DE69433984T2

DE69433984T2 - Arylpiperazinderivate von indol als liganden der rezeptoren 5 ht1-like, 5 ht1b und 5 ht1d

Info

Publication number: DE69433984T2
Application number: DE69433984T
Authority: DE
Inventors: Serge Halazy; Michel Perez; Michael Briley; Peter Pauwels
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2014-11-18
Also published as: US5726177A; CA2176935A1; PT729455E; DE69433984D1; JP3553071B2; ES2227541T3; NZ276444A; WO1995014004A1; FR2712591B1; JPH09505072A; ATE275545T1; FR2712591A1; AU1070895A; AU686278B2; CA2176935C; EP0729455A1; EP0729455B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue von Indol abgeleitete Arylpiperazine, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf deren therapeutische Verwendungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Liganden mit einer sehr hohen Affinität und einer sehr guten Selektivität für die Rezeptoren, die allgemein als 5HT₁-artig bezeichnet werden, und insbesondere für die gemäß der neuen, unlängst von P. Humphrey, P. Hartig und D. Hoyer (TiPS, 14, 233–236, 1993) vorgeschlagenen Nomenklatur als 5HT_1B und 5HT_1D bezeichneten Rezeptoren.
Die Arzneimittel, die (allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln) die Wirkstoffe der Erfindung umfassen, finden ihre Anwendung bei der sowohl heilenden als auch präventiven Behandlung von mit der Dysfunktion der 5HT₁-artigen Rezeptoren, welche die Rezeptoren 5HT_1B, 5HT_1Dα und 5HT_1Dβ umfassen, mit deren fehlerhafter Regulation oder mit Modifikationen der Aktivität des endogenen Liganden (im allgemeinen Serotonin) in Verbindung stehenden Erkrankungen.
Es ist außerdem gezeigt worden, dass Serotonin eine Rolle bei bestimmten Erkrankungen, wie Depressionen, Schmerz, obsessivkompulsiven Erkrankungen oder Störungen, Panikattacken, Obesität, Schizophrenie, Angst, bestimmten sexuellen Dysfunktionen oder ferner bestimmten Formen von Degenerationen, wie beispielsweise Parkinson'-Krankheit oder Alzheimer'-Krankheit, spielen könnte [siehe beispielsweise: S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, „Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger, Hrsg. (1992); B. E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13–21 (1992); D. G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6–13 (1992); E. Zifa, G. Fillion, Pharmacological Reviews, 44, 401–458 (1992); R. W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36–45 (1992)].
Die Verbindungen der Erfindung sind starke und selektive Liganden der 5HT₁-artigen Rezeptoren, die als Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten auf der Ebene dieser Rezeptoren wirken können und folglich eine Anwendung bei den mit Serotonin in Verbindung stehenden Erkrankungen, die oben erwähnt worden sind, finden können.
Die meisten Verbindungen der Erfindung sind außerdem starke (auf der Ebene von deren Affinität wie auch auf der Ebene ihrer Wirksamkeit oder ureigenen Aktivität) und selektive Agonisten der Rezeptoren 5HT_1B und 5HT_1D. Die Agonisten der 5HT₁-artigen Rezeptoren und insbesondere der 5HT_1D-Rezeptoren weisen eine selektive vasokonstriktorische Aktivität auf und finden ihre Anwendung bei der Behandlung von Migräne und vasospastischen Erkrankungen [(siehe beispielsweise A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309–1311 (1988); M. D. Ferrari, P. R. Saxena, Cephalalgia, 13, 151–165 (1993); S. J. Peroutka, Headache, 30, 5–11 (1990); M. A. Moskowitz, TiPS, 13, 307–311 (1992); W. Feniuk, P. P. Humphrey, M. S. Perren, H. E. Connor, E. T. Whalley, J. Neurol. 238, S57–S61 (1991); A. V. Deligonis, S. J. Peroutka, Headache, 31, 228–231 (1991)].
Die Verbindungen der Erfindung, die zumeist starke und selektive Agonisten der 5HT₁-artigen Rezeptoren sind, finden folglich insbesondere ihre Anwendung bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von „klassischen" Migränekrisen (mit Aura), „einfachen" Migränekrisen (ohne Aura), von vaskulären Algien des Gesichts, chronischen vaskulären Kopfschmerzen und vasospastischen Störungen oder Erkrankungen.
Auf diesem Gebiet wird der Stand der Technik veranschaulicht insbesondere durch:

– die französischen Patentanmeldungen F 9215919 (30/12/92) und F 9307982 (30/6/93), die neue, von Piperazinen bzw. Arylaminen abgeleitete Indolverbindungen als Liganden der 5HT_1B- und 5HT_1D-Rezeptoren beschreiben.
– die Patentanmeldung FR 2671971, die 5-O-carboxymethylierte Derivate von Tryptamin, die eine gute Affinität für die 5HT_1D-Rezeptoren haben, beschreibt.
– die Europäischen Patentanmeldungen 0 313 397, 0 486 666, 0 494 774-A1, 0 497 512-A2, 0 501 568-A1, 0 464 558, 0 548 813-A1 und die Patentanmeldung WO 92/13856, die von Tryptamin abgeleitete heterocyclische Derivate als Agonisten der 5HT₁-artigen Rezeptoren beschreiben.
– die Europäischen Patentanmeldungen 0 533 266, 0 533 267 und 0 533 268, die von Arylpiperazin abgeleitete Benzamide als Antagonisten des 5HT_1D-Rezeptors offenbaren.

