DE3131748C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Indolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin.

Gegenstand der Erfindung sind Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der
R₁ für eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, eine C₅-C₇-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylgruppe, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch eine oder mehrere (C₁-C₃)-Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen oder (C₁-C₃)-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht;
R₂, R₃, R₄, R₆ und R₇, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen;
R₅ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₅-C₇)-Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylgruppe, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch eine oder mehrere (C₁-C₃)-Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxy- oder (C₁-C₃)-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht; oder
R₄ und R₅ zusammen eine Benzylidengruppe bilden oder R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5- bis 7gliedrigen Ring bilden;
Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit nicht mehr als zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, steht;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z. B. Hydrate) und Biovorläufer davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische ein.

In der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, und sie enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist. Die durch R₁ angegebene Alkylgruppe kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Halogenatome, z. B. Fluor, substituiert sein. Die Cycloalkylgruppen enthalten 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Die Phenylgruppe oder die Phenylgruppe der Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylgruppe kann mit einer oder mehreren (C_1-3)-Alkylgruppen, z. B. Methyl, Halogenatomen, z. B. Fluor, oder Hydroxy- oder (C_1-3)-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy, substituiert sein. Die Alkenylgruppen enthalten 3 bis 6 Kohlenstoffatome.

Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein, z. B. Kreatininsulfat-Addukte.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Biovorläufer" soll Verbindungen bezeichnen, die eine unterschiedliche Struktur als die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) haben, die jedoch nach der Verabreichung an das Tier oder den Menschen im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine methysergid-ähnliche Funktion zur Kontraktion des isolierten Streifens der Vena saphena des Hundes (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Ähnlich dem Methysergid haben sie bei der DOCA-Hochdruckratte wenig Effekt auf den Blutdruck. Methysergid ist bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet und erzeugt beim anästhesierten Hund eine selektive Erhöhung des Gefäßwiderstandes der Karotis, was die Grundlage dieser Wirksamkeit sein soll (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105). Diejenigen Verbindungen, die getestet wurden, zeigen eine ähnliche Aktivität beim anästhesierten Hund, und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher möglicherweise zur Behandlung von Migräne geeignet.

Durch die Erfindung wird daher auch ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das für die Humanmedizin geeignet ist und das mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein physiologisch annehmbares Salz, ein Solvat (z. B. Hydrat) oder einen Biovorläufer davon enthält und das auf einem geeigneten Weg zur Verabreichung formuliert worden ist. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder zu einer für die Inhalierung oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.

Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z. B. Bindemitteln (wie vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Desintegrierungsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glykollat); oder Befeuchtungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z. B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, eßbaren Fetten); Emulgierungsmitteln (z. B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester ode Äthylalkohol); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Briefchen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion mit Einschluß von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektalen Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zerstäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichloridfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, daß ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist. Kapseln und Patronen von beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflationseinrichtung können formuliert werden, die ein pulverförmiges Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.

Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den Menschen zur Behandlung von Migräne ist 0,1 bis 100 mg Wirkstoff/Einheitsdosis, die beispielsweise 1 bis 4mal täglich verabreicht werden kann.

Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so ausgebildet, daß jede dosierte Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 20 bis 1000 µg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 µg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z. B. 2, 3, 4 oder 8mal, erfolgen, wobei z. B. jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einer Inhalations- oder Insufflationseinrichtung abgegeben werden, können die doppelten sein wie diejenigen mit Aerosolzubereitungen.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und R₃ für ein Wasserstoffatom steht.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder eine Äthylgruppe stehen und daß R₆ und R₇ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen. Es wird bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₄ und R₅ zusammen nicht über zwei hinausgeht.

Eine bevorzugte Klasse sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in der
R_1a für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, oder eine Trifluormethylgruppe steht;
R_2a für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; und
R_4a und R_5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z. B. Hydrate) und Biovorläufer davon.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)

worin
R_1b für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht; und
R_4b und R_5b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder eine Äthylgruppe derart stehen, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R_4b und R_5b zusammen nicht über zwei hinausgeht,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z. B. Hydrate) und Biovorläufer davon.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonami-d und N-[[3-[2-Dimethylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonam-id und die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z. B. Hydrate) und Biovorläufer davon.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z. B. Hydrate) oder Biovorläufer nach den unten angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden. Bei den folgenden Verfahren haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

oder ein Salz davon (z. B. ein organisches oder anorganisches Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Sulfat oder Kreatininsulfat-Addukt) oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Sulfonylierungsmittel umsetzt.

Geeignete Sulfonylierungsmittel, die der Säure R₁SO₃H entsprechenden, sind z. B. Sulfonylhalogenide, wie Sulfonylchloride (R₁SO₂Cl) und Sulfonsäureanhydride.

Insbesondere im Falle von Sulfonylhalogeniden und Säureanhydriden kann die Reaktion geeigneterweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, oder einem tertiären Amin, z. B. Triäthylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von -70 bis +100°C, vorzugsweise -5 bis +50°C, durchgeführt werden. Die Base kann auch als Reaktionslösungsmittel dienen. Geeignete, inerte, organische Lösungsmittel sind z. B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid, und Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Gemische davon. Die Reaktion kann auch in einem Zwei-Phasen-System, z. B. Äthylacetat und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, durchgeführt werden.

Einige Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), bei der R₂ für Wasserstoff steht, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung hergestellt werden, die eine geeignete reduzierbare Gruppe als Substituenten in 5-Stellung hat, wie z. B.

wobei z. B. Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden kann.

Gemäß einem weiteren Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

(worin Q für die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende Gruppe, wie Halogen (z. B. Chlor), Acetat, Tosylat oder Mesylat steht) hergestellt werden.

Geeignete Cyclisierungsmethoden finden sich z. B. in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", Kapitel II, herausgegeben von W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York. Besonders gut geeignete Ausführungsformen dieses Verfahrens werden nachstehend beschrieben.

Wenn Q die Gruppe NR₄R₅ (oder ein geschütztes Derivat davon) ist, dann wird das Verfahren zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Reaktionsmedium, z. B. einem wäßrigen Alkohol (wie Methanol), und in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel dienen.) Geeignete saure Katalysatoren sind z. B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung auch unter Verwendung einer Lewissäure, wie Zinkchlorid in Äthanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei Temperaturen von 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C durchgeführt werden.

Wenn Q für eine verlassende Gruppe, z. B. Chlor, steht, dann kann die Reaktion in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Alkohol (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) in Abwesenheit einer Mineralsäure, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zu der Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Substituenten R₄ und R₅ Wasserstoffatome sind.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V)

R₆COCH₂AlkQ (V)

(worin Q die obige Bedeutung hat) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (z. B. einem Acetal oder Ketal, z. B. mit einem geeigneten Alkyl-o-formiat gebildet) hergestellt werden, wobei die oben beschriebenen, geeigneten Bedindungen angewendet werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können als Zwischenprodukte während des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert werden, wobei eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol), und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30°C umgesetzt wird. Wenn ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (V) verwendet wird, dann kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.

Wie bei den folgenden allgemeinen Verfahren (C) und (D) gezeigt wird, kann der Aminoalkyl-Substituent -AlkNR₄R₅ in 3-Stellung durch eine Vielzahl von herkömmlichen Techniken eingeführt werden, die beispielsweise eine Modifizierung eines Substituenten in 3-Stellung oder die direkte Einführung des Aminoalkyl-Substituenten in die 3-Stellung umfassen können.

Somit wird bei einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

(worin Y eine ohne weiteres verschiebbare bzw. austauschbare Gruppe ist) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₄R₅NH umgesetzt.

Die Verschiebungs- bzw. Austauschreaktion kann geeigneterweise mit denjenigen Verbindungen der Formel VI) durchgeführt werden, bei denen die Substituentengruppe Y ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, wobei OR beispielsweise eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine Sulfonatgruppe (z. B. p-Toluolsulfonat) ist.

Die obige Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hierfür sind Alkohole, z. B. Äthanol; Äther, z. B. Tetrahydrofuran; Ester, z. B. Äthylacetat; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid; und Ketone, z. B. Aceton. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -10 bis +150°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (VI), bei denen Y ein Halogenatom ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydrazin der Formel (IV) mit einem Aldehyd oder Keton (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (V), worin Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkanol (z. B. Methanol), der eine Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) enthält, umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel (VI), bei der Y eine Hydroxygruppe ist, mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid erhitzt. Der Zwischenproduktalkohol, bei dem Y eine Hydroxygruppe ist, kann auch dazu verwendet werden, um Verbindungen der Formel (VI), bei denen Y die Gruppe OR ist, herzustellen, indem eine Acylierung oder Sulfonylierung mit der entsprechenden aktivierten Art (z. B. einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter Anwendung herkömmlicher Techniken durchgeführt wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden, bei dem man eine Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

(worin W für eine Gruppe steht, die dazu imstande ist, unter Erhalt der gewünschten AlkNR₄R₅-Gruppe oder eines geschützten Derivats davon reduziert zu werden) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon vornimmt.

Die erwünschten Alk- und NR₄R₅-Gruppen können durch Reduktionsstufen gebildet werden, die in jeder beliebigen, geeigneten Weise entweder gesondert oder miteinander durchgeführt werden können.

Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, schließen entsprechende ungesättigte Gruppen und entsprechende Gruppen, die eine oder zwei Carbonylfunktionen oder eine Hydroxylgruppe enthalten, ein.

Gruppen, die zu der Gruppe NR₄R₅, bei der beide Substituenten R₄ und R₅ Wasserstoffatome sind, reduziert werden können, sind z. B. Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. Die Reduktion einer Nitrilgruppe liefert die Gruppe CH₂NH₂ und ergibt somit eine Methylengruppe der Gruppe Alk.

