurde jedoch Cyclooxygenase-2 als eine induzierte Form aufgeklärt. Cyclooxygenase-2 wurde identifiziert, sich klar von Cyclooxygenase-1 zu unterscheiden, und sie kann leicht durch Mitogen, Endotoxin, Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine und dergleichen, stimuliert werden.
  • Prostaglandine haben verschiedene pathologische und physiologische Funktionen. Präzise gesagt, beteiligt sich Cyclooxygenase-1 als ein konstitutionelles Enzym bei der Sekretion von ursprünglichem endogenen Prostaglandin und spielt eine wichtige Rolle bei physiologischen Gesichtspunkten, wie z.B. Magenhomöostase, Blutzirkulation in der Niere, usw. Auf der anderen Seite wird Cyclooxygenase-2 durch Entzündungsfaktoren, Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine und dergleichen induziert und spielt folglich eine wichtige Rolle bei pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen. Folglich erwartet man, dass selektive Inhibitoren gegen Cyclooxygenase-2 keine Nebenwirkungen aufgrund des funktionellen Mechanismus aufweisen, wenn man Vergleiche mit den entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. konventionellen nicht-steroidalen Wirkstoffen, anstellt und dass sie Wirkungen, wie z.B. Entzündungshemmung, Ataralgesie und Entfieberung, repräsentieren. Weiterhin wird geschätzt, die durch Hormone induzierte Uteruskontraktion und die Zellproliferation in verschiedenen Krebsarten zu supprimieren. Insbesondere weist es wahrscheinlich weniger Nebenwirkungen, wie z.B. gastrointestinale Toxizität, Nierentoxizität und dergleichen, auf. Auch wird angenommen, dass es die Synthese von kontraktiven Prostanoiden verhindert und folglich die durch das Prostanoid induzierte Kontraktion von glattem Muskel inhibiert. Folglich kann es erfolgreich angewendet werden, um eine Frühgeburt, Dysmenorrhoe, Asthma und verschiedene, mit eosinophilen Leukozyten assoziierte Krankheiten zu behandeln. Daneben kann es weit ausgenutzt werden, um Osteoporose, Glaukom und Athymie zu heilen, was in vielen Referenzen offenbart worden ist, insbesondere die Verwendbarkeit von selektiven Inhibitoren gegen Cyclooxygenase-2 (Referenzen: John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Bd. 367, S. 215–216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting und Y. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2; Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Bd. 7, S. 501–512, 1994; David B. Reitz und Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Herausgeber, Bd. 30, S. 179–188, 1995).
  • Von den selektiven Inhibitoren gegen Cyclooxygenase-2 ist berichtet worden, dass sie verschiedene strukturelle Formen aufweisen. Unter diesen ist die Diarylheterocyclusstruktur, nämlich ein tricyclisches System, am häufigsten untersucht worden und ausgenutzt worden, um viele Kandidatensubstanzen zu konstruieren. In dieser Struktur ist es essentiell, dass eine Sulfonamid- oder Methansulfongruppe an einer Phenylgruppe existiert. Die ursprüngliche Substanz mit einer derartigen Struktur ist identifiziert worden, Dup697 zu sein (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 5, Nr. 18, S. 2123, 1995). Dann sind, als ein Derivat, SC-58635 (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 40, S. 1347, 1997), das eine Pyrazolstruktur aufweist, MK-966 (WO 95/00501), das eine Furanonstruktur aufweist, und dergleichen offenbart worden.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Basierend auf dem oben stehenden technischen Hintergrund, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung viel versucht, um neue Verbindungen als hochselektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren zu entwickeln. Als ein Ergebnis haben wir herausgefunden, dass 3,4-Dihydro-1H-naphthalin-Derivate der Formel 1 und Formel 2 einem derartigen Zweck genügten und die vorliegende Erfindung erfolgreich abschlossen. Es wurde identifiziert, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Sulfonamidophenyl- oder Methansulfonylphenylgruppe als eine spezifische Struktur konventioneller Chemikalien enthalten und nämlich auf einer Struktur basiert, die zwischen zwei oder drei Ringe fusioniert ist, die sehr verschieden von typischen tricyclischen Strukturen ist.