Gleichwohl beschreiben diese Patentanmeldungen in keinem Falle die Indolderivate von Piperazin, welche einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, und legen diese auch nicht nahe: die Erfindung beschreibt eine neue Klasse von von Indol abgeleiteten Arylpiperazinen, die sich von den nächstkommenden Derivaten des Standes der Technik (und insbesondere von der am 30.12.1992 eingereichten französischen Patentanmeldung FR 9 215 919) nicht nur durch ihre eigentümliche und unterschiedliche chemische Struktur, sondern auch durch ihr biologisches Profil und ihr therapeutisches Potenzial unterscheiden, denn zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen weisen den Vorteil auf, dass sie erstmals in ein und demselben Molekül eine sehr starke Affinität für die 5HT_1B- oder 5HT_1D-Rezeptoren, eine bedeutende Selektivität bezogen auf die 5HT_1A-Rezeptoren und eine bemerkenswerte Agonisten-Wirksamkeit (ureigene Aktivität) vereinen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I):
deren Herstellung und die Arzneimittel, die diese enthalten.
In der Formel (I)
steht R₁ für einen Rest NH₂, NO₂, NR₅R₆, NHSO₂R₇ oder CN, welcher sich in o-, m- oder p-Position an dem aromatischen Ring befinden kann,
steht Z für C=O, (CH₂)_n oder ferner CO(CH₂)_n; wobei n zwischen 1 und 5 beträgt;
steht X für CH₂ oder O,
stehen R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest,
steht R₇ für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, welcher 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst, oder einen Heterocyclus mit 5 Atomen, welcher ein oder mehrere Schwefelatom(e) enthält,
oder steht R₇ für -NMe₂, wenn R₅ und R₆ für ein Wasserstoffatom stehen und Z für C=O steht,
deren Salze und Solvate, welche für eine therapeutische Verwendung annehmbar sind.
Sofern nicht gegenteilig erwähnt, enthalten in den vorangegangenen Definitionen und jenen, die nachfolgend aufgeführt werden, die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome in einer geradlinigen oder verzweigten Kette und die Cycloalkylanteile enthalten 3 bis 7 Kohlenstoffatome. In der Formel (I) sind die Halogenatome vorzugsweise Chlor-, Fluor- oder Bromatome.
Die Verbindungen der Formel (I), die 1 oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, weisen isomere Formen auf.
Die Racemate und die reinen Enantiomere dieser Verbindungen bilden gleichfalls einen Teil dieser Erfindung.
Die Erfindung umfasst gleichfalls die Salze und die Solvate dieser Verbindungen, welche für eine therapeutische Verwendung annehmbar sind.
Unter den für die therapeutische Verwendung der Indole der allgemeinen Formel (I) annehmbaren Salzen kann man die Salze aufführen, die durch Zugabe von organischen oder anorganischen Säuren gebildet wer den, und beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, beispielsweise die Addukte mit Kreatininsulfat.
Die Erfindung umfasst gleichfalls die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von deren Salzen oder Solvaten (wie der Hydrate), welche für eine therapeutische Verwendung nützlich sind, durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren.
Allgemein werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, hergestellt ausgehend von Derivaten der Formel (II)
in welcher R₁, Z, X und R₅ wie zuvor beschrieben sind, R₈ ein tert.-Butyl- oder Benzylrest ist. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (II), in denen COOR₈ eine CO₂ ^tBu(BOC)-Gruppe ist, in Verbindungen der Formel (I), in welchen R₆ ein Wasserstoff ist, erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure, in einem organischen Lösemittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur zwischen –15°C und 40°C. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (II), in denen COOR₈ eine Gruppe CO₂CH₂C₆H₅ ist, in Verbindungen der Formel (I), in denen R₆ ein Wasserstoff ist, erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator unter Wasserstoff-Atmosphärendruck in einem Lösemittel, wie THF, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, welches bis zu 10% Essigsäure oder Citronensäure enthalten kann, bei einer Temperatur zwischen 0° und 60°C.
Die Herstellung der Derivate der Formel (I), in welcher R₁, Z, X, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind und X für ein Sauerstoffatom steht, werden allgemein hergestellt durch Kondensation eines Derivats der allgemeinen Formel (V)
in welcher R₁ und Z wie in der Formel (I) definiert sind und L für eine austretende Gruppe, wie ein Halogen (vorzugsweise ein Brom-, Iod- oder Chloratom), ein O-Mesylat, O-Triflat oder O-Tosylat, steht, mit einem Serotonin-Derivat der allgemeinen Formel (VI):
in welcher der Rest R₅ wie zuvor beschrieben ist und R'₆ für R₆ steht, wobei R₆ wie zuvor beschrieben ist, oder R'₆ für COOR₈ steht, wobei R₈ wie zuvor definiert ist, gefolgt, sofern erforderlich, von einer Umwandlung der Gruppe COOR₈ in R₆ = H gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren.
Die Herstellung der Derivate der Formel (I) durch Kondensation der Derivate der Formel (V) mit den Derivaten der Formel (VI) kann allgemein ausgeführt werden in Gegenwart einer organischen Base (NaH, KH, Et₃N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, tBuOK) oder anorganischen Base (K₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, CS₂CO₃, KOH, NaOH, CaCO₃ ...) in einem wasserfreiem Lösemittel, wie THF, DMF, DMSO, Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Acetonitril oder DME, bei einer Temperatur zwischen 20° und 140°C in Gegenwart eines Salzes als Katalysators, das KI, Bu₄NI, LiI, AgBF₄, AgClO₄, Ag₂CO₃, KF, Bu₄NF oder CsF sein kann, oder nicht. Die Wahl der experimentellen Bedingungen, um die Kondensation zwischen den Derivaten der Formel (V) und (VI) auszuführen, um die Derivate der Formel (I) zu erhalten, ist selbstverständlich abhängig von der Natur der Substituenten in den Reagenzien (V) und (VI) und insbesondere von der Natur der Gruppierung Z.
Als Beispiel wird, wenn Z eine Carbonylfunktion (CO) und L ein Halogen ist, die Kondensation zwischen (V) und (VI), um (I) zu erhalten, vorzugsweise bei 80°C in Methylethylketon in Gegenwart eines Überschusses von K₂CO₃ und einer katalytischen Menge von KI ausgeführt. Wenn die Gruppe Z als (CH₂)_n definiert ist, wird die Kondensation zwischen den Derivaten (V) und (VI) in einem Lösemittel, wie DMF oder DMSO, in Gegenwart einer Base, wie DBU oder DIPEA, bei 100°C in Gegenwart von KI oder von Bu₄NI in katalytischer Menge ausgeführt. Eine alternative Methode besteht darin, die Derivate (V) und (VI) unter neutralen Bedingungen in DMF in Gegenwart eines großen Überschusses eines Fluorids, wie KF, CsF oder Bu₄NF, zu kondensieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher die Substituenten R₁ und L wie zuvor definiert sind, werden hergestellt durch Verfahren, die sich abhängig von der Natur des Rests Z unterscheiden. Aus diesem Grunde werden die Derivate der Formel (V), in denen Z eine Carbonylgruppe, die einen Teil einer Amidfunktion bildet, ist, erhalten durch Umsetzung der Piperazine der allgemeinen Formel (III)
in welcher der Rest R₁ wie in der Formel (I) definiert ist, mit einem Derivat der Formel (IX)
in welcher Z für C=O steht. Diese Umsetzung, die erlaubt, die Derivate der Formel (V), in denen Z = CO und L = Cl, ausgehend von den Arylaminen (III) und den Säurechloriden (IX) herzustellen, ist eine wohlbekannte Amidbildungsreaktion ausgehend von einem Amin und einem Säurechlorid und kann in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, THF, Chloroform, Aceton, Methylethylketon, DME oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen –20°C und 80°C in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (DBU, Et₃N, DIPEA) oder von anorganischen Basen, wie Carbonaten (KHCO₃, NaHCO₃, K₂CO₂, Na₂CO₃, Cs₂CO₃), von Natronlauge oder ferner von Kalilauge, erfolgen.
Die Derivate der Formel (V), in denen Z für eine Gruppe -(CH₂)_n- steht, werden im allgemeinen hergestellt durch Kondensation eines Arylamins der Formel (III) mit einem Derivat der Formel (X) L-(CH₂)_n-CH₂-L' (X),in welcher L für eine austretende Gruppe, wie ein Chlor, ein Brom, ein Iod, eine Mesylat-, Tosylat-, Triflatgruppe steht und L' entweder identisch mit L sein kann oder für eine Gruppe OR' steht, in welcher R' als eine Schutzgruppe eines Alkohols definiert ist, wie ein silylierter Ether (SiMe₃, Si^tBuMe₂, SiC₆H₅Me₂), ein Tetrahydropyranyl oder ferner ein Benzyl oder ein Trityl. Es versteht sich von selbst, dass in dem Falle, wo L' von L verschieden ist, die Kondensation zwischen dem Piperazin der Formel (III) und dem Zwischenprodukt (X) von der Hydrolyse der OR'-Schutzgruppe gefolgt wird, um ein intermediäres alkoholisches Derivat zu erhalten, das in eine austretende Gruppe umgewandelt wird, was zu den Verbindungen (V) führt, in denen R₁ und L wie zuvor definiert sind. Bei der vorstehend erwähnten Vorgehensweise erfolgt die Hydrolyse der Funktion OR' zu einem Alkohol durch die beschriebenen und abhängig von der Natur von R' geeigneten Methoden (siehe das Werk von T. W. Greene, „Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, 1981) und die Umwandlung des so erhaltenen Alkohols in eine austretende Gruppe [(derart, dass die Verbindungen (V) erhalten werden)] erfolgt durch die für diese Art von Umwandlung wohlbekannten Techniken und Methoden, wie die Verwendung von SOCl₂ oder POCl₃ in Dichlormethan für die Bildung von Derivaten der Formel (V), in denen L = Cl, die Verwendung von PBr₃ oder Br₂PPh₃ für die Bildung von Derivaten der Formel (V), in denen L = Br, die Verwendung von PI₃ oder P₂I₄ für die Bildung von Derivaten der Formel (V), in denen L = I, die Verwendung von Tosylchlorid für die Bildung von Derivaten der Formel (V), in denen L = OTos, die Verwendung von Mesylchlorid für die Bildung von Derivaten der Formel (V), in denen L = OMes, und schließlich die Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid für die Bildung von Derivaten der Formel (V), in denen L = OTf.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gleichfalls hergestellt werden durch ein anderes Verfahren, das darin besteht, ein Arylpiperazin der allgemeinen Formel (III), wie zuvor definiert, mit einem Serotoninderivat der allgemeinen Formel (XI)
in welcher die Reste R₅ und R₆ definiert sind, wie zuvor in Zusammenhang mit der Formel (I) beschrieben, und L als eine austretende Gruppe definiert ist, wie ein Halogen (vorzugsweise ein Brom-, Iod- oder Chloratom), ein Mesylat, ein Tosylat oder ein Triflat, oder die Vorstufe einer austretenden Gruppe, wie ein Hydroxylrest, zu behandeln.
Die Herstellung der Derivate der Formel (I), in denen Z für einen Rest -(CH₂)_n- steht, durch dieses Verfahren erfolgt durch Kondensation zwischen einem Piperazinderivat der Formel (III) und einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XI) in Gegenwart einer organischen Base (NaH, ^tBuOK, DBU, DIPEA) oder anorganischen Base (KOH, K₂CO₃, NaHCO₃, Cs₂CO₃) in einem wasserfreiem Lösemittel, wie THF, DMF, DMSO, Acetonitril oder Methylethylketon, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C.
Die Zwischenprodukte der Formel (XI) können hergestellt werden durch Kondensation eines Serotoninderivats der Formel (VI), in der R₅ und R₆ wie in der Formel (I) definiert sind, mit einem Derivat der Formel (XII) L'-(CH₂)_n-CH₂-L'' (XII),in welcher L' und L'' gleichzeitig Halogene (Chlor, Brom oder Iod) sein können oder L' für eine Gruppe OR, worin R eine klassische Schutzgruppe, wie eine silylierte Gruppe (Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilylgruppe), Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tritylgruppe, ist, steht und in diesem Falle L'' für eine austretende Gruppe, wie ein Halogen (vorzugsweise ein Chlor, ein Iod oder ein Brom), ein OMes, ein OTos oder ein OTf, steht. In diesem Falle wird nach der Kondensation L', das für OR steht, von der Schutzgruppe befreit und in eine austretende Gruppe L, wie in der Formel (XI) definiert, durch die zuvor beschriebenen Methoden umgewandelt werden.
Diese Kondensationsreaktion zwischen den Zwischenprodukten (VI) und (XII), wie zuvor beschrieben, erfolgt in basischem Medium (in Gegenwart einer Base, wie NaH, KH, ^tBuOK, K₂CO₃, Cs₂CO₃, DIPER, DBU) in einem wasserfreien Lösemittel, wie DMSO, DMF, THF, Acetonitril, Methylethylketon oder DME, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C.
In dem besonderen Falle der Derivate der Formel (I), in denen R₁, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind, worin aber Z für -(CH₂)- steht, besteht eine bevorzugte Synthesemethode darin, die entsprechenden Derivate der Formel (I), in denen Z für CO steht, durch ein Reduktionsmittel, das erlaubt, ein Amid in ein Amin umzuwandeln, wie das Boran (BH₃·Me₂S) oder LiAlH₄, unter Einsatz der Methoden und Techniken, die für diese Art von Reduktion wohlbekannt sind, zu reduzieren.
Im Falle der Derivate der Formel (I), in denen R₁, Z, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind und in denen X = CH₂, besteht eine allgemeine Synthesemethode darin, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV)
in welcher Z, X und R₅ wie zuvor beschrieben sind, R'₆ für R₆ steht, wobei R₆ wie zuvor definiert oder COOR₈ ist, wobei R₈ wie zuvor definiert ist, L für eine austretende Gruppe steht, die vorteilhafterweise ausgewählt wird aus der Gruppe, welche durch ein Halogen (Chlor, Brom oder Iod) oder einen O-Mesyl-, O-Trifluormethansulfonyl- oder O-Tosylrest gebildet wird, mit einem Arylpiperazin der allgemeinen Formel (III), in welcher R₁ wie zuvor definiert ist, zu kondensieren, dann, sofern erforderlich, die Gruppe COOR₈ in Wasserstoff gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren umzuwandeln. Die Methoden, die eingesetzt werden, um die Produkte der allgemeinen Formel (I), in denen X = CH₂, durch Kondensation der Zwischenprodukte (IV) und (III) zu erhalten, sind abhängig von der Natur des Restes Z unterschiedlich und können abhängig von der Variation von Z vergleichbar sein mit den zuvor für die Synthese der Produkte (V) durch Kondensation der Zwischenprodukte (III) und (IX) beschriebenen Methoden.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel (IV), in welchen Z = CO, L eine austretende Gruppe, wie ein Halogen, ist, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind, können erhalten werden durch Kondensation eines 5-Bromindolderivats der Formel (VIII)
in welcher R₅ und R₆ wie zuvor definiert sind, mit einer ungesättigten Säure der allgemeinen Formel (VII) oder einem von dieser ungesättigten Säure der allgemeinen Formel (VII) abgeleiteten Ester
unter Verwendung eines Palladium(0)-Katalysators gemäß der Alkylierungsmethode von Aromaten, die als Heck-Reaktion wohlbekannt ist, gefolgt von der Reduktion der Doppelbindung durch katalytische Hydrierung (H₂ bei Atmosphärendruck, Pd/C, Methanol) und von der Umwandlung der so gebildeten Säure oder des so gebildeten Esters in das Derivat IV durch die Methoden und Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind für die Umwandlung einer Carbonsäure oder eines entsprechenden Esters in ein Säurechlorid X (L = Cl, Z = CO) oder in einen aktivierten Ester, welcher geeignet ist, mit einem Amin kondensiert zu werden, um ein Amid zu bilden (insbesondere durch intermediäre Bildung eines gemischten Anhydrids mit Ethylchlorformiat).
Die Derivate der allgemeinen Formel (I), in denen R₁, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind, Z = X = CH₂, werden ausgehend von den Produkten der allgemeinen Formel (I), in denen R₁, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind, Z = CO, X = CH₂, hergestellt durch Reduktion der Amidfunktion mit einem für diese Art von Reaktion wohlbekannten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösemittel, wie Ether oder THF.
Man muss als integralen Teil dieser Erfindung gleichfalls die Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) ausgehend von anderen Derivaten der Formel (I), in welchen wenigstens einer der Substituenten R₁, R₅ oder R₆ unterschiedlich ist, durch die Techniken und Methoden, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, ansehen.
Insbesondere beansprucht die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von zahlreichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R₁ ein Rest NH₂, NR₅R₆, NHSO₂R₇ in o-, m- oder p-Position ist, ausgehend von wie zuvor beschrieben hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Z, X, R₅ und R₆ wie zuvor beschrieben sind und R₁ für NO₂ steht.
So werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R₁ für NH₂ steht, hergestellt durch Reduktion der Nitrogruppe durch die für diese Art von Reduktion wohlbekannten Methoden und Techniken (siehe beispielsweise: R. C. Larouk „Comprehensive organic transformation", S. 412 (1989), VCH), wie die durch Palladium auf Kohlenstoff katalysierte Hydrierung bei Atmosphärendruck, die Verwendung von SnCl₂ oder von Zink oder ferner eines Katalysators mit Rhodium in Gegenwart von Hydrazin.
Die Synthese-Zwischenprodukte, in denen R₁ für -N₂ ⁺ steht, können gleichfalls hergestellt werden ausgehend von Anilinen der Formel (I), in welcher R₁ für NH₂ steht, nach Umsetzung mit salpetriger Säure (HNO₂) unter Einsatz der Methoden und Techniken, die für diese Art von Umwandlung wohlbekannt sind (siehe Patai, „The Chemistry of Diazonium and diazogroups", Wiley, N. Y., 1978). Diese Zwischenprodukte erlauben, die Produkte der allgemeinen Formel (I), in denen R₁ = SO₂NHR₇, nach Umsetzung mit SO₂ in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid (Gilbert, synthesis, 1–10, 1969), gefolgt von der Kondensation des intermediären Sulfonylchlorids mit einem Amin (R₇NH₂) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin oder DMAP, herzustellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe R₁ für NR₅R₆ oder NHSO₂R₇ in o-, m- oder p-Position steht, können gleichfalls erhalten werden ausgehend von Verbindungen der Formel (I), in der R₁ für NH₂ steht, durch diverse Reagenzien und Methoden, die von der Natur der Gruppe R₁ abhängen. So werden die Verbindungen der Formel (I), in der R₁ für eine Gruppe NR₅R₆ (in der R₆ = H oder R₅) steht, durch Umsetzung in basischem Medium (in Gegenwart einer organischen Base, wie DBU, ^tBuOK, DMAP, DIPEA, oder anorganischen Base, wie Cs₂CO₃, NaH, KH) mit entsprechenden Alkylierungsmitteln (R₅-L, in der L für ein Chlor-, Brom-, Iodatom oder einen O-Mesyl-, O-Tosyl- oder O-Trifluorsulfonylrest steht) hergestellt. Die Kontrolle der Umsetzung (Dauer, Lösemittel, Temperatur, Anzahl von Äquivalenten von R₅-L) erlaubt es, das mono- oder dialkylierte Anilin zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R₁ für NHSO₂R₇ steht, sind durch eine ähnliche Umsetzung, die darin besteht, das Anilin mit einem Sulfonylchlorid der Formel ClSO₂R₇ zu kondensieren, zugänglich.
Es versteht sich, dass es bei bestimmten der obigen Umwandlungen erforderlich oder wünschenswert sein kann, gegebenenfalls vorhandene empfindliche Gruppen des fraglichen Moleküls zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Dies kann durch die Verwendung der herkömmlichen Schutzgruppen, wie jene, die in „Protective Groups in Organic Synthesis", Hrsg. J. F. McOwie, Plenum Press, 1973, und in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981, beschrieben werden, erfolgen. Die Schutzgruppen können während eines jeglichen späteren geeigneten Schritts unter Einsatz der Methoden und Techniken, die gleichfalls in den oben aufgeführten Referenzen beschrieben werden, entfernt werden. So kann es in bestimmten besonderen Fällen notwendig sein, das indolische Stickstoffatom während der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zu schützen.
Wenn man wünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung im Zustand eines Salzes, beispielsweise im Zustand eines Salzes, das durch die Zugabe einer Säure gebildet wird, zu isolieren, kann man dahin gelangen, indem man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure vorzugsweise in äquivalenter Menge oder durch Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösemittel behandelt.
Wenn die oben für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung beschriebenen Verfahren Mischungen von Stereoisomeren liefern, können diese Isomere durch herkömmliche Methoden, wie die präparative Chromatographie, getrennt werden.
Wenn die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen, können sie in Form von racemischen Gemischen oder in Form von reinen Enantiomeren, sei es durch enantioselektive Synthese oder durch Auftrennung, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), die wenigstens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können beispielsweise in ihre Enantiomere aufgetrennt werden durch die üblichen Techniken, wie die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie (–)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, (+)-Camphersulfonsäure, (–)-Camphersulfonsäure, (+)-Phenylpropionsäure, (–)-Phenylpropionsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen der Formel (I), in denen R₆ ein Wasserstoffatom ist, welche wenigstens ein Asymmetriezentrum umfassen, können gleichfalls durch Bildung von diastereomeren Amiden, die durch Chromatographie aufgetrennt und hydrolysiert werden, um die chirale Hilfsverbindung freizusetzen, aufgetrennt werden.
Allgemein können die Verbindungen der Formel (I) durch die üblichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation (insbesondere wenn die Verbindungen der Formel (I) in Salzform isoliert werden), Chromatographie oder Extraktion.
Die Beispiele 1, 2, 5, 7, 8, 13, 14, 19, 20, 23, 25, 31, 35, 36, 37, 40, 41, 44, 46, 50, 57, 58, 59, 61, 62 und 63, die folgen, veranschaulichen die Erfindung, ohne gleichwohl ihren Umfang zu beschränken.
Die Beispiele 3, 4, 6, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 38, 39, 42, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 60, 64 bis 70, die folgen, sind Vergleichsbeispiele.
Beispiel 1: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
1A – 3-(2-N-Tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl)-1-H-indol-5-ol
Das Kreatinsulfat-Monohydrat-Salz von Serotonin (102 g, 252 mmol) wird mit Di-tert.-butyldicarbonat (82,6 g, 378 mmol) in Wasser (2,1 l) in Gegenwart von 2 N Natronlauge (420 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (3 l) verdünnt und 10 min bewegt. Die 2 Phasen, die sich gebildet haben, werden durch Dekantierung getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol (20 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Die reine Verbindung wird in Form eines dunkelbraunen Sirups isoliert (65,9 g; 95%). Elementaranalyse (C₁₅H₂₀N₂O₃), % berechnet: C 65,20; H 7,30; N 10,14; % gefunden: C 64,15; H 7,47; N 9,77.
Protonen-Kernresonanzspektrum, CDCl₃ (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 2,86 t, 2H (CH₂); 3,45 m, 2H (CH₂); 4,68 s, 1H (NH); 5,59 s 1H (O-H); 6,77–7,26 m, 4H (Ar + ethylenisch); 7,99 s, 1H (NH).
1B – 2-Chlor-1-[4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
4-Nitrophenylpiperazin (7 g; 33,8 mmol) in Lösung in Methylethylketon (223 ml) wird in Gegenwart von Calciumcarbonat (10,1 g; 101,4 mmol) bei 0°C und tropfenweise mit Chloracetylchlorid (3,2 ml; 40,5 mmol) behandelt. Nach 1 h bei 0°C wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt, durch Celite filtriert, mit Wasser, dann mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene feste dunkelbraune Feststoff (7,8 g; 82%) wird ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt eingesetzt.