Die angestrebte NR₄R₅-Gruppe, bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann durch Reduktion eines Nitrils (CHR₈)_xCHR₉CN oder eines Aldehyds (CHR₈)_xCHR₉CHO (wobei R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen) in Gegenwart eines Amins R₄R₅NH hergestellt werden. Alternativ kann die Gruppe NR₄R₅ durch Reaktion der entsprechenden Verbindung, bei der R₄ und/oder R₅ für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels hergestellt werden. In einigen Fällen (z. B. zur Einführung der Gruppe R₅, wenn R₅ Benzyl ist) kann der Aldehyd (z. B. Benzaldehyd) mit dem Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann danach unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.

Die angestrebte NR₄R₅-Gruppe, bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann auch durch Reduktion eines entsprechenden Amids, z. B. von AlkNR₄COR₅¹ (wobei R₅¹ ein Teil der Gruppe R₅, ist oder die Gruppe ORa ist, wenn Ra eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist), hergestellt werden.

Beispiele für Gruppen, die durch die Substituentengruppe W angegeben werden, sind die folgenden: TNO₂ (wobei T für Alk oder eine Alkenylgruppe, die der Gruppe Alk entspricht, steht); AlkN₃; AlkNR₄COR₅¹; -COCONR₄R₅; (CHR₈)_xCHR₉CN; CHR₉COZ; (CHR₈)_xCR₉=NOH; CH(OH)CHR₉NR₄R₅; COCHR₉Z (wobei R₈ und R₉ die oben angegebenen Bedeutungen haben; Z für eine Azidogruppe N₃ oder die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon steht; und x den Wert 0 oder 1 hat).

Naturgemäß hängt die Auswahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen von der Natur der Gruppe W ab.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren verwendet werden können, sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators (ausgenommen, wenn W eine Amidgruppe enthält), ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid, z. B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid (ausgenommen im allgemeinen, wenn W eine Amid-, Nitril- oder Hydroxyiminogruppe enthält) oder ein Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid (ausgenommen im allgemeinen, wenn W eine Nitrilgruppe enthält und die Reduktion in Gegenwart eines Amins HNR₄R₅ durchgeführt wird).

Der Metallkatalysator kann z. B. Raneynickel oder ein Edelmetallkatalysator, z. B. Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, sein, der beispielsweise auf Holzkohle oder Kieselgur niedergeschlagen ist. Im Falle von Raneynickel kann auch Hydrazin als Wasserstoffquelle verwendet werden.

Die Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff oder eines Metallkatalysators kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol, einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z. B. Äthylacetat, bei einer Temperatur von -10 bis +50°C, vorzugsweise -5 bis +30°C, durchgeführt werden. Die Reduktion mit Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid kann geeigneterweise in einem Alkohol, wie Propanol oder Äthanol, und bei eine Temperatur von 10 bis 100°C durchgeführt werden. Die Reduktion mit Metallhydrid kann unter Verwendung eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel und geeigneterweise bei einer Temperatur von -10 bis +100°C durchgeführt werden. In einigen Fällen kann die Reduktion mit Borhydrid auch in Gegenwart von Kobalt(II)-chlorid durchgeführt werden.

Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), in der W die Gruppe CHR₉CN, CHR₈CHR₉NO₂, CH=CR₉NO₂ oder CHR₈CR₉=NOH ist, unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder die katalytische Reduktion mit Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure.

Eine zweite Ausführungsform des obigen Verfahrens schließt beispielsweise die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe CHR₉CN ist, in Gegenwart eines Amins HNR₄R₅ ein, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, verwendet wird.

Eine dritte Ausführungsform dieses Verfahrens schließt die Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid einer Verbindung der Formel (VII), in der W die Gruppe -COCONR₄R₅, CHR₉CONR₄R₅ oder AlkNR₄COR₅¹ ist, ein. Ein besonderes Beispiel dieses Verfahrens ist die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AlkNR₄CO₂CH₂Ph ist, wobei z. B. Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, bei der R₅ eine Methylgruppe ist.

Gemäß einer vierten Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe COCHR₉Z ist, vorzugsweise unter Erhitzen reduziert werden, wobei beispielsweise Natriumborhydrid in Propanol verwendet wird. Wenn Z eine Azidogruppe ist, dann führt dieses Verfahren zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Substituenten R₄ und R₅ Wasserstoffatome sind.

Gemäß einer fünften Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AlkN₃ oder CH(OH)CHR₉NR₄R₅ ist, reduziert werden, wobei z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, verwendet wird. Diese Reduktionsmittel sind gleichfalls zur reduktiven Alkylierung von beispielsweise AlkNHR₄ in Gegenwart eines geeigneten Aldehyds oder Ketons geeignet.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel (VII) können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-OS 20 35 310 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben werden.

Verbindungen der Formel (VII), bei der W die Gruppe -COCONR₄R₅ ist, können dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende 3-unsubstituierte Derivat mit Oxalylchlorid behandelt und anschließend eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel HNR₄R₅ durchführt.

Verbindungen der Formel (VII), bei denen W die Gruppe (CHR₈)_xCHR₉CHO ist, können durch Oxidation (z. B. mit einem Jones′ Reagens) einer Verbindung der Formel (VI), bei der Y eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe (CHR₈)_xCR₉=NOH ist, kann durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds mit Hydroxylamin-hydrochlorid bei Standardbedingungen hergestellt werden.

Die Zwischenproduktverbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AlkN₃ ist, kann aus einer Verbindung der Formel (VI), bei der Y ein Halogenatom ist, nach Standardverfahrensweisen hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AlkNHCOR₅¹ ist, kann durch Acylierung des entsprechenden unsubstituierten Amins nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden.

Der Fischer-Indol-Cyclisierungsprozeß kann dazu herangezogen werden, eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen, bei der W die Gruppe (CHR₈)_xCHR₉CO alk ist (wobei alk für eine C_1-3-Alkylgruppe steht), welche Verbindung nach herkömmlichen Techniken in das entsprechende Azid, Amid oder entsprechenden Alkohol umgewandelt werden kann.

Die Standardreduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, können dazu verwendet werden, eine Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe CH(OH)CHR₉NR₄R₅ ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe COCHR₉NR₄R₅ ist, herzustellen.

Verbindungen der Formel (I) können durch ein fünftes allgemeines Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon durchgeführt wird.

Die Decarboxylierung kann dadurch bewirkt werden, daß man eine Verbindung der Formel (VIII) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon auf eine Temperatur von 30 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 120°C, in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure oder Salzsäure oder einem Gemisch davon, erhitzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IX)

worin R₉ die vorstehende Definition hat, oder eines geschützten Derivats davon erhalten werden.

Die folgenden Reaktionen (F) können in jeder beliebigen, geeigneten Reihenfolge, erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls nach einer der oben beschriebenen Verfahrensstufen durchgeführt werden:

• (1) Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I);
• (2) die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe und
• (3) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat (z. B. Hydrat) oder einen Biovorläufer davon.

Somit kann eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung nach herkömmlichen Verfahrensweisen umgewandelt werden.

So kann z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der eine oder mehrere der Gruppen R₂, R₄, R₅ und R₇ Alkylgruppen sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei der eine oder mehrere der Gruppen R₂, R₄, R₅ und R₇ Wasserstoffatome sind, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Äther (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid oder -t-butoxid.

Eine besonders gut geeignete Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ist die reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung, bei der R₄ und/oder R₅ für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (z. B. Benzaldehyd oder Aceton) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. Alternativ kann der Aldehyd oder das Keton mit dem primären Amin kondensiert werden und das so gebildete Zwischenprodukt kann danach mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden. Naturgemäß hängt die Auswahl der Reduktionsmittel und der Reaktionsbedingungen von der Natur der Substituentengruppen ab, die bereits in der Verbindung der Formel (I), die alkyliert werden soll, vorhanden sind. Geeignete Reduktionsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid (z. B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid), wobei die oben beschriebenen Bedingungen angewendet werden oder Ameisensäure (wobei die Carbonylverbindung als Reaktionslösung verwendet wird und eine Temperatur von 0 bis 100°C, geeigneterweise 0 bis 50°C, angewendet wird).

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₅ ein Wasserstoffatom ist, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₅ eine Benzylgruppe ist, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. 10% Palladium-auf-Kohle, hergestellt werden.

Naturgemäß kann es bei einigen der obengenannten Umwandlungen erforderlich oder zweckmäßig sein, irgendwelche empfindliche Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es beispielsweise bei irgendeiner der oben angegebenen Reaktionsstufen notwendig sein, die Gruppe NR₄R₅, bei der R₄ und/oder R₅ für Wasserstoff stehen, mit einer Gruppe zu schützen, die leicht am Ende der Reaktionsfolge abgespalten werden kann. Solche Gruppen sind z. B. Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl; oder Acrylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.

In einigen Fällen kann es auch erforderlich sein, den Indol-Stickstoff, wenn R₇ für Wasserstoff steht, zu schützen.

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann nach herkömmlichen Verfahrensmaßnahmen erzielt werden. So kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium-auf Holzkohle); eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z. B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (z. B. Methylamin) entfernt werden.

Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Erfindung als Salz, z. B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, dann kann dies dadurch erhalten werden, daß man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, oder mit Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Äthanol) behandelt.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach analogen Methoden zu den in der GB-OS 20 35 310 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Sowie sie in der letzten Hauptstufe der Herstellungssequenz angewendet werden, können die oben angegebenen, allgemeinen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Einführung von gewünschten Gruppen in einem Zwischenstadium bei der Herstellung der angestrebten Verbindung angewendet werden. So kann z. B. die angestrebte Gruppe in 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Naturgemäß sollte daher bei einem derartigen vielstufigen Verfahren die Reaktionsreihenfolge so ausgewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen nicht Gruppen beeinträchtigen, die in dem Molekül des angestrebten Endproduktes bereits vorhanden sind.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturen sind in °C ausgedrückt.

Herstellungsbeispiel 1 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-, Hemisulfat, Hydrat

Eine Suspension von 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-carbonitril (4,7 g) in Methanol (250 ml) und Schwefelsäure (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur und Druck auf 10% Palladium-auf-Holzkohle (50%ige wäßrige Paste, 2,0 g) 45 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein oranges Öl erhalten wurde, das in heißem Wasser (70 ml) aufgelöst wurde. Beim Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (3,8 g), Fp. 235 bis 238°, aus.

Herstellungsbeispiel 2 N-[1H-Indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid (1) 1H-Indol-5-methanamin

Eine Lösung von 1H-Indol-5-carbonitril (3,7 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,1 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min wurde die Suspension 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden Wasser (3,1 ml), Natriumhydroxidlösung (2N, 6,2 ml) und Wasser (9,3 ml) vorsichtig zugesetzt. Die resultierenden Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes Öl (3,3 g) erhalten wurde, das aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als hellcremefarbener Feststoff, Fp. 114 bis 115°, erhalten wurde.

(2) N-[(1H-Indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid

Methansulfonylchlorid (1,63 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1H-Indol-5-methanamin (2,1 g) in Pyridin (25 ml) von 0° gegeben. Nach 30 min wurde die rote Lösung in Wasser (50 ml) gegossen und mit Äthylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzsäure (2N, 4×50 ml), Kochsalzlösung (30%, 3×40 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein rotes Öl (1,9 g) erhalten wurde. Die Säulenchromatographie (Kieselgel G, 20 g) mit Äther als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung Sulfonamid (1,62 g) als hellroten Feststoff, Fp. 122 bis 124°C.

Herstellungsbeispiel 3 Phenylmethyl-2[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (1) Phenylmethyl-[2-[5-(hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat

Eine Lösung von 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]- äthyl]-1H-indol-5-carbonsäure (9 g) und Carbonyldiimidazol (5,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (150 ml) wurde 5 h heftig unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Lithiumborhydrid (1,6 g) in trockenem THF (70 ml) wurde im Verlauf von 70 min zugegeben und das Gemisch wurde sodann 18 h gerührt. Wäßrige Essigsäure (30%ig, 25 ml) wurde langsam zu dem eisgekühlten Gemisch zugegeben und die Lösung wurde sodann zwischen Kochsalzlösung (25%, 300 ml) und Äthylacetat (250 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Schwefelsäure (0,4M, mit Natriumchlorid gesättigt, 3×80 ml), Kochsalzlösung (100 ml) und Kaliumcarbonatlösung (25%, 2×100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen. Unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch der Alkohol (9 g) als farbloses Öl zurückblieb, das etwa (ca. 45 Mol-%) Äthylacetat enthielt; TLC SiO₂/Et₂O, Rf 0,25.

(2) Phenylmethyl-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat

Eine Lösung von Diäthylazodicarboxylat (1,48 g) in trockenem THF (80 ml) wurde im Verlauf von 2 min unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 25° zu einer gerührten Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-(hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (2,6 g), Triphenylphosphin (2,35 g) und Phthalimid (1,75 g) in THF (20 ml) gegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampt und der Rückstand wurde in einer Lösung von Hydrazinhydrat (15 ml) in Äthanol (100 ml) aufgelöst. Nach 5 Tagen wurde das Gemisch zwischen Schwefelsäure (0,5N, 500 ml) und Äthylacetat (2×300 ml) aufgeteilt. Die saure Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und das Produkt wurde in Äthylacetat (200 ml) extrahiert. Der getrocknete (Na₂SO₄) Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, wodurch das rohe Amin (0,7 g) als braunes Öl zurückblieb, das sich später verfestigte. Die Kristallisation aus Äthylacetat lieferte die Titelverbindung (0,15 g) als cremefarbene Kristalle, Fp. 123,5 bis 126,5°.

Beispiel 1 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5--yl]-methyl]-methansulfonamid

Methansulfonylchlorid (0,23 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol- 3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (0,84 g) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion Methansulfonylchlorid (0,14 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und mit Wasser (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Salzsäure (2N, 250 ml), die Natriumchlorid (30 g) und Eis enthielt, verdünnt. Das Produkt wurde in Äthylacetat (2×8 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2×60 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelber Schaum (0,85 g) zurückblieb.

Eine Probe (0,65 g) wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form gelber Kristalle (0,43 g), Fp. 162,5 bis 165°, erhalten wurde.

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (0,95 g) in äthanolischem Methylamin (33%, 40 ml) wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2×50 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Äthanol (100 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1 : 1, 2M, 1,25 ml) versetzt, worauf Äthanol (50 ml) zugesetzt wurde. Die Filtration der gekühlten Lösung lieferte die Titelverbindung (0,6 g) als cremefarbenen Feststoff, Fp. 215 bis 218°.

Analyse: für C₁₂H₁₇N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 38,7%, H 5,7%, N 16,95%;
gefunden:
C 38,5%, H 5,4%, N 16,8%.

Beispiel 2 N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid-, Maleat (1) N-[2-[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-form-amid

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (2,1 g) in Äthanol (20 ml) und Äthylformiat (25 ml) wurde 17 h am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Schwefelsäure (1N, 100 ml) und Äthylacetat (150 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (150 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) und Kaliumcarbonatlösung (15%, 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das rohe Produkt als sehr viskoses Öl (2,2 g). Das Öl wurde in THF (8 ml) aufgelöst, gekratzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Filtration lieferte die Titelverbindung (1,3 g) als weißes Feststoff, Fp. 121 bis 125°.

(2) N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonami-d, Maleat

Eine Lösung von N-[2-[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-form-amid (0,43 g) in trockenem THF (20 ml) wurde im Verlauf von 5 min unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) in trockenem THF (14 ml) gegeben. Das Gemisch wurde sodann 4½ h am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt und überschüssiges Reagens wurde durch vorsichtige Zugabe von 10% Wasser in THF zersetzt. Kochsalzlösung (50 ml) und Äthylacetat (100 ml) wurden zugesetzt und unlösliche Materialien wurden abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2×100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein fast farbloses Öl zurückblieb. Das Öl wurde in einer Lösung von Maleinsäure (0,6 g) in Methanol (6 ml) aufgelöst und das Maleat wurde durch Zugabe von Äthylacetat (15 ml) und Äther (120 ml) ausgefällt. Das Salz wurde zweimal aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,16 g) in Form rehbrauner Kristalle, Fp. 140 bis 141,5°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₄O₄
berechnet:
C 51,4%, H 5,8%, N 10,6%;
gefunden:
C 51,0%, H 5,8%, N 10,2%.

Beispiel 3 N-[[3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfona-mid, Maleat (1) Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]--äthyl]-(methyl)-carbamat

Benzylchlorformiat (1,1 ml) wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung von N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonami-d (1,3 g) in Diisopropyläthylamin (1,5 ml) in trockenem THF (40 ml) gegeben. Nach einer halben Stunde wurde Wasser (3 ml) zugegeben und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Äthylacetat (50 ml) und Schwefelsäure (1N, 50 ml, enthaltend 8 g Natriumchlorid) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) und Kaliumcarbonatlösung (20%, 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein braunes Öl (2,7 g) zurückblieb. Die zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte die Titelverbindung (0,85 g), Fp. 118,5 bis 120°.

(2) N-[[3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfona-mid, Maleat

Eine Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]--äthyl]-(methyl)-carbamat (0,4 g) in trockenem THF (16 ml) wurde im Verlauf von 5 min unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) in trockenem THF (20 ml) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 3 h am Rückfluß gekocht, in Eis abgekühlt und überschüssiges Reagens wurde durch Zugabe von 10% Wasser in THF (ca. 25 ml) zersetzt. Wasser (25 ml), Natriumchlorid (5 g) und Äthylacetat (30 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein hellgrünes Öl (0,35 g) zurückblieb. Das Öl wurde in einer Lösung von Maleinsäure (0,25 g) in Methanol (5 ml) aufgelöst und das Maleat durch Zugabe von Äthylacetat (30 ml) und Äther (130 ml) ausgefällt. Die Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat lieferte die Titelverbindung (0,33 g) als grauweiße Kristalle, Fp. 136 bis 137,5°.

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₄H₄O₄
berechnet:
C 52,5%, H 6,1%, N 10,2%;
gefunden:
C 52,6%, H 6,1%, N 10,0%.

Beispiel 4 N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonami-d

Eine Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]--äthyl]-carbamat (0,02 g) in trockenem THF (1 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,1 g) in THF (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und überschüssiges Reagens wurde durch Zugabe von 10% Wasser in THF zersetzt. Salz und Äthylacetat (20 ml) wurden zugesetzt und die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl (0,015 g) zurückblieb.
TLC: Kieselsäure, Äthylacetat, 2-Propanol, Wasser, 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), R_f=0,4, identisch mit einer authentischen Probe (vergl. Beispiel 2).

