JP3553071B2 - ５ｈｔ１様、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄレセプターのリガンドとしてのインドール誘導アリールピペラジン - Google Patents
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Description
本発明は、新規なインドール誘導アリールピペラジン、これらの製造方法およびそれらの治療上の使用に関する。
本発明による組成物は、5HT1様レセプターとして普通に知られているレセプター、特にP.Humphrey、P.HartigおよびD.Hoyer（TiPS、14、233−236、1993）が提案する新しい命名法によって、5HT1Bおよび5HT1Dレセプターとして知られているレセプター、に対して非常に高い親和性および非常にすぐれた選択性を有するリガンドである。
本発明の活性成分を包含する（単独でまたは他の治療剤と組み合わせて）薬物は、5HT1B、5HT1Dαおよび5HT1Dβレセプターを包含する5HT1様レセプターに関係する疾患の治療的および予防的の双方の処置において、内因性リガンド（一般にセロトニン）の活性の調節解除（deregulation）または改変に使用することができる。
そのうえ、セロトニンはある種の疾患、例えば、抑うつ、疼痛、強迫痙攣性疾患、恐慌性発作、肥満症、精神分裂病、不安、ある種の性的機能障害または変性のある種の形態、例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病に、おいてある役割を果たす［参照、例えば、S.Langer、N.Brunello、G.RacagniおよびJ.Mendlecvicz、“Serotonin receptors subtypes:pharmacological significance and clinical implications"、Karger編（1992）、B.E.Leonard、Int、Clin.Psychopharmacology、７、13−21（1992）、D.G.Grahame−Smith、Int.Clin.Psycopharmacology、６、Suppl.4、６−13（1992）、E.ZifaおよびG.Fillion、Pharmacological Reviews、44、401−458（1992）、およびR.W.Fuller、J.Clin.Psychiatry、53、36−45（1992）］。
本発明の化合物は、5HT1様レセプターの強力な選択的リガンドであり、これらのレセプターに関して作用物質（agonist）、部分的作用物質または拮抗物質（antagonist）として作用することができ、従って前述のセロトニンに関係する疾患に適用することができる。
さらに、本発明の化合物の大部分は5HT1Bおよび5HT1Dレセプターの強力な（それらの親和性およびそれらの固有の活性または有効性に関して）かつ選択的作用物質である。5HT1様レセプターおよび特に5HT1Dレセプターの作用物質は選択的血管収縮活性を有し、そして片頭痛および血管痙攣性疾患の治療において使用される［（参照、例えば、A.Doenicke et al.、The Lancet、１、1309−1311（1988）、M.D.FerrariおよびP.R.Saxena、Cephalalgia、13、151−165（1993）、S.J.Peroutka、Headache、30、５−11（1990）、M.A.Moskowitz、TiPS、13、307−311（1992）、W.Feniuk、P.P.Humphrey、M.S.Perren、H.E.ConnorおよびE.T.Whalley、J.Neutrol.、238、S57−S61（1991）およびA.V.DeligonisおよびS.J.Peroutka、Headache、31、228−231（1991）］。
本発明の化合物は、大部分、5HT1様レセプターの強力なかつ選択的作用物質であるので、特に「古典的（classic）」（前兆を伴う）および「普通の」（前兆を伴わない）片頭痛性発作、顔面血管性疼痛、慢性血管性頭痛および血管痙攣性疾患の治療的および予防的処置において使用される。
この分野における先行技術は、特に下記の文献により例示される：
− フランス国特許出願第F9215919号（30/12/92）および同第F9307982号（30/6/93）は、5HT1B−5HT1Dレセプターのリガンドとして、それぞれ、ピペラジンおよびアリールアミンから誘導された新しいインドール化合物を記載している。
− 特許出願FR第2,671,971号は、5HT1Dレセプターに対してすぐれた親和性を有するトリプタミンの５−Ｏ−カルボキシメチル化誘導体を記載している。
− 欧州特許出願第0,313,397号、同第0,486,666号、同第0,494,774−A1号、同第0,497,512−A2号、同第0,501,568−A1号、同第0,464,558号および同第0,548,813−A1号および特許出願WO第92/13856号は、5HT1様レセプターの作用物質としてトリプタミンから誘導された複素環式誘導体を記載している。
− 欧州特許出願第0,533,266号、同第0,533,267号および同第0,533,268号は、5HT1Dレセプターの拮抗物質としてアリールピペラジンから誘導されたベンズアミドを特許請求している。
それにもかかわらず、これらの特許は、いずれの場合においても、本発明の一部分を形成するインドールピペラジン誘導体を記載または示唆していない：本発明は、先行技術の最も密接な誘導体（および特にフランス国特許出願第F9215919号、1992年12月30日提出）から、それらの新規なかつ異なる化学的構造によるばかりでなく、かつまたそれらの生物学プロフィルおよびそれらの処置の可能性により、区別される、インドール誘導アリールピペラジンの新規なクラスを記載する。なぜなら、本発明による多数の化合物は、同一分子において最初に、5HT1Bまたは5HT1Dレセプターに対する非常に強い親和性、5HT1Aレセプターに関する高い選択性、および顕著な作用物質の有効性（本質的な活性）を兼備するという利点を有するからである。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）に対応する化合物、それらの塩、溶媒和物および治療上の使用において許容される生物前駆物質に関する：
（式中、
R1はNH2、NO2、NH−NH2、NH−OH、NCOR7（OH）、NR5R6、NHCOR7、NHCONR5R7、NHSO2R7、NHCO2R7、SO2R7、SO2NHR7、NHCH2SR7、NHCH2S（Ｏ）R7、NHCH2SO2R7、CN、NHCONH2、SO2NH2、Ｎ（SO2R7）２、CH2NR5R6、CH2NHCOR7、CH2NHCONR5R6、CH2NHSO2R7、CH2NHCO2R7またはOSO2R7基を表し、これらは芳香族環上のｏ、ｍまたはｐ位に存在することができ、
R'1は芳香族環上の種々の位置に存在させることができる１以上の置換基の複数、例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロアルキル、OH、SR5、OR5またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）を表すか、またはR'1はR1と同一であることができ、
ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、SO2、（CH2）ｎまたは−CO（CH2）ｎ−を表し、ここでｎは１〜５であり、
R2およびR'2は同一であるか、または異なり、各々は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキルまたはアリール−アルキル基（これらはハロゲン原子またはアルキル、アリール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
ＸはCH2またはＯを表すか、またはR1R'1基はＣ−Ｃ二重結合を表し、
R3は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはフェニル、アルキル、アリール、COR7、CO2R7、CONHR7またはSO2R7基を表し、
R4は水素、塩素、フッ素または臭素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
R5およびR6は同一であるか、または異なり、各々は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、またはアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチルを表し、
R7は１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル、アリール基（例えば、フェニル）、複素環式基（例えば、１以上の硫黄、酸素または窒素原子を含有する５員の複素環式基）またはアリールアルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）を表し、ここで芳香族環はアルキル（メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、チオール、エーテル（OCH3、OC2H5またはOCH（Me）２）、チオエーテル（SCH3またはSC2H5）、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）、ニトリル、アセチル、カルボニル（COR5）、カルボキシル（CO2R5）、ニトロ（NO2）、アミン（NR5R6）、NHSO2R5、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONR5R6またはNHSO2NR5R6基により種々の位置において種々に置換されることができる）
上記の定義および下記の定義において、特記しない限り、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基は１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含有する。式（Ｉ）において、ハロゲン原子は好ましくは塩素、フッ素または臭素原子である。
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物は異性体の型を有する。
これらの化合物のラセミ体または純粋な鏡像異性体は、また、本発明の一部分を形成する。
本発明は、また、治療上の使用において許容されるこれらの化合物の塩、溶媒和物（例えば、水和物）および生物前駆物質を包含する。
一般式（Ｉ）のインドールの治療上の使用において許容される塩の例は、下記のものが挙げられる：有機または無機の酸との付加により形成された塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩。他の塩、例えば、硫酸クレアチニン付加塩は、式（Ｉ）の化合物の製造において有用であることがある。
本発明において使用する表現「生物前駆物質（bioprecursor）」は、構造が式（Ｉ）の化合物のそれと異なるが、動物またはヒトに投与したとき、体の中で式（Ｉ）の化合物に変換される化合物に適用される。
本発明による化合物の価値あるクラスは、下記の一般式（I a）に対応する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）および治療上の使用において許容される生物前駆物質である：
（式中、R1、R'1、Ｚ、Ｘ、R5およびR6は式（Ｉ）において定義した通りである）。
本発明は、また、後述する方法により、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）または治療上の使用において許容される生物前駆物質を製造することを包含する。
一般に、R6が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、式（II）
（式中、R'1、R1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4およびR5は上記の通りであり、そしてR'6はCOR8またはCO2R8基、好ましくはCO2R8であり、ここでR8は好ましくはｔ−ブチルまたはベンジルを表す）の誘導体から製造される。R'6がCO2t−ブチル（BOC）基である式（II）の化合物を、R6が水素である式（Ｉ）の化合物に変換する反応は、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸、を使用して、有機溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、の中で、−15℃〜40℃の温度において実施される。R'6がCO2CH2C6H5（普通にＺという）基である式（II）の化合物を、R6が水素である式（Ｉ）の化合物に変換する反応は、好ましくは、接触水素化により、例えば、炭素担持パラジウムを触媒として使用して、水素圧下に、溶媒、例えば、THF、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル（これは10％までの酢酸またはクエン酸を含有することができる）の中で、０℃〜60℃の温度において実施される。下記の定義において、表現「R6は上記の通りである」は、R6がR'6を表すことができることを意味するとして見なすべきである。
R'1、R1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5、R6およびR8が上記の通りであり、そしてＸが酸素原子を表す式（Ｉ）の誘導体は、一般に、一般式（III）
（式中、R1およびR'1、Ｚ、R2およびR'2は式（Ｉ）において定義した通り用であり、そしてＬは離脱基、例えば、ハロゲン（好ましくは臭素、ヨウ素または塩素原子を表す）またはＯ−メシレート、Ｏ−トリフレートまたはＯ−トシレートを表す）の誘導体を、一般式（IV）：
（式中、R3、R4、R5およびR6基は上記の通りである）のセロトニン誘導体と縮合させることによって製造される。
式（III）の誘導体と式（IV）の誘導体との縮合による式（Ｉ）の誘導体の製造は、一般に、有機塩基（NaH、KH、Et3N、DBU、DBN、TMP、DIPEA、ｔ−BuOK）または無機塩基（K2CO3、KHCO3、NaHCO3、CS2CO3、KOH、NaOH、CaCO3など）の存在下に、無水溶媒、例えば、THF、DMF、DMSO、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはDMEの中で、20℃〜140℃の温度において、触媒として塩（これはKI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgCIO4、Ag2CO3、KF、Bu4NFまたはCsF）の存在下または非存在下において実施することができる。式（Ｉ）の誘導体を得るための式（III）および式（IV）の誘導体の縮合を実施するための実験的条件の選択は、反応成分（III）および（IV）の中の置換基の特質、特にＺ、R2およびR'2基の特質に、依存することが非常に明らかである。１例として、Ｚがカルボニル（CO）官能基であり、R2が水素原子でありそしてＸがハロゲンであるとき、（Ｉ）を生成する（III）と（IV）との間の縮合は、好ましくは、80℃において、メチルエチルケトンの中で、過剰量のK2CO3および触媒量のKIの存在下に実施する。Ｚがカルボニルであり、そしてR2およびR'2の双方が水素以外であるとき、好ましい方法は式（IV）の誘導体をこの式（III）の誘導体と、銀塩、例えば、トリフルオロ酢酸銀、および無機塩基、例えば、K2CO3、の存在下に反応させることを含んでなる。Ｚ基が（CH2）ｎとして定義されるとき、（III）と（IV）との間の縮合は、DMFまたはDMSOのような溶媒の中で、DBUまたはDIPEAのような塩基の存在下に、100℃において、触媒量のBu4NIまたはKIの存在において実施される。別の方法は、中性の条件下に、DMFの中で、大過剰量のフッ化物、例えば、KF、CsFまたはBu4NFの存在下において、（III）および（IV）誘導体を縮合させることを含んでなる。
R1、R'1、R2、R'2およびＬ置換基が上記において定義した通りである一般式（III）の化合物は、Ｚ基の特質に従い異なる方法により製造される。従って、Ｚがアミド官能基の部分を形成するカルボニル基である式（III）の誘導体は、一般式（Ｖ）
（式中、R1およびR'1は式（Ｉ）において定義した通りである）のピペラジンを、式（VI）
（式中、R2およびR'2は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＺはＣ＝Ｏを表す）の誘導体と反応させることによって得られる。この反応は、アリールアミン（Ｖ）および酸塩化物（VI）からＺがCOでありそしてＸがClである式（III）の誘導体の製造を可能とし、アミンおよび酸塩化物からアミドを生成する周知の反応であり、そして溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、DMEまたはアセトニトリルの中で、−20℃〜80℃の温度において、塩基、例えば、第三アミン（DBU、Et3NまたはDIPEA）または無機塩基、例えば、炭酸塩（KHCO3、NaHCO3、K2CO2、Na2CO3またはCs2CO3）、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在において実施することができる。
Ｚが−（CH2）ｎ−基を表す式（III）の誘導体は、一般に、一般式（Ｖ）のアリールアミンを、式（VII）
（式中、Ｌは離脱基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはメシレート、トシレートまたはトリフレート基を表し、R2およびR'2は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてL'はＬと同一であるか、またはOR'基を表し、ここでR'はアルコールのための保護基、例えば、シリルエーテル（SiMe3、SitBuMe2またはSiC6H5Me2）、テトラヒドロピランまたはベンジルまたはトリチルとして定義される）の誘導体と縮合させることによって製造される。L'がＬ以外である場合において、式（Ｖ）のピペラジンと中間体（VII）との間の縮合に引き続いて、OR'保護基を加水分解して中間体のアルコール誘導体を生成し、これをR1、R'1、R2、R'2およびＬが上記において定義した通りである化合物（III）を生ずる離脱基に変換することは明瞭に理解される。前述の手順において、アルコールへのOR'官能基の加水分解は、R'の特質に従い記載された適当な方法により実施し（T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley ＆ Sons、1981、の研究をを参照のこと）そしてこのようにして得られたアルコールの離脱基への変換［（化合物（III）を得るため）］は、この種類の変換について周知の技術および方法によって、例えば、SOCl2またはPOCl3をジクロロメタンの中で使用して、ＬがClである式（III）の誘導体を生成し、PBr3またはBr2PPh3を使用してＬがBrである式（III）の誘導体を生成し、PI3またはP2I4を使用してＬがＩである式（III）の誘導体を生成し、塩化トシルを使用してＬがOTosである式（III）の生成し、塩化メシルを使用してＬがOMesである式（III）の誘導体を生成し、そして最後にトリフル酸無水物を使用してＬがOTfである式（III）の誘導体を生成することによって、実施する。
ＺがSO2である式（III）の誘導体は、一般に、R1およびR'1基が一般式（Ｉ）において定義した通りである一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体を、R2およびR'2が式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＺがSO2を表す式（VI）の誘導体と反応させることによって製造される。
一般式（Ｉ）の化合物は、また、上記において定義した通りである一般式（Ｖ）のアリールピペラジンを一般式（VIII）
（式中、R2、R'2、R3、R4、R5およびR6は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＬは離脱基、例えば、ハロゲン（好ましくは臭素、ヨウ素または塩素原子）、メシレート、トシレートまたはトリフレート、または離脱基の前駆体、例えば、ヒドロキシル基である）のセロトニン誘導体で処理することを含んでなる他の方法により製造することができる。
Ｚが−（CH2）ｎ−基を表す式（Ｉ）の誘導体のこの方法による製造は、式（Ｖ）の誘導体を一般式（VIII）のピペラジンと、有機塩基（NaH、ｔ−BuOK、DBUまたはDIPEA）または無機塩基（KOH、K2CO3、NaHCO3またはCs2CO3）の存在下において無水溶媒、例えば、THF,DMF、DMSO、アセトニトリルまたはメチルエチルケトンの中で、20〜100℃の温度において縮合させることによって実施される。
式（VIII）の中間体は、式（IV）
（式中、R3、R4、R5およびR6は式（Ｉ）において定義した通りである）のセロトニン誘導体を、式（IX）
（式中、R2およびR'2が水素原子を表す場合、L'およびL"は同時にハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）であることができ、L'はOR基を表し、ここでＲは通常の保護基、例えば、シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）、ベンジル、テトラヒドロピラニルまたはトリチル基であり、そしてこの場合において、L"は離脱基、例えば、ハロゲン（好ましくは塩素、ヨウ素または臭素）、OMes、OTosまたはOTfを表す）の誘導体と縮合させることによって、製造することができる。この場合において、縮合後、ORを表すL'は、、脱保護方法により脱保護され、そして式（VIII）において定義した通りである離脱基Ｌに変換する。
前述した中間体（IV）および（IX）の間のこの縮合反応は、塩基性媒質の中で（塩基、例えば、NaH、KH、ｔ−BuOK、K2CO3、Cs2CO3、DIPEAまたはDBUの存在下において）無水溶媒、例えば、DMSO、DMF、THF、アセトニトリル、メチルエチルケトンまたはDMEの中で、０〜100℃の温度において実施する。
R1、R'1、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであるが、Ｚが−（CH2）ｎ−を表す式（Ｉ）の誘導体の特定の場合において、好ましい合成法は、ＺがCOを表す式（Ｉ）の対応する誘導体を、アミドからアミンへの変換を可能とする還元剤、例えば、ボラン（BH3・Me2S）またはLiAlH4により還元することを含んでなり、この種類の還元について周知の方法および技術を使用する。
R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであり、そしてＸがCH2である式（Ｉ）の誘導体の場合において、一般的合成法は、一般式（Ｘ）
（式中、Ｌは上記において定義した離脱基であり、そしてＺ、R2、R'2、R3、R4、R5およびR6は上記の通りである）の中間体を、R1およびR'1は上記の通りである一般式（Ｖ）のアリールピペラジンと縮合させることを含んでなる。中間体（Ｘ）および（Ｖ）の間の縮合により、ＸがCH2である一般式（Ｉ）の生成物を得るために使用する方法は、Ｚ基の特質に従い変化し、そして、Ｚの変動に従い、中間体（Ｖ）および（VI）の縮合による生成物（III）の合成について前述した方法に類似することがある。