  • Folglich ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, 3,4-Dihydro-1H-naphthalin-Derivate der Formel 1 und Formel 2, wie unten abgebildet, bereitzustellen.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung klarer beschrieben werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3,4-Dihydro-1H-naphthalin-Derivate der Formel 1 und Formel 2. <Formel 1>
    Figure 00020001
    <Formel 2>
    Figure 00030001
    wobei R1 eine Methyl- oder Aminogruppe ist,
    R2 Wasserstoff, Halogen (Fluorid, Chlorid, Bromid, usw.), C1-C3-Alkyl (Methyl, Ethyl, usw.), substituiert oder nicht-substituiert durch Halogene, eine Amino-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe ist,
    X Sauerstoff (=O), Schwefel (=S) oder Oxim (=N-OH) als eine substituierte oder nicht-substituierte Form ist, bei der ein Substituent des Oxims C1-C3-Alkyl, substituiert oder nicht-substituiert durch Halogene; C3-C7-Cycloalkyl; C1-C5-Alkyl, das 1~3 Etherbindungen und/oder einen Arylsubstituenten enthält; substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl; substituiertes oder nicht-substituiertes fünf- oder sechs-Ring-cyclisches Heteroaryl, das mehr als ein Heteroatom, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält (wobei Phenyl oder Heteroaryl ein- oder mehrfach substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, sein kann); C1-C3-Alkylcarbonyl; Halogen-C1-C3-alkylcarbonyl; C3-C7-Cycloalkylcarbonyl; oder C1-C5-Alkylcarbonyl, das 1~3 Etherbindungen (-O-) und/oder einen Arylsubstituenten enthält, sein kann,
    A und Q unabhängig voneinander ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom sein können, wobei das Stickstoffatom durch einen Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, substituiert sein kann.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann ein geometrisches Isomer einer cis- oder einer trans-Form sein und ein Gemisch dieser Isomere, abhängig von einem Substituenten, der um Doppelbindungen angeordnet ist. Folglich können das geometrische Isomer oder das Gemisch auch innerhalb des Umfangs und der Grenze der vorliegenden Erfindung sein.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als eine pharmazeutisch annehmbare Salzform existieren, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein nicht-toxisches Salz, enthaltend organisches Salz und anorganisches Salz, und pharmazeutisch angenommen bedeutet. Das anorganische Salz besteht aus Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen, Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink und dergleichen, und vorzugsweise Ammonium, Calcium, Magnesium, Kalium, Natrium. Das organische Salz besteht aus primären, sekundären oder tertiären Aminen, natürlich substituierten Aminen, cyclischen Aminen, modifizierten Salzen, hergestellt durch basisches Ionenaustauschharz und dergleichen. Vorzugsweise kann das organische Salz ausgewählt sein aus Arginin, Betain, Koffein, Colin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Methylglucamin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrapamin, N-(2-Hydroxyethyl)piperidin, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharz, Procain, Purin, Teobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Daneben kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Salzform von nichttoxischen Säuren, enthaltend die organische Säure und die anorganische Säure, und pharmazeutisch annehmbar sein, im Falle, dass sie basisch ist. Die Säure kann vorzugsweise gewählt sein aus Essigsäure, Adipinsäure, Asparaginsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzosäure, Camposulfonsäure, Zitronensäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Iodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, 2-Naphthalindisulfonsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Parnoesäure ("parnoic acid"), Pantothensäure, Phosphorsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Undecansäure, 10-Undecensäure und dergleichen, und stärker bevorzugt unter Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und dergleichen.
  • Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel 1 als ein selektiver Inhibitor gegen Cyclooxygenase-2 so, dass R1 Methyl ist, R2 Wasserstoff ist und X Sauerstoff (=O) oder Schwefel (=S) oder Oxim (=N-OH), substituiert oder nicht-substituiert, ist, wobei der Substituent des Oxims aus Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzyloxyacetyl-Verbindungen ausgewählt sein kann. Zusätzlich ist bei der vorliegenden Verbindung der Formel 2 bevorzugt, dass R1 Methyl ist, R2 Wasserstoff ist, A Stickstoff ist, Q Sauerstoff oder Stickstoff, substituiert oder nicht-substituiert mit Methyl, ist.
  • Für bevorzugte Ausführungsformen der vorliegende Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 wie folgt klarer beschrieben werden:
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on;
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on, Oxim;
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on, O-Ethyloxim;
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on, O-Methyloxim;
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on, O-Benzyloxim;
    1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydro-2H-benzo[e]indazol;
    1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydronaphtho[2,1-c]isooxazol;
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on, O-Acetyloxim;
    (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on, O-(Benzyloxyacetyl)oxim; und
    1-(4-Methansulfonylphenyl)-2-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]imidazol.
  • Andererseits können die Verbindungen der Formel 1 oder Formel 2 in der vorliegenden Erfindung unter Durchführung der Verfahren, wie unten veranschaulicht, hergestellt werden.
  • Allerdings wird das Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht auf folgende Beschreibungen beschränkt sein, insbesondere bei Reaktionslösungsmitteln, Basen, Mengen verwendeter Reaktanten und dergleichen.
  • Außerdem kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch durch Ausnutzen und Kombinieren verschiedener Syntheseverfahren hergestellt werden, die in der vorliegenden Beschreibung beschrieben sind oder in anderen Referenzen von Fachleuten auf dem Gebiet mit einer koordinierten und willkürlichen Art offenbart sind.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die in der vorangehenden Beschreibung offenbarten Konzeptionen und spezifischen Ausführungsformen leicht als eine Basis für das Modifizieren oder Entwerfen anderer Ausführungsformen verwendet werden können.