1C – 2-[3-(2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Eine Mischung der Verbindung 1A (9,67 g; 35,01 mmol) und der Verbindung 1B (24,8 g; 87,5 mmol) in Methylethylketon (400 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (12,1 g; 87,5 mmol) und von Kaliumiodid (581 mg; 3,5 mmol) 5 h unter Rückfluss erwärmt. Es wird erneut Verbindung 1A (2,0 g; 7,2 mmol) zugesetzt und die Umsetzung wird eine Stunde mehr unter Rückfluss gerührt. Das Medium wird dann mit Dichlormethan verdünnt, durch Celite filtriert, mit Wasser, dann mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (3 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines orangefarbenen Pulvers erhalten (18,2 g; 83%).
Elementaranalyse (C₂₇H₃₃N₅O₆), % berechnet: C 61,94; H 6,35; N 13,38; % gefunden: C 61,19; H 6,22; N 13,02.
Protonen-Kernresonanzspektrum, CDCl₃ (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 3,86 t, 4H (CH₂); 3,83 m, 4H (CH₂); 4,65 s, 1H (NH); 4,79 s, 2H (COCH₂O); 6,79–7,30 m, 6H (Ar + ethylenisch); 8,11–8,16 m, 3H (Ar + NH).
Schmelzpunkt: 198°C.
1 – Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Produkt 1C (930 mg; 1,77 mmol) in Lösung in Toluol (46 ml) wird mit Trifluoressigsäure (10 ml) behandelt. Nach 1 h 30 bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt, mit 2 N Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups erhalten (317 mg; 45%). Diese Verbindung wird mit Methanol verdünnt und das Bis-Hydrochlorid wird durch Zugabe der erforderlichen Menge von Salzsäure in Methanol gebildet.
Elementaranalyse (C₂₂H₂₇N₅O₄Cl₂), % berechnet: C 53,23; H 5,48; N 14,11; % gefunden: C 53,83; H 5,77; N 13,80.
1H-Kernresonanzspektrum, DMSO-d6 (ppm): 2,99 s, 4H (CH₂); 3,54–3,71 m, 8H (CH₂); 4,84 s, 2H (COCH₂O); 6,77–6,83 dd, 1H (ethylenisch); 7,01–7,29 m, 5H (Ar); 8,06–8,11 m, 5H (Ar + NH₃ ⁺); 10,85 d, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 206°C.
Beispiel 2: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(aminophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Produkt 1 (5 g; 9,5 mmol) in Suspension in Methanol (250 ml) wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium auf Kohlenstoff (505 mg; 0,47 mmol) in einem Parr-Apparat unter einem Druck von 40 psi hydriert. Nach 12 h wird die Mischung durch Celite filtriert und diese letztere wird mehrere Male mit Methanol gewaschen, was erlaubt, das Produkt der Reduktion praktisch rein in dem Filtrat zu erhalten. Dann wird die Celite mit Dichlormethan gewaschen, was erlaubt, das Ausgangsprodukt, das nicht umgesetzt worden ist, zurück zu gewinnen.
Das das gebildete Produkt enthaltende Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft und der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule, welche mit einer Dichlormethan-Aceton (3 : 1, Vol./Vol.)-Mischung eluiert wird, unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups erhalten (2,8 g; 60%).
1H-Kernresonanzspektrum, CDCl₃ (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 2,18 s, 2H (NH₂); 2,87–3,80 m, 12H (CH₂); 4,66 s, 1H (NH); 4,77 s, 2H (COCH₂O); 6,63–7,28 m, 8H (Ar + ethylenisch); 8,16 s, 1H (NH).
2 – Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Produkt 2A (252 mg; 0,51 mmol) in Lösung in Toluol (13 ml) wird mit Trifluoressigsäure (3 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 1 h wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt, mit 2 N Natronlauge, dann Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert (174 mg; 87%). Die erhaltene Verbindung wird in Methanol gelöst und das Hydrochlorid wird durch Zugabe der erforderlichen Menge von Salzsäure in Methanol gebildet.
Elementaranalyse (C₂₂H₃₀N₅O₂Cl₃·2H₂O), % berechnet: C 49,03; H 6,36; N 12,99; % gefunden: C 49,37; H 6,18; N 12,67.
1H-Kernresonanzspektrum, DMSO-d6 (ppm): 2,99–3,70 m, 12H (CH₂); 4,83 s, 2H (COCH ₂O); 6,76–6,82 dd, 1H (ethylenisch); 7,05–7,28 m, 7H (Ar); 8,13 s, 3H (NH₃ ⁺); 10,86 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 196°C.
Beispiel 3: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]acetamid
Das Produkt 2A (300 mg; 0,61 mmol) in Lösung in Pyridin (7,5 ml) wird bei 90°C mit Essigsäureanhydrid (60 ml; 0,61 mmol) behandelt. Nach 2 h Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Kupfersulfatlösung, Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (2 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups erhalten (249 mg; 77%). Diese Verbindung wird dann gemäß der für die Herstellung des Beispiels 2 beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 3 führt (113 mg; 36%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₁N₅O₃Cl₂·0,5H₂O), % berechnet: C 55,71; H 6,23; N 13,53; % gefunden: C 55,70; H 6,40; N 13,46.
1H-Kernresonanzspektrum, DMSO-d6 (ppm): 2,00 s, 3H (CH₃); 2,76–3,16 m, 8H (CH₂); 3,68 m, 6H (CH₂ + H₂O); 4,82 s, 2H (COCH ₂O); 6,77–6,82 dd, 1H (ethylenisch); 6,97–7,50 m, 7H (Ar); 8,01 s, 3H (NH₃ ⁺); 9,85 s, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 169°C.
Beispiel 4: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]benzamid
Die Verbindung 4 wird ausgehend von dem Produkt 2A (700 mg; 1,42 mmol) und Benzoylchlorid (0,16 ml; 1,42 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 4 führt (560 mg; 66%).
Elementaranalyse (C₂₉H₃₃N₅O₃Cl₂·2H₂O), % berechnet: C 57,43; H 6,15; N 11,55; % gefunden: C 57,32; H 5,97; N 11,53.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00 s, 4H (CH₂); 3,35–3,42 d, 4H (CH₂); 3,89 s, 4H (CH₂); 4,87 s, 2H (COCH ₂O); 6,78–6,84 dd, 1H (ethylenisch); 7,21–7,99 m, 12H (Ar); 8,10 s, 3H (NH₃ ⁺); 10,35 s, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 184–185°C.
Beispiel 5: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]methansulfonamid
Die Verbindung 5 wird ausgehend von dem Produkt 2A (201 mg; 0,407 mmol) und von Methansulfonsäurechlorid (31 μl; 0,407 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 5 führt (151 mg; 66%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₁N₅O₅SCl₂·2H₂O), % berechnet: C 49,11; H 5,91; N 12,45; % gefunden: C 49,88; H 5,73; N 11,97.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,89 s, 3H (MeSO₂); 2,99–3,19 m, 8H (CH₂); 3,68 s, 4H (CH₂); 4,82 s, 2H (COCH ₂O); 6,77–6,82 dd, 1H (ethylenisch); 7,01–7,29 m, 7H (Ar); 8,02 s, 3H (NH₃ ⁺); 9,41 s, 1H (NH); 10,85 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 150°C.
Beispiel 6: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-methansulfonyl-methansulfonamid
Das Produkt 2A (500 mg; 1,01 mmol) in Lösung in Dichlormethan (12,5 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (0,56 ml; 4,04 mmol) mit Mesylchlorid (0,17 ml; 2,03 mmol) bei 0°C behandelt. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Ethylacetat/Dichlormethan (2 : 1, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups erhalten (127 mg; 20%).
Diese Verbindung wird dann gemäß der für die Herstellung des Beispiels 2 beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 15, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 6 führt (109 mg; 90%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₃N₅O₆S₂Cl₂), % berechnet: C 46,30; H 5,34; N 11,25; % gefunden: C 46,47; H 5,47; N 10,96.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,99–3,90 m, 18H (MeSO₂ + CH₂); 4,83 s, 2H (COCH ₂O); 6,78–6,83 dd, 1H (ethylenisch); 6,97–7,33 m, 7H (Ar); 7,96 s, 3H (NH₃ ⁺); 10,85 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 202°C.
Beispiel 7: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-ethansulfonamid
Die Verbindung 7 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,6 mmol) und von Ethansulfonsäurechlorid (0,15 ml; 1,6 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 15, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines orangefarbenen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 7 führt (730 mg; 78%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₃N₅O₄SCl₂·H₂O), % berechnet: C 50,00; H 5,95; N 12,54; % gefunden: C 50,00; H 5,75; N 12,54.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,15–1,22 t, 3H (CH₃); 2,94–3,16 m, 10H (CH₂); 3,73 m, 4H (CH₂); 4,82 s, 2H (COCH ₂O); 6,77–6,82 dd, 1H (ethylenisch); 7,13–7,28 m, 7H (Ar); 7,99 s, 3H (NH₃ ⁺); 9,55 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 222°C.
Beispiel 8: Hydrochlorid von Thiophen-2-{N-[4-(4-{2-[3-(2-aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-sulfonamid
Die Verbindung 8 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,62 mmol) und von Thiophensulfonsäurechlorid (296 mg; 1,62 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 15, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Pulvers isoliert, das nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 8 führt (575 mg; 57%).
Elementaranalyse (C₂₆H₃₁N₅O₄S₂Cl₂·H₂O), % berechnet: C 49,52; H 5,27; N 11,11; % gefunden: C 50,44; H 5,49; N 10,86.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,99–3,16 m, 8H (CH₂); 3,67 s, 4H (CH₂); 4,81 s, 2H (COCH ₂O); 6,76–6,81 dd, 1H (ethylenisch, Indol); 7,00–7,28 m, 8H (Ar + ethylenisch, Thiophen); 7,48 dd, 1H (ethylenisch, Thiophen); 7,88 dd, 1H (ethylenisch, Thiophen); 8,06 s, 3H (NH₃ ⁺); 10,13 s, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 185°C.
Beispiel 9: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-thiophen-2-sulfonylthiophen-2-sulfonamid
Die Verbindung 9 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,62 mmol) und von Thiophensulfonsäurechlorid (335 mg; 1,94 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 6 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 16,5 : 15, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 9 führt (380 mg; 32%).
Elementaranalyse (C₃₀H₃₃N₅O₆S₄Cl₂), % berechnet: C 47,49; H 4,35; N 9,23; % gefunden: C 47,62; H 4,40; N 9,20.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00 s, 4H (CH₂); 3,27 s, 4H (CH₂); 3,63 s, 4H (CH₂); 4,82 s, 2H (COCH ₂O); 6,77–7,30 m, 10H (Ar + ethylenisch); 7,70 d, 2H (ethylenisch); 8,05 s, 3H (NH₃ ⁺); 8,20 d, 2H (ethylenisch); 10,85 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 180°C.
Beispiel 10: Hydrochlorid von 3,5-Dimethylisoxazol-4-{N-[4-(4-{2-[3-(2-aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-sulfonamid
Die Verbindung 10 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,62 mmol) und von 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäurechlorid (317 mg; 1,62 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 10 führt (576 mg; 55%).
Elementaranalyse (C₂₇H₃₄N₆O₅SCl₂·H₂O), % berechnet: C 50,11; H 5,67; N 12,99; % gefunden: C 50,21; H 5,22; N 12,52.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,15 s, 3H (Me); 2,33 s, 3H (Me); 2,92–3,07 m, 8H (CH₂); 3,64 s, 4H (CH₂); 4,80 s, 3H (COCH ₂O); 6,77–6,82 dd, 1H (ethylenisch); 6,95–7,28 m, 7H (Ar); 7,88 s, 3H (NH₃ ⁺); 9,98 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 193°C.
Beispiel 11: Hydrochlorid von [2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-N-{ethoxycarbonyl}-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Die Verbindung 11 wird ausgehend von dem Produkt 2A (600 mg; 1,21 mmol) und von Ethylchlorformiat (0,13 ml; 1,33 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 6 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 11 führt (230 mg; 38%).
Elementaranalyse (C₂₅H₃₂N₅O₄Cl), % berechnet: C 59,81; H 6,42; N 13,95; % gefunden: C 60,26; H 6,52; N 13,49.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,22 t, 3H (CH₃); 2,81–3,03 m, 8H (CH₂); 3,64 s, 4H (CH₂); 4,03–4,14 q, 2H (CH₂); 4,80 s, 2H (COCH ₂O); 6,75–6,80 dd, 1H (ethylenisch); 6,80–7,33 m, 7H (Ar); 9,34 s, 1H (NH); 10,74 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 153°C.
Beispiel 12: Hydrochlorid von 2,2,2-Trifluorethan-[4-(4-{2-[3-(2-aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy)-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-sulfonamid
Die Verbindung 12 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,62 mmol) und von Trifluorethansulfonsäurechlorid (0,36 ml; 3,24 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelb-grünen Sirups erhalten, der nach Behandlung mit Salzsäure in Methanol zu der Verbindung 12 führt (643 mg; 65%).
1H-NMR: DMSO-d6 (ppm): 2,99–3,16 m, 8H (CH₂); 3,67 s, 4H (CH₂); 4,82 s, 2H (COCH ₂O); 6,76–6,82 dd, 1H (ethylenisch); 6,99–7,55 m, 7H (Ar); 7,55 s, 2H (CF₃ CH ₂SO₂); 8,07 s, 3H (NH₃ ⁺); 10,12 s, 1H (NH); 10,85 s, 1H (NH).
Beispiel 13: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-isopropansulfonamid
Die Verbindung 13 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,62 mmol) und von Isopropylsulfonsäurechlorid (0,18 ml; 1,62 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten. (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.). Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 13 führt (381 mg; 41%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 11,22 d, 6H (Me); 2,99–3,17 m, 9H (CH₂ + CH); 3,73 m, 4H (CH₂); 4,83 s, 2H (COCH ₂O); 6,78–7,03 dd, 1H (ethylenisch); 7,16–7,28 m, 7H (Ar); 8,07 s, 3H (NH₃ ⁺); 9,59 s, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Beispiel 14: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(2-nitrophenyl)-piperazin-1-yl)ethanon
Die Verbindung 14 wird ausgehend von 2-Nitrophenylpiperazin (15 g; 72,5 mmol), Chloracetylchlorid (5,78 ml; 72,56 mmol) und der Verbindung 1A (10,9 g; 39,6 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 14 führt (22 g; 67%).
Elementaranalyse (C₂₂H₂₆N₅O₄Cl·13H₂O), % berechnet: C 54,67; H 5,96; N 14,49; Cl 7,33; % gefunden: C 54,63; H 5,74; N 14,25; Cl 7,65.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00 m, 8H (CH₂); 3,63 s, 4H (CH₂); 4,81 s, 2H (COCH ₂O); 6,78–6,83 dd, 1H (ethylenisch); 7,15–7,87 m, 7H (Ar); 8,00 s, 3H (NH₃ ⁺); 10,85 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 130°C.
Beispiel 15: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl)ethanthion
Die Verbindung 1 wird in Form der Base (600 mg; 1,42 mmol) in Lösung in Toluol (12 ml) in Gegenwart von Lawesson-Reagens (401 mg; 0,99 mmol) 3 h unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird wieder auf Raumtemperatur gebracht, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (zweimal) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 15 führt (378 mg; 52%).
Beispiel 16: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-hydroxyaminophenyl)-piperazin-1-yl)ethanon
Die Verbindung 1C (5 g; 9,54 mmol) in Lösung in THF (120 ml) wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von Rhodium auf Aluminiumoxid (490 mg; 0,48 mmol) bei 0°C mit Hydrazinhydrat (1,16 ml; 23,8 mmol) behandelt. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 4 h bewegt, dann wird der Katalysator durch Celite abfiltriert; das Medium wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phae wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat (5 : 1, dann 2 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelb-grünen Sirups erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (90 : 9,5 : 0,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 16 führt (780 mg; 21%).
Beispiel 17: Hydrochlorid von 2-{5-[4-(4-Nitrophenylpiperazin-1-sulfonylmethoxy]-1H-indol-3-yl}-ethylamin
Die Verbindung 17 wird ausgehend von 4-Nitrophenylpiperazin (1 g; 4,82 mmol), von Chlormethansulfonylchlorid (719 mg; 4,82 mmol) und der Verbindung 1A (739 mg; 2,63 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Vorgehensweise erhalten. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 17 führt (420 mg; 30%).
Beispiel 18: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on
Die Verbindung 18 wird ausgehend von 4-Nitrophenylpiperazin (1 g; 4,82 mmol), von α-Methylchloracetylchlorid (0,46 ml; 4,82 mmol) und der Verbindung 1A (739 mg; 2,63 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Vorgehensweise erhalten. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 18 führt (470 mg; 35%).
Beispiel 19: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Die Verbindung 19 wird ausgehend von 4-Nitrophenylpiperazin (200 mg; 0,96 mmol), von Chloracetylchlorid (76 ml; 0,96 mmol) und von Bufotenin (108 mg; 0,53 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Vorgehensweise erhalten. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 19 führt (69 mg; 25%).
Beispiel 20: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-dimethylaminophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Produkt 2A (800 mg; 1,63 mmol) in Lösung in Tetrahydrofuran (27 ml) wird in Gegenwart von Tetrabutylammoniumbromid (157 mg; 0,486 mmol) und von Natronlauge (6 N) (2,7 ml; 16,2 mmol) mit Dimethylsulfat (0,61 ml; 6,48 mmol) behandelt. Nach 2 h 30 Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (4 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen.
Dieses Produkt wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 20 (344 mg; 40%) führt.
Beispiel 21: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}piperazin-1-yl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Die Verbindung 21 wird ausgehend von dem Produkt 2A (800 mg; 1,62 mmol) und von Benzolsulfonsäurechlorid (0,21 ml; 1,62 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 21 führt (450 mg; 47%).
Elementaranalyse (C₂₈H₃₂N₅O₄SCl·1,2H₂O), % berechnet: C 56,83; H 5,86; N 11,84; % gefunden: C 56,66; H 5,56; N 11,67.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,98–3,02 m, 8H (CH₂); 3,60 m, 4H (CH₂); 4,79 s, 2H (COCH ₂O); 6,75–7,72 m, 13H (Ar + ethylenisch); 7,99 s, 3H (NH₃ ⁺); 9,90 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 263°C.
Beispiel 22: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(2-methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-ethanon
Die Verbindung 22 wird ausgehend von 2-Methoxy-4-nitrophenylpiperazin (1,64 g; 6,92 mmol), Chloracetylchlorid (0,55 ml; 6,92 mmol) und der Verbindung 1A (1,06 g; 3,8 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 22 führt (747 mg; 71%).
Elementaranalyse
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm)
Beispiel 23: Hydrochlorid von 2-(5-{2-[4-(4-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-indol-3-yl)-ethylamin
Beispiel 23A: 2-[5-(2-Chlorethoxy)-1H-indol-3-yl]-N-(tert.-butoxycarbonyl)aminoethyl
Das Produkt 1A (5 g; 18,09 mmol) in Lösung in Methylethylketon (25 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (15 g; 108,5 mmol) mit 1- Brom-2-chlorethan behandelt. Nach 24 h Rückflusskochen wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt, durch Celite filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene braune Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (30 : 1, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form von weißen Kristallen erhalten (5,2 g; 84%).
Elementaranalyse (C₁₇H₂₃N₂O₃Cl), % berechnet: C 60,26; H 6,84; N 8,27; % gefunden: C 60,37; H 6,98; N 8,21.
1H-NMR, CDCl₃ (ppm): 1,46 s, 9H (tBu); 2,88–2,95 t, 2H (CH₂); 3,45 m, 2H (CH₂); 3,81–3,87 t, 2H (CH₂); 4,26–4,32 t, 2H (CH₂); 4,65 s, 1H (NH); 6,87–6,93 dd, 1H (ethylenisch); 7,01–7,29 m, 3H (Ar); 8,16 s, 1H (NH).
Schmelzpunkt: 129°C.
Beispiel 23B: Hydrochlorid von 2-(5-{2-[4-(4-Aminophenyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-1H-indol-3-yl)-ethylamin
Eine Mischung des Produkts 23A (1,03 g; 3,07 mmol) und von 4-Nitrophenylpiperazin (636 mg; 3,07 mmol) in Dimethylformamid (1,5 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (1,27 g; 9,3 mmol) und Kaliumiodid (166 mg; 0,3 mmol) 31 h auf 80°C erwärmt. Das Medium wird dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol (30 : 1, Vol./Vol.)-Mischung gereinigt. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Feststoffs isoliert (1,46 g; 94%). Dieses Produkt wird gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit. Das Produkt wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 23 führt (1,17 g; 78%).
Elementaranalyse (C₂₂H₂₉N₅O₃Cl₂; 1,5H₂O), % berechnet: C 51,87; H 6,33; N 13,75; % gefunden: C 52,41; H 6,18; N 13,68.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,01–3,58 m, 12H (CH₂); 4,19 m, 2H (CH₂); 4,48 m, 2H (CH₂); 6,79–6,84 dd, 1H (ethylenisch); 7,11–7,31 m, 5H (Ar); 8,09–8,13 m, 5H (Ar + NH₃ ⁺); 10,91 s, 1H (NH); 11,74 s, 1H (NH⁺).
Schmelzpunkt: 148°C.
Beispiel 24: Hydrochlorid von 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl)-1-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-prop-2-en-1-on
Beispiel 24A: 2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)-ethylamin
5-Bromtryptamin (43 g; 180 mmol) in Lösung in Tetrahydrofuran (500 ml) wird in Gegenwart von Natronlauge (2 N) (260 ml) mit Di-tert.-butyldicarbonat (60 g; 275 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt.
Nach einer Nacht Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Toluol/Ethylacetat (80 : 20; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form von Sirup erhalten, der in Petrolether kristallisiert, wodurch ein beigefarbenes Pulver erhalten wird (27 g; 44%).
Schmelzpunkt: 103°C.
Beispiel 24B: 3-[3-(2-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1H-indol-5-yl]-methylacrylat
Das Produkt 24A (5 g; 14,7 mmol) wird in Gegenwart von Methylacrylat (2 ml; 22,1 mmol), Triethylamin (10 ml), Tri-o-tolylphosphin (90 mg; 0,29 mmol) und Palladiumacetat (33 mg; 1,47 mmol) bei 100°C in einem Schraubröhrchen erwärmt. Nach einer Nacht Bewegung werden die gleichen Mengen von Tri-o-tolylphosphin und von Palladiumacetat zugesetzt. Nach 5 h wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und der gebildete Niederschlag wird auf Celite abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat (15 : 1, dann 10 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups erhalten (4,36 g; 86%).
Elementaranalyse (C₁₉H₂₄N₂O₄), % berechnet: C 66,26; H 7,02; N 8,13; % gefunden: C 65,40; H 6,74; N 7,79.
1H-NMR, CDCl₃ (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 2,92–2,99 m, 2H (CH₂); 3,45–3,48 m, 2H (CH₂); 3,82 s, 3H (COOMe); 4,64 s, 1H (NH); 6,39–6,47 d, 1H (ethylenisch); 7,05–7,89 m, 5H (Ar + ethylenische Protonen); 8,31 s, 1H (NH).
Beispiel 24C: 3-[3-(2-N-{tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]acrylsäure
Das Produkt 24B (2 g; 5,80 mmol) in Lösung in Ethanol (20 ml) und Wasser (0,2 ml) wird mit Kaliumhydroxid in Plätzchen (650 mg; 11,6 mmol) behandelt. Nach 3 h unter Rückfluss wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt, mit einer normalen Salzsäurelösung, mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Produkt 24C wird rein in Form eines weißen Pulvers erhalten (1,85 g; 97%).
Schmelzpunkt: 179–181°C.
Beispiel 24: Hydrochlorid von 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-prop-2-en-1-on
Das Produkt 24C (500 mg; 1,51 mol) in Lösung in wasserfreiem Dichlormethan (18 ml) wird in Gegenwart von N-Methylmorpholin (0,18 ml; 1,66 mmol) bei –15°C unter Stickstoff mit Ethylchlorformiat (0,16 ml; 1,66 mmol) behandelt. Nach 15 min Bewegung bei –10°C wird 4-Nitrophenylpiperazin (781 mg; 3,77 mmol) zugesetzt und die Mischung wird bei –10°C bis Umgebungstemperatur 1 h gerührt. Das Medium wird dann mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol (40 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form von Sirup isoliert (564 mg; 72%). Dieses Produkt wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Das reine Produkt wird in Form von Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 24 führt (277 mg; 50%).
Beispiel 25: Hydrochlorid von 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on