ＺがCOであり、Ｌが離脱基、例えば、ハロゲンであり、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、そしてR'2が水素である一般式（Ｘ）のインドール誘導体は、一般式（XI）
（式中、R3、R4、R5およびR6は上記において定義した通りである）の５−ブロモ−インドール誘導体を、一般式（XII）
（式中、R2は上記において定義した通りである）の酸またはこの不飽和酸から誘導されたエステルと縮合させることによって得ることができ、ヘック（Heck）反応として周知の芳香族物質のアルキル化方法に従いパラジウム（０）触媒を使用し、次いで接触水素化（H2の雰囲気、Pd/C、メタノール）により二重結合を還元し、そして、カルボン酸または対応するエステルを酸塩化物Ｘ（Ｌ＝Cl、Ｚ＝CO）に、またはアミンと縮合してアミドを生成することができる活性化エステル（特にエチルクロロホルメートとの混合無水物の中間の生成により）に変換することについて当業者に周知の方法および技術により、このようにして生成したエステルを誘導体Ｘに変換する。
R1、R'1、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、ＺおよびＸがCH2であり、そしてR'2がＨである、一般式（Ｉ）の誘導体は、R1、R'1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであり、ＺがCOであり、ＸがCH2であり、そしてR'2がＨである一般式（Ｉ）の生成物から、アミド官能基をこの種類の反応について周知の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムで、非プロトン性溶媒、例えば、エーテルまたはTHFの中で還元することによって製造される。
R1、R'1、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、ＺがSO2であり、ＸがCH2であり、そしてR'2がＨである一般式（Ｉ）の誘導体は、中間体（XI）を、式（XIII）
の不飽和スルホンアミドと、ホスフィン、例えば、トリ（Ｏ−トリルホスフィン）の存在下において60〜100℃の温度において、ヘック（Heck）縮合させることによって製造される。
R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5またはR6置換基の少なくとも１つが異なる、式（Ｉ）の他の誘導体から、この分野において周知の技術および方法により、式（Ｉ）の誘導体を製造する方法は、また、本発明に不可欠の部分と見なされる。
特に、本発明は、R1がオルト、メタまたはパラ位におけるNH2、NH−NH2、NHOH、NR5R6、NHCOR7、NHCONR5R6、NHSO2R7またはNHCO2R7基である一般式（Ｉ）の多数の化合物を、前述したように製造された、一般式（I b）
（式中、R1、Ｚ、R2、R'2、R3、R4、R5およびR6は上記の通りである）の化合物から製造する方法を、また、特許請求する。
従って、一般式（I c）
（式中、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りである）の化合物は、この種類の還元について周知の技術および方法（参照、例えば、R.C.Larouk“Comprehensive Organic Transformation"、p.412（1989）、VCH）により、例えば、炭素担持パラジウムを触媒とする常圧水素化により、ヒドラジンの存在下においてSnCl2または亜鉛またはロジウム触媒を使用して、ニトロ基を還元することによって製造される。
この最後の方法は、ニトロ基の還元の調節を可能としそして、また、一般式（I d）
の中間体のヒドロキシルアミンの単離を可能とする。この中間体は、また、本発明の一部分を形成する。
一般式（I e）
（式中、R1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りである）の合成中間体は、また、構造式I cのアニリンから、亜硝酸（HNO2）との反応後、この種類の変換について周知の方法および技術を使用して製造することができる（参照、Patai、“The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups"、Wiley、N.Y.、1978）。
これらの中間体（I e）をSO2と塩化第二銅の存在下において反応させ（Gilbert、Synthesis、１−10、1969）、次いで中間体の塩化スルホニルをアミン（R7NH2）と塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはDMAPの存在下において縮合させることによって、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであるが、R1がSO2NHR7である、一般式（I a）の生成物を製造することができる。
また、中間体（I e）は、ジアゾニウム基を、特に亜硫酸ナトリウム（Na2SO3）を使用することによって還元した後、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであるが、R1がNH−NH2である、一般式（I a）の生成物の製造を可能とする（HuisgenおよびLux、Chem.Ber.93、540、1960）。
R1がオルト、メタまたはパラ位におけるNR5R6、NHCOR7、NHCONR5R7、NHSO2R7、NHCO2R7を表す一般式（Ｉ）の化合物は、また、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りである式（I c）の化合物から、R1基の特質に依存する種々の反応成分および方法により製造することができる。従って、R1がNR5R6基（式中、R6はＨまたはR5である）を表す式（Ｉ）の化合物は、塩基性媒質の中で（有機塩基、例えば、DBU、ｔ−BuOK、DMAPまたはDIPEA、または無機塩基、例えば、CS2CO3、NaHまたはKHの存在において）中間体（I c）を対応するアルキル化剤（R5−Ｌ、式中Ｌは塩素、臭素またはヨウ素原子またはＯ−メシル、Ｏ−トキシルまたはＯ−トリフルオロスルホニル基を表す）と反応させることによって製造される。反応のコントロール（時間、溶媒、温度またはR5−Ｌの当量数）は、モノ−またはジアルキル化アニリンの製造を可能とする。
R1がNHCOR7を表す一般式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）の対応するアニリンを、アシル化剤、例えば、酸塩化物（ClCOR7）または無水物［（R7CO）2O］と、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはDMAPの存在において、極性または非プロトン性溶媒、例えば、DMFまたはジクロロメタンの中で反応させることによって製造する。
R1がNHCOOR7を表す式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）のアミンを構造式ClCOOR7のクロロホルメートと縮合させる。同様な反応により得ることができる。
R1がNHSO2R7を表す式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）のアニリンを式ClSO2R7の塩化スルホニルと縮合させることを含んでなる、同様な反応により製造することができる。
R1がNHCONR5R7を表す式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）の対応するアニリンから種々の方法により製造することができる。このように式（I c）のアミンは、前以て、R1がＮ＝Ｃ＝Ｏを表す式（Ｉ）のイソシアネートに変換し（参照、Patai、“The Chemistry of Cyanates and Their Thio Derivatives、pt.2、Wiley、N.Y.、1977;pp.619−818および1003−1221）、次いで塩基、例えば、Et3Nの存在下において式HNR5−R7のアミンを付加させることができる。また、R1がNHCONR5R7である式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）のアニリンを式ClCONR5R7の中間体と、塩基、例えば、Et3NまたはDMAPの存在において、極性非プロトン性溶媒、例えば、CH2Cl2またはDMFの中で縮合させることによって製造することができる。
R1、R'1、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであるが、ＺがＣ＝Ｓを表す一般式（Ｉ）の誘導体は、R1、R'1、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであるが、ＺがＣ＝Ｏを表す、一般式（Ｉ）の化合物を、ラウェッソン（Lawesson）試薬［2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド］とトルエンの中で反応させることによって得られる。
R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであり、そしてR3が水素を表す一般式（Ｉ）の誘導体は、塩基性媒質の中で、それぞれ、アルキルハライド、ベンジルハライド、酸塩化物、クロロホルメート、クロロホルムアミドまたは塩化スルホニルと反応により、この種類の反応について周知でかつ、例えば、下記の文献に記載されている方法および技術に従い、R3がアルキル、ベンジル、COR7、CO2R7、CONHR7またはSO2R7基を表す、式（Ｉ）の誘導体に変換することができる：“The Chemistry of Indoles"、R.S.Sundberg編、vol.18 of“Organic Chemistry、A Series of Monographs"、Academic Press、NY、1970。
前述の変換反応のいくつかにおいて、問題の分子の中の感受性基を保護して望まくない副反応を回避することが必要であろうことが理解されるであろう。これは慣用の保護基、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis"J.F.McOwie編、Plenum Press、1973およびT.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley ＆ Sons、1981、に記載されている保護基を使用して実施することができる。保護基は、任意の適当な引き続く段階の間に、また、上に引用した参考文献に記載されている方法および技術により除去することができる。従って、いくつかの特定の場合において、R3が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するの間にインドール窒素を保護することが必要であることがある。
本発明による化合物を塩の形態で、例えば、酸との付加により形成された塩の形態で、単離することを望むとき、これは一般式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸で、好ましくは当量において、処理するか、または硫酸クレアチニンで、適当な溶媒の中で処理することによって実施することができる。
本発明の化合物を製造する前述の方法が立体異性体の混合物を生成するとき、これらの異性体は慣用法、例えば、調製用クロマトグラフィーにより分離することができる。
一般式（Ｉ）の新規化合物は１または複数の不斉中心を有するとき、それはラセミ体混合物の形態で、または鏡像異性体の形態で、鏡像異性体選択的合成または分割により製造することができる。少なくとも１つの不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、通常の技術、例えば、ジアステレオマーの対の形成により、光学的に活性な酸、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、（＋）−フェニルプロピオン酸または（−）−フェニルプロピオン酸との塩を形成し、次いで分別結晶化および遊離塩基の再生によりそれらの鏡像異性体に分離することができる。少なくとも１つの不斉中心を含む、R6が水素である式（Ｉ）の化合物は、また、ジアステレオマーのアミドを形成し、次いでこれらのアミドをクロマトグラフィーにより分離しそして加水分解してキラル補助物質を解放することによって、分割することができる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は通常の方法により、例えば、結晶化（特に、式（Ｉ）の化合物を塩の形態で単離するとき）、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。
下記の実施例により本発明を例示するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定しない。
実施例1:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
1A:3−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−1H−インドール−５−オール
セロトニンの硫酸クレアチンモノハイドレート塩（102g、252mmol）を、水（2.1リットル）の中で2N水酸化ナトリウム（420ml）の存在下に室温において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（82.6g、378mmol）で処理する。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（３リットル）で希釈し、10分間撹拌する。形成した２相を沈降により分離する；有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（20/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な化合物が褐色シロップ状物の形態で単離される（65.9g、95％）。元素分析（C15H20N2O3）、計算値％:C 65.20、Ｈ 7.30、Ｎ 10,14;実測値％:C 64.15、Ｈ 7.47、Ｎ 9.77。
プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル、CDCl3（ppm）：
1.44 s,9H（ｔ−Bu）;2.86 t,2H（CH2）;3.45 m,2H（CH2）;4.68 s,1H（NH）;5.59 s,1H（Ｏ−Ｈ）;6.77−7.26 m,4H（Ar＋エチレン）;7.99 s,1H（NH）．
1B:2−クロロ−１−［４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
メチルエチルケトン（223ml）の中に溶解した（４−ニトロフェニル）ピペラジン（7g、33.8mmol）を塩化カルシウム（10.1g、101.4mmol）の存在において、０℃において塩化クロロアセチル（3.2ml、40.5mmol）で滴々処理する。０℃において１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた褐色固体状物（7.8g、82％）をそれ以上精製しないで次の段階において使用する。
1C:2−［３−（２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
メチルエチルケトン（400ml）の中の化合物1A（9.67g、35.01mmol）と化合物1B（24.8g、87.5mmol）との混合物を、炭酸カリウム（12.1g、87.5mmol）およびヨウ化カリウム（581mg、3.5mmol）の存在において、５時間加熱還流させる。化合物1A（2.0g、7.2mmol）を再び添加し、この混合物を還流下にさらに１時間撹拌する。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固させる。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（3/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色粉末状物の形態で得られる（18.2g、83％）。元素分析（C27H33N5O6）、計算値％:C 61.94、Ｈ 6.35、Ｎ 13.38;実測値％:C 61.19、Ｈ 6.22、Ｎ 13.02。
プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル、CDCl3（ppm）：
1.44 s,9H（ｔ−Bu）;3.86 t,4H（CH2）;3.83 m,4H（CH2）;4.65 s,1H（NH）;4.79 s,2H（COCH2O）;6.79−7.30 m,6H（Ar＋エチレン）;8.11−8.16 m,3H（Ar＋NH）．
融点:198℃。
1:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
トルエン（46ml）の中に溶解した生成物1C（930mg、1.77mmol）をトリフルオロ酢酸（10ml）で処理する。室温において１時間30分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（317mg、45％）。この化合物をメタノールの中で希釈し、必要量の塩酸のメタノール溶液の添加により、ビス塩酸塩を形成する。
元素分析（C22H27N5O4Cl2）、計算値％:C 53.23、Ｈ 5.48、Ｎ 14.11;実測値％:C 53.83、Ｈ 5.77、Ｎ 13.80。
1N核磁気共鳴吸収スペクトル、d6−DMSO（ppm）：
2.99 s,4H（CH2）;3.54−3.71 m,8H（CH2）,4.84 s,2H（COCH2O）;6−77−6.83 dd,1H（エチレン）;7.01−7.29 m,5H（Ar）;8.06−8.11 m,5H（Ar＋NH3 +）;10.85 d,1H（NH）．
融点:206℃。
実施例2:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
メタノール（250ml）の中に懸濁した生成物１（5g、9.5mmol）を、触媒量の炭素担持パラジウム（50.5mg、0.47mmol）の存在下において、パール（Parr）装置の中で40psiの圧力下に水素化する。12時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、後者をメタノールで数回で洗浄し、これにより事実上純粋な還元生成物が濾液の中に得られる。次いでセライトをジクロロメタンで洗浄すると、未反応の出発物質を取り戻すことができる。
形成した生成物を含有する濾液を蒸発乾固し、得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンアセトン（3/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（2.8g、60％）。
1H核磁気共鳴吸収スペクトル、CDCl3（ppm）:1.44、9H（ｔ−Bu）;2.18 ｓ、２（NH2）;2.87−3.80 ｍ、12H（CH2）;4.66 ｓ、1H（NH）;4.77 ｓ、2H（COCH2O）;6.63−7.28 ｍ、8H（Ar＋エチレン）;8.16 ｓ、1H（NH）。
2:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
トルエン（13ml）の中に溶解した生成物2A（252mg、0.51mmol）を室温においてトリフルオロ酢酸（3ml）で処理する。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（174mg、87％）。得られた混合物をメタノールの中に溶解し、必要量の塩酸のメタノール溶液の添加により、塩酸塩を形成する。
元素分析（C22H30N5O2Cl3・2H2O）、計算値％:C 49.03、Ｈ 6.36、Ｎ 12.99;実測値％:C 49.37、Ｈ 6.18、Ｎ 12.67。
1H核磁気共鳴吸収スペクトル、d6−DMSO（ppm）：
2.99−3.70 m,12H（CH2）;4.83 s,2H（COCH2O）;6.76−6.82 dd,1H（エチレン）;7.05−7.28 m,7H（Ar）;8.13 s,3H（NH3 +）;10.86 s,1H（NH）．
融点:196℃。
実施例3:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
ピリジン（7.5ml）の中に溶解した生成物2A（300mg、0.61mmol）を、０℃において無水酢酸（60ml、0.61mmol）で処理する。室温において２時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、連続的に飽和硫酸銅溶液、水および最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（249mg、77％）。次いで、この混合物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物３が得られる（113mg、36％）。
元素分析（C24H31N5O3Cl2・0.5H2O）、計算値％:C 55.71、Ｈ 6.23、Ｎ 13.53;実測値％:C 55.70、Ｈ 6.40、Ｎ 13.46。
１核磁気共鳴吸収スペクトル、d6−DMSO（ppm）：
2.00 s,3H（CH3）;2.76−3.16 m,8H（CH2）;3.68 m,6H（CH2＋H2O）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン;6.97−7.50 m,7H（Ar）;8.01 s,3H（NH3 +）;9.85 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
融点:169℃。
実施例4:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
化合物４は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（700mg、1.42mmol）およびベンゾイルクロライド（0.16ml、1.42mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物４が得られる（560mg、66％）。
元素分析（C29H33N5O3Cl2・2H2O）、計算値％:C 57.43、Ｈ 6.15、Ｎ 11.55;実測値％:C 57.32、Ｈ 5.97、Ｎ 11.53。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00 s,4H（CH2）;3.35−3.42 d,4H（CH2）;3.89 s,4H（CH2）;4.87 s,2H（COCH2O）;6.78−6.84 dd,1H（エチレン）;7.21−7.99 m,12H（Ar）;8.10 s,3H（NH3 +）;10.35 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
融点184−185℃。