  • Konkret kann die Verbindung der Formel 1 in der vorliegenden Erfindung durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
    • (a) Herstellen der Verbindung der Formel 1a, bei dem ein Benzaldehyd-Derivat der Formel 3 mit einem beta-Tetralon-Derivat der Formel 4 unter Anwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Säurekatalysator umgesetzt wird; oder
    • (b) Herstellen der Verbindung der Formel 1b, bei dem die Verbindung der Formel 1a mit Hydroxylamin unter Anwesenheit eines Lösungsmittels mit einer beliebigen Base umgesetzt wird; oder
    • (c) Herstellen der Verbindung der Formel 1 c, bei dem die Verbindung der Formel 1b mit einer Halogenverbindung der Formel 5 unter Anwesenheit einer organischen Base durch Durchführen einer nucleophilen Substitution umgesetzt wird; oder
    • (d) Herstellen der Verbindung der Formel 2, bei dem die Verbindung der Formel 1aa mit einem nicht-substituierten Hydrazin, C1-C3-Alkyl-substituierten Hydrazin oder Hydroxylamin unter Anwesenheit eines Lösungsmittels durch Durchführen eines Ringschlusses umgesetzt wird.
  • <Formel 3>
    Figure 00050001
  • <Formel 4>
    Figure 00060001
  • <Formel 1a>
    Figure 00060002
  • <Formel 1b>
    Figure 00060003
  • <Formel 5>
    • R-Hal
  • <Formel 1c>
    Figure 00060004
  • <Formel 1aa>
    Figure 00060005
    • wobei R1 und R2 oben definiert sind,
    • X' Sauerstoff oder Schwefel ist,
    • R C1-C3-Alkyl, substituiert oder nicht-substituiert durch Halogene; C3-C3-Cycloalkyl; C1-C5-Alkyl, das 1~3 Etherbindungen (-O-) und/oder einen Arylsubstituenten enthält; substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl; substituiertes oder nicht-substituiertes fünf- oder sechs-gliedriges cyclisches Heteroaryl, das mehr als ein Heteroatom, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält (wobei Phenyl oder Heteroaryl ein- oder mehrfach substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, sein kann); C1-C3-Alkylcarbonyl; Halogen-C1-C3-alkylcarbonyl; C3-C7-Cycloalkylcarbonyl; oder C1-C5-Alkylcarbonyl, das 1~3 Etherbindungen (-O-) und/oder einen Arylsubstituenten enthält, ist, und
    • Hal Halogen ist.
  • Vor allem wird das Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel 1 in der vorliegenden Erfindung schematisch wie folgt veranschaulicht werden.
  • <Reaktionsformel 1>
    Figure 00070001
  • Bei der Reaktionsformel 1 werden als Ausgangsmaterial ein Benzaldehyd-Derivat und ein beta-Tetralon-Derivat umgesetzt, insbesondere unter Anwesenheit eines sauren Katalysators, und als ein Reaktionslösungsmittel wird Essigsäure gewählt, um geometrische Isomere selektiv herzustellen, nämlich nur die (E)-Form, die eine Struktur der Formel 1a aufweist. In diesem Moment kann der saure Katalysator eine allgemein verwendete anorganische Säure sein, und vorzugsweise eine halogenisierte Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Iodwasserstoffsäure und dergleichen. 30%ige wässrige Chlorwasserstoffsäure für industrielle Verwendung ist stärker bevorzugt. Die Reaktion sollte unter Anwesenheit von Essigsäurelösungsmittel bei mehr als dem Gefrierpunkt und vorzugsweise bei Bedingungen, bei denen die Reaktanten gelöst sind, durchgeführt werden. Folglich sollte sie vorzugsweise in dem Bereich von 0~50°C, und stärker bevorzugt bei einer niedrigen Temperatur zwischen 5~10°C, durchgeführt werden.