Beispiel 25A: 3-[3-(2-N-{tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-propionsäure
Das Produkt 24C (500 mg; 1,51 mmol) in Lösung in Methanol (4 ml) wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium auf Kohlenstoff (30 mg) durch gasförmigen Wasserstoff hydriert. Nach 1 h 30 bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt, durch Celite filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das reine Produkt wird durch Umkristallisation in Ether erhalten, wodurch ein beigefarbenes Pulver erhalten wird (483 mg; 96%).
Elementaranalyse (C₁₈H₂₄N₂O₄), % berechnet: C 65,04; H 7,28; N 8,43; % gefunden: C 64,57; H 7,35; N 8,25.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H (tBu); 2,50–3,40 m, 8H (CH₂); 6,87–7,32 m, 4H (Ar + ethylenisch); 10,68 s, 1H (NH); 12,05, s, 1H (NH).
Beispiel 25: Hydrochlorid von 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on
Die Verbindung 25 wird ausgehend von der Verbindung 25A (640 mg; 1,92 mmol) und von 4-Nitrophenylpiperazin (981 mg; 4,73 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 24 beschriebenen Methode ausgehend von 24C erhalten. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups erhalten, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 25 führt (531 mg; 56%).
Elementaranalyse (C₂₃H₂₉Cl₂N₅O₃, 1,7H₂O), % berechnet: C 52,62; H 6,22; N 13,34; Cl 13,50; % gefunden: C 52,56; H 5,93; N 13,16; Cl 14,72.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,69 m, 2H; 2,88–3,00 m, 6H; 3,42 m, 4H; 3,60 s, breit, 4H; 6,94–7,42 m, 6H; 8,05 d, 2H; 8,14 s, 3H; 10,88 s, 1H.
Schmelzpunkt: 145°C
Beispiel 26: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-nitrophenylsulfonamid
Methode A
Die Verbindung 26 wird ausgehend von dem Produkt 2A (768 mg; 1,55 mmol) und von 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (689 mg; 3,10 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode erhalten.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 26 führt (391 mg; 44%).
Elementaranalyse (C₂₈H₃₂N₆O₆S – 2,5H₂O), % berechnet: C 48,28; H 5,35; N 12,06; Cl 10,18; % gefunden: C 48,09; H 5,05; N 11,84; Cl 9,85.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,96–3,14 m, 8H; 3,62 m, 4H; 4,78 s, 2H; 6,73–6,79 dd, 1H; 6,95–7,26 m, 7H; 7,89–7,94 m, 5H; 8,33–8,37 d, 2H; 10,31 s, 1H; 10,83 s, 1H
Schmelzpunkt: 190°C
Massenspektrum (DCI/NH₃): m/z 579 (M + H)
Methode B
26A – 4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)phenylamin
1-(4-Nitrophenyl)-piperazin (50 g; 241,2 mmol) in Lösung in Dichlormethan (1 l) wird in Gegenwart von Triethylamin (50,3 ml; 361,8 mmol) mit Di-tert.-butyldicarbonat (63,2 g; 289,4 mmol) bei Umgebungstemperatur 1 h behandelt. Das Medium wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol wieder aufgenommen und unter atmosphärischem Druck in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium auf Kohlenstoff (5%-ig) (2 g; 0,94 mmol) hydriert.
Nach 28 h Bewegung bei Umgebungstemperatur wird die Mischung durch Celite filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat (1 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form von blassrosa Pulver isoliert (57 g; 85%).
Elementaranalyse (C₁₅H₂₅N₃O₂), % berechnet: C 64,95; H 8,35; N 15,14; % gefunden: C 64,95; H 8,31; N 14,89.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,42 s 9H; 2,83 t, 4H; 3,42 t 4H; 4,62 s 2H; 6,49 d 2H; 6,70 d, 2H
Schmelzpunkt: 96°C
26B – N-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl-phenyl)-4-nitrobenzolsulfonamid
Die Verbindung 26A (37,6 g; 135,5 mmol) in Lösung in Dichlormethan (1 l) wird in Gegenwart von Triethylamin (20,7 ml; 149,1 mmol) bei 0°C mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (30,04 g; 135,5 mmol) behandelt. Nach 3 h 30 Bewegung von 0°C bis Umgebungstemperatur wird erneut 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (9,1 g; 40,6 mmol) zugesetzt. Nach 2 h 30 wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene dunkelgrüne Sirup wird in Methanol in der Wärme wieder aufgenommen, dann abgekühlt, um eine Kristallisation des erwarteten Produkts zu erhalten, das man durch Filtration durch einen Büchner-Trichter und Waschen mit Ether isoliert. Man erhält ein gelbes Pulver (50 g; 80%), das direkt in der folgenden Umsetzung eingesetzt wird.
26C – 4-Nitro-N-(4-piperazin-1-yl-phenyl)benzolsulfonamid
Das vorangegangene Produkt (50 g; 108,1 mmol) in Lösung in Toluol (1,3 l) wird bei Umgebungstemperatur mit Trifluoressigsäure (180 ml) behandelt. Nach 3 h 30 wird das Medium bis zur Trockene eingedampft und fünfmal mit Toluol gemeinsam eingedampft. Der erhaltene Sirup wird an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90 : 9,5 : 0,5; Vol./Vol.), dann (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung gereinigt. Das Produkt 26C wird in Form von blassgelbem Pulver isoliert (29 g; 75%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,20 m, 8H; 6,88 m, 4H; 7,93 d, 2H; 8,37 d, 2H; 9,29 s, 1H.
Schmelzpunkt: 240°C.
26D – N-[4-(4-{2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-nitrophenylsulfonamid
Die gemäß einer zuvor beschriebenen Methode (Patentanmeldung FR 2699918-A) hergestellte [3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]essigsäure (1 g; 2,99 mmol) in Lösung in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wird in Gegenwart von N-Methylmorpholin (0,45 ml; 4,5 mmol) bei –15°C und unter Stickstoff mit Ethylchlorformiat (0,37 ml; 3,9 mmol) behandelt.
Nach 30 min Bewegung wird die Verbindung 26C (2,2 g, 6,0 mmol) zugesetzt und die Mischung wird bei –15°C bis Umgebungstemperatur 4 h gerührt. Das Medium wird mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat (2 : 1, dann 1 : 1, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das Produkt 26D wird in Form von blassgelbem Pulver isoliert (1,3 g; 65%).
Elementaranalyse (C₃₃H₃₈N₆O₈), % berechnet: C 58,39; H 5,64; N 12,38; % gefunden: C 58,49; H 5,61; N 12,03.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,34 s, 9H; 2,70 t, 2H; 3,09 m, 6H; 3,57 s, 4H; 4,74 s, 2H; 6,71–7,21 m, 3H; 7,89 d, 2H; 8,34 d, 2H; 10,16 s, 1H; 10,63 s, 1H.
Schmelzpunkt: 237°C
26 – Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}piperazin-1-yl)-phenyl]-nitrophenylsulfonamid
Die Verbindung 26D (2,76 g; 4,06 mmol) in Suspension in Toluol (82 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Trifluoressigsäure (11 ml) behandelt. Nach 3 h Bewegung wird die Mischung bis zur Trockene eingedampft und viermal mit Toluol gemeinsam eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form von gelb-orangem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 26 führt (2,38 g; 90%).
Die Beispiele 27 bis 34 werden gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 ausgehend von 2A beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 35: Hydrochlorid von 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on
35A – 3-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on
Die Verbindung 35A wird ausgehend von der Verbindung 25 (5,8 g; 11,1 mmol) unter den für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 1C beschriebenen Bedingungen hergestellt. Der erhaltene rosafarbene Schaum (5,24 g; 96%) wird roh für die folgende Umsetzung eingesetzt.
35 – Hydrochlorid von 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on
Das Produkt 35A (575 mg; 1,17 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 2A beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 35 in Form von rosafarbenem Pulver führt (330 mg; 72%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₂NCl₃N₅O, H₂O), % berechnet: C 53,24; H 6,60; N 13,50; Cl 20,50; % gefunden: C 53,40; H 6,76; N 13,53; Cl 18,84.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,70 t, 2H; 2,88–3,13 m, 10H; 3,63 s, 4H; 4,70 breit s, 3H; 6,97–7,42 m, 8H; 8,15 s, 3H; 10,90 s, 1H
Schmelzpunkt: 189°C
Beispiel 36: N-[4-(4-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-propionyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-methansulfonamid
Die Verbindung 36 wird ausgehend von der Verbindung 35A (1,2 g; 2,43 mmol) und von Mesylchlorid (0,188 ml; 2,43 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 36 in Form von beigefarbenem Pulver führt (1,06 g; 77%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₃Cl₂N₅O₃S, H₂O), % berechnet: C 51,43; H 6,29; N 12,49; Cl 12,65; % gefunden: C 51,66; H 6,29; N 12,38; Cl 10,59.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,70 t, 2H; 2,87–3,15 m, 13H; 3,73 s, 4H; 6,99 d, 1H; 7,18–7,42 m, 7H; 8,13 s, 3H; 9,70 s, 1H; 10,89 s, 1H
Schmelzpunkt: 179°C
Massenspektrum (DCI/NH₃): m/z 470 (M + H)
Beispiel 37: Hydrochlorid von N-[4-(4-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-propionyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-N-dimethylsulfonharnstoff
Die Verbindung 37 wird ausgehend von der Verbindung 35A (1,2 g; 2,43 mmol) und von Dimethylsulfamoylchlorid (0,39 ml; 3,64 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 37 in Form eines beigefarbenen Pulvers führt (580 mg; 60%).
Elementaranalyse (C₂₅H₃₆Cl₂N₆O₃S, 1,1H₂O), % berechnet: C 50,77; H 6,51; N 14,21; Cl 11,99; % gefunden: C 50,74; H 6,60; N 13,89; Cl 10,61.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,66–2,75 m, 8H; 2,88–3,16 m, 10H; 3,76 large s, 4H; 7,00 d, 1H; 7,15–7,29 m, 6H; 7,43 s, 1H; 8,11 s, 3H; 9,91 s, 1H; 10,89 s, 1H
Schmelzpunkt: 166°C
Beispiel 38: Hydrochlorid von N-[4-(4-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-propionyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-nitrobenzolsulfonamid
Die Verbindung 38 wird ausgehend von der Verbindung 35A (906 mg; 1,84 mmol) und von 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (613 mg; 2,76 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines orangefarbenen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 38 in Form eines orangefarbenen Pulvers führt (896 mg; 71%).
Elementaranalyse (C₂₉H₃₄Cl₂N₆O₅S, 2H₂O), % berechnet: C 50,80; H 5,59; N 12,26; Cl 10,34; % gefunden: C 50,83; H 5,50; N 12,11; Cl 10,33.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,78 t, 2H; 2,90 t, 2H; 3,00–3,16 m, 8H; 3,66 s breit, 4H; 6,96–7,41 m, 8H; 7,97 d, 2H; 8,09 s breit, 3H; 8,37 d, 2H; 10,56 s, 1H; 10,88 s, 1H.
Schmelzpunkt: 184°C
Beispiel 39: Hydrochlorid von N-[4-(4-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-propionyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-benzamid
Die Verbindung 39 wird ausgehend von der Verbindung 35A (1,08 g; 2,18 mmol) und von Benzoylchlorid (0,25 ml; 2,18 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1, Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 39 in Form eines weißen Pulvers führt (869 mg; 68%).
Elementaranalyse (C₃₀H₃₅Cl₂N₅O₂, H₂O), % berechnet: C 61,43; H 6,36; N 11,94; Cl 12,09; % gefunden: C 61,54; H 6,17; N 11,84; Cl 11,79.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,72 t, 2H; 2,93–3,01 m, 6H; 3,21 m, 4H; 3,81 s breit, 4H; 7,00 d, 1H; 7,19–7,55 m, 8H; 7,81 d, 2H; 7,97 d, 2H; 8,14 s breit, 3H; 10,39 s, 1H; 10,90 s, 1H.
Schmelzpunkt: 209°C
Beispiel 40: Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-phenylamin
40A – 4-(4-{2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl]-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-phenylamin
Die Verbindung 40A wird ausgehend von der Verbindung 23A (7,1 g; 13,9 mmol) gemäß den für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 1C beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Der erhaltene braune Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (1 : 1, Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines rosafarbenen Schaums isoliert (6,45 g; 97%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,07 d, 2H; 2,65 m, 4H; 2,75 m, 4H; 2,93 m, 2H; 3,09–3,17 m, 4H; 4,11 t, 2H; 4,56 s, 1H; 6,47–6,58 m, 2H; 6,68–6,75 m, 2H; 6,86–6,90 m, 2H; 7,06–7,08 m, 2H; 7,21 d, 1H; 10,64 s, 1H
40 – Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-phenylamin
Das Produkt 40A (700 mg; 1,46 mmol) in Lösung in Dichlormethan (12 ml) wird mit einer Lösung (~1,5 M) von Salzsäure in Ether (16 ml) behandelt. Nach 1 h Bewegung wird die Mischung bis zur Trockene eingedampft und das gebildete Produkt wird entsalzt. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution durch eine Dichlormethan/Ethylacetat (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 40 in Form eines blassrosa Pulvers führt (669 mg; 87%).
Elementaranalyse (C₂₂H₃₃Cl₄N₅O, 2H₂O), % berechnet: C 48,31; H 6,52; N 12,80; Cl 25,93; % gefunden: C 48,31; H 6,65; N 12,55; Cl 24,95.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,02 m, 4H; 3,30 m, 4H; 3,65 m, 4H; 3,88 d, 2H; 4,51 s breit, 2H; 6,83 dd, 1H; 7,09–7,33 m, 7H; 8,21 s breit, 3H; 10,35 s breit, 3H; 10,95 s, 1H; 11,59 s, 1H.
Schmelzpunkt: 200°C (Zersetzung)
Beispiel 41: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-methansulfonamid
Die Verbindung 41 wird ausgehend von dem Produkt 40A (1 g; 2,08 mmol) und von Methansulfonylchlorid (0,194 ml; 2,50 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 41 in Form eines weißen Pulvers führt (1,01 g; 92%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₃Cl₂N₅O₃S, H₂O), % berechnet: C 50,36; H 6,43; N 12,77; Cl 12,93; % gefunden: C 50,34; H 6,16; N 12,46; Cl 14,31.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,86 s, 3H; 3,00 s breit, 4H; 3,15–3,38 m, 4H; 3,60–3,80 m, 6H; 4,48 t, 2H; 6,80 dd, 1H; 6,97 d, 2H; 7,12 d, 2H; 7,20–7,30 m, 3H; 8,17 s breit, 3H; 9,36 s, 1H; 10,91 s, 1H; 11,49 s, 1H.
Schmelzpunkt: 230°C (Zersetzung)
Beispiel 42: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-methylcarbamat
Die Verbindung 42 wird ausgehend von dem Produkt 40A (1,5 g; 3,13 mmol) und von Ethylchlorformiat (0,27 ml; 3,44 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 6 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines violetten Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 42 in Form eines malvenfarbigen Pulvers führt (612 mg; 36%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₄Cl₃N₅O₃, 0,8H₂O), % berechnet: C 51,35; H 6,35; N 12,48; Cl 18,95; % gefunden: C 51,30; H 6,37; N 12,13; Cl 19,02.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00–3,30 m, 6H; 3,61 s, 3H; 3,68–3,90 m, 8H; 4,48 t, 2H; 6,80 dd, 1H; 6,94 d, 2H; 7,21–7,35 m, 5H; 8,17 s breit, 3H; 9,44 s, 1H; 10,91 s, 1H; 11,41 s, 1H.
Schmelzpunkt: 166°C (Zersetzung)
Beispiel 43: Hydrochlorid von 2-(5-{2-[4-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-1H-indol-3-yl)-ethylamin
Die Verbindung 43 wird ausgehend von der Verbindung 23A (650 mg; 1,92 mmol) und von 2-Methoxy-4-nitrophenylpiperazin (545 mg; 2,3 mmol) gemäß den für die Herstellung von Beispiel 23 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 43 in Form eines gelben Pulvers führt (777 mg; 79%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₁Cl₂N₅O₄, 1H₂O), % berechnet: C 52,08; H 6,27; N 13,20; Cl 13,37; % gefunden: C 52,14; H 6,14; N 13,05; Cl 13,43.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,03 s, 4H; 3,36 m, 4H; 3,63 m, 4H; 3,83 m, 2H; 3,94 s, 3H; 4,50 t, 2H; 6,84 dd, 1H; 7,13 d, 1H; 7,24–7,32 m, 3H; 7,74 d, 1H; 7,86 dd, 1H; 8,15 s breit, 3H; 10,93 s, 1H; 11,60 s, 1H.
Schmelzpunkt: 210°C (Zersetzung)
Beispiel 44: Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
44A – 4-(4-{2-[3-(2-{N-tert.-Butoxylcarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
Die Verbindung 44A wird ausgehend von dem Produkt 23A (2,8 g; 8,19 mmol) und von 4-Cyanophenylpiperazin (3,06 g; 8,19 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 23 beschriebenen Methode hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat (5 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (2,03 g; 50%).
1H-NMR, CDCl₃ (ppm): 1,42 s, 9H; 2,74–2,94 m, 8H; 3,36 m, 6H; 4,20 t, 2H; 4,62 s breit, 1H; 6,83 m, 3H; 7,04 dd, 2H; 7,24 m, 1H; 7,50 m, 2H; 8,11 s, 1H.
44: Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
Das Produkt 44A (707 mg; 1,44 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 2A beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Be handlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 44 in Form eines weißen Pulvers führt (496 mg; 76%).
Elementaranalyse (C₂₃H₂₇N₅O·2,3HCl, H₂O), % berechnet: C 56,22; H 6,42; N 14,25; Cl 16,59; % gefunden: C 56,84; H 6,40; N 14,04; Cl 16,72.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,02 s, 4H; 3,37 m, 4H; 3,62 m, 4H; 4,11 m, 2H; 4,49 t, 2H; 6,84 dd, 1H; 7,13 d, 2H; 7,23–7,32 m, 3H; 7,67 d, 2H; 8,14 s breit, 3H; 10,93 s, 1H; 11,58 s breit, 1H.
Schmelzpunkt: 160°C
Beispiel 45: Hydrochlorid von [2-(5-{2-[4-(4-Aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy}-1H-indol-3-yl)-ethyl]-methylamin
Die Verbindung 44A (600 mg; 1,23 mmol) in Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird unter Stickstoff bei 0°C mit einer molren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (2,5 ml, 2,46 mmol) behandelt. Die Mischung wird dann bei 80°C 12 h bewegt. Das Medium wird dann mit Natriumsulfat/Wasser behandelt, dann durch Celite filtriert.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 45 in Form eines gelben Pulvers führt (281 mg; 44%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₆Cl₃N₅O·1,3H₂O), % berechnet: C 53,35; H 7,20; N 12,96; Cl 19,68; % gefunden: C 53,37; H 7,19; N 12,70; Cl 19,66.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,09–3,28 m, 8H; 3,49–3,93 m, 8H; 4,53 s, 2H; 6,84 dd, 1H; 7,05 d, 2H; 7,23–7,42 m, 5H; 8,39 s breit, 3H; 9,16 s breit, 2H; 10,94 s, 1H; 11,55 s breit, 1H.
Schmelzpunkt: 84°C (Zersetzung)
Beispiel 46: Hydrochlorid von 2-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
46A – 2-(4-{2-[3-(2-{N-tert.-Butoxylcarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
Die Verbindung 46A wird ausgehend von 2-Cyanophenylpiperazin (1 g; 5,34 mmol), von Chloracetylchlorid (0,43 ml; 5,34 mmol) und der Verbindung 1A (660 mg; 2,39 mmol) gemäß der für die Herstellung der Verbindung 1B beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (5 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (1,01 g; 84%).
1H-NMR, CDCl₃ (ppm): 1,40 s, 9H; 2,88 t, 2H; 3,16 m, 4H; 3,41, t, 2H; 3,84 t, 2H; 4,60 s breit, 1H; 4,75 s, 2H; 6,86 dd, 1H; 6,94–7,09 m, 4H; 7,23 m, 1H; 7,43–7,58 m, 2H; 8,10 s breit, 1H.
46: Hydrochlorid von 2-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
Das Produkt 46A (741 mg; 1,47 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 2A beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 46 in Form eines weißen Pulvers führt (388 mg; 60%).
Elementaranalyse (C₂₃H₂₆ClN₅O₂·1,4H₂O), % berechnet: C 59,39; H 6,24; N 15,06; Cl 7,62; % gefunden: C 59,72; H 5,85; N 14,79; Cl 8,14.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00–3,20 m, 8H; 3,69 m, 4H; 4,83 s, 2H; 6,79 dd, 1H; 7,10–7,29 m, 5H; 7,58–7,76 m, 2H; 8,08 s breit, 3H; 10,88 s, 1H.
Schmelzpunkt: 107°C (Zersetzung)
Beispiel 47: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(2-aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
47A – 2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(2-aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethanon
Die Verbindung 46A (3,4 g; 6,8 mmol) in Lösung in Tetrahydrofuran (114 ml) wird in Gegenwart von Raney-Nickel (~200 mg; katalytisch) 48 h einem atmosphärischen Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur unterworfen. Die Mischung wird durch Celite filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90 : 9 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (2,97 g; 86%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,36 s, 9H; 2,70–2,88 m, 6H; 3,17 m, 4H; 3,62 s breit, 4H; 3,77 s, 2H; 4,77 s, 2H; 6,75 dd, 1H; 6,87 t, 1H; 7,00–7,24 m, 6H; 7,43 dd, 1H; 10,65 s, 1H.
47: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(2-aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Verbindung 47A (600 mg; 1,18 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 40 beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 47 in Form eines weißen Pulvers führt (506 mg; 83%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₂Cl₃N₅O₂·1,6H₂O), % berechnet: C 50,62; H 6,50; N 12,83; Cl 19,49; % gefunden: C 50,85; H 6,36; N 12,64; Cl 18,00.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,80–2,99 m, 8H; 3,69 s breit, 4H; 4,11 s, 6H; 4,82 s, 2H; 6,77 dd, 1H; 7,15–7,54 m, 7H; 8,16 s breit, 3H; 8,45 s breit, 3H; 10,86 s, 1H.
Schmelzpunkt: 198°C (Zersetzung)
Beispiel 48: Hydrochlorid von N-[2-[4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzylmethansulfonamid
Die Verbindung 48 wird ausgehend von dem Produkt 47A (800 mg; 1,58 mmol) und von Mesylchlorid (0,27 ml; 3,16 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (83 : 16 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 48 in Form eines weißen Pulvers führt (585 mg; 71%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₁N₅O₄S·1,5HCl, 1H₂O), % berechnet: C 51,63; H 6,23; N 12,54; Cl 9,52; % gefunden: C 51,98; H 6,11; N 12,45; Cl 8,94.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,80–3,00 m, 11H; 3,67 s breit, 4H; 4,26 d, 2H; 4,82 s, 2H; 6,79 dd, 1H; 7,09–7,47 m, 7H; 8,01 s breit, 3H; 10,85 s, 1H.
Schmelzpunkt: 250°C
Beispiel 49: Hydrochlorid von N-[2-[4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzolsulfonamid
Die Verbindung 49 wird ausgehend von der Verbindung 47A (800 mg; 1,58 mmol) und von Benzolsulfonylchlorid (0,22 ml; 1,70 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19,5 : 0,5; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 49 in Form eines weißen Pulvers führt (674 mg; 73%).
Elementaranalyse (C₂₉H₃₄ClN₅O₄S), % berechnet: C 59,63; H 5,87; N 11,99; Cl 6,07; % gefunden: C 59,34; H 5,85; N 11,81; Cl 6,21.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,75 m; 4H; 3,00 m, 4H; 3,54 s breit, 4H; 4,04 s, 2H 4,78 s, 2H; 6,77 dd, 1H; 7,01–7,33 m, 7H; 7,55 m, 3H; 7,80 m, 2H; 7,99 s breit, 4H; 10,84 s, 1H.
Schmelzpunkt: 240°C
Beispiel 50: Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
50A – 4-(4-{2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
Die Verbindung 50A wird ausgehend von 4-Cyanophenylpiperazin (30,1 g; 160,9 mmol), Chloracetylchlorid (12,8 ml; 160,9 mmol) und der Verbindung 1A (7,2 g; 26,06 mmol) gemäß der für die Herstellung der Verbindung 1B beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Ethylacetat/Dichlormethan (2 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines weißen Pulvers isoliert (10,9 g; 83%).
Elementaranalyse (C₂₈H₃₃N₅O₄), % berechnet: C 66,78; H 6,61; N 13,91; % gefunden: C 66,92; H 6,73; N 13,64.
1H-NMR, CDCl₃ (ppm): 1,36 s, 9H; 2,83 t, 2H; 3,25–3,40 m, 6H; 3,75 m, 4H; 4,71 s, 2H; 6,83 m, 3H; 6,97 s, 1H; 7,03 d, 1H; 7,22 d, 1H; 7,45 m, 2H; 8,75 breit s, 1H.
50: Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril
Das Produkt 50A (1 g; 1,98 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 2A beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 50 in Form eines weißen Pulvers führt (728 mg; 88%).
Elementaranalyse (C₂₃H₂₅N₅O₂, 1,3HCl, 0,8H₂O), % berechnet: C 59,37; H 6,04; N 15,05; Cl 9,91; % gefunden: C 59,46; H 5,92; N 14,87; Cl 9,77.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,99 m; 4H; 3,45 m, 4H; 3,68 m, 4H; 4,83 s, 2H; 6,78 dd, 1H; 7,03 d, 2H; 7,19 dd, 2H; 7,26 d, 1H; 7,61 d, 2H; 8,03 s breit, 3H; 10,86 s, 1H.
Schmelzpunkt: 224–226°C
Beispiel 51: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
51A – 2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethanon
Die Verbindung 50A (800 mg; 1,59 mmol) wird unter den für die Herstellung des Produkts 47A ausgehend von 46A beschriebenen Bedingungen hydriert.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (800 mg; 99%).
¹H-NMR, CDCl₃ (ppm): 1,44 s, 9H; 2,91 t, 2H; 3,17 m, 4H; 3,46 m, 2H; 3,80 m, 6H; 4,66 s breit, 1H; 4,78 s, 2H; 6,90 m, 3H; 7,02 d, 1H; 7,11 d, 1H; 7,21–7,29 m, 4H; 8,14 s breit, 1H.
51: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminomethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Verbindung 51A (500 mg; 0,98 mmol) wird dann unter den für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 2A beschriebenen Bedingungen von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (75 : 20 : 5; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Feststoffs isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 51 in Form eines blassgelben Pulvers führt (304 mg; 60%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₂Cl₃N₅O₂, 1,5H₂O), % berechnet: C 50,79; H 6,49; N 12,88; Cl 19,55; % gefunden: C 50,68; H 6,46; N 12,71; Cl 20,09.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,98 large s, 4H; 3,20–3,37 m, 4H; 3,69 m, 4H; 3,90 m, 2H; 4,82 s, 2H; 6,77 dd, 1H; 7,10 d, 2H; 7,18 d, 2H; 7,25 d, 1H; 7,38 d, 2H; 8,13 s breit, 3H; 8,35 s breit, 3H; 10,85 s, 1H.
Schmelzpunkt: 185°C (Zersetzung)
Beispiel 52: Hydrochlorid von N-[4-[4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzyl]-methansulfonamid
Die Verbindung 52 wird ausgehend von dem Produkt 51A (900 mg; 1,77 mmol) und von Mesylchlorid (0,14 ml; 1,77 mmol) unter den für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Feststoffs isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 52 in Form eines weißen Pulvers führt (277 mg; 28%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₃Cl₂N₅O₄S, 0,3H₂O), % berechnet: C 51,12; H 6,01; N 12,42; Cl 12,57; % gefunden: C 51,12; H 6,15; N 12,26; Cl 11,78.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,80 s, 3HH; 2,97 s breit, 4H; 3,25 m, 4H; 3,74 m, 4H; 4,05 s, 2H; 4,81 s, 2H; 6,75 dd, 1H; 7,17–7,29 m, 7H; 7,49 s breit, 1H; 8,05 breit s, 3H; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 154°C (Zersetzung)
Beispiel 53: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-amino-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
53A – 2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-amino-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-ethanon
Die Verbindung 22 in ihrer geschützten Form (NHBOC) (3,06 g; 5,53 mmol) wird unter den für die Herstellung von Beispiel 2 ausgehend von 1C beschriebenen Bedingungen behandelt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (2 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Schaums isoliert (2,3 g; 81%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,72 m, 6H; 3,18 m, 2H; 3,60–3,75 m, 7H; 4,77 s, 2H; 6,05–6,31 m, 2H; 6,75–6,89 m, 2H; 7,07 dd, 2H; 7,23 d, 1H; 10,67 s, 1H.
53: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-amino-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Das Verbindung 53A (600 mg; 1,14 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 40 ausgehend von 40A beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 53 in Form eines weißen Pulvers führt (441 mg; 73%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₂Cl₃N₅O₃, 2,2H₂O), % berechnet: C 48,25; H 6,41; N 12,23; Cl 18,58; % gefunden: C 48,03; H 6,19; N 12,06; Cl 18,72.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00–3,16 m, 8H; 3,71 m, 4H; 3,81 s, 3H; 4,83 s, 2H; 6,77–6,96 m, 3H; 7,10–7,29 m, 4H; 8,14 s breit, 3H; 10,87 s, 1H.
Schmelzpunkt: 190°C
Beispiel 54: Hydrochlorid von N-[4-[4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-3-methoxyphenyl]-methansulfonamid
Die Verbindung 54 wird ausgehend von dem Produkt 53A (1,0 g; 1,91 mmol) und von Mesylchlorid (0,16 ml; 2,10 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Feststoffs isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 54 in Form eines beigefarbenen Pulvers führt (745 mg; 68%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₃Cl₂N₅O₅S, 2H₂O), % berechnet: C 47,21; H 6,11; N 11,47; Cl 11,61; % gefunden: C 47,49; H 5,82; N 11,29; Cl 11,76.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,97–3,16 m, 11H; 3,79 m, 7H; 4,82 s, 2H; 6,80 dd, 1H; 6,85 d, 2H; 7,10–7,28 m, 4H; 8,04 s breit, 3H; 9,68 s, 1H; 10,85 s, 1H.
Schmelzpunkt: 195°C (Zersetzung)
Beispiel 55: Hydrochlorid von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Die Verbindung 55 wird ausgehend von 4-Nitronaphthalenylpiperazin (2,47 g; 9,56 mmol), von Chloracetylchlorid (1,37 ml; 17,2 mmol) und der Verbindung 1A (350 mg; 1,26 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form von gelben Kristallen isoliert, die nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 55 in Form eines orangefarbenen Pulvers führen (340 mg; 49%).
Elementaranalyse (C₂₆H₂₈ClN₅O₉, 2H2O), % berechnet: C 57,19; H 5,91; N 12,83; Cl 6,49; % gefunden: C 57,59; H 5,52; N 12,69; Cl 7,02.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,97 m, 4H; 3,13–3,21 m, 4H; 3,82 m, 4H; 4,84 s, 2H 6,78 dd, 1H; 7,17–7,27 m, 4H; 7,65–7,82 m, 2H; 8,01 s breit, 3H; 8,26–8,35 m, 2H; 8,51 d, 1H; 10,84 s, 1H.
Schmelzpunkt: 183°C
Beispiel 56: Hydrochlorid von 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl]-phenyl-methansulfonat
Die Verbindung 56 wird ausgehend von 4-(Piperazin-1-yl)phenyl-methansulfonat (1,62 g; 6,3 mmol), von Chloracetylchlorid (0,60 ml; 7,54 mmol) und der Verbindung 1A (1,16 g; 4,2 mmol) gemäß der für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 56 in Form eines beigefarbenen Pulvers führt (504 mg; 22%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₀Cl₂N₄O₅S, 1H₂O), % berechnet: C 49,18; H 5,71; N 9,97; Cl 12,62; % gefunden: C 49,13; H 5,67; N 9,82; Cl 11,39.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,97 m, 4H; 3,22 s, 4H; 3,29 s, 3H; 3,65 m, 4H; 4,80 s, 2H; 6,77 dd, 1H; 7,02–7,26 m, 7H; 8,00 s breit, 3H; 10,84 s, 1H.
Schmelzpunkt: 238–240°C (Zersetzung)
Beispiel 57: Hydrochlorid von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on
57A – 6-Chlor-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl)-hexan-1-on
4-Nitrophenylpiperazin (3,0 g; 14,48 mmol) in Lösung in Methylethylketon (105 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (6 g; 43,4 mmol) unter Stickstoff bei 0°C mit 6-Chlorhexansäurechlorid (10,2 g; 58 mmol) behandelt. Nach 2 h Bewegung bei 0°C bis Umgebungstemperatur wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und mit Natronlauge (2 N), dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (30 : 1, dann 10 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das Produkt 57A wird in Form von gelben Kristallen erhalten (4,1 g; 84%).
57H – 6-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on
Eine Mischung der Verbindung 1A (1,87 g; 6,77 mmol) und der Verbindung 57A (4,1 g; 12,2 mmol) in Dimethylformamid (11 ml) wird in Gegenwart von Cäsiumcarbonat (3,3 g; 10,1 mmol) bei 70°C 24 h erwärmt. Das Medium wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat (2 : 1, dann 1 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert (2,5 g; 63%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,34 s, 9H; 1,44–1,72 m, 6H; 2,36 t, 2H; 2,70 t, 2H; 3,12 m, 2H; 3,46 m, 4H; 3,56 m, 4H; 3,92 t, 2H; 6,66 dd, 1H; 6,84 t, 1H; 6,96 m, 3H; 7,04 d, 1H; 7,17 d, 1H; 8,04 d, 2H; 10,58 s, 1H.
57: Hydrochlorid von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on
Die Verbindung 57B (500 mg; 0,86 mmol) wird dann gemäß der für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1C beschriebenen Methode von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 57 in Form eines gelben Pulvers führt (315 mg; 71%).
Elementaranalyse (C₂₆H₃₄ClN₅O₄, 1H₂O), % berechnet: C 58,08; H 6,77; N 13,02; Cl 7,25; % gefunden: C 57,96; H 6,47; N 12,73; Cl 7,48.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,44–1,76 m, 6H; 2,37 t, 2H; 2,96 m, 4H; 3,54 m, 8H; 3,94 t, 2H; 6,70 dd, 1H; 6,95–7,04 m, 3H; 7,15–7,23 m, 2H; 8,02 m, 5H; 10,77 s, 1H.
Schmelzpunkt: 100°C
Beispiel 58: Hydrochlorid von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on
58A – 6-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on
Die Verbindung 57B (2,01 g; 3,46 mmol) wird unter den für die Herstellung von Beispiel 2A beschriebenen Bedingungen hydriert.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (3 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Sirups isoliert (1,89 g; 99%).
1H-NMR, DMSO-d6 (pmm): 1,35 s, 9H; 1,40–1,72 m, 6H; 2,34 t, 2H; 2,68–2,86 m, 6H; 3,12 m, 2H; 3,52 s breit, 4H; 3,92 t, 2H; 4,59 s, 2H; 6,46 d, 2H; 6,67 m, 3H; 6,84 t, 1H; 7,00 dd, 2H; 7,17 d, 1H.
58: Hydrochlorid von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on
Das Verbindung 58A (500 mg; 0,91 mmol) wird dann unter den für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1C beschriebenen Bedingungen von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 58 in Form eines blassrosafarbenen Pulvers führt (270 mg; 60%).
Elementaranalyse (C₂₆H₃₈Cl₃N₅O₂, 1,4H₂O), % berechnet: C 53,46; H 7,04; N 11,99; Cl 18,21; % gefunden: C 53,44; H 6,96; N 11,80; Cl 17,13.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,40–1,80 m, 6H; 2,40 t, 2H; 2,99 s breit, 4H; 3,18 s breit, 4H; 3,64 m, 4H; 3,97 t, 2H; 6,70 dd; 1H; 7,07–7,28 m, 7H; 8,09 s breit, 3H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 150°C
Beispiel 59: Hydrochlorid von N-[4-[4-{6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-hexanoyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-methansulfonamid
Die Verbindung 59 wird ausgehend von dem Produkt 58A (690 mg; 1,25 mmol) und von Mesylchlorid (107 μl; 1,37 mmol) unter den für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 59 in Form eines beigefarbenen Pulvers führt (658 mg; 92%).
Elementaranalyse (C₂₇H₃₉Cl₂N₅O₄S, 0,5H₂O, 0,3EtOH), % berechnet: C 53,20; H 6,61; N 11,49; Cl 11,63; % gefunden: C 53,24; H 6,96; N 11,10; Cl 10,12.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,53–1,75 m, 6H; 2,41 t, 2H; 2,93 s, 3H; 2,99 s breit, 4H; 3,23 s breit, 4H; 3,72 s breit, 4H; 3,97 t, 2H; 6,75 d, 1H; 7,07–7,25 m, 7H; 8,04 s breit, 3H; 9,62 s, 1H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 141°C
Beispiel 60: Hydrochlorid von N-[4-[4-{6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-hexanol}-piperazin-1-yl)-benzyl]-benzolsulfonamid
Die Verbindung 60 wird ausgehend von dem Produkt 58A (690 mg; 1,25 mmol) und von Benzolsulfonylchlorid (176 μl; 1,37 mmol) unter den für die Herstellung von Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 60 in Form eines beigefarbenen Pulvers führt (550 mg; 67%).
Elementaranalyse (C₃₂H₄₁Cl₂N₅O₄S, 0,5H₂O), % berechnet: C 57,22; H 6,30; N 10,43; Cl 10,56; % gefunden: C 57,31; H 6,20; N 10,18; Cl 9,41.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,52–1,75 m, 6H; 2,34 t, 2H; 2,94–3,08 m, 8H; 3,61 s breit, 4H; 3,96 t, 2H; 6,73 dd, 1H; 6,97–7,26 m, 7H; 7,53–7,74 m, 5H; 8,05 breit, s, 3H; 10,05 s, 1H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 132°C
Beispiel 61: Hydrochlorid von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on
61A – 5-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on
Die Verbindung 61A wird ausgehend von 4-Nitrophenylpiperazin (1,1 g; 5,20 mmol), von 5-Chlorpentanoylchlorid (2,6 ml; 20,8 mmol) und der Verbindung 1A (800 mg; 2,89 mmol) unter den für die Herstellung der Verbindung 57B beschriebenen Bedingungen erhalten.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (10 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert (685 mg; 42%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,35 s, 9H; 1,71 m, 4H; 2,46 t, 2H; 2,70 t, 2H; 3,13 m, 2H; 3,47 m, 4H; 3,58 s breit, 4H; 3,95 t, 2H; 6,69 dd, 1H; 6,84 t, 1H; 6,95–7,19 m, 5H; 8,05 d, 2H; 10,58 s, 1H.
61: Hydrochlorid von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on
Das Produkt 61A (300 mg; 0,530 mmol) wird dann unter den für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1C beschriebenen Bedingungen von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 61 in Form eines gelben Pulvers führt (211 mg; 75%).
Elementaranalyse (C₂₅H₃₂ClN₅O₄, 1,7H₂O), % berechnet: C 56,38; H 6,70; N 13,15; Cl 6,66; % gefunden: C 56,33; H 6,58; N 12,88; Cl 7,34.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,75 m, 4H; 2,46 t, 2H; 2,99 m, 4H; 3,51 m, 4H; 3,62 s breit, 4H; 4,00 t, 2H; 6,73 dd, 1H; 6,99–7,27 m, 5H; 7,99 s breit, 3H; 8,08 d, 2H 10,80 s, 1H.
Schmelzpunkt: 120°C
Beispiel 62: Hydrochlorid von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(aminophenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on
Die Verbindung 62 wird ausgehend von dem Produkt 61A (560 mg; 0,99 mmol) unter den für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 62 in Form eines rosafarbenen Pulvers führt (270 mg; 50%).
Elementaranalyse (C₂₅H₃₆Cl₃N₅O₂, 1,5H₂O), % berechnet: C 52,50; H 6,87; N 12,24; Cl 18,59; % gefunden: C 52,42; H 6,94; N 12,01; Cl 17,36.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,72 s breit, 4H; 2,43 t, 2H; 2,97 s breit, 4H; 3,14 m, 4H; 3,62 s breit, 4H; 3,97 t, 2H; 6,71 dd, 1H; 7,06–7,24 m, 7H; 8,03 s breit, 3H; 10,79 s, 1H.
Schmelzpunkt: 170°C
Beispiel 63: Hydrochlorid von 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butan-1-on
Die Verbindung 63 wird ausgehend von 4-Nitrophenylpiperazin (2,0 g; 9,65 mmol), 4-Chlorbutanoylchlorid (4,3 ml; 38,6 mmol) und der Verbindung 1A (1,48 g; 5,36 mmol) unter den für die Herstellung von Beispiel 57 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 63 in Form eines gelben Pulvers führt (919 mg; 35%).
Elementaranalyse (C₂₄H₃₀ClN₅O₄, H₂O), % berechnet: C 56,97; H 6,37; N 13,84; Cl 7,01; % gefunden: C 56,88; H 6,12; N 13,68; Cl 8,89.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,96 t, 2H; 2,54 t, 2H; 2,97 s breit, 4H; 3,49 m, 4H; 3,61 m, 4H; 4,00 t, 2H; 6,72 dd, 1H; 6,95–7,25 m, 5H; 8,05 m, 5H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 120°C
Beispiel 64: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-cyanophenylsulfonamid
64A – N-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylphenyl)-4-cyanobenzolsulfonamid
Die Verbindung 26A (3,0 g; 10,81 mmol) in Lösung in Dichlormethan (80 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (2,21 ml; 11,89 mmol) bei 0°C mit 4-Cyanbenzolsulfonylchlorid (2,18 g; 10,81 mmol) behandelt. Nach 4 h Bewegung bei 0°C bis Umgebungstemperatur wird erneut 4-Cyanbenzolsulfonylchlorid (0,64 g; 3,24 mmol) zugesetzt. Nach 2 h 00 wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene dunkelgrüne Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (25 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert (3,28 mg; 69%).
Elementaranalyse (C₂₂H₂₆N₄O₄S, 0,6H₂O), % berechnet: C 58,29; H 6,07; N 12,36; % gefunden: C 58,17; H 5,76; N 12,03.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,37 s, 9H; 2,97 t, 4H; 3,35 m, 4H; 6,83 q, 4H; 7,79 d, 2H; 8,00d, 2H; 10,08 s, 1H.
64: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-cyanophenylsulfonamid
Die Verbindung 64 wird ausgehend von dem Produkt 64A (3,2 g; 7,23 mmol) unter den für die Herstellung des Beispiels 26 ausgehend von 268 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 64 führt (1,1 g).
Beispiel 65: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-trifluormethanphenylsulfonamid
65A – N-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylphenyl)-4-trifluormethanbenzolsulfonamid
Die Verbindung 26A (3,0 g; 10,81 mmol) in Lösung in Dichlormethan (80 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (2,21 ml; 11,89 mmol) bei 0°C mit 4-Trifluormethanbenzolsulfonylchlorid (2,64 g; 10,81 mmol) behandelt. Nach 4 h Bewegung bei 0°C bis Umgebungstemperatur wird erneut 4-Cyanbenzolsulfonylchlorid (0,75 g; 3,24 mmol) zugesetzt. Nach 2 h 00 wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (30 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert (3,50 mg; 67%).
Elementaranalyse (C₂₂H₂₆N₃O₄SF₃, 0,4H₂O), % berechnet: C 53,63; H 5,48; N 8,53; % gefunden: C 53,61; H 5,61; N 8,40.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,41 s, 9H; 3,00 t, 4H; 3,38 m, 4H; 6,87 q, 4H; 7,91 q, 4H; 10,13 s breit, 1H.
65: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-trifluormethanphenylsulfonamid
Die Verbindung 65 wird ausgehend von dem Produkt 65A (3,5 g; 7,20 mmol) unter den für die Herstellung des Beispiels 26 ausgehend von 26B beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 65 führt (0,97 g).
Beispiel 66: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-methoxyphenylsulfonamid
66A – N-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylphenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid
Die Verbindung 26A (3,0 g; 10,81 mmol) in Lösung in Dichlormethan (80 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (2,21 ml; 11,89 mmol) bei 0°C mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (2,23 g; 10,81 mmol) behandelt. Nach 4 h Bewegung bei 0°C bis Umgebungstemperatur wird erneut 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,67 g; 3,24 mmol) zugesetzt. Nach 2 h 00 wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (30 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert (4,1 g; 84%).
Elementaranalyse (C₂₂H₂₉N₃O₅S, 0,3H₂O), % berechnet: C 58,34; H 6,59; N 9,28; % gefunden: C 58,38; H 6,49; N 9,08.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,96 t, 4H; 3,38 t, 4H; 3,77 s, 3H; 6,83 q, 4H; 7,01 d, 2H; 7,58 d, 2H; 9,69 s, 1H.
66: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-methoxyphenylsulfonamid
Die Verbindung 66 wird ausgehend von dem Produkt 66A (4,1 g; 9,1 mmol) unter den für die Herstellung des Beispiels 26 ausgehend von 26B beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 66 führt (1,6 g).
Beispiel 67: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-fluorphenylsulfonamid
67A – N-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylphenyl)-4-fluorbenzolsulfonamid
Die Verbindung 26A (3,0 g; 10,81 mmol) in Lösung in Dichlormethan (80 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (2,21 ml; 11,89 mmol) bei 0°C mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (2,1 g; 10,81 mmol) behandelt. Nach 4 h Bewegung bei 0°C bis Umgebungstemperatur wird erneut 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,63 g; 3,24 mmol) zugesetzt. Nach 2 h 00 wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (30 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Schaums isoliert (3,6 g; 76%).
Elementaranalyse (C₂₁H₂₆N₃O₄SF, 0,3H₂O), % berechnet: C 57,21; H 6,08; N 9,53; % gefunden: C 57,36; H 6,01; N 9,45.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,39 s, 9H; 2,98 t, 4H; 3,39 t, 4H; 6,84 q, 4H; 7,36 m, 2H; 7,71 m, 2H; 9,86 s, 1H.
67: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-fluorphenylsulfonamid
Die Verbindung 67 wird ausgehend von dem Produkt 67A (3,6 g; 8,26 mmol) unter den für die Herstellung des Beispiels 26 ausgehend von 26B beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 67 führt (1,2 g).
Beispiel 68: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-acetamidophenylsulfonamid
68A – N-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylphenyl)-4-acetamidobenzolsulfonamid
Die Verbindung 26A (3,0 g; 10,81 mmol) in Lösung in Dichlormethan (80 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (2,21 ml; 11,89 mmol) bei 0°C mit 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (2,5 g; 10,81 mmol) behandelt. Nach 4 h Bewegung bei 0°C bis Umgebungstemperatur wird erneut 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (0,76 g; 3,24 mmol) zugesetzt. Nach 1 h 00 wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton (6 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines violetten Schaums isoliert (3,5 g; 69%).
Elementaranalyse (C₂₃H₃₀N₄O₅S, 1H₂O), % berechnet: C 56,08; H 6,55; N 11,37; % gefunden: C 56,16; H 6,29; N 11,00.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,03 s, 3H; 2,95 t, 4H; 3,37 t, 4H; 6,82 q, 4H; 7,60 q, 4H; 9,70 s, 1H; 10,26 s, 1H.
68: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-acetamidophenylsulfonamid
Die Verbindung 68 wird ausgehend von dem Produkt 68A (3,6 g; 8,26 mmol) unter den für die Herstellung des Beispiels 26 ausgehend von 26B beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 68 führt (1,1 g).
Beispiel 69: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-aminophenylsulfonamid
69A – Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-{N-tert.-Butoxycarbonyl}-amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl-phenyl]-4-aminophenylsulfonamid
Die Verbindung 69A wird ausgehend von der Verbindung 26C (1,3 g; 1,96 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 2A ausgehend von 1C beschriebenen Methode hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95 : 4 : 1; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines orangefarbenen Schaums isoliert (1,2 g; 95%).
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,37 s, 9H; 2,73 t, 2H; 3,03–3,16 m, 6H; 3,60 s breit, 4H; 4,77 s, 2H; 5,91 s, 2H; 6,50 d, 2H; 6,74–6,93 m, 6H; 7,06 dd, 2H; 7,20–7,33 m, 4H; 9,41 s, 1H; 10,66 s, 1H.
69: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-aminophenylsulfonamid
Die Verbindung 69A (560 mg; 0,86 mmol) wird dann unter den für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1C beschriebenen Bedingungen von den Schutzgruppen befreit.
Die Reinigung des Produkts in Form der Base erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 69 in Form eines weißen Pulvers führt (407 mg; 72%).
Elementaranalyse (C₂₈H₃₅Cl₃N₆O₄, 3,2H₂O), % berechnet: C 46,99; H 5,83; N 11,74; Cl 14,86; % gefunden: C 46,95; H 5,82; N 11,42; Cl 14,37.
1H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,96 s breit, 4H; 3,23 breit d, 4H; 3,71 m, 4H; 4,79 s, 2H; 6,56 d, 2H; 6,75 dd, 1H; 6,92–7,38 m, 9H; 8,01 s breit, 3H; 9,75 s, 1H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 186°C
Beispiel 70: Hydrochlorid von N-[4-(4-{2-[3-(2-Amino)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-methansulfonylaminophenylsulfonamid
Die Verbindung 70 wird ausgehend von der Verbindung 69A (300 mg; 0,46 mmol) und von Methansulfonylchlorid (36 μl; 1,46 mmol) gemäß der für die Herstellung des Beispiels 3 beschriebenen Methode hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2; Vol./Vol.)-Mischung unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Salzsäure in Ether zu der Verbindung 70 führt (30 mg; 10%).
UNTERSUCHUNG DER AFFINITÄT ZU DEN 5HT_1D-REZEPTOREN
Diese Untersuchung wird gemäß der von Pauwells et al. (Biochem. Pharmacol. 46, 535–538, 1993) beschriebenen Technik ausgeführt.
Präparation der Membranen
Gehirne von Schafen werden im örtlichen Schlachthaus entnommen und in Eis transportiert. Die Nuclei caudati werden entnommen, gewogen und mittels eines Polytron 20 s (Geschwindigkeit 6–7) in 20 Volumen 50 mM Tris-HCl, pH 7,7, homogenisiert. Das Homogenisat wird 10 min bei 48000 g mit einer L5 50E-Zentrifuge (Beckman) zentrifugiert. Der in 20 Volumen 50 mM Tris-HCl, pH 7,7, wieder aufgenommene Bodensatz wird 10 min in ein Wasserbad bei 37°C gesetzt, dann erneut 10 min bei 48000 g zentrifugiert. Der dann erhaltene Bodensatz wird sofort in Fraktionen von 0,5 g Gewebe eingefroren.
Affinitäten
Der Bodensatz wird aufgetaut und mittels eines Dounce in 80 Volumen 50 mM Tris-HCl, pH 7,7, enthaltend 4 mM CaCl₂, 10 μM Pargylin und 0,1% Ascorbinsäure, homogenisiert. Die Affinität wird bei 25°C gemessen, indem während 30 min inkubiert werden:

– 0,1 ml Puffer oder 10 μM Endkonzentration von Sumatriptan, um die nicht-spezifische Bindung zu bestimmen,
– 0,8 ml Membran
– 0,1 ml 3H-5HT (15 bis 30 Ci/mM, New England Nuclear France).

Die Inkubation wird durch die schnelle Filtration durch GF/B-Filter und Spülen mit dreimal 3 ml eisgekühltem Puffer beendet mit Hilfe eines von Brandel hergestellten Erntegeräts, welches erlaubt, 48 Proben zu filtrieren. Die Filter werden in Fläschchen, die 5 ml „emulsifier-safe"-Szintillationsflüssigkeit (Packard) enthalten, gegeben und die Radioaktivität mit einem Tri-carb 4640-Zähler (Packard) gemessen. Die IC₅₀ (Konzentration, die 50% der spezifischen Affinität hemmt) wird graphisch bestimmt.
Die Affinitäten der verschiedenen Produkte, die einen Teil dieser Erfindung bilden, gegenüber 5HT_1A- und 5HT_1B-Rezeptoren wurden gemessen gemäß den Techniken, die beschrieben werden in:

– Peroutka, S. J., Pharmacological differentiation and characterization of 5HT_1A, 5HT_1B and 5HT_1C binding sites in rat frontal cortex, J. Neurochem., 45, 529–540, 1986.