実施例5:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
化合物５は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（201mg、0.407mmol）およびメタンスルホン酸クロライド（31μｌ、0.407mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無所のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物５が得られる（151mg、66％）。
元素分析（C23H31N5O5SCl2・2H2O）、計算値％:C 49.11、Ｈ 5.91、Ｎ 12.45;実測値％:C 49.88、Ｈ 5.73、Ｎ 11.97。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.89 s,3H（MeSO2）;2.99−3.19 m,8H（CH2）;3.68 s,4H（CH2）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン）;7.01−7.29 m,7H（Ar）;8.02 s,3H（NH3 +）;9.41 s,1H（NH）;10.85 s,1H（NH）．
融点:150℃。
実施例6:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］（メタンスルホニル）エタンスルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン（12.5ml）の中に溶解した生成物2A（500mg、1.01mmol）を、トリエチルアミン（0.56ml、4.04mmol）の存在下に０℃において、塩化メシル（0.17ml、2.03mmol）で処理する。室温において一夜放置した後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ジクロロメタン（2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で得られる（127mg、20％）。
次いで、この混合物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物６が得られる（109mg、90％）。
元素分析（C24H33N5O6S2Cl2）、計算値％:C 46.30、Ｈ 5.34、Ｎ 11.25;実測値％:C 46.47、Ｈ 5.47、Ｎ 10.96。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99−3.90 m,18H（MeSO2−＋CH2）;4.83 s,2H（COCH2O）;6.78−6.83 dd,1H（エチレン）;6.97−7.33 m,7H（Ar）;7.96 s,3H（NH3 +）;10.85 s,1H（NH）．
融点:202℃。
実施例7:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］エタンスルホンアミド塩酸塩
化合物７は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.6mmol）およびエタンスルホン酸クロライド（0.15ml、1.6mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/15、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物７が得られる（730mg、78％）。
元素分析（C24H33N5O4S1Cl2・H2O）、計算値％:C 50.00、Ｈ 5.95、Ｎ 12.54;実測値％:C 50.00、Ｈ 5.75、Ｎ 12.54。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.15−1.22 t,3H（CH3）;2.94−3.16 m,10H（CH2）;3.73 m,4H（CH2）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン）;7.13−7.28 m,7H（Ar）;7.99 s,3H（NH3 +）;9.55 s,1H（NH）;10.84 s,1H（NH）．
融点:222℃。
実施例8:チオフェン−２−｛Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド塩酸塩
化合物８は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.62mmol）およびチオフェンスルホン酸クロライド（296mg、1.62mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/15、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色粉末状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物８が得られる（575mg、57％）。
元素分析（C26H31N5O4S2Cl2・H2O）、計算値％:C 49.52、Ｈ 5.27、Ｎ 11.11;実測値％:C 50.44、Ｈ 5.49、Ｎ 10.86。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99−3.16 m,8H（CH2）;3.67 s,4H（CH2）,4.81 s,2H（COCH2O）;6.76−6.81 dd,1H（エチレン インドール）;7.00−7.28 m,8H（Ar＋エチレンチオフェン）;7.48 dd,1H（エチレンチオフェン）;7.88 dd,1H（エチレンチオフェン）;8.06 s,3H（NH3 +）;10.13 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
融点:185℃。
実施例9:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］（チオフェン−２−スルホニル）−チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
化合物９は、実施例６の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.62mmol）およびチオフェンスルホン酸クロライド（335mg、1.94mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/16.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物９が得られる（380mg、32％）。
元素分析（C30H33N5O6S4Cl2）、計算値％:C 47.49、Ｈ 4.35、Ｎ 9.23;実測値％:C 47.62、Ｈ 4.40、Ｎ 9.20。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00 s,4H（CH2）;3.27 s,4H（CH2）,3.63 s,4H（CH2）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−7.30 m,10H,（Ar＋エチレン）;7.70 d,2H（エチレン）;8.05 s,3H（NH3 +）;8.20 d,2H（エチレン）;10.85 s,1H（NH）．
融点:180℃。
実施例10:3,5−ジメチルイソキサゾール−４−｛Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド塩酸塩
化合物10は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.62mmol）および3,5−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸クロライド（317mg、1.62mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物10が得られる（576mg、55％）。
元素分析（C27H34N6O5S1Cl2・H2O）、計算値％:C 50.11、Ｈ 5.67、Ｎ 12.99;実測値％:C 50.21、Ｈ 5.22、Ｎ 12.52。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.15 s,3H（Me）;2.33 s,3H（Me）,2.92−3.07 m,8H（CH2）;3.64 s,4H（CH2）;4.80 s,3H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン）;6.95−7.28 m,7H（Ar）;7.88 s,3H（NH3 +）;9.98 s,1H（NH）;10.84 s,1H（NH）．
融点:193℃。
実施例11:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−Ｎ−｛エトキシカルボニル｝アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
化合物11は、実施例６の製造について記載した手順に従い生成物2A（600mg、1.21mmol）およびエチルクロロホルメート（0.13mg、1.33mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物11が得られる（230mg、38％）。
元素分析（C25H32N5O4Cl）、計算値％:C 59.81、Ｈ 6.42、Ｎ 13.95;実測値％Ｃ 60.26、Ｈ 6.52、Ｎ 13.49。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.22 t,3H（CH3）;2.81−3.03 m,8H（CH2）;3.64 s,4H（CH2）;4.03−4.14 q,2H（CH2）;4.80 s,2H（COCH2O）;6.75−6.80 dd,1H（エチレン）;6.80−7.33 m,7H（Ar）;9.34 s,1H（NH）;10.74 s,1H（NH）．
融点:153℃。
実施例12:2,2,2−トリフルオロエタノン［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド塩酸塩
化合物12は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.62mmol）およびトリフルオロエタンスルホン酸クロライド（0.36ml、3.24mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が緑黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物12が得られる（643mg、65％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99−3.16 m,8H（CH2）;3.67 s,4H（CH2）,4.82 s,2H（COCH2O）;6.76−6.82 dd,1H（エチレン）;6.99−7.55 m,7H（Ar）;7.55 s,2H（CF3CH2SO2）;8.07 s,3H（NH3 +）;10.12 s,1H（NH）;10.85 s,1H（NH）．
実施例13:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］イソプロパンスルホンアミド塩酸塩
化合物13は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.62mmol）およびイソプロピルスルホン酸クロライド（0.18ml、1.62mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が緑黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物13が得られる（381mg、41％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:11.22 d,6H（Me）;2.99−3.17 m,9H（CH2＋CH）;3.73 m,4H（CH2）;4.83 s,2H（COCO2O）;6.78−7.03 dd,1H（エチレン）;7.16−7.28 m,7H（Ar）;8.07 s,3H（NH3 +）;9.59 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
実施例14:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
化合物14は、実施例１の製造について記載した手順に従い（２−ニトロフェニル）ピペラジン（15g、72.5mmol）、クロロアセチルクロライド（5.78ml、72.56mmol）および化合物1A（10.9g、39.6mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物14が得られる（22g、67％）。
元素分析（C22H26N5O4Cl・13H2O）、計算値％:C 54.67、Ｈ 5.96、Ｎ 14.49、Cl 7.33;実測値％:C 54.63、Ｈ 5.74、Ｎ 14.25、Cl 7.65。
1H NMR,d6−DMSO.（ppm）:3.00 m,8H（CH2）;3.63 s,4H（CH2）,4.81 s,2H（COCH2O）;6.78−6.83 dd,1H（エチレン）;7.15−7.87 m,7H（Ar）;8.00s,3H（NH3 +）;10.85 s,1H（NH）．
融点:130℃。
実施例15:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタンチオン塩酸塩
トルエン（12ml）の中に溶解した塩基の形態の化合物１（600mg、1.42mmol）を、ラウェッソン（Lawesson）試薬（401mg、0.99mmol）の存在下において、３時間加熱還流させる。この混合物を室温にし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する（２回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物15が得られる（378mg、52％）。
実施例16:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（ヒドロキシアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
THF（120ml）の中に溶解した化合物1C（5g、9.54mmol）を、触媒量の触媒量のアルミナ担持ロジウム（490mg、0.48mmol）の存在下に０℃において、ヒドラジン水和物（1.16ml、23.8mmol）で処理する。この混合物を室温において４時間撹拌し、次いで触媒をセライトで濾過し、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（5/1、次いで2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が緑黄色シロップ状物の形態で得られる。
次いで、この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（90/9.5/0.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物16が得られる（780mg、21％）。
実施例17:2−｛５−［４−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−スルホニルメトキシ］−1H−インドール−３−イル｝エチルアミン塩酸塩
化合物17は、実施例１の製造について記載した手順に従い（４−ニトロフェニル）ピペラジン（1g、4.82mmol）、クロロメチルルスルホニルクロライド（719mg、4.82mmol）および化合物1A（739mg、2.63mmol）から得られる。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物17が得られる（420mg、30％）。
実施例18:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
化合物18は、実施例１の製造について記載した手順に従い（４−ニトロフェニル）ピペラジン（1g、4.82mmol）、α−メチルクロロアセチルクロライド（0.46ml、4.82mmol）および化合物1A（739mg、2.63mmol）から得られる。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物18が得られる（470mg、35％）。
実施例19:2−［３−（２−ジメチルアミノ）エチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
化合物19は、実施例１の製造について記載した手順に従い（４−ニトロフェニル）ピペラジン（200mg、0.96mmol）、クロロアセチルクロライド（76ml、0.96mmol）およびブトテニン（108mg、0.53mmol）から得られる。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物19が得られる（69mg、25％）。
実施例20:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（ヒドロキシアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
テトラヒドロフラン（27ml）の中に溶解した生成物2A（800mg、1.62mmol）を、テトラブチルアンモニウムブロマイド（157mg、0.486mmol）および水酸化ナトリウム溶液（6N）（2.7ml、16.2mmol）の存在において、硫酸ジメチル（0.61ml、6.48mmol）で処理する。室温において２時間30分間撹拌し、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（4/1、v/v）混合物で溶離する。
次いで、この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物20が得られる（344mg、40％）。
実施例21:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物21は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（800mg、1.62mmol）およびベンゼンスルホン酸クロライド（0.21ml、1.62mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物21が得られる（450mg、47％）。
元素分析（C28H32N5O4SCl・1.2H2O）、計算値％:C 56.83、Ｈ 5.86、Ｎ 11.84;実測値％:C 56.66、Ｈ 5.56、Ｎ 11.67。
1 NMR,d6−DMSO（ppm）:2.98−3.02 m,8H（CH2）;3.60 m,4H（CH2）;4.79s,2H（COCH2O）;6.75−7.72 m,13 H（Ar＋エチレン）;7.99 s,3H（NH3+）;9.90 s,1H（NH）;10.84 s,1H（NH）．
融点:263℃。
実施例22:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−メトキシフェニル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
化合物22は、実施例１の製造について記載した手順に従い（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（1.64g、6.92mmol）、クロロアセチルクロライド（0.55ml、6.92mmol）および化合物1A（1.06g、3.8mmol）から得られる。塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物22が得られる（747mg、71％）。
元素分析
1H NMR、d6−DMSO（ppm）：
実施例23:2−（５−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
実施例23A:2−［５−（２−クロロエトキシ）−1H−インドール−３−イル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル
メチルエチルケトン（25ml）の中に溶解した生成物1A（5g、18.09mmol）を、炭酸カリウム（15g、108.5mmol）の存在下において、１−ブロモ−２−クロロエタンで処理する。24時間還流させた後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固する。得られた褐色シロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が白色結晶の形態で得られる（5.2g、84％）。
元素分析（C17H23N2O3Cl）、計算値％:C 60.26、Ｈ 6.84、Ｎ 8.27;実測値％:C 60.37、Ｈ 6.98、Ｎ 8.21。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.46 s,9H（ｔ−Bu）;2.88−2.95 t,2H（CH2）;3.45m,2H（CH2）;3.81−3.87 t,2H（CH2）;4.26−4.32 t,2H（CH2）;4.65 s,1H（NH）;6.87−6.93 dd,1H（エチレン）;7.01−7.29 m,3H（Ar）;8.16 s,1H（NH）．
融点:129℃。
実施例23B:2−（５−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（1.5ml）の中の生成物23A（1.03g、3.07mmol）と（４−ニトロフェニル）ピペラジン（636mg、3.07mmol）との混合物を、炭酸カリウム（1.27g、9.3mmol）およびヨウ化カリウム（166mg、0.3mmol）の存在において80℃に、31時間加熱する。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られた黄色固体状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（1.46g、94％）。
この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。
純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物23が得られる（1.17g、78％）。
元素分析（C22H29N5O3Cl2・1.5H2O）、計算値％:C 51.87、Ｈ 6.33、Ｎ 13.75;実測値％:C 52.41、Ｈ 6.18、Ｎ 13.68。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.01−3.58 m,12H（CH2）;4.19 m,2H（CH2）;4.48 m,2H（CH2）;6.79−6.84 dd,1H（エチレン）;7.11−7.31 m,5H（Ar）;8.09−8.13 m,5H（Ar＋NH3 +）;10.91 s,1H（NH）;11.74 s,1H（NH+）．
融点:148℃。