  • Nochmals, die Verbindung der Formel 1a, hergestellt durch das oben erklärte Verfahren, wird mit Hydroxylamin umgesetzt, um eine Oximverbindung herzustellen. Zu diesem Moment kann das Hydroxylamin eine Salzform einer konventionellen Chlorwasserstoffsäure sein, um bequem verwendet zu werden. Deshalb sollte eine basische Substanz zugegeben werden, um das Chlorwasserstoffsäuresalz zu neutralisieren. Die Selektion der basischen Substanz kann gemäß der Art des Reaktionslösungsmittels variiert werden. Vorzugsweise kann das Reaktionslösungsmittel ein nicht-reaktives organisches Lösungsmittel sein, das gewöhnlich im Prozess einer organischen Synthese verwendet wird, nämlich ausgewählt aus Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Diethylether und dergleichen. Stärker bevorzugt können Dimethylformamid oder Toluol gewählt werden, da die Reaktionstemperatur relativ hoch, wie unten demonstriert, sein sollte. Zu diesem Moment kann die basische Substanz eine organische Base, und vorzugsweise ausgewählt aus Diethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Piperidin, Piperazin und dergleichen, sein, aber ihre Art beeinflusst die Reaktion nicht. Zusätzlich kommt es nicht darauf an, dass der Reaktion der Zusatz von nur einer organischen Base vorangeht und außerdem kein organisches Lösungsmittel eingegossen wird. Vorzugsweise wird Pyridin für diese Verwendung gewählt. Die Reaktionstemperatur wird abhängig von der Art des Reaktionslösungsmittels oder der Zusammensetzung der zugegebenen Substanzen variiert. Vorzugsweise wird es bei mehr als Raumtemperatur oder am Siedepunkt eines organischen Lösungsmittels erwärmt und refluxiert. Je niedriger die Reaktionstemperatur wird, umso bemerkenswerter kann die Reaktionsgeschwindigkeit verzögert werden. Detaillierte Ausführungsformen der Erfindung werden in folgenden Beispielen veranschaulicht. Am stärksten bevorzugt wird Pyridin alleine am Siedepunkt erwärmt und refluxiert.
  • Die durch das oben stehende Verfahren hergestellte Verbindung der Formel 1b kann an einer Hydroxylstelle einer Oximgruppe durch verschiedene Arten funktioneller Gruppen substituiert werden, wie z.B. Aryl, Alkyl, Acyl und dergleichen. In der vorliegenden Erfindung kann eine organische Base ausgewählt sein aus einer allgemein annehmbaren Gruppe, umfassend Diethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Piperidin, Piperazin und dergleichen, und eine anorganische Base kann ausgewählt sein aus Natriumacetat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, um die Reaktion durchzuführen. Am stärksten bevorzugt kann Kaliumcarbonat gewählt werden. Unter Anwesenheit einer solchen Base wird eine nucelophile Substitution durch verschiedene Arten von Halogenverbindungen, wie z.B. Arylhalogenid, Alkylhalogenid, Acylhalogenid und dergleichen, erreicht. Detaillierte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in folgenden Beispielen veranschaulicht.
  • Andererseits wird das Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel 2 in der vorliegenden Erfindung schematisch wie folgt veranschaulicht.
  • <Reaktionsformel 2>
    Figure 00090001
  • Bei der Reaktionsformel 2 wird eine alpha-, beta-ungesättigte Ketonverbindung als Ausgangsverbindung umgesetzt mit verschiedenen Reagentien, enthaltend zwei Heteroatome, wie z.B. Hydrazin oder Hydroxylamin, substituiert oder nicht-substituiert durch eine C1-C3-Alkylgruppe, so dass es möglich ist, verschiedene Arten von heterocyclischen Verbindungen, fusioniert an eine 3,4-Dihydro-1H-naphthalin-Struktur, herzustellen.
  • Nach Abschließen der Reaktion können die resultierenden Produkte durch eine gewöhnliche Behandlung, wie z.B. Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen, prozessiert werden, um getrennt und gereinigt zu werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, dargestellt in Formel 1 oder Formel 2, weist eine Aktivität für die selektive Inhibition gegen Cyclooxygenase-2 auf und kann folglich als ein Enzym-Inhibitor verwendet werden. Die Verbindung der Formel 1 oder Formel 2, die einen selektiven Inhibitor gegen Cyclooxygenase-2 aufweist, kann ein Ersatz für konventionelle nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel sein, und die Verbindung ist speziell verwendbar bei Patienten, die unter Ulcus pepticum, Gastritis, partieller Enteritis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis, gastrointestinaler Hämorrhagie, Hypoprothrombinämie und dergleichen, leiden, als Ersatzarzneimittel mit verbesserten Nebenwirkungen konventioneller nicht-steroidaler, entzündungshemmender Arzneimittel. Daneben erwartet man, Entzündungskrankheiten, wie z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und dergleichen, effektiv zu behandeln.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Einzeldosis oder in getrennten Dosen, abhängig von klinischen Zwecken, verabreicht werden. Die spezifische Dosierung für Patienten wird abhängig von Faktoren, wie z.B. Art der Arzneimittelverbindung, Körpergewicht, Geschlecht, körperlichem Zustand, Ernährung, Verabreichungszeitraum, Verabreichungsmethode, Ausscheidungsverhältnis, Arzneimittelzusammensetzung und Schweregrad der Krankheiten und dergleichen, variieren.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als ein orales, ein lokales, ein parenterales (subkutane, venöse und muskuläre "silinge" oder Injektion), ein Inhalations- oder ein rektales Arzneimittel verabreicht werden. Im Fall, dass diese zu einem pharmazeutischen Arzneimittel hergestellt werden, können ein oder mehrere gewöhnlich verwendete Vehikel, Verfahren zur Herstellung und dergleichen, angemessen aus dem Stand der Technik gewählt werden, die für den Fachmann umfangreich dokumentiert sind.