Beispiele des Affinitätsprofils von einigen Molekülen (IC₅₀ × 10^–9 M)
UNTERSUCHUNG DER AGONISTENAKTIVITÄT GEGENÜBER DEN 5-HT_1B-REZEPTOREN
Die Messungen wurden auf der Ebene der Hemmung der Bildung von cAMP, welche durch Forskolin stimuliert und durch einen 5-HT_1D-Rezeptor vermittelt wird, in einer OK-Nierenepithel-Zelllinie ausgeführt, wie auf anderem Wege beschrieben (P. J. Pauwels, C. Palmier, Neuropharmacology, im Druck).
Die ausgeführten Untersuchungen zeigen, dass die meisten der Produkte der Erfindung wie Serotonin in der Lage sind, die Bildung von cAMP in diesem Test wirksam zu blockieren. Beispielsweise weisen die Beispiele 1, 2, 3 (Vergleichsbeispiele) und 5 eine EC₅₀ zwischen 0,3 und 1,2 nM auf.
Untersuchung der Affinität und der Agonistenaktivität gegenüber den humanen Rezeptoren
Die humanen Rezeptoren 5HT_1Da und 5HT_1Db wurden gemäß den von M. Hamblin und M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) und Weinshenk und Koll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992) veröffentlichten Sequenzen kloniert.
Die transitorische Transfektion und die permanente Transfektion durch die Gene dieser Rezeptoren wurde an den Zelllinien Cos-7 und CHO-K₁ unter Einsatz eines Elektroporationsgeräts ausgeführt.
Die Zelllinie HeLa HA7, welche den humanen 5HT_1A-Rezeptor exprimiert, wurde von Tulco (Duke Univ., Durham, N. C., U.S.A.) erhalten und gemäß der Methode von Fargin und Koll., J. Biol. Chem. 264, 14848 (1989) kultiviert.
Die Untersuchung der Bindung der Derivate der Erfindung an die humanen Rezeptoren 5HT_1Da, 5HT_1Db und 5HT_1A wurde gemäß der von P. Pauwels und C. Palmiers (Neuropharmacology, 33, 67, 1994) beschriebenen Methoden ausgeführt.
Die Inkubationsmedien für diese Bindungsmessungen umfassen 0,4 ml Zellmembranpräparation, 0,05 ml eines tritiummarkierten Liganden [[3H]-5CT (Endkonzentration: 2 nM) für die 5HT_1Da- und 5HT_1Db-Rezeptoren und [3H]-8OH-DPAT (Endkonzentration: 1 nM) für den 5HT_1A-Rezeptor] und 0,05 ml des zu testenden Moleküls (Endkonzentrationen von 0,1 nM bis 1000 nM) oder 10 μM (Endkonzentration) Serotonin (5HT_1Da und 5HT_1Db) oder 1 μM (Endkonzentration) Spiroxatrin (5HT_1A).
Die Untersuchung der Hemmung der Bildung von cyclischem AMP (stimuliert durch Forskolin), welche durch den humanen 5HT_1Db-Rezeptor vermittelt wird, wurde in den CHO-K1-Zellen ausgeführt, die durch den Rezeptor gemäß der zuvor für den 5HT_1B-Rezeptor beschriebenen Technik (P. Pauwels und C. Palmier, Neuropharmacology, 33, 67, 1994) transfiziert worden waren.
Veranschaulichung des Profils von einigen Molekülen der Erfindung
Die oben beschriebenen verschiedenen Beispiele zeigen klar, dass die Produkte der Erfindung hervorragende Liganden für die humanen Rezeptoren 5HT_1Da und 5HT_1Db sind und hervorragende Agonisten auf der Ebene des humanen 5HT_1Db-Rezeptors sind. Die neuen von Arylpiperazinen abgeleiteten Indolverbindungen, die einen Teil dieser Erfindung bilden, sind Liganden, die eine herausragende Affinität für die Rezeptoren 5HT_1D und 5HT_1B haben, wie dies die oben beschriebenen Beispiele zeigen. Zahlreiche Verbindungen, die einen wesentlichen Teil der Erfindung bilden, weisen außerdem den Vorteil auf, dass sie verglichen mit den Rezeptoren, 5HT_1A, 5HT_1C, 5HT₂, α₁, α₂, D₂ besonders selektiv gegenüber dem Rezeptor 5HT_1D sind. Die Selektivität der Verbindungen der Erfindung und insbesondere ihre präferentielle Affinität gegenüber dem 5HT_1D-Rezeptor verglichen mit dem 5HT_1A-Rezeptor stellen einen sehr wichtigen Vorteil bezogen auf die bis heute bekannten Liganden des 5HT_1D-Rezeptors (siehe Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 27, Kapitel 3, S. 25; Academic Press, 1992) dar.
Bei der Therapie beim Menschen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders nützlich für die Behandlung und die Verhütung von mit Serotonin in Verbindung stehenden Erkrankungen auf der Ebene des zentralen Nervensystems und des vaskulären Systems. Diese Verbindungen können folglich nützlich sein bei der Behandlung und Verhütung von Depressionen, obsessiv-kompulsiven Erkrankungen oder Störungen, Ernährungsstörungen oder -krankheiten, wie Bulimie und Anorexie, Aggressivität, Alkoholismus, übermäßigem Tabakkonsum, Bluthochdruck, Erbrechen, sexuellen Dysfunktionen, asozialem Verhalten, Angst, Migräne, Alzheimer'-Krankheit und Gedächtnisstörungen. Die Erfindung betrifft gleichfalls die Arzneimittel, die aus wenigstens einer Verbindung der Formel (I) in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit einem jeglichen anderen aus pharmazeutischer Sicht verträglichen Produkt, welches inert oder physiologisch aktiv sein kann, kombiniert ist, gebildet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege eingesetzt werden.
Als feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulate eingesetzt werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter einem Argonstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können gleichfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, ein Färbemittel, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack, umfassen. Als flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixire, die pharmazeutisch annehmbar sind und inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, pflanzliche Öle oder Paraffinöl, enthalten, einsetzen. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösemittel oder Vehikel kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösemittel einsetzen. Diese Zusammensetzungen können gleichfalls Hilfsstoffe oder Adjuvantien, insbesondere Benetzungsmittel, Isotonie gewährleistende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen erfolgen, beispielsweise durch Sterilfiltration, indem in die Zusammensetzung sterilisierende Agentien eingebracht werden, durch Bestrahlung oder durch Erwärmung. Sie können gleichfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen, die im Zeitpunkt des Einsatzes in sterilem Wasser oder einem jeglichen anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können, hergestellt werden.
Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Trägerstoffe oder Exzipienzien, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole, enthalten.
Die Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem eingesetzten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,001 g und 1 g (vorzugsweise zwischen 0,005 g und 0,25 g) pro Tag vorzugsweise auf oralem Wege für einen Erwachsenen, mit Einheitsdosen, die von 0,1 mg bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise von 1 mg bis 50 mg gehen.
Allgemein wird der Arzt die geeignete Posologie abhängig vom Alter, dem Gewicht und allen anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten eigentümlich sind, bestimmen. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen [in diesen Beispielen bezeichnet der Begriff „Wirkstoff" eine oder mehrere (im allgemeinen eine) der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung]:
Tabletten
Man kann diese durch direkte Verdichtung herstellen, oder indem eine nasse Granulation durchlaufen wird. Die Vorgehensweise durch direkte Verdichtung ist bevorzugt, sie wird aber möglicherweise nicht in allen Fällen je nach den Dosen und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs geeignet sein. A – Durch direkte Verdichtung