実施例24:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩
実施例24A:2−（５−ブロモ−1H−インドール−３−イル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミン
テトラヒドロフラン（500ml）の中に溶解した５−ブロモトリプタミン（43g、180mmol）を、水酸化ナトリウム溶液（2N）（260ml）の存在下に室温において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（60g、275mmol）で処理する。
室温において一夜撹拌した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル（80/20、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で得られ、これを石油エーテルから結晶化させると、ベージュ色粉末状物が得られる（27g、44％）。
融点:103℃。
実施例24B:メチル３−［３−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−1H−インドール−５−イル］アクリレート
生成物24A（5g、14.7mmol）をメチルアクリレート（2ml、22.1mmol）、トリエチルアミン（10ml）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（90mg、0.29mmol）および酢酸パラジウム（33mg、1.47mmol）の存在において、ねじ込み蓋を有する細長い円筒形壜の中で100℃に加熱する。一夜撹拌した後、同一量のトリ−ｏ−トリルホスフィンを添加する。５時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、形成した沈澱をセライトで濾過する。濾液を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（15/1、次いで10/1v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で得られる（4.36g、86％）。
元素分析（C19H24N2O4）、計算値％:C 66.26、Ｈ 7.02、Ｎ 8.13;実測値％:C 65.40、Ｈ 6.74、Ｎ 7.79。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.44 s,9H（ｔ−Bu）;2.92−2.99 m,2H（CH2）;3.45−3.48 m,2H（CH2）;3.82 s,3H（COOMe）;4.64 s,1H（NH）;6.39−6.47 d,1H（エチレン）;7.05−7.89 m,5H（Ar＋エチレン）;8.31 s,1H（NH）．
実施例24C:3−［３−（２−Ｎ−｛ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］アクリル酸
エタノール（20ml）および水（0.2ml）の中に溶解した生成物24B（2g、5.80mmol）を、水酸化カリウムペレット（650mg、11.6mmol）で処理する。３時間還流させた後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物24Cが白色粉末状物の形態で純粋に得られる（1.85g、97％）。
融点:179−181℃。
実施例24:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩
無水ジクロロメタン（18ml）の中に溶解した生成物24C（500mg、1.51mmol）を、Ｎ−メチルモルホリン（ ml、1.66mmol）の存在下に−15℃において、エチルクロロホルメート（0.16ml、1.66mmol）で処理する。−10℃において15分間撹拌した後、（４−ニトロフェニル）ピペラジン（781mg、3.77mmol）を添加し、この混合物を−10℃〜室温において１時間撹拌する。次いでこの混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（40/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離される（564mg、72％）。次いで、この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物24が得られる（277mg、50％）。
実施例25:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
実施例25A:3−［３−（２−Ｎ−｛ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオン酸
メタノール（4ml）の中に溶解した生成物24C（500mg、1.51mmol）を、触媒量の触媒量の炭素担持パラジウム（30mg）の存在において、水素ガスで水素化する。室温において１時間30分間撹拌した後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固する。純粋な生成物がエーテルから再結晶化させると、ベージュ色粉末状物として得られる（483mg、96％）。
元素分析（C18H24N2O4）、計算値％:C 65.04、Ｈ 7.28、Ｎ 8.43;実測値％:C 64.57、Ｈ 7.35、Ｎ 8.25。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H（ｔ−Bu）;2.50−3.40 m,8H（CH2）;6.87−7.32 m,4H（Ar＋エチレン）;10.68 s,1H（NH）;12.05 s,1H（NH）．
実施例25:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
化合物25は、実施例24Cからの実施例24の製造について記載した方法に従い生成物25A（640mg、1.92mmol）および４−ニトロフェニルピペラジン（981mg、4.73mmol）から得られる。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物25が得られる（531mg、56％）。
元素分析（C23H29Cl2N5O3・1.7H2O）、計算値％:C 52.62、Ｈ 6.22、Ｎ 13.34、Cl 13.50;実測値％:C 52.56、Ｈ 5.93、Ｎ 13.16、Cl 14.72。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.69 m,2H;2.88−3.00 m,6H;3.42 m;4H;3.60 broad s,4H;6.94−7.42 m,6H;8.05 d,2H;8.14 s,3H;10.88 s,1H.
融点:145℃。
実施例26:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
方法A:
化合物26は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（768mg、1.55mmol）および４−ニトロベンゼンスルホン酸クロライド（689mg、3.10mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物26が得られる（391mg、44％）。
元素分析（C28H32N6O6S1・2.5H2O）、計算値％:C 48.28、Ｈ 5.35、Ｎ 12.06、Cl 10.18;実測値％:C 48.09、Ｈ 5.05、Ｎ 11.84、Cl 9.85。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.96−3.14 m,8H;3.62 m,4H;4.78 s,2H;6.73−6.79 dd,1H;6.95−7.26 m,7H;7.89−7.94 m,5H;8.33−8.37 d,2H;10.31 s,1H;10.83 s,1H.
融点:190℃。
質量分析（DCI/NH3）:m/z579（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ
26A − ４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミン
ジクロロメタン（１リットル）の中に溶解した１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（50g、241.2mmol）を、トリエチルアミン（50.3ml、361.8mmol）の存在下に室温において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（63.2g、289.4mmol）で処理する。次いでこの混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られた粗生成物をメタノールの中に取り、大気圧において触媒量（５％）の触媒量の炭素担持パラジウム（2g、0.94mmol）の存在下において水素化する。
室温において28時間撹拌した後、この混合物をセライトを通して濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（1/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄ピンク色粉末状物の形態で単離される（57g、85％）。
元素分析（C15H25N3O2）、計算値％:C 64.95、Ｈ 8.35、Ｎ 15.14;実測値％:C 64.95、Ｈ 8.31、Ｎ 14.89。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.42 s,9H;2.83 t,4H;3.42 t,4H;4.62 s,2H;6.49 d,2H;6.70 d,2H.
融点:96℃。
26B − Ｎ−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（１リットル）の中に溶解した化合物26A（37.6g、135.5mmol）を、トリエチルアミン（20.7ml、149.1mmol）の存在下に０℃において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（30.04g、135.5mmol）で処理する。０℃〜室温において３時間30分間撹拌した後、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（9.1g、40.6mmol）を再び添加する。２時間30分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、濾過し、蒸発乾固する。得られた暗い緑色のシロップ状物を熱メタノール中に取り、次いで冷却して期待される生成物を結晶化し、これをビュヒナ
80％）が得られ、この粉末状物を次の反応において直接使用する。26C − ４−ニトロ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
トルエン（1.3リットル）の中に溶解した上記生成物（50g、108.1mmol）を、室温において、トリフルオロ酢酸（180ml）で処理する。３時間30分後、この混合物を蒸発乾固し、トルエンと５回共蒸発させる。得られたシロップ状物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（90/9.5/0.5、v/v）混合物で得られたシロップ状物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（90/9.5/0.5、v/v）混合物で溶離し、次いで（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。生成物26Cは薄黄色粉末状物の形態で単離される（29g、75％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.20 m,8H;6.88 m,4H;7.93 d,2H;8.37 d,2H;9.29 s,1H.
融点:240℃。
26D − Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
無水ジクロロメタン（50ml）の中に溶解した、前述の方法に従い製造された［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−１−インドール−５−イルオキシ］酢酸（特許出願FR第2699918−Ａ号）を、Ｎ−メチルモルホリン（0.45ml、4.5mmol）の存在下に−15℃において窒素雰囲気下に、エチルクロロホルメート（0.37ml、3.9mmol）で処理する。
30分間撹拌した後、化合物26C（2.2g、6.0mmol）を添加し、この混合物を−15℃〜室温において４時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（2/1、次いで1/1、v/v）混合物で溶離する。生成物26Dは薄黄色粉末状物の形態で単離される（1.3g、65％）。
元素分析（C33H38N6O8）、計算値％:C 58.39、Ｈ 5.64、Ｎ 12.38;実測値％:C 58.49、Ｈ 5.61、Ｎ 12.03。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.34 s,9H;2.70 t,2H;3.09 m,6H;3.57 s,4H;4.74 s,2H;6.71−7.21 m,9H;7.89 d,2H;8.34 d,2H;10.16 s,1H;10.63 s,1H.
融点:237℃。
26 − Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
トルエン（82ml）の中に懸濁した化合物26D（2.76g、4.06mmol）を、室温において、トリフルオロ酢酸（11ml）で処理する。３時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固し、トルエンと４回共蒸発させる。得られたシロップ状物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ−黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物26が得られる（2.38g、90％）。
実施例27〜34は、2Aから実施例３の製造について記載した方法に従い製造される。
実施例35:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
35A − ３−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
化合物35Aは、実施例1Cから実施例２の製造について記載した条件下に化合物25（5.8g、11.1mmol）から製造される。得られたピンク色泡状物（5.24g、96％）を次の反応において粗製状態で使用する。
35 − ３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
次いで、生成物35A（575mg、1.17mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物35がピンク色がかった粉末状物の形態で得られる（330mg、72％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O・H2O）、計算値％:C 53.24、Ｈ 6.60、Ｎ 13.50、Cl 20.50;実測値％:C 53.40、Ｈ 6. 、Ｎ 13.53、Cl 18.84。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.70 t,2H;2.88−3.13 m,10H;3.63 s,4H;4.70 broad s,3H;6.97−7.42 m,8H;8.15 s,3H;10.90 s,1H.
融点:189℃。
実施例36:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
化合物36は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物35A（1.2g、2.43mmol）および塩化メシル（0.188ml、2.43mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物36がベージュ色粉末状物の形態で得られる（1.06g、77％）。
元素分析（C24H33Cl2N5O3S1・H2O）、計算値:C 51.43、Ｈ 6.29、Ｎ 12.49、Cl 12.65;実測値％:C 51.66、Ｈ 6.29、Ｎ 12.38、Ｃ l0.59。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.70 t,2H;2.87−3.15 m,13H;3.73 s,4H;6.99 d,1H;7.18−7.42 m,7H;8.13 s,3H;9.70 s,1H;10.89 s,1H.
Melting point:179℃
融点:179℃。
質量分析（DCI/NH3）:m/z470（Ｍ＋Ｈ）。
実施例37:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−N'−ジメチルスルホ尿素塩酸塩
化合物37は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物35A（1.2g、2.43mmol）およびジメチルスルファモイルクロライド（0.39ml、3.64mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物37がベージュ色粉末状物の形態で得られる（580mg、60％）。
元素分析（C25H36Cl2N6O3S1・1.1H2O）、計算値％:C 50.77、Ｈ 6.51、Ｎ 14.21、Cl 11.99;実測値％:C 50.74、Ｈ 6.60、Ｎ 13.89、Cl 10.61。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.66−2.75 m,8H;2.88−3.16 m,10H;3.76 broad s,4H;7.00 d,1H;7.15−7.29 m,6H;7.43 s,1H;8.11 s,3H;9.91 s,1H;10.89 s,1H.
融点:166℃。
実施例38:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物38は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物35A（906mg、1.84mmol）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（613mg、2.76mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物38がオレンジ色粉末状物の形態で得られる（896mg、71％）。
元素分析（C29H34C2lN6O5S・2H2O）、計算値％:C 50.80、Ｈ 5.59、Ｎ 12.26、Cl 10.34;実測値％:C 50.83、Ｈ 5.50、Ｎ 12.11、Cl 10.33。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.78 t,2H;2.90 t,2H;3.00−3.16 m,8H;3.66 broad s,4H;6.96−7.41 m,8H;7.97 d,2H;8.09 broad s,3H;8.37 d,2H;10.56 s,1H;10.88 s,1H.
融点:184℃。
実施例39:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
化合物39は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物35A（1.08g、2.18mmol）および塩化ベンゾイル（0.25ml、2.18mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物39が白色粉末状物の形態で得られる（869mg、68％）。
元素分析（C30H35Cl2N6O2・H2O）、計算値％:C 61.43、Ｈ 6.36、Ｎ 11.94、Cl 12.09;実測値％:C 61.54、Ｈ 6.17、Ｎ 11.84、Cl 11.79。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.72 t,2H;2.93−3.01 m,6H;3.21 m,4H;3.81 broad s,4H;7.00 d,1H;7.19−7.55 m,8H;7.81 d,2H;7.97 d,2H;8.14 broad s,3H;10.39 s,1H;10.90 s,1H.
融点:209℃。
実施例40:［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルフェニルアミノ塩酸塩
40A:4−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルアミン
化合物40Aを、実施例1Cから実施例２の製造について記載した条件下を化合物23A（7.1g、13.9mmol）から製造する。
得られた褐色シロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（1/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物はピンク色泡状物の形態で単離される（6.45g、97％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.07 d、2H;2.65 m,4H;2.75 m,4H;2.93 m,2H;3.09−3.17 m,4H;4.11 t,2H;4.56 s,1H;6.47−6.58 m,2H;6.68−6.75 m,2H;6.86−6.90 m,2H;7.06−7.08 m,2H;7.21 d,1H;10.64 s,1H.
40:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルアミン塩酸塩
ジクロロメタン（12ml）の中に溶解した生成物40A（700mg、1.46mmol）を、エーテル（16ml）の中の塩酸溶液（〜1.5M）で処理する。１時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固し、形成した生成物を脱塩する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物40が薄ピンク色粉末状物の形態で得られる（669mg、87％）。
元素分析（C22H33Cl4N5O・2H2O）、計算値％:C 48.31、Ｈ 6.52、Ｎ 12.80、Cl 25.93;実測値％:C 48.31、Ｈ 6.65、Ｎ 12.55、Cl 24.95。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.02 m,4H;3.30 m,4H;3.65 m,4H;3.88 d,2H;4.51 broad s,2H;6.83 dd,1H;7.09−7.33 m,7H;8.21 broad s,3H;10.35 broad s,3H;10.95 s,1H;11.59 s,1H.