  • Um den gewünschten Zweck klinischer Verabreichung zu erreichen, kann die aktive Verbindung der Formel 1 oder Formel 2 in der vorliegenden Erfindung durch Kombinieren von mehr als einer Komponente anderer kommerzieller Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
  • Jedoch ist das pharmazeutische Arzneimittel, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, nicht auf die oben beschriebenen Formen beschränkt, wenn es den Zweck hat, Cyclooxygenase-2 selektiv zu inhibieren. Alle Arten von Arzneimitteln, verwendbar für die Enzym-Inhibierung, können innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind veranschaulichend, wie in den folgenden Beispielen gezeigt.
  • Allerdings wird erkannt werden, dass der Fachmann bei Erwägung dieser Offenbarung Modifikationen und Verbesserungen innerhalb des Geists und Umfangs der vorliegenden Erfindung durchführen kann.
  • <Beispiel 1> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on
  • 4-Methylsulfonylbenzaldehyd (1,0 g, 5,43 mmol) wurde in Eisessig (20 ml) aufgelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde zugegeben, und es wurde bei 5~10°C gekühlt. Dann wurde beta-Tetralon (0,72 ml, 5,45 mmol) langsam zugetropft und 3 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Bei Raumtemperatur wurden Wasser (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) eingegossen, mit Schichten getrennt, mit der gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Durchführung einer Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 2/3, Vol./Vol.) gereinigt, und 1,32 g der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 78%) wurden als gelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,65~2,70 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,05~3,14 (m, 2H), 7,00~7,05 (m, 1H), 7,15~7,35 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H)
    NOESY (400 MHz, CDCl3) 7,15 und 7,55 noe
    Masse (FAB) 313,1 (M + 1), 625 (2 M + 1)
    Schmelzpunkt: 152~153°
  • <Beispiel 2> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on (50 mg, 0,16 mmol) und Hydroxylaminhydrochloridsalz (22 mg, 0,32 mmol) wurden in Pyridin (2,0 ml) gegeben und dann über Nacht unter Rückflussbedingungen gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Dichlormethan (40 ml) zugegeben, es wurde zweimal unter Verwendung von 2 N Chlorwasserstoffsäure (40 ml) gewaschen und nochmals zweimal unter Verwendung der gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Diisopropylether und n-Hexan in den Feststoff überführt, filtriert und getrocknet. Als Ergebnis wurden 36,7 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 70%) als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,80~2,85 (m, 2H), 2,90~2,95 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,00~7,40 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H)
    Masse (FAB) 328,0 (M + 1), 655,1 (2 M + 1)
    Schmelzpunkt: 165~166°
  • <Beispiel 3> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-ethyloxim
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim (50 mg, 0,15 mmol), Ethyliodid (0,0147 ml, 0,18 mmol) und Kaliumcarbonat (0,063 g, 0,46 mmol) wurden in Dimethylformamid (2,0 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung bei 60~65°C über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wieder wurden Wasser und Dichlormethan zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2, Vol./Vol.) gereinigt. Als Ergebnis wurden 44 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 81%) als weiße, feste Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (t, J = 3 Hz, 3H), 2,75 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,25 (q, J = 3 Hz, 2H), 6,95~7,35 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H)
    Schmelzpunkt: 151~152°C
  • <Beispiel 4> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-methyloxim
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim (50 mg, 0,15 mmol), Ethyliodid (0,023 ml, 0,37 mmol) und Kaliumcarbonat (0,063 g, 0,46 mmol) wurden in Dimethylformamid (2,0 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung bei 95~100°C über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wieder wurden Wasser und Dichlormethan zugegeben, und eine organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/3, Vol./Vol.) gereinigt. Als Ergebnis wurden 40,7 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 78%) als weiße, feste Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,75 (t, J = 2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 2 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,95~7,25 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,75 (d, 2H)
    Schmelzpunkt: 175~178°C
  • <Beispiel 5> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-benzyloxim
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim (25 mg, 0,076 mmol), Benzylbromid (0,022 ml, 0,18 mmol) und Kaliumcarbonat (0,032 g, 0,23 mmol) wurden in Dimethylformamid (1,0 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung bei 95~100°C 48 Stunden lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wieder wurden Wasser und Dichlormethan zugegeben, und eine organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/3, Vol./Vol.) gereinigt. Als Ergebnis wurden 26 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 82%) als weiße, feste Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,75~2,85 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,95 7,40 (m, 10H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H)
  • <Beispiel 6> Herstellung von 1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydro-2H-benzo[e]indazol