Beispiel 5 N-[[3-[2-(Äthylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid-, Maleat (1) N-[2-[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-acet-amid

Essigsäureanhydrid (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (1,5 g) in 8%iger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes Öl (1,93 g) zurückblieb. Das Verrühren mit Äthylacetat (ca. 25 ml) lieferte einen rehfarbenen Feststoff (1,15 g). Die Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol (5 ml) und Äthylacetat (18 ml) lieferte die Titelverbindung in Form cremefarbener Kristalle (0,58 g), Fp. 129 bis 130°.

(2) N-[[3-[2-(Äthylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid-, Maleat

Eine Lösung von N-[2-[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-acet-amid (80,0 g) in trockenem THF (55 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 20 min zu einer eisgekühlten, gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) in trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 12 h am Rückfluß gekocht und sodann abkühlen gelassen. Wäßriges THF (15% H₂O, 10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, worauf Wasser (20 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (10 ml) versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2×15 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch ein braunes Öl (0,71 g) zurückblieb.

Das Öl wurde in heißem Methanol (ca. 10 ml) aufgelöst und eine Lösung von Maleinsäure (0,26 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) wurde zugesetzt. Durch Zugabe von Äthylacetat (ca. 35 ml) und Abkühlen kristallisierte ein hellbrauner Feststoff (0,58 g) aus. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat lieferte das Titelmaleat in Form hellrehfarbener Kristalle (0,45 g), Fp. 160 bis 161°.

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₄H₄O₄
berechnet:
C 52,2%, H 6,1%, N 10,2%;
gefunden:
C 52,7%, H 6,1%, N 10,0%.

Beispiel 6 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1) Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]--äthyl]-carbamat

Methansulfonylchlorid (0,3 ml) wurde in 3 Portionen im Verlauf von 3 h zu einer gerührten, eiskalten Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (0,45 g) in trockenem Pyridin (15 ml) gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch zwischen eisgekühlter Salzsäure (1N, 300 ml) und Äthylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (80 ml) und Kaliumcarbonatlösung (ca. 40%, 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelbes Gummi (0,45 g) zurückblieb. Die Chromatographie auf Kieselgel (MFC, 18 g) unter Elution mit steigenden Konzentrationen von Äther in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung (0,3 g) als fast farbloses Öl.

Analyse: für C₂₀H₂₃N₃O₄S
berechnet:
C 59,8%, H 5,8%, N 10,5%;
gefunden:
C 59,3%, H 5,8%, N 9,9%.

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

Eine Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]--äthyl]-carbamat (0,22 g) in Äthanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Holzkohle (10%, vorreduziert, 0,2 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (12 min, 8 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl zurückblieb. Das Öl wurde in heißem Äthanol (12 ml) und Wasser (0,1 ml) aufgelöst und eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0,26 ml) wurde zugesetzt. Die Filtration des abgekühlten Gemisches lieferte die Titelverbindung (0,175 g) als weißen Feststoff, Fp. 215 bis 218°.

Beispiel 7 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid-, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5--yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid

Eine Suspension von 2-[2-(5-Aminomethyl-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (1,10 g) in Pyridin (40 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit Trifluormethansulfonylchlorid (0,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 5,5 h bei Raumtemperatur gerührt und es wurden weiterhin Trifluormethansulfonylchlorid (0,5 ml) nach 4,75 h und Wasser (10 ml) zugesetzt. Nach 10 min wurde die Lösung mit Salzsäure (2N) angesäuert und in Äthylacetat (4×100 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Natriumcarbonat (2N, 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbbrauner Schaum (1,2 g) erhalten wurde. Dieser wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (Merck Kieselgel 60, 22 g) gereinigt, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Hierdurch wurde das Titelmaterial als hellbrauner Feststoff (0,91 g), Fp. 176 bis 178°, erhalten.

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid-, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5--yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid (0,59 g) in Äthanol (90 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,35 ml) behandelt und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösung zur Trockene eingedampft und der resultierende, weiße Feststoff wurde zwischen Natriumcarbonatlösung (2N, 100 ml) und Äthylacetat (4×100 ml) aufgeteilt. Der kombinierte, organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein oranger Schaum (0,45 g) erhalten wurde, der durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (Merck Kieselgel 60, 15 g) gereinigt wurde, wobei mit Methanol/Ammoniumhydroxid (66 : 1) eluiert wurde. Hierdurch wurde die reine Titelbase als hellgelbes Öl (0,28 g) erhalten. Die Base wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (24 ml) und Wasser (3 ml) aufgelöst und es wurde eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1 : 1, 2M, 0,45 ml) zugesetzt. Die Filtration der abgekühlten Lösung lieferte die Titelverbindung (0,37 g) als weißen Feststoff, Fp. 244 bis 246° (Zers.).

Analyse: für C₁₂H₁₄F₃N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 34,9%, H 4,6%, N 15,3%;
gefunden:
C 34,5%, H 4,5%, N 15,9%.

Beispiel 8 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-phenyl- methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2 : 2 : 2 : 3) (1) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-phenylmethansulfonamid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7(1) lieferten 2-[2- (5-Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- dion, Hemisulfat, Hydrat (1,01 g) und α-Toluolsulfonylchlorid (0,99 g) in Pyridin (40 ml) die Titelverbindung (0,58 g) als gelben Schaum; TLC Kieselsäure, Äthylacetat R_f=0,62.

(1) N[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-phenyl- methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2 : 2 : 2 : 3)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7(2) lieferten n-[[3- [2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H- indol-5-yl]-methyl]-phenylmethansulfonamid (0,45 g) und Hydrazinhydrat (0,5 ml) in Äthanol (60 ml) die Titelverbindung (0,37 g), Fp. 214 bis 216°, ohne daß chromatographiert wurde.

Analyse: für C₁₈H₂₁N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · 1,5H₂O
berechnet:
C 45,4%, H 5,7%, N 14,45%;
gefunden;
C 45,0%; H 5,4%, N 14,6%.

Beispiel 9 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-benzolsulfonamid, Hemifumarat, Hemihydrat (1) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-benzosulfonamid

Benzolsulfonylchlorid (0,33 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol- 3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (0,84 g) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Nach 2 h unter Eiskühlung wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 100 ml mit Wasser verdünnt und der gelbe Feststoff (0,8 g) wurde abfiltriert, Fp. 214 bis 216°. Eine Probe (0,1 g) wurde aus Methanol kristallisiert und lieferte die Titelverbindung (0,06 g) in Form gelber Kristalle, Fp. 225 bis 226°.

(2) N[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-benzol­ sulfonamid, Hemifumarat, Hemihydrat

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-benzolsulfonamid (0,7 g) in äthanolischem Methylamin (33%, 20 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2×25 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in einer warmen Lösung von Fumarsäure (0,22 g) in Methanol (8 ml) aufgelöst. Unlösliches Material wurde abfiltriert und Äthylacetat (20 ml) und Äther (100 ml) wurden zu dem Filtrat gegeben. Das ausgefällte Gummi wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei in zwei Ausbeutemengen hellgelbe Kristalle (0,35 g), Fp. 212 bis 214°, erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Methanol lieferte die Titelverbindung in Form gelber Kristalle (0,17 g), Fp. 207 bis 209°.

Analyse: für C₁₇H₁₉N₃O₂S · 0,5C₄H₄O₄ · 0,5H₂O
berechnet:
C 57,6%, H 5,55%, N 10,6%;
gefunden;
C 57,55%; H 5,4%, N 10,4%.

Beispiel 10 N[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyl­ methansulfonamid, Maleat (1) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methylmethansulfonamid

Natriumhydrid (80% in Öl, 0,1 g) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid (1,2 g) in trockenem Dimethylformamid (16 ml) gegeben. Nach 1 h wurde Methyljodid (0,75 ml) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch zwischen Kochsalzlösung (10%, 200 ml) und Äthylacetat (250 ml) aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2×100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (1,5 g) verblieb. Chromatographie auf Kieselgel (MFC: 100 g) unter Elution mit Chloroform, wobei auf 10% Äther in Chloroform erhöht wurde, lieferte ein hellgelbes Öl (1,0 g), das aus Äthylacetat/Äther kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als gelber, kristalliner Feststoff (0,65 g), Fp. 166 bis 171°, erhalten wurde.

(2) N[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyl­ methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methylmethansulfonamid (9,79 g) in äthanolischem Methylamin (33%, 18 ml) wurde 2½ h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2×30 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von Maleinsäure (0,65 g) in Methanol (13 ml) aufgelöst und das Maleatsalz wurde durch Zugabe von Äthylacetat (70 ml) und Äther (380 ml) ausgefällt. Das Salz wurde dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,28 g) in Form hellcremefarbener Kristalle, Fp. 155,5 bis 157°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₄O₄
berechnet:
C 52,4%, H 5,8%, N 10,6%;
gefunden;
C 51,4%; H 5,9%, N 10,4%.

Beispiel 11 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyltri­ fluormethansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyltrifluormethan­ sulfonamid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 10(1) lieferten N-[[3- [2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H- indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid (1,04 g), Natriumhydrid (80%, 0,72 g) und Methyljodid (0,6 ml) in Dimethylformamid (15 ml) die Titelverbindung (0,51 g) als gelben Feststoff, Fp. 131 bis 133°, nach Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 (80 g) unter Elution mit Äther/ Cyclohexan (4 : 1).

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyl­ trifluormethansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyltri­ fluormethansulfonamid (0,39 g) in Äthanol (55 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,70 ml) behandelt und 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde zwischen Natriumcarbonatlösung (2N, 50 ml) und Äthylacetat (4×50 ml) aufgeteilt und der kombinierte, organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes Gummi (0,33 g) erhalten wurde. Dieses wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (40 ml) und Wasser (5 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0,44 ml) behandelt. Beim Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,37 g), Fp. 237 bis 239° (Zers.), aus.