融点:200℃（分解）。
実施例41:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
化合物41は、実施例３の製造について記載した方法に従い生成物40A（1g、2.08mmol）およびメタノールスルホニルクロライド（0.194ml、2.50mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物41が白色粉末状物の形態で得られる（1.01g、92％）。
元素分析（C23H33Cl2N5O3s・H2O）、計算値％:C 50.36、Ｈ 6.43、Ｎ 12.77、Cl 12.93;実測値％:C 50.34、Ｈ 6.16、Ｎ 12.46、Cl 14.31。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.86 s,3H;3.00 broad s,4H;3.15−3.38 m,4H;3.60−3.80 m,6H;4.48 t,2H;6.80 dd,1H;6.97 d,2H;7.12 d,2H;7.20−7.30 m,3H;8.17 broad s,3H;9.36 s,1H;10.91 s,1H;11.49 s,1H
融点:230℃（分解）。
実施例42:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メチルカルバメート塩酸塩
化合物42は、実施例６の製造について記載した方法に従い生成物40A（1.5、3.13mmol）およびエチルクロロホルメート（0.27ml、3.44mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が紫色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物42がモーヴ色粉末状物の形態で得られる（612mg、36％）。
元素分析（C24H34Cl3N5O3・0.8H2O）、計算値％:C 51.35、Ｈ 6.35、Ｎ 12.48、Cl 18.95;実測値％:C 51.30、Ｈ 6.37、Ｎ 12.13、Cl 19.02。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00−3.30 m,6H;3.61 s,3H;3.68−3.90 m,8H;4.48 t 2H;6.80 dd,1H;6.94 d,2H;7.21−7.35 m,5H;8.17 broad s,3H;9.44 s,1H;10.91 s,1H;11.41 s,1H.
融点:166℃（分解）。
実施例43:2−（５−｛２−［４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−１−Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
化合物43は、実施例23の製造について記載した条件に従い化合物23A（650mg、1.92mmol）および（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（545mg、2.3mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物43が黄色粉末状物の形態で得られる（777mg、79％）。
元素分析（C23H31CL2N5O4・1H2O）、計算値％:C 52.08、Ｈ 6.27、Ｎ 13.20、Cl 13.37;実測値％:C 52.14、Ｈ 6.14、Ｎ 13.05、Cl 13.43。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.03 s,4H;3.36 m,4H;3.63 m,4H;3.83 m,2H;3.94 s,3H;4.50 t,2H;6.84 dd,1H;7.13 d,1H;7.24−7.32 m,3H;7.74 d,1H;7.86 dd,1H;8.15 broad s,3H;10.93 s,1H;11.60 s,1H.
融点:210℃（分解）。
実施例44:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
44A:4−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
化合物44Aは、実施例23の製造について記載した方法に従い生成物23A（2.8g、8.19mmol）および（４−シアノフェニル）ピペラジン（3.06g、8.19mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（5/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色のシロップ状物の形態で単離される（2.03g、50％）。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.42 s,9H;2.74−2.94 m,8H;3.36 m,6H;4.20 t,2H;4.62 broad s,1H;6.83 m,3H;7.04 dd,2H;7.24 m,1H;7.50 m,2H;8.11 s,1H.
44:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
次いで、生成物44A（707mg、1.44mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物44が白色粉末状物の形態で得られる（496mg、76％）。
元素分析（C23H27N5O1・2.3HCl・H2O）、計算値％:C 56.22、Ｈ 6.42、Ｎ 14.25、Cl 16.59;実測値％:C 56.84、Ｈ 6.40、Ｎ 14.04、Cl 16.72。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.02 s,4H;3.37 m,4H;3.62 m,4H;4.11 m,2H;4.49 t,2H;6.84 dd,1H;7.13 d,2H;7.23−7.32 m,3H;7.67 d,2H;8.14 broad s,3H;10.93 s,1H;11.58 broad s,1H.
融点:160℃。
実施例45:［２−（５−｛２−［４−（４−アミノエチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチル］メチルアミン塩酸塩
無水テトラヒドロフラン（10ml）の中に溶解した化合物44A（600mg、1.23mmol）を、窒素雰囲気下に０℃において、テトラヒドロフラン（2.5ml、2.46mmol）の中の水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液で処理する。次いで、この混合物を80℃において12時間撹拌する。この混合物を硫酸ナトリウム／水で処理し、次いでセライトを通して濾過する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物45が黄色粉末状物の形態で得られる（281mg、76％）。
元素分析（C24H36Cl3N5O1・1.3H2O）、計算値％:C 53.35、Ｈ 7.20、Ｎ 12.96、Cl 19.68;実測値％:C 53.37、Ｈ 7.19、Ｎ 12.70、Cl 19.66。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.09−3.28 m,8H;3.49−3.93 m,8H;4.53 s,2H;6.84 dd,1H;7.05 d,2H;7.23−7.42 m,5H;8.39 broad s,3H;9.16 broad s,2H;10.94 s,1H;11.55 broad s,1H.
融点:84℃（分解）。
実施例46:2−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
46A:2−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
化合物46Aは、化合物1Bの製造について記載した手順に従い（２−シアノフェニル）ピペラジン（1g、5.34mmol）、塩化クロロアセチル（0.43ml、5.34mmol）および化合物1A（660mg、2.39mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（5/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色のシロップ状物の形態で単離される（1.01g、84％）。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.40 s,9H;2.88 t,2H;3.16 m,4H;3.41 t,2H;3.84 t,2H;4.60 broad s,1H;4.75 s,2H;6.86 dd,1H;6.94−7.09 m,4H;7.23 m,1H;7.43−7.58 m,2H;8.10 broad s,1H.
46:2−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
次いで、生成物46A（741mg、1.47mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物46が白色粉末状物の形態で得られる（388mg、60％）。
元素分析（C23H26ClN5O2・1.4H2O）、計算値％:C 59.39、Ｈ 6.24、Ｎ 15.06、Cl 7.62;実測値％:C 59.72、Ｈ 5.85、Ｎ 14.79、Cl 8.14。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00−3.20 m,8H;3.69 m,4H;4.83 s,2H;6.79 dd,1H;7.10−7.29 m,5H;7.58−7.76 m,2H;8.08 broad s,3H;10.88 s,1H.
融点:107℃（分解）。
実施例47:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−アミノエチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
47A:2−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−アミノエチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
テトラヒドロフラン（114ml）の中に溶解した化合物46A（3.4g、6.8mmol）を、ラネーニッケル（〜200mg、触媒）の存在下に室温において48時間、常圧の水素に暴露する。この混合物をセライトを通して濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（90/9/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色のシロップ状物の形態で単離される（2.97g、86％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.36 s,9H;2.70−2.88 m,6H;3.17 m,4H;3.62 broad s,4H;3.77 s,2H;4.77 s,2H;6.75 dd,1H;6.87 t,1H;7.00−7.24 m,6H;7.43 dd,1H;10.65 s,1H.
47:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−アミノエチル）フェニル）ピペラジン−１イル］エタノン塩酸塩
次いで、生成物47A（600mg、1.18mmol）を、実施例40の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物47が白色粉末状物の形態で得られる（506mg、83％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O2・1.6H2O）、計算値％:C 50.62、Ｈ 6.50、Ｎ 12.83、Cl 19.49;実測値％:C 50.85、Ｈ 6.36、Ｎ 12.64、Cl 18.00。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.80−2.99 m,8H;3.69 broad s,4H;4.11 s,6H;4.82 s,2H;6.77 dd,1H;7.15−7.54 m,7H;8.16 broad s,3H;8.45 broad s,3H;10.86 s,1H.
融点:198℃（分解）。
実施例48:N−［２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンジルメタンスルホンアミド塩酸塩
化合物48は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物47A（800mg、1.58mmol）および塩化メシル（0.27ml、3.16mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（83/16/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物48が白色粉末状物の形態で得られる（585mg、71％）。
元素分析（C24H31N5O4S・1.5HCl・1H2O）、計算値％:C 51.63、Ｈ 6.23、Ｎ 12.54、Cl 9.52;実測値％:C 51.98、Ｈ 6.11、Ｎ 12.45、Cl 8.94。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.80−3.00 m,11H;3.67 broad s,4H;4.26 d,2H;4.82 s,2H;6.79 dd,1H;7.09−7.47 m,7H;8.01 broad s,3H;10.85 s,1H.
融点:250℃。
実施例49:N−［２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物49は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物47A（800mg、1.58mmol）およびベンゼンスルホニルクロライド（0.22ml、1.70mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19.5/0.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物49が白色粉末状物の形態で得られる（674mg、73％）。
元素分析（C29H34ClN5O4S）、計算値％:C 59.63、Ｈ 5.87、Ｎ 11.99、Cl 6.07;実測値％:C 59.34、Ｈ 5.85、Ｎ 11.81、Cl 6.21。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.75 m,4H;3.00 m,4H;3.50 broad S,4H;4.04 s,2H;4.78 s,2H;6.77 dd,1H;7.01−7.33 m,7H;7.55 m,3H;7.80 m,2H;7.99 broad s,4H;10.84 s,1H.
融点:240℃。
実施例50:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
50A:4−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
化合物50Aは、化合物1Bの製造について記載した手順に従い（４−シアノフェニル）ピペラジン（30.1g、160.9mmol）、塩化クロロアセチル（12.8ml、160.9mmol）および化合物1A（7.2g、26.06mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ジクロロメタン（2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は白色粉末状物の形態で単離される（10.9g、83％）。
元素分析（C28H33N5O4）、計算値％:C 66.78、Ｈ 6.61、Ｎ 13.91;実測値％:C 66.92、Ｈ 6.73、Ｎ 13.64。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.36 s,9H;2.83 t,2H;3.25−3.40 m,6H;3.75 m,4H;4.71 s,2H;6.83 m,3H;6.97 s,1H;7.03 d,1H;7.22 d,1H;7.45 m,2H;8.75 broad s,1H.
50:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
次いで、生成物50A（1g、1.98mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物50が白色粉末状物の形態で得られる（728mg、88％）。
元素分析（C23H25N5O2・1.3HCl・0.8H2O）、計算値％:C 59.37、Ｈ 6.04、Ｎ 15.05、Cl 9.91;実測値％:C 59.46、Ｈ 5.92、Ｎ 14.87、Cl 9.77。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99 m,4H;3.45 m,4H;3.68 m,4H;4.83 s,2H;6.78 dd,1H;7.03 d,2H;7.19 dd,2H;7.26 d,1H;7.61 d,2H;8.03 broad s,3H;10.86 s,1H.
融点:224−226℃。
実施例51:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
51A:2−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
化合物50A（800mg、1.59mmol）を、実施例46Aからの実施例47Aの製造について記載した条件下に水素化する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色の粉末状物の形態で単離される（800mg、99％）。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.44 s,9H;2.91 t,2H;3.17 m,4H;3.46 m,2H;3.80 m,6H;4.66 broad s,1H;4.78 s,2H;6.90 m,3H;7.02 d,1H;7.11 d,1H;7.21−7.29 m,4H;8.14 broad s,1H.
51:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェリル）ピペラジン−１−イル］エタノール塩酸塩
次いで、生成物51A（500mg、0.98mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した条件下に脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（75/20/5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色固体状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物51が薄黄色粉末状物の形態で得られる（304mg、60％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O2・1.5H2O）、計算値％:C 50.79、Ｈ 6.49、Ｎ 12.88、Cl 19.55;実測値％:C 50.68、Ｈ 6.46、Ｎ 12.71、Cl 20.09。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.98 broad s,4H;3.20−3.37 m,4H;3.69 m,4H;3.90 m,2H;4.82 s,2H;6.77 dd,1H;7.10 d,2H;7.18 d,2H;7.25 d,1H;7.38 d,2H;8.13 broad s,3H;8.35 broad s,3H;10.85 s,1H.
融点:185℃（分解）。
実施例52:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド塩酸塩
化合物52は、実施例３の製造について記載した条件下に化合物51A（900mg、1.77mmol）および塩化メシル（0.14ml、1.77mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色固体状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物52が白色粉末状物の形態で得られる（277mg、28％）。
元素分析（C24H33Cl2N5O4S・0.3H2O）、計算値％:C 51.12、Ｈ 6.01、Ｎ 12.42、Cl 12.57;実測値％:C 51.12、Ｈ 6.15、Ｎ 12.26、Cl 11.78。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.80 s,3H;2.97 broad s,4H;3.25 m,4H;3.74 m,4H;4.05 s,2H;4.81 s,2H;6.75 dd,1H;7.17−7.29 m,7H;7.49 broad s,1H;8.05 broad s,3H;10.83 s,1H.
融点:154℃（分解）。
実施例53:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
53A:2−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
保護された形態（NHBOC）の化合物22（3.06g、5.53mmol）を、実施例1Cからの実施例２の製造について記載した条件下に処理する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物はベージュ色泡状物の形態で単離される（2.3g、81％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.72 m,6H;3.18 m,2H;3.60−3.75 m,7H;4.77 s,2H;6.05−6.31 m,2H;6.75−6.89 m,2H;7.07 dd,2H;7.23 d,1H;10.67 s,1H.
53:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノ−２−メトキシ フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
次いで、化合物53A（600mg、1.14mmol）を、実施例40Aからの実施例40の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物53が白色粉末状物の形態で得られる（441mg、73％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O3・2.2H2O）、計算値％:C 48.25、Ｈ 6.41、Ｎ 12.23、Cl 18.58;実測値％:C 48.03、Ｈ 6.19、Ｎ 12.06、Cl 18.72。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00−3.16 m,8H;3.71 m,4H;3.81 s,3H;4.83 s,2H;6.77−6.96 m,3H;7.10−7.29 m,4H;8.14 broad s,3H;10.87 s,1H.
融点：約190℃。
実施例54:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
化合物54は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物53A（1.0g、1.91mmol）および塩化メシル（0.16ml、2.10mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色固体状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物54がベージュ色粉末状物の形態で得られる（745mg、68％）。元素分析（C24H33Cl2N5O5S・2H2O）、計算値％:C 47.21、Ｈ 6.11、Ｎ 11.47、Cl 11.61;実測値％:C 47.49、Ｈ 5.82、Ｎ 11.29、Cl 11.76。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.97−3.16 m,11H;3.79 m,7H;4.82 s,2H;6.80 dd,1H;6.85 d,2H;7.10−7.28 m,4H;8.04 broad s,3H;9.68 s,1H;10.85 s,1H.