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on (50 mg, 0,16 mmol), Hydrazinhydrat (0,0155 ml, 0,32 mmol) wurden in Ethanol (5,0 ml) gegeben, und 1~2 Tropfen Essigsäure wurden korrekt zugegeben. Dann wurde die Lösung gerührt und 48 Stunden refluxiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde die resultierende Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, durch Zugabe von Dichlormethan (10 ml) verdünnt und dann mit Wasser und der gesättigten Salzlösung gewaschen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, Vol./Vol.) gereinigt. Als Ergebnis wurden 35 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 68%) als brauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 7,15~7,45 (m, 4H), 7,95 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 7 Hz, 2H)
    Masse (FAB) 325,1 (M + 1), 649,1 (2 M + 1)
    Schmelzpunkt: 178~180°C
  • <Beispiel 7> Herstellung von 1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydronaphto[2,1-c]isooxazol
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on (50 mg, 0,16 mmol) wurden in Ethanol (2,0 ml) gelöst, und dann wurde wasserfreie Natriumacetatlösung (14,5 mg, 0,18 mmol, gesättigt mit heißer Essigsäure) bzw. Hydroxylaminhydrochloridsalzlösung (12,2 mg, 0,18 mmol, Ethanol 2,0 ml) zugegeben. Dann wurde die Lösung erwärmt und etwa 5 Stunden lang refluxiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurden Wasser und Dichlormethan zugegeben, zu Schichten getrennt, mit der gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Wieder wurde Toluol (5 ml) zugegossen, refluxiert, 24 Stunden lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Kondensieren mit reduziertem Druck wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, Vol./Vol.) gereinigt. Als Ergebnis wurden 35 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 71%) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,95~3,10 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 7,15~7,50 (m, 4H), 8,00~8,10 (m, 4H)
    Masse (FAB) 326,1 (M + 1)
    Schmelzpunkt: 181~182°C
  • <Beispiel 8> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-acetyloxim
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim (25 mg, 0,076 mmol) und Acetylbromid (0,017 ml, 0,23 mmol) wurden in Dichlormethan (2,0 ml) gegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (0,032 ml, 0,23 mmol) zugegeben, es wurde eine Stunde lang gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Anschließend wurde eine organische Schicht durch Mischen mit Wasser abgetrennt, es wurde wieder mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und unter Verwendung eines gemischten organischen Lösungsmittels (Diethylether/Isopropanol/n-Hexan = 1/1/5, Vol./Vol./Vol.) kristallisiert. Als Ergebnis wurden 16,9 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 60%) als weiße, feste Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,25 (s, 3H), 2,85~2,95 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 7,00~7,10 (m, 2H), 7,25~7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
    Masse (FAB) 370,1 (M + 1)
    Schmelzpunkt: 70~73°C
  • <Beispiel 9> Herstellung von (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-benzyloxyacetyloxim
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim (50 mg, 0,15 mmol) und Benzyloxyacetylchlorid (0,029 ml, 0,18 mmol) wurden in Dichlormethan (5,0 ml) gegeben. Dann wurde bei 0~5°C Triethylamin (0,026 ml, 0,18 mmol) zugegeben, 15 Minuten lang gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Anschließend wurde eine organische Schicht durch Mischen mit Wasser abgetrennt, wieder mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und unter Verwendung von Diisopropylether kristallisiert. Als Ergebnis wurden 40,7 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 56%) als weiße, feste Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,80~2,90 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,00~7,05 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25~7,40 (m, 9H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23,3, 25,8, 27,3, 44,8, 44,9, 66,9, 73,9, 127,2, 127,8, 128,3, 128,4, 128,5, 128,9, 129,0, 129,1, 129,5, 130,3, 132,5, 133,8, 137,4, 139,0, 139,9, 142,0, 167,5, 168,6
    Masse (FAB) 476,1 (M + 1)
  • <Beispiel 10> Herstellung von 1-(4-Methansulfonylphenyl)-2-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]imidazol
  • (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on (50 mg, 0,16 mmol) und Methylhydrazin (0,042 ml, 0,79 mmol) wurden in Pyridin (2,0 ml) gegeben, refluxiert und 12 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5,0 ml Wasser zugegeben, verdünnt, und dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure ordentlich zugetropft. Dann wurde die umgesetzte Lösung neutralisiert, mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert und mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde konzentriert, um durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 4/1, Vol./Vol.) gereinigt zu werden. Als Ergebnis wurden 30 mg der vorliegenden Verbindung (Produktionsausbeute 55%) als brauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,80~2,95 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 7,15 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H)
    Masse (FAB) 339,1 (M + 1)
  • <Experimentelles Beispiel> Die Aktivität von selektiver Inhibition gegen Cyclooxgenase-2
  • (1) Experimentelles Vorgehen
  • Um die Aktivität der vorliegenden Verbindung für die selektive Inhibition gegen das Cyclooxygenase-2-enzym pharmakologisch zu untersuchen, wurden die Enzymaktivitäten bei Inhibieren von Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2 quantitativ gemessen.