Analyse: für C₁₃H₁₆F₃N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 36,2%, H 4,8%, N 14,9%;
gefunden;
C 36,65%; H 4,8%, N 14,7%.

Beispiel 12 N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-äthansulfon­ amid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1)a N-[[2-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-äthansulfonamid

Ein Gemisch aus 2-[2-[5-(Aminomethyl(-1H-indol-3-yl]- äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (1,11 g), Äthansulfonylchlorid (0,50 ml), 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und Äthylacetat (40 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur rasch gerührt. Die organische Schicht wurde sodann abgetrennt und die wäßrige Phase wurde weiterhin mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Der kombinierte, organische Extrakt wurde mit Salzsäure (2N, 50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein braun-schwarzes Öl (1,30 g) erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Kieselgel 60, 35 g) unter Elution mit Äther gereinigt, wodurch die reine Titelverbindung als gelber Feststoff (0,28 g), Fp. 164 bis 167°, erhalten wurde.

Die folgenden Titelverbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat und dem entsprechenden Sulfonylchlorid (R₁SO₂Cl) gemäß Tabelle 1 hergestellt.

(2)a N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-äthan­ sulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-äthansulfonamid (0,70 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (1,4 ml) behandelt und 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Lösung zur Trockene eingedampft und der resultierende, weiße Feststoff wurde zwischen Natriumcarbonatlösung (2N, 80 ml) und Äthylacetat (3×80 ml) aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (0,49 g) erhalten wurde. Dieses wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (56 ml) und Wasser (7 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0,85 ml) behandelt. Nach dem Abkühlen kirstallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,66 g), Fp. 206 bis 208° (Zers.), aus.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 40,0%, H 5,9%, N 16,5%;
gefunden;
C 40,1%; H 5,9%, N 16,4%.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise durch Abspaltung der Schutzgruppe von den entsprechenden Ausgangsmaterial gemäß Tabelle 2 hergestellt. Von dem wie in Beispiel 12(1)d hergestellten Ausgangsmaterial wurde die Schutzgruppe gemäß Beispiel 1(2) abgespalten, wodurch N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1), Fp. 215 bis 218°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₂H₁₇N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 38,7%, H 5,7%, N 16,95%;
gefunden;
C 38,5%; H 5,4%, N 16,8%.

Beispiel 13 N-Methyl-N-[[3-[2-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]- 1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]- methyl]-N-methylmethansulfonamid (0,4 g) und Benzylaceton (2 ml) in Äthanol (70 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Kohle (10%; 50%ige wäßrige Paste; 0,1 g; vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu heftig gerührtem Petroläther (Kp. 60-80°, 80 ml) gegeben. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und das ausgefällte Öl mit Petroläther (100 ml) gewaschen.

Das gewaschene Öl (0,27 g) wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (32 ml) und Wasser (4 ml) aufgelöst und es wurde eine wäßrige Lösung von Kreatinin uns Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0,3 ml) zugesetzt. Nach dem Abkühlen und Kratzen kristallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,23 g), Fp. 142 bis 150°, aus.

Analyse: für C₂₃H₃₁N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 50,4%, H 6,7%, N 13,05%;
gefunden;
C 50,0%; H 6,4%, N 12,8%.

Beispiel 14 N-[[3-[2-[(1-Methyläthyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-me­ thyl]-methansulfonamid (0,4 g) und Aceton (2 ml) in Äthanol (70 ml) wurden bei Raumtemperatur und -druck über 10% Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; 0,3 g; vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl (0,39 g) erhalten wurde. Eine Probe (0,30 g) wurde in heißem Methanol (ca. 1 ml) aufgelöst und eine Lösung von Maleinsäure (0,13 g) in heißem Methanol (½ ml) wurde zugesetzt. Nach Zugabe von trockenem Äther (5 ml) und Abkühlen kristallisierte das angestrebte Maleatsalz als beiger Feststoff (0,28 g), Fp. 162,6 bis 163,5°, aus.

Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · C₄H₄O₄
berechnet:
C 53,6%, H 6,4%, N 9,9%;
gefunden;
C 53,6%; H 6,4%, N 9,7%.

Beispiel 15 N-[[3-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid, Oxalat (1) 5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-α-oxo-1H-indol- 3-acetylchlorid

Eine Lösung von N-[(1H-Indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde tropfenweise zu trockenem Äther (300 ml) zugesetzt und die Lösung wurde in Eis abgekühlt. Oxalylchlorid (2,3 ml) wurde zugesetzt und die resultierende, gelbe Suspension wurde unter Eiskühlung 2¼ h gerührt. Weiteres Oxalylchlrorid (1,0 ml) wurde nach 1½ h zugesetzt. Der erhaltene, grüne Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Äther (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das Titelchlorid (2,60 g), Fp. 135° (Schäume), erhalten wurde.

(2) 1-[[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3- yl]-oxoacetyl]-pyrrolidin

Pyrrolidin (2,0 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-α-oxo- 1H-indol-3-acetylchlorid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die resultierende, milchige Suspension wurde 1 h gerührt und sodann auf Raumtemperatur über ein halbe Stunde erwärmt. Die Lösung wurde von dem roten Öl auf 2N Salzsäure (150 ml) und Äthylacetat (100 ml) dekantiert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch ein hellrosa Feststoff erhalten wurde, der langsam dunkler wurde. Die zweimalige Kristallisation aus Methanol lieferte die Titelverbindung in Form hellrosafarbener Nadeln (0,24 g), Fp. 235 bis 236°.

(3) N[[3-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid, Oxalat

1-[[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]- oxoacetyl]-pyrrolidin (0,9 g) wurde portionsweise im Verlauf von ¼ h zu einer gerührten Suspension von Lithium­ aluminiumhydrid (0,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß gekocht und sodann abkühlen gelassen. Wäßriges Tetrahydrofuran (15% H₂O; 20 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und dann wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Das graue Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (40 ml) versetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das zweiphasige Filtrat aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (3×50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.

Ein Teil des Schaums (0,70 g) wurde in heißem Methanol (ca. 8 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure (0,18 g) in heißem Methanlo (ca. 1 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde schnell noch heiß filtriert und sodann abkühlen gelassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch das Titel-Aminoxalat in Form beiger Kristalle (0,57 g), Fp. 201 bis 202° (Zers.), erhalten wurde.

Analyse: für C₁₆H₂₃N₃O₂S · C₂H₂O₄
berechnet:
C 52,4%, H 6,1%, N 10,2%;
gefunden;
C 52,3%; H 6,2%, N 10,25%.

Beispiel 16 N-[[3-(2-Aminopropyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansul­ fonamid, Maleat (1) N-[(3-Formyl-1H-indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid

Phosphoroxychlorid (12,0 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis und Rühren zu trockenem Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde ¾ h gerührt und sodann mit einer Lösung von N-[(1H-Indol-5-yl)-methyl]- methansulfonamid (5,0 g) im Verlauf einer Viertelstunde versetzt. Die Lösung wurde eine halbe Stunde bei 0° gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1¼ h weitergerührt. Die gelbe Suspension wurde auf eine 25%ige wäßrige Kalciumcarbonatlösung (400 ml) gegossen und die resultierende Lösung wurde 1¾ h lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 24 h stehengelassen und sodann mit Äthylacetat (6×200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 20%iger Kochsalzlösung (3×200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft (1,01 g). Beim Stehenlassen der Natriumchlorid-Waschwässer über 24 h kristallisierte weiteres Material aus (2,30 g).

Die zwei Ausbeutemengen des Feststoffs wurden kombiniert und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wodurch das Titel-Sulfonamid in Form orangefarbener Kristalle (2,52 g), Fp. 181 bis 182°, erhalten wurde.

(2) N-[[3-(2-Nitro-1-propenyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid

Ammoniumacetat (0,8 g) wurde in vier gleichen Portionen in viertelstündigen Interwallen zu einer Lösung von N- [(3-Formyl-1H-indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid (1,0 g) in Nitroäthan (50 ml) auf einem Dampfbad gegeben. Nach 2¼ h wurde die resultierende, orange Lösung auf Wasser (100 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3 50 ml) extrahiert und die kombinierten, organische Extrakte wurde getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende, gelb-braune Feststoff (1,25 g) wurde in heißem Methanol (ca. 50 ml) aufgelöst und die trübe Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt (auf ca. 10 ml) und abkühlen gelassen, wodurch das Titel-Sulfonamid in Form senffarbener Kristalle (0,86 g), Fp. 201 bis 202,5°, erhalten wurde.

(3) N-[[3-(2-Aminopropyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid, Maleat

Eine Lösung von N-[[3-(2-Nitro-1-propenyl)-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise während 15 min unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt und sodann in Eis abgekühlt. Wäßriges Tetrahydrofuran (15% H₂O; 20 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, worauf Wasser (40 ml) und Äthylacetat (20 ml) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und filtriert. Das zweiphasige Filtrat wurde aufgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch ein farbloses Gummi (0,62 g) erhalten wurde.

Ein Teil dieses Gummis (0,5 g) wurde in heißem Methanol (ca. 3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,21 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) versetzt. Nach dem Verdünnen mit trockenem Äther (ca. 15 ml) und Kühlen fiel ein braunes Öl aus, das mit trockenem Äther (3×20 ml) verrührt wurde. Die Kristallisation des resultierenden, braunen Feststoffs (0,45 g) aus Methanol (ca. 4 ml) und Äther (ca. 14 ml) über 3 Tage lieferte das Titel-Maleat als braunen Feststoff (0,27 g, (Fp. 140 bis 142°.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₄O₄
berechnet:
C 51,4%, H 5,8%, N 10,5%;
gefunden;
C 51,5%; H 5,8%, N 10,6%.