融点:195℃（分解）。
実施例55:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロナフト−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸
化合物55は、実施例１の製造について記載した方法に従い（４−ニトロフェニル）ピペラジン（2.47g、9.56mmol）、塩化クロロアセチル（1.37ml、17.2mmol）および化合物1A（350mg、1.26mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色結晶の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物55がオレンジ色粉末状物の形態で得られる（340mg、49％）。
元素分析（C26H28ClN5O4・2H2O）、計算値％:C 57.19、Ｈ 5.91、Ｎ 12.83、Cl 6.49;実測値％:C 57.59、Ｈ 5.52、Ｎ 12.69、Cl 7.02。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.97 m,4H;3.13−3.21 m,4H;3.82 m,4H;4.84 s,2H;6.78 dd,1H;7.17−7.27 m,4H;［illegible］65−7.82 m,2H;8.01 large s,3H;8.26−8.35 m,2H;8.51 d,1H;10.84 s,1
融点:183℃。
実施例56:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホネート塩酸塩
化合物56は、実施例１の製造について記載した方法に従い４−（ピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホネート（1.62g、6.3mmol）、塩化クロロアセチル（0.60ml、7.54mmol）および化合物1A（1.16g、4.2mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物56がベージュ色粉末状物の形態で得られる（504mg、22％）。元素分析（C23H30Cl2N4O5S・1H2O）、計算値％:C 49.18、Ｈ 5.71、Ｎ 9.97、Cl 12.62;実測値％:C 49.13、Ｈ 5.67、Ｎ 9.82、Cl 11.39。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.97 m,4H;3.22 s,4H;3.29 s,3H;3.65 m,4H;4.80 s,2H;6.77 dd,1H;7.02−7.26 m,7H;8.00 broad s,3H;10.84 s,1H.
融点:238−240℃（分解）。
実施例57:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
57A:6−クロロ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン
メチルエチルケトン（105ml）の中に溶解した（４−ニトロフェニル）ピペラジン（3.0g、14.48mmol）を、炭酸カリウム（6g、43.4mmol）の存在下に窒素雰囲気下に０℃において、６−クロロヘキサン酸クロライド（10.2g、15mmol）で処理する。０℃〜室温において２時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液（2N）で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（30/1、次いで10/1、v/v）混合物で溶離する。生成物57Aが黄色結晶の形態で得られる（4.1g、84％）。
57B:6−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン
ジメチルホルムアミド（11ml）の中に溶解した化合物1A（1.87g、6.77mmol）と化合物57A（4.1g、12.2mmol）との混合物を、炭酸セシウム（3.3g、10.1mmol）の存在下に70℃に24時間加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（2/1、次いで1/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（2.5g、63％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.34 s,9H;1.44−1.72 m,6H;2.36 t,2H;2.70 t,2H;3.12 m,2H;3.46 m,4H;3.56 m,4H;3.92 t,2H;6.66 dd,1H;6.84 t,1H;6.96 m,3H;7.04 d,1H;7.17 d,1H;8.04 d,2H;10.58 s,1H.
57:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
次いで、化合物57B（500mg、0.86mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物57が白色粉末状物の形態で得られる（315mg、71％）。
元素分析（C26H34ClN5O4・1H2O）、計算値％:C 58.08、Ｈ 6.77、Ｎ 13.02、Cl 7.25;実測値％:C 57.96、Ｈ 6.47、Ｎ 12.73、Cl 7.48。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.44−1.76 m,6H;2.37 t,2H;2.96 m,4H;3.54 m,8H;3.94 t,2H;6.70 dd,1H;6.95−7.04 m,3H;7.15−7.23 m,2H;8.02 m,5H;10.77 s,1H.
融点：約100℃。
実施例58:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
58A:6−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン
化合物57B（2.01g、3.46mmol）を、実施例2Aの製造について記載した条件下に水素化する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（3/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物はベージュ色シロップ状物の形態で単離される（1.89g、99％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.35 s,9H;1.40−1.72 m,6H;2.34 t,2H;2.68 2.86 m,6H;3.12 m,2H;3.52 broad s,4H;3.92 t,2H;4.59 s,2H;6.46 d,2H;6.67 m,3H;6.84 t,1H;7.00 dd,2H;7.17 d,1H.
58:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
次いで、化合物58A（500mg、0.91mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物58が薄ピンク色粉末状物の形態で得られる（270mg、60％）。元素分析（C26H38Cl3N5O2・1.4H2O）、計算値％:C 53.46、Ｈ 7.04、Ｎ 11.99、Cl 18.21;実測値％:C 53.44、Ｈ 6.96、Ｎ 11.80、Cl 17.13。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.40−1.80 m,6H;2.40 t,2H;2.99 broad s,4H;3.18 broad s,4H;3.64 m,4H;3.97 t,2H;6.70 dd,1H;7.07−7.28 m,7H;8.09 broad s,3H;10.82 s,1H.
融点：約150℃。
実施例59:N−［４−（４−｛６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］ヘキサノイル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
化合物59は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物58A（690mg、1.25mmol）および塩化メシル（107μｌ、1.37mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物59がベージュ色粉末状物の形態で得られる（658mg、92％）。元素分析（C27H39Cl2N5O4S・0.5H2O・0.3EtOH）、計算値％:C 53.20、Ｈ 6.61、Ｎ 11.49、Cl 11.63;実測値％:C 53.24、Ｈ 6.96、Ｎ 11.10、Cl 10.12。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.53−1.75 m,6H;2.41 t,2H;2.93 s,3H;2.99 broad s,4H;3.23 broad s,4H;3.72 broad s,4H;3.97 t,2H;6.75 d,1H;7.07−7.25 m,7H;8.04 broad s,3H;9.62 s,1H;10.81 s,1H.
融点:141℃（分解）。
実施例60:N−［４−（４−｛６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］ヘキサノル｝ピペラジン−１−イル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物60は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物58A（690mg、1.25mmol）およびベンゼンスルホニルクロライド（176μｌ、1.37mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物60がベージュ色粉末状物の形態で得られる（550mg、67％）。
元素分析（C32H41Cl2N5O4S・0.5H2O）、計算値％:C 57.22、Ｈ 6.30、Ｎ 10.43、Cl 10.56;実測値％:C 57.31、Ｈ 6.20、Ｎ 10.18、Cl 9.41。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.52−1.75 m,6H;2.34 t,2H;2.99−3.08 m,8H;3.61 broad s,4H;3.96 t,2H;6.73 dd,1H;6.97−7.26 m,7H;7.53−7.74 m,5H;8.05 broad s,3H;10.05 s,1H;10.82 s,1H.
融点:132℃（分解）。
実施例61:5−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩
61A:5−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン
化合物61Aを、実施例57Bの製造について記載した条件下に、（４−ニトロフェニル）ピペラジン（1.1g、5.20mmol）、５−クロロペンタノイルクロライド（2.6ml、20.8mmol）および化合物1A（800mg、2.89mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（10/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（685mg、42％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.35 s,9H;1.71 m,4H;2.46 t,2H;2.70 t,2H;3.13 m,2H;3.47 m,4H;3.58 broad s,4H;3.95 t,2H;6.69 dd,1H;6.84 t,1H;6.95−7.19 m,5H;8.05 d,2H;10.58 s,1H.
61:5−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩
次いで、化合物61A（300mg、0.530mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物61が黄色粉末状物の形態で得られる（211mg、75％）。
元素分析（C25H32ClN5O4・1.7H2O）、計算値％:C 56.38、Ｈ 6.70、Ｎ 13.15、Cl 6.66;実測値％:C 56.33、Ｈ 6.58、Ｎ 12.88、Cl 7.34。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.75 m,4H;2.46 t,2H;2.99 m,4H;3.51 m,4H;3.62 broad s,4H;4.00 t,2H;6.73 dd,1H;6.99−7.27 m,5H;7.99 broad s,3H;8.08 d,2H;10.80 s,1H.
融点：約120℃。
実施例62:5−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩
化合物62は、実施例２の製造について記載した条件下に化合物61A（560mg、0.99mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物62がピンク色粉末状物の形態で得られる（270mg、50％）。
元素分析（C25H36Cl3N5O2・1.5H2O）、計算値％:C 52.50、Ｈ 6.87、Ｎ 12.24、Cl 18.59;実測値％:C 52.42、Ｈ 6.94、Ｎ 12.01、Cl 17.36。
1H NMR d6−DMSO（ppm）:1.72 broad s,4H;2.43 t,2H;2.97 broad s,4H;3.14 m,4H;3.62 broad s,4H;3.97 t,2H;6.71 dd,1H;7.06−7.24 m,7H;8.03 broad s,3H;10.79 s,1H.
融点:170℃（分解）。
実施例63:4−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタン−１−オン塩酸塩
化合物63を、実施例57の製造について記載した条件下に、（４−ニトロフェニル）ピペラジン（2.0g、9.65mmol）、４−クロロブタノイルクロライド（4.3ml、38.6mmol）および化合物1A（1.48g、5.36mmol）から製造する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物63が黄色粉末状物の形態で得られる（919mg、35％）。
元素分析（C24H30ClN5O4・H2O）、計算値％:C 56.97、Ｈ 6.37、Ｎ 13.84、Cl 7.01;実測値％:C 56.88、Ｈ 6.12、Ｎ 13.68、Cl 8.89。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.96 t,2H;2.54 t,2H;2.97 broad s,4H;3.49 m,4H;3.61 m,4H;4.00 t、2H;6.72 dd,1H;6.95−7.25 m,5H;8.05 m,5H;10.82 s,1H.
融点:120℃（分解）。
実施例64:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−シアノフェニルスルホンアミド塩酸塩
64A:N−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド（2.18g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド（0.64g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られた暗緑色シロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（25/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（3.28g、69％）。
元素分析（C22H26N4O4S1・0.6H2O）、計算値％:C 58.29、Ｈ 6.07、Ｎ 12.36;実測値％:C 58.17、Ｈ 5.76、Ｎ 12.03。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.37 s,9H;2.97 t,4H;3.35 m,4H;6.83 q,4H;7.79 d,2H;8.00 d,2H;10.08 s,1H.
実施例64:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−シアノフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物64は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物64A（3.2g、7.23mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物64が得られる（1.1g）。
実施例65:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメタン）フェニルスルホンアミド塩酸塩
65A:N−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−４−（トリフルオロメタン）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−（トリフルオロメタン）ベンゼンスルホニルクロライド（2.64g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−（トリフルオロメタン）ベンゼンスルホニルクロライド（0.75g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（3.50g、67％）。
元素分析（C22H26N3O4S1F3・0.4H2O）、計算値％:C 53.63、Ｈ 5.48、Ｎ 8.53;実測値％:C 53.61、Ｈ 5.61、Ｎ 8.40。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.41 s,9H;3.00 t,4H;3.38 m,4H;6.87 q,4H;7.91 q,4H;10.13 broad s,1H.
65:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメタン）フェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物65は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物65A（3.5g、7.20mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物65が得られる（0.97g）。
実施例66:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メトキシフェニルスルホンアミド塩酸塩
66A:N−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（2.23g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（0.67g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（4.1g、84％）。
元素分析（C22H29N3O5S1・0.3H2O）、計算値％:C 58.34、Ｈ 6.59、Ｎ 9.28;実測値％:C 58.38、Ｈ 6.49、Ｎ 9.08。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.96 t,4H;3.38 t,4H;3.77 s,3H;6.83 q,4H;7.01 d,2H;7.58 d,2H;9.69 s,1H.
66:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メトキシフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物66は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物66A（4.1g、9.1mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物66が得られる（1.6g）。
実施例67:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロフェニルスルホンアミド塩酸塩
67A:N−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（2.1g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（0.63g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色泡状物の形態で単離される（3.6g、76％）。
元素分析（C21H26N3O4S1F1・0.3H2O）、計算値％:C 57.21、Ｈ 6.08、Ｎ 9.53;実測値％:C 57.36、Ｈ 6.01、Ｎ 9.45。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.39 s,9H;2.98 t,4H;3.39 t,4H;6.84 q,4H;7.36 m,2H;7.71 m,2H;9.86 s,1H.
67:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物67は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物67A（3.6g、8.26mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物67が得られる（1.2g）。
実施例68:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アセトアミドフェニルスルホンアミド塩酸塩
68A:N−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド（2.5g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド（0.76g、3.24mmol）を再び添加する。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（6/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は紫色泡状物の形態で単離される（3.5g、69％）。
元素分析（C23H30N4O5S1・1H2O）、計算値％:C 56.08、Ｈ 6.55、Ｎ 11.37;実測値％:C 56.16、Ｈ 6.29、Ｎ 11.00。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.03 s,3H;2.95 t,4H;3.37 t,4H;6.82 q,4H;7.60 q,4H;9.70 s,1H;10.26 s,1H.
68:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アセトアミドフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物68は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物68A（3.6g、8.26mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物68が得られる（1.1g）。
実施例69:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アミノフェニルスルホンアミド塩酸塩
69A:N−［４−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アミノフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物69Aは、実施例1Cからの実施例2Aの製造について記載した方法に従い化合物26C（1.3g、1.96mmol）から製造される。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（95/4/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色泡状物の形態で単離される（1.2g、95％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.37 s,9H;2.73 t,2H;3.03−3.16 m,6H;3.60 broad s,4H;4.77 s,2H;5.91 s,2H;6.50 d,2H;6.74−6.93 m,6H;7.06 dd,2H;7.20−7.33 m,4H,9.41 s,1H;10.66 s,1H.
69:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アミノフェニルスルホンアミド塩酸塩
次いで、化合物69A（560mg、0.86mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した条件下に脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物69が白色粉末状物の形態で得られる（407mg、72％）。
元素分析（C28H35Cl3N6O4・3.2H2O）、計算値％:C 46.99、Ｈ 5.83、Ｎ 11.74、Cl 14.86;実測値％:C 46.95、Ｈ 5.82、Ｎ 11.42、Cl、 14.37。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）2.96 broad s,4H;3.23 broad d,4H;3.71 m,4H;4.79 s,2H;6.56 d,2H;6.75 dd,1H;6.92−7.38 m,9H;8.01 broad s,3H;9.75 s,1H;10.82 s,1H.