  • Zunächst wurde Cyclooxygenase-1 durch das folgende Vorgehen gemessen.
  • Peritoneale Flüssigkeit, in welcher Makrophagen suspendiert waren, wurde aus einer Mäuseperitonealhöhle extrahiert und bei 4°C 2 Minuten lang bei 1.000 UpM zentrifugiert. Dann wurde der Überstand entfernt, mit 20 ml unvollständigem (kein Serum) RPMI-Medium [PC/SM (Penicillin/Streptomycin)] suspendiert und wieder unter der gleichen Bedingung zentrifugiert. Zusätzlich wurde der Reaktant zweimal gewaschen, und dann wurde das Zellpellet mit 10 ml unvollständigem RPMI 1640-Medium suspendiert, um eine Zellsuspension herzustellen. Dann wurde die Zellzahl mit dem Hämocytometer berechnet und eingestellt, um 1 × 106 Zellen/ml Zellkonzentration in der endgültigen Zellsuspension zu erreichen. 100 μl der resultierenden Suspension wurde in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen transferiert und bei 37°C in 5% CO2 im Inkubator etwa 2 Stunden lang stehen gelassen, um die Makrophagen anzuheften. Die angehefteten Makrophagen wurden zweimal unter Verwendung von PBS-Puffer gewaschen, zu experimentellen Proben in geeigneter Konzentration weiterbehandelt und dann mit 3% FBS-RPMI 1640-Medium gemischt, um das Gesamtvolumen einzustellen, das 200 μl erreichte. Die resultierenden Zellen wurden bei 37°C in 5% CO2 etwa 12~16 Stunden lang im Inkubator kultiviert. Dann wurde Arachidonsäure zugegeben, wobei auf 10 μM Endkonzentration eingestellt wurde, und es wurde weitere 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert, und der Überstand der umgesetzten Lösung (~180 μl) wurde rückgewonnen, um die Reaktion zu beenden. Um die Menge von PGE2 in den Proben zu quantifizieren, wurde die ELISA-Methode, empfohlen von Cayman Chemical Company, ausgenutzt, und die erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um das Inhibitionsverhältnis (%) jeder Verbindung gegen Cyclooxygenase-1 abzuschätzen.
  • Als Zweites wurde die Cyclooxygenase-2 durch das folgende Vorgehen untersucht.
  • Peritonealflüssigkeit, suspendiert mit Makrophagen, wurde aus der Peritonealhöhle einer Maus extrahiert und bei 4°C 2 Minuten lang bei 1000 UpM zentrifugiert. Dann wurde der Überstand entfernt, unter Verwendung von unvollständigem RPMI-Medium [PC/SM (Penicillin/Streptomycin)] suspendiert und wiederum unter den gleichen Bedingungen zentrifugiert. Zusätzlich wurde der Reaktant zweimal gewaschen, und dann wurde das Zellpellet mit 10 ml unvollständigem RPMI 1640-Medium suspendiert, um eine Zellsuspension herzustellen. Dann wurde die Zellzahl mit dem Hämocytometer berechnet und eingestellt, um 1 × 106 Zellen/ml Zellkonzentration in der endgültigen Zellsuspension zu erreichen. Die resultierende Suspension wurde mit Aspirin behandelt, wobei auf 500 μM Endkonzentration eingestellt wurde und in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen in jeweils 100 μl transferiert. Wieder wurde es bei 37°C in 5% CO2 im Inkubator etwa 2 Stunden lang stehen gelassen, um die Makrophagen anzuheften. Die angehefteten Makrophagen wurden zweimal unter Verwendung von PBS-Puffer gewaschen, zu experimentellen Proben in einer geeigneten Konzentration weiterbehandelt und dann mit 3% FBS-RPMI 1640-Medium gemischt, das 10 μg/ml LPS in jeder Vertiefung enthielt. Die resultierenden Zellen wurden bei 37°C in 5% CO2 etwa 12~16 Stunden lang im Inkubator kultiviert. Dann wurde Arachidonsäure zugegeben, wobei auf 10 μM Endkonzent ration eingestellt wurde, und bei 37°C weitere 10 Minuten inkubiert, und der Überstand der umgesetzten Lösung (~180 μl) wurde wiedergewonnen, um die Reaktion zu beenden. Um die Menge von PGE2 in den Proben zu quantifizieren, wurde das ELISA-Verfahren, empfohlen von Cayman Chemical Company, angewendet, und die erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um das Inhibitionsverhältnis (%) jeder Verbindung gegen Cyclooxygenase-2 abzuschätzen.