Beispiel 17 N-[[3-(2-Amino-1-methyläthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl- methansulfonamid, Verbindung mit Salzsäure und Diäthyläther (10 : 10 : 1) (1) 5-Brom-3-(1-methyl-2-nitroäthyl)-1H-indol

Methyljodid (35,5 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus Magnesium (4,8 g) in trockenem Äther (100 ml) im Verlauf von 10 min zugesetzt. Zu der grauen Lösung wurde eine Lösung von 5-Brom-3-(2-nitroäthenyl)-1H-indol (13,4 g) in trckenem Tetrahydrofuran (250 ml) im Verlauf von 1½ h gegeben. Die resultierende Masse wurde 12 h heftig gerührt und sodann wurde sorgfältig gesättigte Ammoniumchloridlösung (250 ml) zugesetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit Äther (500 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden nacheinander mit 5%iger Natriumsulfitlösung (500 ml) und Wasser (500 ml) gewaschen. Das Eindampfen der getrockneten (MgSO₄) ätherischen Phase lieferte ein braunes Öl, das auf Kieselgel 60 chromatographiert wurde, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel eingesetzt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Gummis (7,03 g); TLC Kieselsäure/Diäthyläther Rf 0,5.

(2) 5-Brom-β-methyl-1H-inodol-3-äthanamin

Eine Lösung von 5-Brom-3-(1-methyl-2-nitroäthyl)-1H-indol (7,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,88 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter einem Stickstoffstrom gegeben. Das Gemisch wurde 8 h am Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit einer 2N Natriumhydroxidlösung (6 ml) versetzt. Die Filtration der Suspension durch Hyflo und das Eindampfen des Filtrats lieferten ein bernsteinfarbenes Öl, das auf Kieselgel 60 chromatographiert wurde, wobei mit Methanol eluiert wurde. Hierdurch wurde das Tiltel-Amin in Form eines gelben Gummis (3,5 g) erhalten; TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak (79 : 13) Rf 0,27

(3) 2-[2-[(5-Brom-1H-indol-3-yl)-2-methyl]-äthyl]-1H-iso­ indol-1,3(2H)-dion

Ein Gemisch von 5-Brom-β-methyl-1H-indol-3-äthanamin (3,5 g) und Phthalsäureanhydrid (2,24 g) wurde 2 h in Essigsäure (50 ml) mit einem Gehalt von Natriumacetat (1,2 g) unter Rückfluß erhitzt. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein rotes Gummi, das in Äthylacetat (200 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 2N Salzsäure (100 ml), 8%iger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) Lösung wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff wurde aus wäßrigem 2-Propanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form eines flaumartigen, rosa Feststoffs (3,9 g), Fp. 153 bis 155°, erhalten wurde.

(4) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1- methyläthyl]-1H-indol-5-carbonitril

Ein Gemisch aus 2-[2-[(5-Brom-1H-indol-3-yl)-2-methyl]- äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,9 g) und Kupfer(I)-cyanid (1,37 g) wurde in N-Methyl-2-pyrrolidon (50 ml) unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach 2 h wurde das abgekühlte Gemisch in Eis-Wasser (200 ml) mit einem Gehalt von 88%igem Ammoniak (20 ml) eingegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Äthylacetat 200 ml) geschüttelt und dann durch Hyflo filtriert. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (2×100 ml) extrahiert und die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein braunes Gummi, das auf Kieselgel 60 unter Elution mit Diäthyläther chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (2,05 g), Fp. 218 bis 220°, nach Kristallisation aus Äthanol erhalten wurde.

(5) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1- methyläthyl]-1H-indol-5-methanamin

Eine Suspension von 1-[2-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl]-1-methyläthyl]-1H-indol-5-carbonitril (1,4 g) und vorreduziertem 10%igem Palladium-auf-Holzkohle (1,4 g) in Methanol (100 ml) mit einem Gehalt von konz. Schwefelsäure (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wodurch ein rotes Öl (3,3 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(6) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 1-methyläthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Eine gerührte Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)-1-methyläthyl]-1H-indol-5-methanamin (3,29 g) in trockenem Pyridin (50 ml), die in einem Eisbad abgekühlt worden war, wurde mit Methansulfonylchlorid (1,64 ml) behandelt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende, viskose, orange Öl wurde in ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure (200 ml) eingegossen, wodurch ein rosa Feststoff erhalten wurde, der durch Chromatographie auf Kieselgel 60 (200 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat/Cyclohexanan (1 : 1) eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als gelber Schaum (0,28 g) erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

(7) N-[[3-(2-Amino-1-methyläthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid, Verbindung mit Salzsäure und Diäthyläther (10 : 10 : 1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl)-1-methyläthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid (0,21 g) und Hydrazinhydrat (0,15 ml) in Äthanol (20 ml) wurde 2,5 h am Rückfluß gekocht. Sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende, weiße Feststoff wurde zwischen Äthylacetat (20 ml) und wäßriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden aufgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3×25 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende, gummiartige Schaum wurde in Äthanol mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, und es wurde Äther zugesetzt, um das Salz auszufällen. Der Feststoff wurde gesammelt, gründlich mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,12 g), Fp. 228 bis 231° (Schäumen), erhalten wurde.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · HCl · 0,1C₄H₁₀O
berechnet:
C 49,4%, H 6,5%, N 12,9%;
gefunden;
C 49,2%; H 6,5%, N 12,6%.

Beispiel 18 N-[[3-[2-[(2-Propenyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid, Maleat (1) 5-[[(Methylsulfonyl]-amino]-methyl]-α-oxo-N-(2- propenyl)-1H-indol-3-acetamid, Tetrahydrat

Allylamin (5,5 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 5-[[(Methylsulfonyl)-amino-)- methyl]α-oxo-1H-indol-3-acetylchlorid (11,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde 1 h bei 0° und dann 2,25 h bei Raumtemperatur gerührt (weitere 2 ml Allylamin wurden nach 0,75 h zugesetzt). Wasser (20 ml) wurde zugegeben und es wurde 10 min weitergerührt. Das Gemisch wurde sodann auf 2N Salzsäure (500 ml) und Äthylacetat (200 ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Ausbeutemenge I). Die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch ein dunkelgrüner Feststoff (Ausbeutemenge II) erhalten wurde.

Die zwei Ausbeutemengen des Feststoffs wurden kombiniert und mit Holzkohle in einem rückfließenden Gemisch aus Chloroform (300 ml) und Methanol (100 ml) 1,5 h behandelt. Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Abkühlen auskristallisierende Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Methanol (30 ml) und Äther (3×30 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch das Titel-Acetamid in Form rehbrauner Kristalle (4,5 g), Fp. 234 bis 235°, erhalten wurde.

(2) N-[[3-[2-[(2-Propenyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid, Maleat

Eine Suspension von 5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]- α-oxo-N-(2-propenyl]-1H-indol-3-acetamid, Tetrahydrat (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,2 g) in trockenem Tetrahyrofuran (50 ml) unter Stickstoff im Verlauf von 0,25 h zugesetzt. Die resultierende, ziegelrote Suspension wurde 10 min bei 0° gerührt, am Rückfluß erhitzt und 27,5 h gerührt. Die grüne Suspension wurde abkühlen gelassen und sodann tropfenweise mit wäßrigem Tetrahydrofuran (15% H₂O; 25 ml), anschließend mit Wasser (50 ml) und sodann mit Äthylacetat (70 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und filtriert. Die zwei Phasen im Filtrat wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch ein dunkeloranges Öl (0,93 g) erhalten wurde, das in heißem Methanol (ca. 10 ml) aufgelöst wurde. Es wurde eine Lösung von Maleinsäure (0,34 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) zugesetzt. Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat (ca. 75 ml), Abkühlen und Kratzen kristallisierte ein brauner Feststoff aus. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol (4 ml) und Äthylacetat (15 ml) lieferte die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (0,32 g), Fp. 148 bis 150°.

Analyse: für C₁₅H₂₁N₃O₂ · C₄H₄O₄
berechnet:
C 53,9%, H 5,95%, N 9,9%;
gefunden;
C 53,9%; H 5,8%, N 9,65%.

Beispiel 19 N-[[2-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid (1) N-[(4-Nitrophenyl)-methyl]-methansulfonamid

Ein Gemisch aus N-(Methylsulfonyl)-acetamid-kaliumsalz (23 g) und 4-Nitrobenzylbromid (24 g) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (160 ml) wurde 2 h in einem Ölbad bei 130°C gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde ein Lösung von Natriumhydroxid (8 g) in Wasser (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 0,75 h unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (900 ml) verdünnt und das Produkt in Äthylacetat (2×400 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (3×200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein oranger Feststoff (22 g) zurückblieb. Die Kristallisation aus Äthylacetat lieferte die Titelverbindung (7 g) in Form gelber Kristalle, Fp. 136 bis 139°.

(2) N-[(4-Aminophenyl)-methyl]-methansulfonamid

Eine Lösung von N-[(4-Nitrophenyl)-methyl]-methansulfonamid (2,5 g) in einem Gemisch aus Äthanol (90 ml) und Äthylacetat (90 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Holzkohle (10%; 50%ige Paste mit Wasser, 1 ml) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war (15 min, 820 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (2,15 ml) als sehr heller, cremefarbener Feststoff, Fp. 144 bis 149° (gewisse Erweichung bei 135°), erhalten wurde.