融点:186℃。
実施例70:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物70は、実施例３の製造について記載した方法に従い化合物69A（300mg、0.46mmol）およびメタンスルホニルクロライド（36μｌ、1.46mmol）から製造される。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物70が得られる（30mg、10％）。
５−HTIDレセプターに対する親和性の試験
この研究は、Pauwells et al.による技術（Biochem.Pharmac.、46、535−538、1993）に従い実施する。
膜の調製
ヒツジの脳を他方の屠殺場において取り出し、そして氷の中に入れて輸送する。尾状核を取り出し、秤量し、そして20体積のトリスHCl（50mM）pH7.7の中においてポリトロン（Polytron）で20秒間（速度６〜７）ホモゲナイズする。ホモジネートをL5 50E遠心機（Beckman）で48,000gにおいて10分間遠心する。
ペレットを20体積のトリスHCl（50mM）pH7.7の中に取り、37℃の水浴の中に10分間入れ、次いで48,000gにおいて10分間再遠心する。次いで得られたペレットを、0.5gの組織を含有する画分で直ちに凍結する。
親和性
ペレットを解凍し、そして4mMのCaCl2、10μＭのパルギリンおよび0.1％のアスコルビン酸を含有する、80体積のトリスHCl（50mM）pH7.7の中においてダウンス（Dounce）でホモゲナイズする。
25℃において30分間インキュベートすることによって、親和性を生成させる：
− 非特異的結合を得るために、0.1mlの緩衝液または、最終濃度として、10μＭのスマトリプタン
− 0.8mlの膜
− 0.1mlの3H−5HT（15〜30Ci:mM、ニュー・イングランド・ニュークリアー（New England Nuclear）、フランス国）。
試料を濾過できるブランデル（Brandel）製の収穫装置を使用して、GF/Bフィルターを通して急速に濾過し、３体積の氷冷緩衝液で３回すすぐことによってインキュベーションを停止する。濾液を mlのシンチラント（Packard）を含有するバイアルの中に導入し、そして放射能をトリーカーブ（Tri−carb）4640カウンター（Packard）で測定する。IC50（比親和性を50％だけ阻害する濃度）をグラフから決定する。
本発明の一部分を形成する種々の生成物の5HT1Aまたは5HT1Bレセプターに対する親和性を、下記の文献に記載されている技術に従い測定した：
− Peroutka S.J.Pharmacological differentiation and characteriz ation of 5HT1A、5HT1B and 5HT1C binding sites in rat frontal cortex.J.Neurochem.45、529−540、1986。
分子の親和性プロフィルの例（IC50×10−9M）
５−HT1Bレセプターに関する作用物質の活性の研究
P.J.PauwelsおよびC.Palmier、Neuropharmacology、印刷中に記載されているように、OK腎上皮細胞系において、５−HT1Bレセプターにより伝達されるフォルスカリン刺激cAMPの形成の阻害に関して測定を実施した。
実施した試験は、本発明の生成物の大部分は、セロトニンと同様にこの試験においてcAMPの形成を効果的にブロックすることができることを示す。従って、実施例１、２、３および５は0.3〜1.2nMのEC50を有する。
ヒトレセプターに関する親和性および作用物質の活性の研究
ヒト5HT1Daおよび5HT1Dbレセプターを、M.HamblinおよびM.Metcalf、Mol.Phamacol.、40、143（1991）およびWeinshenk et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.89、3630（1992）により発表された配列に従いクローニングした。
これらをレセプターの遺伝子の一時的トランスフェクションおよび安定なトランスフェクションを、Cos−７およびCHO−K1細胞系において、エレクトロポレーターを使用して実施した。
5HT1Aヒトレセプターを発現するHeLa HA7細胞系を、ツルコ（Tulco）（Duke Univ.、米国ノースカロライナ州デュラム）から入手し、そしてFargin et al.、J.Biol.Chem.、264、14848（1989）の方法に従い培養した。
本発明の誘導体とヒト5HT1Da、5HT1Dbおよび5HT1Aレセプターとの結合を、P.PauwelsおよびC.Palmier（Neuropharmacology、33、67、1994）が記載している方法に従い試験した。
これらの結合の測定のためにインキュベーション培地は、0.05mlのトリチウム標識リガンド［5HT1Daおよび5HT1Dbレセプターについて［3H］−5CT（最終濃度:2nM）および5HT1Aレセプターについて［3H］−8OH−DPAT（最終濃度:1nM）］および0.05mlの試験すべき分子（0.1nM〜1000nMの最終濃度）または10μＭ（最終濃度）のセロトニン（5HT1Daおよび5HT1Db）または１μＭ（最終濃度）のスピロキサトリン（5HT1A）を含んでなる。
ヒト5HT1Dbレセプターにより伝達される環状AMP（フォルスカリンにより刺激される）の形成の阻害を、5HT1Bレセプターについて以前に記載された（P.PauwelsおよびC.Palmier、Neuropharmacology、33、67、1994）技術に従い、レセプターでトランスフェクションされたCHO−K1細胞において研究した。
本発明のいくつかの分子のプロフィルの例示
Ki（nM）
実施例 5HT1Da 5HT1Db 5HT1A EC50 ＊（nM）
１ 0.5 １ 25 1.2
３ 1.7 3.3 78.6 20
５ 0.7 3.2 73 6.5
26 0.25 0.5 16.5 6.5
33 2.8 ２ 39 9
41 1.1 0.7 28 2.6
59 1.3 1.3 9.3 0.52
＊ フォルスカリンにより刺激された5HT1Dbシクラーゼの阻害
本発明の生成物はヒト5HT1Daおよび5HT1Dbレセプターのきわめてすぐれたリガンドであり、そしてヒト5HT1Dbに関するきわめてすぐれた作用物質であることを、前述のいくつかの実施例は明瞭に示す。
本発明の一部分を形成する新規なアリールピペラジン誘導インドール化合物は、前述の実施例により証明されるように、５−HT1Dおよび５−HT1Bレセプターに対して例外的親和性を有するリガンドである。本発明の欠くことのできないである多数の化合物は、5HT1A、5HT1C、5HT2、α１、α２およびD2レセプターに関して5HT1Dに対して特に選択的であるという追加の利点を有する。本発明の化合物の選択性および特に5HT1Aレセプターに関して５−HT1Dに対するそれらの優先的親和性は、今日まで知られている5HT1Dレセプターのリガンドに関して非常に改良された利点を表す（参照、Annual Reports in Medicinal Chemistry、Vol.27、chapter 3、p.25;Academic Press、1992）。
ヒトの治療において、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系および血管系におけるセロトニンに関係する疾患を治療および予防するとき、特に有用である。従って、これら化合物は、抑うつ、強迫性疾患、摂食障害、例えば、病的飢餓および拒食症、発作性、アルコール依存症、ニコチン嗜癖；緊張亢進症、悪心、性的機能障害、反社会的行動、不安、片頭痛、アルツハイマー病および記憶障害の治療および予防において使用することができる。
本発明は、また、純粋な状態であるか、または不活性または生理学的に活性であることができる任意の他の製薬上適合性の生成物と組み合わせた組成物の形態の、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含んでなる薬物に関する。本発明による薬物は、経口的、非経口的、経直腸的または局所的に使用することができる。
錠剤、丸剤、粉剤（ゼラチンカプセル剤またはカシェ剤）または顆粒を経口投与のための固体状組成物として使用することができる。これらの組成物において、本発明による活性成分を１種または複数種の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流下に混合する。これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、１種または複数種の滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング剤（糖剤）またはワニスを含んでなることができる。
不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油を含有する薬学上許容される溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤またはエリキシル剤を経口投与のための液状組成物として使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香味剤または安定剤を含んでなることができる。
非経口投与のための無菌の組成物は、好ましくは、懸濁液、乳濁液または非水性または水性の溶液であることができる。水、プロピレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入用有機エステル、例えば、エチルオレエート、または他の適当な有機溶媒を溶媒またはビヒクルとして使用することができる。これらの組成物は、また、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有することができる。滅菌はいくつかの方法において、例えば、滅菌濾過、組成物の中への滅菌剤の混入、照射または加熱により実施することができる。それらは、また、使用時に無菌の水または任意の他の注入用媒質の中に溶解できる、固体状無菌組成物の形態で調製することができる。
経直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、賦形剤、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリ（エチレングリコール）を含有する坐剤または経直腸カプセル剤である。
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻剤またはエーロゾルであることができる。
投与量は、所望の作用、治療期間および使用する投与ルートに依存する。投与量は、一般に0.001g〜1g（好ましくは0.005g〜0.25g）／日、好ましくは経口的に成人について、単位投与量は0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜50mgの活性物質である。
一般に、医師は、年齢、体重および治療すべき被検者に対して特定のすべての他の因子に依存して適当な投与量を決定するであろう。下記の実施例は本発明による組成物を例示する［これらの実施例において、用語「活性成分」は本発明による式（Ｉ）の化合物の１種または複数種（一般に１種）を意味する］。
錠剤
錠剤は直接圧縮によるか、または湿潤顆粒通過することによって製造することができる。直接圧縮による方法は好ましいが、投与量および活性成分の物理的性質に依存して、すべての場合においては、適当でないことがある。
Ａ−直接圧縮
mg/錠剤
活性成分 10.0
微結晶室セルロース、B.P.C. 89.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
100.0
活性成分を250μm/側面のメッシュサイズの篩に通過させ、賦形剤と混合し、そして6.0mmのダイを使用して圧縮を実施する。他の機械的強さを有する錠剤は、適当なダイの使用とともに圧縮荷重を変更することによって製造することができる。
Ｂ−湿式造粒
mg/錠剤
活性成分 10.0
ラクトース、製薬等級 74.5
澱粉、製薬等級 10.0
前ゲル化トウモロコシ澱粉、製薬等級 5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5
圧縮時の重量 100.0
活性成分を250μm/側面のメッシュサイズの篩に通過させ、ラクトース、澱粉および前ゲル化澱粉と混合する。混合した粉末を精製水で加湿し、造粒し、乾燥し、篩がけし、そしてステアリン酸マグネシウムを混合する。滑剤添加した顆粒を直接圧縮処方におけるように圧縮する。また、適当な薄層形成物質、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースにより、慣用技術に従い、薄いコーティング層を錠剤に適用することができる。錠剤は、また、糖でコーティングすることができる。
カプセル剤
mg/カプセル剤
活性成分 10.0
＊澱粉1500 89.5
ステアリン酸マグネシウム、製薬等級 0.5
充填重量 100.0
＊コロルコン・リミテッド（Colorcon Ltd）（英国ケント州オルピントン）により供給された直接圧縮用澱粉。
活性成分を250μm/側面のメッシュサイズの篩に通過させ、他の物質と混合する。この混合物を適当な充填装置により硬質ゼラチンNo.2カプセルの中に導入する。充填重量を変更し、必要に応じて、カプセルの大きさを変化させることによって、他の投与単位を製造することができる。
シロップ剤
mg/5mlのシロップ剤
活性成分 10.0
スクロース、製薬等級 2750.0
グリセロール、製薬等級 500.0
緩衝剤 ）
香味剤 ）
着色剤 ） 適量
保存剤 ）
蒸留水 5.0
活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤および保存剤を一部分の水の中に溶解し、グリセロールを添加する。水の残りを80℃に加熱し、スクロースをその中に溶解し、次いでこの溶液を冷却する。２つの溶液を一緒にし、体積を調節し、混合する。得られたシロップ剤を濾過により清浄にする。
坐剤
活性成分 10.0mg
＊Witepsol H15 1.0gに対する残部
＊ユーロピアン・ファーマコペイア（European Pharmacopeia）からのアデプス・ソリヅス（Adeps Solidus）についての商品名。
Witepsol H15の中の活性成分の懸濁液を調製し、1gの坐剤用型を有する適当な装置の中に導入する。
静脈内注射による投与のための液状組成物
g/l
活性成分 2.0
注射用水、製薬等級 1000.0に対する残部
塩化ナトリウムを添加して、溶液の張度を調節し、pHを最大安定度に調節しおよび／または希薄アルカリまたは酸によるか、または適当な緩衝塩の添加により活性成分の溶解を促進することができる。溶液を調製し、清澄化し、適当な大きさのバイアルの中に導入し、バイアルのガラスを溶融して密封する。また、許容されるサイクルの１つに従いオートクレーブの中で加熱することによって、注射用液状組成物を滅菌することができる。また、溶液を濾過して滅菌し、無菌条件下に無菌のバイアルの中に導入することができる。溶液を気体雰囲気下にバイアルの中に導入することができる。
吸入用カーリッジ
g/カートリッジ
微小化活性成分 1.0
ラクトース、製薬等級 39.0
活性成分を流体エネルギーミルの中で微小化し、微細粒子の形態に変換した後、高エネルギーミキサーの中で錠剤用ラクトースと混合する。粉末状混合物を適当なカプセル化装置により硬質ゼラチンNo.3カプセルの中に導入する。粉剤吸入器を使用して、カートリッジの内容物を投与する。
計量弁を有する加圧エーロゾル
mg/投与量 mg/容器
微小化活性成分 0.500 120mg
オレイン酸、製薬等級 0.050 12mg
トリクロロフルオロメタン、
製薬用 22.25 5.34g
ジクロロジフルオロメタン、
製薬用 60.90 14.62g
活性成分を流体エネルギーミルの中で微小化し、微細粒子の形態に大きさを小さくする。オレイン酸をトリクロロフルオロメタンと10〜15℃の温度において混合し、そして高剪断作用を有するミキサーを使用して微小化薬物を溶液の中に導入する。この懸濁液を測定量のアルミニウムエーロゾル容器の中に導入し、これに85mgの投与量の懸濁液を送出す適当な計量弁を取り付ける。ジクロロジフルオロメタン弁を通して注入により容器の中に導入する。
本発明による組成物は、5HT1様レセプターとして普通に知られているレセプター、特にP.Humphrey、P.HartigおよびD.Hoyer（TiPS、14、233−236、1993）が提案する新しい命名法によって、5HT1Bおよび5HT1Dレセプターとして知られているレセプター、に対して非常に高い親和性および非常にすぐれた選択性を有するリガンドである。
本発明の活性成分を包含する（単独でまたは他の治療剤と組み合わせて）薬物は、5HT1B、5HT1Dαおよび5HT1Dβレセプターを包含する5HT1様レセプターに関係する疾患の治療的および予防的の双方の処置において、内因性リガンド（一般にセロトニン）の活性の調節解除（deregulation）または改変に使用することができる。
そのうえ、セロトニンはある種の疾患、例えば、抑うつ、疼痛、強迫痙攣性疾患、恐慌性発作、肥満症、精神分裂病、不安、ある種の性的機能障害または変性のある種の形態、例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病に、おいてある役割を果たす［参照、例えば、S.Langer、N.Brunello、G.RacagniおよびJ.Mendlecvicz、“Serotonin receptors subtypes:pharmacological significance and clinical implications"、Karger編（1992）、B.E.Leonard、Int、Clin.Psychopharmacology、７、13−21（1992）、D.G.Grahame−Smith、Int.Clin.Psycopharmacology、６、Suppl.4、６−13（1992）、E.ZifaおよびG.Fillion、Pharmacological Reviews、44、401−458（1992）、およびR.W.Fuller、J.Clin.Psychiatry、53、36−45（1992）］。
本発明の化合物は、5HT1様レセプターの強力な選択的リガンドであり、これらのレセプターに関して作用物質（agonist）、部分的作用物質または拮抗物質（antagonist）として作用することができ、従って前述のセロトニンに関係する疾患に適用することができる。
さらに、本発明の化合物の大部分は5HT1Bおよび5HT1Dレセプターの強力な（それらの親和性およびそれらの固有の活性または有効性に関して）かつ選択的作用物質である。5HT1様レセプターおよび特に5HT1Dレセプターの作用物質は選択的血管収縮活性を有し、そして片頭痛および血管痙攣性疾患の治療において使用される［（参照、例えば、A.Doenicke et al.、The Lancet、１、1309−1311（1988）、M.D.FerrariおよびP.R.Saxena、Cephalalgia、13、151−165（1993）、S.J.Peroutka、Headache、30、５−11（1990）、M.A.Moskowitz、TiPS、13、307−311（1992）、W.Feniuk、P.P.Humphrey、M.S.Perren、H.E.ConnorおよびE.T.Whalley、J.Neutrol.、238、S57−S61（1991）およびA.V.DeligonisおよびS.J.Peroutka、Headache、31、228−231（1991）］。
本発明の化合物は、大部分、5HT1様レセプターの強力なかつ選択的作用物質であるので、特に「古典的（classic）」（前兆を伴う）および「普通の」（前兆を伴わない）片頭痛性発作、顔面血管性疼痛、慢性血管性頭痛および血管痙攣性疾患の治療的および予防的処置において使用される。
この分野における先行技術は、特に下記の文献により例示される：
− フランス国特許出願第F9215919号（30/12/92）および同第F9307982号（30/6/93）は、5HT1B−5HT1Dレセプターのリガンドとして、それぞれ、ピペラジンおよびアリールアミンから誘導された新しいインドール化合物を記載している。
− 特許出願FR第2,671,971号は、5HT1Dレセプターに対してすぐれた親和性を有するトリプタミンの５−Ｏ−カルボキシメチル化誘導体を記載している。