  • (2) Experimentelle Ergebnisse
  • Die experimentellen Ergebnisse sind in Tabelle 1 wie folgt gezeigt.
  • <Tabelle 1> Inhibitorische Wirkungen auf Cyclooxygenase (COX) (Einheit: % Inhibition)
    Figure 00160001
  • In vitro-Experimente wurden beobachtet, um die Inhibitionsverhältnisse gegen Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2) zu messen. Folglich wurde im Fall der Verbindung von Beispiel 7, 1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydronaphtho[2,1-c]isooxazol, festgestellt, das der Inhibitionseffekt gegen Cyclooxygenase-2 ausgezeichneter als bei einer Vergleichssubstanz ist und gleichzeitig der Inhibitionseffekt gegen Cyclooxygenase-1 auf viel niedrigerem Level als eine Vergleichssubstanz ist. D.h., man kann sagen, dass die Selektivität von Cyclooxygenase-2 erwiesenermaßen besser ist als die irgendwelcher anderer Substanzen, was die strukturelle Wirksamkeit von 1H-Indol-Derivaten in der vorliegenden Erfindung beweist.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben gezeigt und bestätigt, ist die neue Verbindung eines 3,4-Dihydro-1H-naphthalin-Derivats ein Ersatzarzneimittel, verbessert in Nebenwirkungen konventioneller nicht-steroidaler, entzündungshemmender Arzneimittel, und ist verwendbar für Patienten, die unter Ulcus pepticum, Gastritis, partieller Enteritis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis, gastroin testinaler Hämorrhagie, Hypoprothrombinämie und dergleichen leiden. Daneben erwartet man, Entzündungskrankheiten, wie z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und dergleichen, effektiv zu behandeln.

Claims (4)

  1. Verbindung der Formel 1 oder Formel 2, deren pharmazeutisch annehmbare Salze und deren geometrische Isomere <Formel 1>
    Figure 00180001
    <Formel 2>
    Figure 00180002
    wobei R1 eine Methyl- oder Aminogruppe ist, R2 Wasserstoff, Halogen (Fluorid, Chlorid, Bromid, usw.), C1-C3-Alkyl (Methyl, Ethyl, usw.), substituiert oder nicht substituiert durch Halogene, eine Amino-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Nitro- oder Cyangruppe ist, X Sauerstoff (=O), Schwefel (=S) oder Oxim (=N-OH) als eine substituierte oder nicht substituierte Form ist, bei der ein Substituent des Oxims C1-C3-Alkyl, substituiert oder nicht substituiert durch Halogene; C3-C7-Cycloalkyl; C1-C5-Alkyl, das 1~3 Etherbindungen und/oder einen Arylsubstituenten enthält; substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl; substituiertes oder nicht substituiertes 5- oder 6-Ringcyclisches Heteroaryl, das mehr als ein Heteroatom, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält (wobei Phenyl oder Heteroaryl ein- oder mehrfach-substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl sein kann); C1-C3-Alkylcarbonyl; Halogen-C1-C3-alkylcarbonyl; C3-C7-Cycloalkylcarbonyl; oder C1-C5-Alkylcarbonyl, das 1~3 Etherbindungen (-O-) und/oder einen Arylsubstituenten enthält, sein kann, A und Q unabhängig voneinander ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom sein können, wobei das Stickstoffatom durch einen Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, substituiert sein kann.
  2. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, bei der R1 eine Methylgruppe ist, R2 Wasserstoff ist und X Sauerstoff (=O), Schwefel (=S) oder Oxim (=N-OH) als eine substituierte oder nicht substituierte Form, wobei ein Substituent des Oxims eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzyloxiacetylgruppe ist, ist.
  3. Verbindung der Formel 2 nach Anspruch 1, bei der R1 eine Methylgruppe ist, R2 Wasserstoff ist und A Stickstoff ist und Q Sauerstoff oder Stickstoff, substituiert oder nicht substituiert mit Methyl, ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 1 ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on; (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-oxim; (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-ethyl-oxim; (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-methyl-oxim; (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-benzyl-oxim; 1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydro-2H-benzo[e]indazol; 1-(4-Methansulfonylphenyl)-4,5-dihydro-naphtho[2,1-c]isooxazol; (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-acetyl-oxim; (E)-1-(4-Methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on-O-(benzyloxyacetyl)-oxim; und 1-(4-Methansulfonylphenyl)-2-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]imidazol.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
CN110023291B (zh) * 2016-11-30 2023-07-18 百时美施贵宝公司 三环rho激酶抑制剂
CN107011266B (zh) * 2017-05-02 2023-04-14 中国人民解放军第二军医大学 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
EP1099695A1 (de) 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-Aryl-1H-1,2,4-triazolverbindungen als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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