mg für 1 Tablette

Wirkstoff 10,0

mikrokristalline Cellulose B. P. C. 89,5

Magnesiumstearat 0,5

100,00
Man siebt den Wirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 μm quer, man mischt mit den Trägersubstanzen bzw. Exzipienzien und man verdichtet mit Hilfe von Stempeln von 6,0 mm. Man kann Tabletten herstellen, die andere mechanische Widerstandsfähigkeiten aufweisen, indem das Verdichtungsgewicht durch Verwendung von geeigneten Stempeln modifiziert wird. B – Nasse Granulation

mg für 1 Tablette

Wirkstoff 10,0

Lactose, Codex 74,5

Stärke, Codex 10,0

vorgelierte Maisstärke, Codex 5,0

Magnesiumstearat 0,5

Gewicht bei der Verdichtung 100,00
Man siebt den Wirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 μm und man mischt mit der Lactose, der Stärke und der vorgelierten Stärke. Man befeuchtet die vermischten Pulver mit gereinigtem Wasser, man überführt sie in Körnchen, man trocknet, man siebt und man mischt mit Magnesiumstearat. Die gleitfähig gemachten Körnchen werden in Tabletten überführt wie für die Rezepturen durch direkte Verdichtung. Man kann auf die Tabletten einen Überzugsfilm mittels geeigneter filmbildender Materialien, beispielsweise Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, gemäß klassischen Techniken aufbringen. Man kann die Tabletten gleichfalls mit Zucker überziehen. Kapseln

mg für 1 Kapsel

Wirkstoff 10,0

Stärke 1500 89,5

Magnesiumstearat, Codex 0,5

Gewicht beim Befüllen 100,00
Man siebt den Wirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 μm und man mischt mit den anderen Substanzen. Man füllt die Mischung an einer geeigneten Befüllungsmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein. Man kann andere Dosierungseinheiten herstellen, indem das Befüllungsgewicht modifiziert wird und, wenn dies erforderlich ist, indem die Abmessung der Kapsel geändert wird. Sirup

mg pro Dosis von 5 ml

Wirkstoff 10,0

Saccharose, Codex 2750,0

Glycerin, Codex 500,0

Puffer ) Aroma ) Färbemittel ) Konservierungsmittel ) destillliertes Wasser auf 5,0
Man löst den Wirkstoff, den Puffer, das Aroma, das Färbemittel und das Konservierungsmittel in einem Teil des Wassers und man setzt das Glycerin zu. Man erwärmt den Rest des Wassers auf 80°C und man löst darin die Sacharose, dann kühlt man ab. Man gibt die beiden Lösungen zusammen, man stellt das Volumen ein und man mischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt. Zäpfchen

Wirkstoff 10,0 mg

Witepsol H15, Ergänzung auf 1,0 g
Man stellt eine Suspension des Wirkstoffs in dem Witepsol H15 her und man füllt diese in eine geeignete Maschine mit Formen für Zäpfchen von 1 g ein. Flüssigkeit für eine Verabreichung durch intravenöse Injektion

g/l

Wirkstoff 2,0

Wasser für die Injektion, Codex, Ergänzung auf 1000,0
Man kann Natriumchlorid zusetzen, um die Tonizität der Lösung zu regulieren, und den pH auf die maximale Stabilität und/oder, um die Auflösung des Wirkstoffs zu vereinfachen, mittels einer verdünnten Säure oder einer verdünnten Base oder, indem man geeignete Puffersalze zusetzt, einstellen. Man stellt die Lösung her, man klärt sie und man füllt sie in Ampullen von geeigneter Abmessung ein, die man durch Schmelzen des Glases zuschmilzt. Man kann die Flüssigkeit für die Injektion gleichfalls durch Erwärmen im Autoklaven gemäß einem der akzeptablen Zyklen sterilisieren. Man kann die Lösung gleichfalls durch Filtration sterilisieren und unter aseptischen Bedingungen in eine sterile Ampulle einfüllen. Die Lösung kann in die Ampullen unter Gasatmosphäre eingefüllt werden. Kartuschen für die Inhalation

g/Kartusche

Mikronisierter Wirkstoff 1,0

Lactose, Codex 39,0
Der Wirkstoff wird in einer Fluidenergie-Mühle („broyeur á énergie de fluide") mikronisiert und in den Zustand von feinen Teilchen überführt vor dem Mischen mit Lactose für Tabletten in einem Hochenergiemischer. Die pulverförmige Mischung wird an einer geeigneten Verkapselungsmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt. Der Inhalt der Kartuschen wird mit Hilfe eines Pulverinhalators verabreicht.
Unter Druck stehendes Aerosol mit Dosierventil
Der Wirkstoff wird in einer Fluidenergie-Mühle („broyeur á énergie de fluide") mikronisiert und in den Zustand von feinen Teilchen überführt. Man mischt die Ölsäure mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10–15°C und man setzt der Lösung mit Hilfe eines Mischers mit hoher Scherwirkung das mikronisierte Arzneimittel zu. Die Suspension wird in abgemessener Menge in Aerosolbehälter aus Aluminium eingefüllt, auf welchen man geeignete Dosierventile, welche eine Dosis von 85 mg der Suspension abgeben, befestigt; das Dichlordifluormethan wird in die Behältnisse durch Injektion durch die Ventile hindurch eingefüllt.

Claims

Verbindungen, welche der allgemeinen Formel (I) entsprechen
in welcher: R₁ für einen Rest NH₂, NO₂, NR₅R₆, NHSO₂R₇ oder CN, welcher sich in o-, m- oder p-Position an dem aromatischen Ring befinden kann, steht, Z für C=O, (CH₂)_n oder ferner CO(CH₂)_n steht; wobei n zwischen 1 und 5 beträgt; X für CH₂ oder O steht, R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest stehen, R₇ für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, welcher 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst, oder einen Heterocyclus mit 5 Atomen, welcher ein oder mehrere Schwefelatom(e) enthält, steht oder R₇ für -NMe₂ steht, wenn R₅ und R₆ für ein Wasserstoffatom stehen und Z für C=O steht, deren Salze und Solvate, welche für eine therapeutische Verwendung annehmbar sind.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter: 2-[3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon. 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon. N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-methansulfonamid. Thiophen-2-{N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)phenyl]-sulfonamid. 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on. 3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on. N-[4-(4-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-propionyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-N-dimethylsulfonharnstoff. 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-phenylamin. N-[4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-methansulfonamid. 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-ethyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril. 2-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril. 4-(4-{2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-acetyl}-piperazin-1-yl)-benzonitril. 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-hexan-1-on. N-[4-(4-{6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-hexanoyl}-piperazin-1-yl)-phenyl]-methansulfonamid. 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on.
deren Salzen und Solvaten, welche für eine therapeutische Verwendung annehmbar sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die R₆ für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonat der Formel (II)
in welcher R₁, Z, X und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind und R₈ für einen tert.-Butyl- oder Benzylrest steht, umwandelt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel (III)
in welcher R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem indolischen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV)
in welcher Z, X, R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, R'₆ für R₆ steht, wobei R₆ wie in Anspruch 1 definiert ist, L für eine austretende Gruppe steht, welche vorteilhafterweise in der Gruppe, welche aus einem Halogen (Chlor, Brom oder Iod) oder einem O-Mesyl-, O-Trifluormethansulfonyl- oder O-Tosylrest gebildet wird, ausgewählt wird, reagieren lässt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel (III), in welcher R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem indolischen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV), in welcher Z, X, R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, R'₆ für CO₂R₈ steht, wobei R₈ wie in Anspruch 3 definiert ist, L für eine austretende Gruppe steht, welche vorteilhafterweise in der Gruppe, welche aus einem Halogen (Chlor, Brom oder Iod) oder einem O-Mesyl-, O-Trifluormethansulfonyl- oder O-Tosylrest gebildet wird, ausgewählt wird, reagieren lässt und man eine Verbindung der Formel (II) erhält, welche man in eine Verbindung der Formel (I) durch das Verfahren gemäß Anspruch 3 umwandelt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V)
in welcher R₁ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine austretende Gruppe steht, welche vorteilhafterweise in der Gruppe, welche aus einem Halogen (vorzugsweise einem Brom-, Iod- oder Chloratom), einem O-Mesylat, O-Triflat oder O-Tosylat gebildet wird, ausgewählt wird, mit einem Serotonin-Derivat der allgemeinen Formel (VI)
in welcher R'₆ für R₆ steht, wobei R₆ wie in Anspruch 1 definiert ist, und R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist, reagieren lässt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V), in welcher R₁ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine austretende Gruppe steht, welche vorteilhafterweise in der Gruppe, welche aus einem Halogen (vorzugsweise einem Brom-, Iod- oder Chloratom), einem O-Mesylat, O-Triflat oder O-Tosylat gebildet wird, ausgewählt wird, mit einem Serotonin-Derivat der allgemeinen Formel (VI), in welcher R'₆ für CO₂R₈ steht, wobei R₈ wie in Anspruch 3 definiert ist, und R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist, reagieren lässt und man eine Verbindung der Formel (II) erhält, welche man in eine Verbindung der Formel (I) durch das Verfahren gemäß Anspruch 3 umwandelt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für welche Z für CO steht und X für CH₂ steht, welches darin besteht, eine α,β-ungesättigte Säure der allgemeinen Struktur (VII)
nacheinander mit einem 5-Bromindolderivat der allgemeinen Struktur (VIII)
welches derart ist, dass R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist und R₆ wie in Anspruch 1 definiert ist, und nach Aktivierung der Säurefunktion zu einem Säurechlorid oder aktivierten Ester mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Struktur (III) zu kondensieren, gefolgt von der Reduktion der Doppelbindung durch Hydrierung auf Palladium/Kohlenstoff.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für welche R₁ für NH₂ steht, welches darin besteht, entweder eine Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ für NO₂ steht, zu reduzieren oder eine Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ für NO₂ steht, zu reduzieren, dann die er haltene Verbindung in eine Verbindung der Formel (I) durch das Verfahren gemäß Anspruch 3 umzuwandeln.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für welche R₁ für NR₅R₆, NHSO₂R₇ steht, wobei R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind, welches darin besteht, entweder ein der Formel (I), in welcher R₁ für NH₂ steht, entsprechendes Derivat zu funktionalisieren oder ein Formel (II), in welcher R₁ für NH₂ steht, entsprechendes Derivat zu funktionalisieren, dann die erhaltene Verbindung in eine Verbindung der Formel (I) durch das Verfahren gemäß Anspruch 3 umzuwandeln.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein Salz oder ein Derivat, welches eine Schutzgruppe einer solchen Verbindung umfasst, in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoffe eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, für die sowohl heilende als auch präventive Behandlung von mit Serotonin in Verbindung stehenden Erkrankungen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoffe eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, für die sowohl heilende als auch präventive Behandlung von Migräne-Krisen, vaskulären Algien des Gesichts und chronischen vaskulären Kopfschmerzen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoffe eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 in Kombinati on mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, für die sowohl heilende als auch präventive Behandlung von Depressionen, obsessiv-kompulsiven Erkrankungen oder Störungen, Angst und Panikattacken, Schizophrenie, Aggressivität und/oder Alkoholismus und/oder asozialem Verhalten, Ernährungsstörungen oder -krankheiten, wie Bulimie und Anorexie, sexuellen Dysfunktionen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise Parkinson'-Krankheit oder Alzheimer'-Krankheit.