(3) N[(4-Hydrazinophenyl)-methyl]-methansulfonamid, Hydrochlorid

Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,3 g) in Wasser (3 ml) wurde im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Suspension von N-[(4-Aminophenyl)-methyl]-methansulfonamid (0,7 g) in konz. Salzsäure (3 ml) und Wasser (4 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0° gehalten wurde. Nach 1 h wurde die resultierende Suspension im Verlauf von 1 min zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von Natriumacetat (3,2 g) und Natriumsulfit (1,8 g) in Wasser (20 ml) mit einem Gehalt an Eis (5 g) gegeben. Das orange Gemisch wurde weitere 30 min und sodann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und h 20424 00070 552 001000280000000200012000285912031300040 0002003131748 00004 20305ierauf 20 min auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit konz. Salzsäure (15 ml) versetzt und das Gemisch wurde 0,5 h auf einem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol (2×50 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (20 ml) erneut eingedampft, wodurch ein braunes Öl zurückblieb, das nach dem über Nacht erfolgenden Stehenlassen teilweise kristallisierte. Äthanol (1 ml) wurde zugegeben und die Titelverbindung wurde in Form hellohfarbener Kristalle (0,1 ml), Fp. 165 bis 170° (Zers.), abfiltriert.

(4) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid

Ein Gemisch von N-[(4-Hydrazinophenyl)-methyl]-methan­ sulfonamid-hydrochlorid (0,02 g), 4-Chlorbutanaldiäthylacetal (0,02 ml), Essigsäure (1 Tropfen), Methanol (0,5 ml) und Wasser (2 Tropfen) wurden kurz auf einem Dampfbad erwärmt und dann 15 min stehengelassen. Das Gemisch wurde sodann 3 h am Rückfluß gekocht. Die TLC: Kieselsäure, Äthylacetat, 2-Propanol, Wasser, 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) ergab die Titelverbindung als hauptbasisches Produkt R_f, das mit einer authentischen Probe (vergl. Beispiel 1) identisch war.

Beispiel 20 N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid (1) Äthyl-5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-α-oxo-1H- indol-3-acetat

5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]α-oxo-1H-indol-3- acetylchlorid (1,14 g) wurde in absolutem Äthanol (60 ml) suspendiert und mit Triäthylamin (0,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluß gekocht. Der Feststoff löste sich rasch auf, wodurch eine dunkelgelbe Lösung erhalten wurde. Ein hellohfarbener Feststoff schied sich beim Abkühlen aus. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser (30 ml) und Äthanol (20 ml) gewaschen, wodurch die Titelverbindung (0,97 g), Fp. 218 bis 220°, erhalten wurde. Die Umkristallisation einer kleinen Probe aus Äthanol lieferte ein Material, Fp. 216 bis 219°.

(2) N-[[3-(2-Hydroxyäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid

Äthyl-5-[[(methylsufonyl)-amino]-methyl]-α-oxo-1H-indol- 3-acetat (0,50 g) wurde portionsweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,59 g) in trockenem THF (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h am Rückfluß gekocht, sodan in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit wäßrigem THF (15%, 20 ml) und dann mit Wasser (20 ml) behandelt und mit Äthylacetat (6×25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (3×25 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein dunkelbraunes Öl, das durch Chromatographie auf Kieselsäure (Merck Kieselgel 60, 10 g) gereinigt wurde, wobei mit Cyclohexan und dann mit Äthylacetat eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als Gummi (0,3 g) erhalten, das nicht kristallisierte. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, R_f 0,54, bestimmt durch UV und Ce(SO₄)₂; τ (DMSO) 6,32 (2H, Q), 7,15 (2H, T) CH₂CH₂OH.

(3) N[[3-(2-Bromäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid

Phosphortribromid (0,03 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-[[3-(2-Hydroxyäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid (0,18 g) in trockenem THF (20 ml), die in einem Eisbad gerührt wurde, gegeben. Es wurde sofort eine rötliche Farbe gebildet. Die Lösung wurde 2 h und sodann weitere 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde sie erneut in Eis abgekühlt, mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Äther (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3×20 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels im Drehverdampfer bei 35 bis 40°C lieferte die Titelverbindung als viskoses, rosa Öl (0,22 g). TLC Kieselsäure, Äthylacetat, zeigte zwei indolische Flecken, R_f 0,86 und 0,29 (UV und Ce(SO₄)₂). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

(4) N[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid

Rohes N-[[3-(2-Bromäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid (0,2 g) wurde in 33%igem äthanolischem Methylamin (20 ml) aufgenommen, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wurde, die 17 h bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die gelbe Farbe verschwand innerhalb von etwa 1 h. TLC: Kieselsäure, Äthylacetat, 2-Propanol, Wasser, 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) zeigte einen Flecken eines basischen Produkts. Der R_f=0,4 war mit demjenigen einer authentischen Probe (vergl. Beispiel 2) identisch.

Beispiel 21 N-[1-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-äthyl]-methan­ sulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1) 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoindol-1,3- (2H)-dion

Eine Suspension von 5-Acetyl-1H-indol-3-äthylamin (1,0 g). Phthalsäureanhydrid (0,83 g) und Natriumacetat (1,0 g) in Essigsäure (15 ml) wurde 3 h am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung als grauweißer, kristalliner Feststoff, (1,5 g), Fp. 234 bis 235°, ab.

(2) 2-[5-[1-(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol-3-yl]-1H-iso­ indol-1,3(2H)-dion

Eine Suspension von 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]- 1H-isoinol-1,3-(2H)-dion (1,0 g) in Äthanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat behandelt [diese war ihrerseits aus einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,5 g) und Natriumacetat (0,5 g) in Wasser (5 ml) erhalten worden, die mit Äthanol (75 ml) verdünnt worden war, um Natriumchlorid abzuscheiden]. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als gelber Feststoff (1,0 g), Fp. 220 bis 223°, aus.

(3) N-[1-[3-[2(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- äthyl]-1H-indol-5-yl]-äthyl]-methansulfonamid, Hemi­ hydrat

Eine Suspension von 2-[5-[1-(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol- 3-yl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,88 g) in Methanol (150 ml) und konz. Schwefelsäure (0,8 ml) wurde über vorreduziertem Palladium-auf-Holzkohle (0,8 g) bei Raumtemperatur und -druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war (4 h, 120 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei die Temperatur unterhalb 40° gehalten wurde. Das resultierende, rotbraune Öl wurde in Äthylacetat (50 ml) und Natriumbicarbonatlösung (8%, 150 ml) aufgelöst und unter heftigem Rühren mit Methansulfonylchlorid (0,23 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Der kombinierte, organische Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure (2N, 2×50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das an Kieselsäure (Kieselgel 60, 75 g) gereinigt wurde, wobei die Chloroform eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,4 g), Fp. 203 bis 205°, nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.

(4) N-[1-[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]äthyl]-methan­ sulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

Eine Lösung von N-[1-[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso­ indol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-Äthyl]-methansulfonamid (0,35 g) in Äthanol (50 ml) und Hydrazinhydrat (0,25 ml) wurde 2 h am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und zwischen Äthylacetat (100 ml) und Natriumcarbonatlösung (2N, 100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (4×50 ml) gewaschen und die kombinierte, organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (25 ml) und Wasser (2 ml) aufgelöst und mit Kreatinsulfatlösung (2M, 1 : 1, 0,4 ml) behandelt, wodurch die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,35 g) nach dem Abkühlen erhalten wurde, Fp. 195 bis 197°.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 40,0%, H 5,9%, N 16,5%;
gefunden;
C 39,5%; H 5,7%, N 16,3%.

Beispiel 22 N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid (1) N-[[3-[(Dimethylamino)-methyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid, Verbindung mit Äthylacetat und Wasser (10 : 2 : 2)

Wäßriges Formaldehyd (37%, 0,8 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung aus wäßrigem Dimethylamin (40%, 1,35 ml) in Eisessig (16 ml) gegeben und die resultierende Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Suspension von N-[(1H-Indol-5-yl)-methyl]- methansulfonamid (2,7 g) in Eisessig (16 ml) wurde zugesetzt und die entstehende Suspension gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde (10 min). Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die resultierende Lösung wurde alkalisch gemacht (K₂CO₃) und mit Äthylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzsäure (2N, 100 ml) extrahiert. Der wäßrige, saure Extrakt wurde alkalisch gemacht (K₂CO₃) und mit Äthylacetat (2×100 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Schaum (0,95 g) erhalten wurde, der aus den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden konnte. Weiterhin konnte auch kein festes Salz daraus gebildet werden. TLC: Kieselsäure, Äthyl­ acetat/2-Propanol/Wasser/0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) R_f 0,5, Erfassung mit UV und Jodplatinsäure.

(2) N-[[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methan­ sulfonamid

Methyljodid (0,15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-[[3-[(Dimethylamino)-methyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid (0,5 g) in Dimethylsulfonamid (20 ml) gegeben. Danach wurde Kaliumcyanid (0,3 g) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 2 h gerührt. Sodann wurde sie in Wasser (80 ml) gegossen und es wurde mit Äthylacetat (2×30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml), Salzsäure (2N, 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein rehfarbener Schaum erhalten wurde, der auf Kieselsäure (Kieselgel 60, 10 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,08 g), Fp. 106 bis 109°, nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.

(3) N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid

Eine Lösung von N-[[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]- methansulfonamid (0,04 g) in absolutem Äthanol (10 ml) mit einem Gehalt an Methylamin in Äthanol (33%, 0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladium-auf-Holzkohle (10%, 50%ige wäßrige Paste, 0,05 g) hydriert. Nach 60 h zeigte die TLC: Kieselsäure, Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/ 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) einen hauptbasischen Flecken, R_f=0,4, der mit demjenigen des authentischen Produktes (vergl. Beispiel 2) identisch war.

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

Diese können durch direkte Komprimierung oder Naßgranulierung hergestellt werden. Die direkte Komprimierungsmethode wird zwar bevorzugt, kann aber nicht in allen Fällen geeignet sein, da sie vom Dosisgehalt und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs abhängt.

A. Direkte Komprimierung
mg/Tablette
Wirkstoff
10,0
mikrokristalline Cellulose B.P.C.	89,5
Magnesiumstearat	0,5
	100,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung von 6,0 mm Stempeln komprimiert. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Komprimierungsgewicht verändert und geeignete Stempel verwendet.

B. Naßgranulierung
mg/Tablette
Wirkstoff
10,0
Lactose B.P.	74,5
Stärke B.P.	10,0
prägelatinierte Maisstärke B.P.	5,0
Magnesiumstearat B.P.	0,5
Komprimierungsgewicht	100,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und prägelatinierter Stärker vermischt. Die gemischten Pulver werden mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, und es wird granuliert. Danach wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Das geschmierte Granulat wird zu Tabletten, wie oben beschrieben, komprimiert.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z. B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 in einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße anpaßt.

Sirup

Der Wirkstoff, der Puffer, der Aromastoff, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst und das Glycerin wird zugesetzt. Der Rest des Wassers wird auf 80°C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst. Das Ganze wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suppositoren

Eine Suspension des Wirkstoffs in Witepsol H15 wird hergestellt und in einer geeigneten Füllmaschine in Suppositorienformen mit 1 g eingefüllt.

Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann so eingestellt werden, daß die maximale Stabilität erhalten wird und/oder die Auflösung des Wirkstoffs erleichtert wird. Die Einstellung des pH-Wertes kann mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze erfolgen. Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe eingefüllt, die durch Abschmelzen verschlossen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre eingepackt werden.

Inhalationspatronen

Der Wirkstoff wird in einer Fluidkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor er mit normaler Tablettierungs-Lactose in einem Hochkraftmischer vermengt wird. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Patroneninhalt wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsgeräts (z. B. Glaxo Rotahaler) verabreicht.

Druckaerosol mit abgemessener Dosis

Der Wirkstoff wird in einer Fluidkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in dieser Lösung mit einem Mixer hoher Scherkraft eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosolbüchsen eindosiert. Geeignete Dosierungsventile, die eine abgemessene Dosis von 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Büchsen aufgebördelt. Das Dichloridfluormethan wird durch Ventile unter Druck in die Büchsen eingefüllt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber den aus der DE-OS 29 40 687 bekannten Verbindungen eine erhöhte Selektivität. Die bekannten Verbindungen sind für die Behandlung kardiovaskularer Störungen, wie Bluthochdruck, Raynaud'sche Krankheiten und Migräne bestimmt. Die Hauptverwendung der bekannten Verbindungen besteht in der Behandlung des Bluthochdrucks und die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen werden durch ihre Fähigkeit gezeigt, daß sie den Blutdruck in der DOCA-hypertensiven Ratte erniedrigen. Im Vergleich dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie es oben erläutert wurde, Antimigränemittel, die keine signifikante Wirkung auf den Blutdruck zeigen.

Es ist von großem Vorteil, daß Verbindungen, die als Antimigränemittel verwendet werden, diese Aktivität ohne signifikante Nebenwirkungen aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber den aus der DE-OS 29 40 687 bekannten Verbindungen den wesentlichen Vorteil, daß sie keine Wirkung auf den Blutdruck ausüben. Diese überraschende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen war nicht vorhersehbar. In der folgenden Tabelle ist die Abnahme des Blutdrucks, bestimmt 5 Stunden nach der Verabreichung der bekannten Verbindung, d. h. bei einer Dosis von 10 mg/kg in dem DOCA-hypertensiven Rattentest dargestellt. Dieser wird in dem Absatz, der die Seiten 23 und 24 der Entgegenhaltung überbrückt, beschrieben.

DOCA-Rattentest
DE-OS 29 40 687
Abnahme im Blutdruck, bestimmt nach 5 Stunden
Beispiel Nr.
mm Hg
1 (2c)
44
6	82
7	57
9 (3b)	47
9 (3d)	73
9 (3e)	56
9 (3f)	85
10a	50
10b	40
10c	53
11a	70
13	55
14	73
17	71
18	53

Aus der obigen Tabelle ist erkennbar, daß die Verbindungen der DE-OS 29 40 687 bei intraperitonaler Verabreichung den Blutdruck in Ratten mit hohem Blutdruck senken. Die erfindungsgemäßen Erfindungen zeigen jedoch bei dem gleichen Test keine signifikante Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden getestet und in jedem Fall betrug die Abnahme im Blutdruck, 5 Stunden nach der Verabreichung an Ratten mit Blutdruck, weniger als 40 mm Hg-Satz.

Claims (21)

1. Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
R₁ für eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, eine C₅-C₇-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenyl- (C₁-C₄)-Alkylgruppe, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch eine oder mehrere (C₁-C₃)-Alkyl­ gruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen oder (C₁-C₃)- Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht;
R₂, R₃, R₄, R₆ und R₇, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen;
R₅ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₅-C₇)-Cycloalkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder Phenyl- C₁-C₄)-Alkylgruppe, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch eine oder mehrere (C₁-C₃)-Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxy- oder (C₁-C₃)-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht; oder
R₄ und R₅ zusammen eine Benzylidengruppe bilden oder R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5 bis 7gliedrigen Ring bilden;
Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit nicht mehr als zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, steht;
sowie die physiologisch abnehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ für ein Wasserstoffatom steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen und daß R₆ und R₇ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.

6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (Ia) in der
R_1a für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;
R_2a für ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht;
R_4a und R_5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer davon.

7. Verbindung nach Anspruch 6 mit der allgemeinen Formel (Ib) in der
R_1b für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;
R_4b und R_5b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe derart stehen, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in R_4b und R_5b miteinander nicht über zwei hinausgeht;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer davon.

8. N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid und seine physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.

9. N-[[3-[2(Dimethylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]- methyl]-methansulfonamid und seine physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat oder Maleat ist.

11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder einen Biovorläufer davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Träger oder Exzipientien erhält.

12. Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Biovorläufers davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) [in der R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben] oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Sulfonylierungsmittel umsetzt, oder daß man
• (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin Q für die Gruppe -NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassene Gruppe steht und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert; oder daß man
• (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (worin R₁, R₂, R₃, R₆, R₇ und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y für eine ohne weiteres verschiebbare bzw. austauschbare Gruppe steht) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₄R₅NH, bei der R₄ und R₅ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, umsetzt; oder daß man
• (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) (in der W für eine Gruppe, die unter Bildung der gewünschten AlkNR₄R₅-Gruppe oder eines geschützten Derivats davon reduzierbar ist, steht und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon reduziert; oder daß man
• (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) (worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇ und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon decarboxyliert; und erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren weiteren Reaktionsstufen unterwirft, die
• (F1) die Umwandlung der resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine weitere Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder
• (F2) die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder irgendwelcher Schutzgruppen und/oder
• (F3) die Umwandlungen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder einen Biovorläufer davon umfassen.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion (A) in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von -70 bis +100°C durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion (B) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) (worin R₁, R₂, R₃ und R₇ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V)R₆COCH₂AlkQ (V)(in der R⁶ und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q die Definition gemäß Anspruch 12 hat) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon umfaßt.

15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclierungsreaktion (B) bei einer Temperatur von 20 bis 200°C vornimmt und daß man, wenn Q die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon ist, die Reaktion in einem wäßrigen Reaktionsmedium in Gegenwart eines sauren Katalysators vornimmt, und daß man , wenn Q eine verlassende Gruppe ist, die Reaktion in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Mineralsäure vornimmt.

16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion (C) in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis +150°C vornimmt.

17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (D)

• (1) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII), bei der W die Gruppe CHR₉CN, CHR₈CHR₉NO₂; CH=CR₉NO₂ oder CHR₈CR₉=NOH ist, unter Verwendung eines Metallhydrids oder die katalytische Reduktion mit Wasserstoff; oder
• (2) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe CHR₉CN ist, in Gegenwart eines Amins der Formel HNR₄R₅, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators angewendet wird; oder
• (3) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe -COCONR₄R₅, CHR₉CONR₄R₅ oder AlkNR₄COR₅¹ ist, unter Verwendung eines Metallhydrids;
• (4) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe COCHR₉Z ist, unter Erhitzen und unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids in einem Lösungsmittel; oder
• (5) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AlkN₃ oder CH(OH)CHR₉NR₄R₅ ist, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators;

umfaßt, wobei R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen, Z für eine Azidogruppe N₃ oder die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon steht, R₄, R₅ und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₅¹ ein Teil der Gruppe R₅ oder der Gruppe ORa ist, wenn Ra eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist.

18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (E) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 30 bis 150°C in Gegenwart einer Säure vorgenommen wird.

19. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (F1) die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, durch reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₄ und/oder R₅ für Wasserstoff stehen, unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons und eines geeigneten Reduktionsmittels umfaßt.

20. Verwendung der Indolderivate nach Anspruch 1 oder ihrer physiologisch annehmbaren Salze, Solvate oder Biovorläufer zur Behandlung von Migräne.