− 欧州特許出願第0,313,397号、同第0,486,666号、同第0,494,774−A1号、同第0,497,512−A2号、同第0,501,568−A1号、同第0,464,558号および同第0,548,813−A1号および特許出願WO第92/13856号は、5HT1様レセプターの作用物質としてトリプタミンから誘導された複素環式誘導体を記載している。
− 欧州特許出願第0,533,266号、同第0,533,267号および同第0,533,268号は、5HT1Dレセプターの拮抗物質としてアリールピペラジンから誘導されたベンズアミドを特許請求している。
それにもかかわらず、これらの特許は、いずれの場合においても、本発明の一部分を形成するインドールピペラジン誘導体を記載または示唆していない：本発明は、先行技術の最も密接な誘導体（および特にフランス国特許出願第F9215919号、1992年12月30日提出）から、それらの新規なかつ異なる化学的構造によるばかりでなく、かつまたそれらの生物学プロフィルおよびそれらの処置の可能性により、区別される、インドール誘導アリールピペラジンの新規なクラスを記載する。なぜなら、本発明による多数の化合物は、同一分子において最初に、5HT1Bまたは5HT1Dレセプターに対する非常に強い親和性、5HT1Aレセプターに関する高い選択性、および顕著な作用物質の有効性（本質的な活性）を兼備するという利点を有するからである。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）に対応する化合物、それらの塩、溶媒和物および治療上の使用において許容される生物前駆物質に関する：
R1はNH2、NO2、NH−NH2、NH−OH、NCOR7（OH）、NR5R6、NHCOR7、NHCONR5R7、NHSO2R7、NHCO2R7、SO2R7、SO2NHR7、NHCH2SR7、NHCH2S（Ｏ）R7、NHCH2SO2R7、CN、NHCONH2、SO2NH2、Ｎ（SO2R7）２、CH2NR5R6、CH2NHCOR7、CH2NHCONR5R6、CH2NHSO2R7、CH2NHCO2R7またはOSO2R7基を表し、これらは芳香族環上のｏ、ｍまたはｐ位に存在することができ、
R'1は芳香族環上の種々の位置に存在させることができる１以上の置換基の複数、例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロアルキル、OH、SR5、OR5またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）を表すか、またはR'1はR1と同一であることができ、
ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、SO2、（CH2）ｎまたは−CO（CH2）ｎ−を表し、ここでｎは１〜５であり、
R2およびR'2は同一であるか、または異なり、各々は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキルまたはアリール−アルキル基（これらはハロゲン原子またはアルキル、アリール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
ＸはCH2またはＯを表すか、またはR1R'1基はＣ−Ｃ二重結合を表し、
R3は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはフェニル、アルキル、アリール、COR7、CO2R7、CONHR7またはSO2R7基を表し、
R4は水素、塩素、フッ素または臭素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
R5およびR6は同一であるか、または異なり、各々は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、またはアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチルを表し、
R7は１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル、アリール基（例えば、フェニル）、複素環式基（例えば、１以上の硫黄、酸素または窒素原子を含有する５員の複素環式基）またはアリールアルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）を表し、ここで芳香族環はアルキル（メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、チオール、エーテル（OCH3、OC2H5またはOCH（Me）２）、チオエーテル（SCH3またはSC2H5）、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）、ニトリル、アセチル、カルボニル（COR5）、カルボキシル（CO2R5）、ニトロ（NO2）、アミン（NR5R6）、NHSO2R5、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONR5R6またはNHSO2NR5R6基により種々の位置において種々に置換されることができる）
上記の定義および下記の定義において、特記しない限り、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基は１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含有する。式（Ｉ）において、ハロゲン原子は好ましくは塩素、フッ素または臭素原子である。
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物は異性体の型を有する。
これらの化合物のラセミ体または純粋な鏡像異性体は、また、本発明の一部分を形成する。
本発明は、また、治療上の使用において許容されるこれらの化合物の塩、溶媒和物（例えば、水和物）および生物前駆物質を包含する。
一般式（Ｉ）のインドールの治療上の使用において許容される塩の例は、下記のものが挙げられる：有機または無機の酸との付加により形成された塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩。他の塩、例えば、硫酸クレアチニン付加塩は、式（Ｉ）の化合物の製造において有用であることがある。
本発明において使用する表現「生物前駆物質（bioprecursor）」は、構造が式（Ｉ）の化合物のそれと異なるが、動物またはヒトに投与したとき、体の中で式（Ｉ）の化合物に変換される化合物に適用される。
本発明による化合物の価値あるクラスは、下記の一般式（I a）に対応する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）および治療上の使用において許容される生物前駆物質である：
本発明は、また、後述する方法により、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）または治療上の使用において許容される生物前駆物質を製造することを包含する。
一般に、R6が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、式（II）
R'1、R1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5、R6およびR8が上記の通りであり、そしてＸが酸素原子を表す式（Ｉ）の誘導体は、一般に、一般式（III）
式（III）の誘導体と式（IV）の誘導体との縮合による式（Ｉ）の誘導体の製造は、一般に、有機塩基（NaH、KH、Et3N、DBU、DBN、TMP、DIPEA、ｔ−BuOK）または無機塩基（K2CO3、KHCO3、NaHCO3、CS2CO3、KOH、NaOH、CaCO3など）の存在下に、無水溶媒、例えば、THF、DMF、DMSO、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはDMEの中で、20℃〜140℃の温度において、触媒として塩（これはKI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgCIO4、Ag2CO3、KF、Bu4NFまたはCsF）の存在下または非存在下において実施することができる。式（Ｉ）の誘導体を得るための式（III）および式（IV）の誘導体の縮合を実施するための実験的条件の選択は、反応成分（III）および（IV）の中の置換基の特質、特にＺ、R2およびR'2基の特質に、依存することが非常に明らかである。１例として、Ｚがカルボニル（CO）官能基であり、R2が水素原子でありそしてＸがハロゲンであるとき、（Ｉ）を生成する（III）と（IV）との間の縮合は、好ましくは、80℃において、メチルエチルケトンの中で、過剰量のK2CO3および触媒量のKIの存在下に実施する。Ｚがカルボニルであり、そしてR2およびR'2の双方が水素以外であるとき、好ましい方法は式（IV）の誘導体をこの式（III）の誘導体と、銀塩、例えば、トリフルオロ酢酸銀、および無機塩基、例えば、K2CO3、の存在下に反応させることを含んでなる。Ｚ基が（CH2）ｎとして定義されるとき、（III）と（IV）との間の縮合は、DMFまたはDMSOのような溶媒の中で、DBUまたはDIPEAのような塩基の存在下に、100℃において、触媒量のBu4NIまたはKIの存在において実施される。別の方法は、中性の条件下に、DMFの中で、大過剰量のフッ化物、例えば、KF、CsFまたはBu4NFの存在下において、（III）および（IV）誘導体を縮合させることを含んでなる。
R1、R'1、R2、R'2およびＬ置換基が上記において定義した通りである一般式（III）の化合物は、Ｚ基の特質に従い異なる方法により製造される。従って、Ｚがアミド官能基の部分を形成するカルボニル基である式（III）の誘導体は、一般式（Ｖ）
Ｚが−（CH2）ｎ−基を表す式（III）の誘導体は、一般に、一般式（Ｖ）のアリールアミンを、式（VII）
ＺがSO2である式（III）の誘導体は、一般に、R1およびR'1基が一般式（Ｉ）において定義した通りである一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体を、R2およびR'2が式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＺがSO2を表す式（VI）の誘導体と反応させることによって製造される。
一般式（Ｉ）の化合物は、また、上記において定義した通りである一般式（Ｖ）のアリールピペラジンを一般式（VIII）
Ｚが−（CH2）ｎ−基を表す式（Ｉ）の誘導体のこの方法による製造は、式（Ｖ）の誘導体を一般式（VIII）のピペラジンと、有機塩基（NaH、ｔ−BuOK、DBUまたはDIPEA）または無機塩基（KOH、K2CO3、NaHCO3またはCs2CO3）の存在下において無水溶媒、例えば、THF,DMF、DMSO、アセトニトリルまたはメチルエチルケトンの中で、20〜100℃の温度において縮合させることによって実施される。
式（VIII）の中間体は、式（IV）
前述した中間体（IV）および（IX）の間のこの縮合反応は、塩基性媒質の中で（塩基、例えば、NaH、KH、ｔ−BuOK、K2CO3、Cs2CO3、DIPEAまたはDBUの存在下において）無水溶媒、例えば、DMSO、DMF、THF、アセトニトリル、メチルエチルケトンまたはDMEの中で、０〜100℃の温度において実施する。
R1、R'1、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであるが、Ｚが−（CH2）ｎ−を表す式（Ｉ）の誘導体の特定の場合において、好ましい合成法は、ＺがCOを表す式（Ｉ）の対応する誘導体を、アミドからアミンへの変換を可能とする還元剤、例えば、ボラン（BH3・Me2S）またはLiAlH4により還元することを含んでなり、この種類の還元について周知の方法および技術を使用する。
R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであり、そしてＸがCH2である式（Ｉ）の誘導体の場合において、一般的合成法は、一般式（Ｘ）
ＺがCOであり、Ｌが離脱基、例えば、ハロゲンであり、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、そしてR'2が水素である一般式（Ｘ）のインドール誘導体は、一般式（XI）
R1、R'1、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、ＺおよびＸがCH2であり、そしてR'2がＨである、一般式（Ｉ）の誘導体は、R1、R'1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであり、ＺがCOであり、ＸがCH2であり、そしてR'2がＨである一般式（Ｉ）の生成物から、アミド官能基をこの種類の反応について周知の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムで、非プロトン性溶媒、例えば、エーテルまたはTHFの中で還元することによって製造される。
R1、R'1、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、ＺがSO2であり、ＸがCH2であり、そしてR'2がＨである一般式（Ｉ）の誘導体は、中間体（XI）を、式（XIII）
R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5またはR6置換基の少なくとも１つが異なる、式（Ｉ）の他の誘導体から、この分野において周知の技術および方法により、式（Ｉ）の誘導体を製造する方法は、また、本発明に不可欠の部分と見なされる。
特に、本発明は、R1がオルト、メタまたはパラ位におけるNH2、NH−NH2、NHOH、NR5R6、NHCOR7、NHCONR5R6、NHSO2R7またはNHCO2R7基である一般式（Ｉ）の多数の化合物を、前述したように製造された、一般式（I b）
従って、一般式（I c）
この最後の方法は、ニトロ基の還元の調節を可能としそして、また、一般式（I d）
一般式（I e）
これらの中間体（I e）をSO2と塩化第二銅の存在下において反応させ（Gilbert、Synthesis、１−10、1969）、次いで中間体の塩化スルホニルをアミン（R7NH2）と塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはDMAPの存在下において縮合させることによって、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであるが、R1がSO2NHR7である、一般式（I a）の生成物を製造することができる。
また、中間体（I e）は、ジアゾニウム基を、特に亜硫酸ナトリウム（Na2SO3）を使用することによって還元した後、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであるが、R1がNH−NH2である、一般式（I a）の生成物の製造を可能とする（HuisgenおよびLux、Chem.Ber.93、540、1960）。
R1がオルト、メタまたはパラ位におけるNR5R6、NHCOR7、NHCONR5R7、NHSO2R7、NHCO2R7を表す一般式（Ｉ）の化合物は、また、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りである式（I c）の化合物から、R1基の特質に依存する種々の反応成分および方法により製造することができる。従って、R1がNR5R6基（式中、R6はＨまたはR5である）を表す式（Ｉ）の化合物は、塩基性媒質の中で（有機塩基、例えば、DBU、ｔ−BuOK、DMAPまたはDIPEA、または無機塩基、例えば、CS2CO3、NaHまたはKHの存在において）中間体（I c）を対応するアルキル化剤（R5−Ｌ、式中Ｌは塩素、臭素またはヨウ素原子またはＯ−メシル、Ｏ−トキシルまたはＯ−トリフルオロスルホニル基を表す）と反応させることによって製造される。反応のコントロール（時間、溶媒、温度またはR5−Ｌの当量数）は、モノ−またはジアルキル化アニリンの製造を可能とする。
R1がNHCOR7を表す一般式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）の対応するアニリンを、アシル化剤、例えば、酸塩化物（ClCOR7）または無水物［（R7CO）2O］と、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはDMAPの存在において、極性または非プロトン性溶媒、例えば、DMFまたはジクロロメタンの中で反応させることによって製造する。
R1がNHCOOR7を表す式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）のアミンを構造式ClCOOR7のクロロホルメートと縮合させる。同様な反応により得ることができる。
R1がNHSO2R7を表す式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）のアニリンを式ClSO2R7の塩化スルホニルと縮合させることを含んでなる、同様な反応により製造することができる。
R1がNHCONR5R7を表す式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）の対応するアニリンから種々の方法により製造することができる。このように式（I c）のアミンは、前以て、R1がＮ＝Ｃ＝Ｏを表す式（Ｉ）のイソシアネートに変換し（参照、Patai、“The Chemistry of Cyanates and Their Thio Derivatives、pt.2、Wiley、N.Y.、1977;pp.619−818および1003−1221）、次いで塩基、例えば、Et3Nの存在下において式HNR5−R7のアミンを付加させることができる。また、R1がNHCONR5R7である式（Ｉ）の化合物は、また、式（I c）のアニリンを式ClCONR5R7の中間体と、塩基、例えば、Et3NまたはDMAPの存在において、極性非プロトン性溶媒、例えば、CH2Cl2またはDMFの中で縮合させることによって製造することができる。
R1、R'1、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであるが、ＺがＣ＝Ｓを表す一般式（Ｉ）の誘導体は、R1、R'1、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであるが、ＺがＣ＝Ｏを表す、一般式（Ｉ）の化合物を、ラウェッソン（Lawesson）試薬［2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド］とトルエンの中で反応させることによって得られる。
R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6は上記の通りであり、そしてR3が水素を表す一般式（Ｉ）の誘導体は、塩基性媒質の中で、それぞれ、アルキルハライド、ベンジルハライド、酸塩化物、クロロホルメート、クロロホルムアミドまたは塩化スルホニルと反応により、この種類の反応について周知でかつ、例えば、下記の文献に記載されている方法および技術に従い、R3がアルキル、ベンジル、COR7、CO2R7、CONHR7またはSO2R7基を表す、式（Ｉ）の誘導体に変換することができる：“The Chemistry of Indoles"、R.S.Sundberg編、vol.18 of“Organic Chemistry、A Series of Monographs"、Academic Press、NY、1970。
前述の変換反応のいくつかにおいて、問題の分子の中の感受性基を保護して望まくない副反応を回避することが必要であろうことが理解されるであろう。これは慣用の保護基、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis"J.F.McOwie編、Plenum Press、1973およびT.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley ＆ Sons、1981、に記載されている保護基を使用して実施することができる。保護基は、任意の適当な引き続く段階の間に、また、上に引用した参考文献に記載されている方法および技術により除去することができる。従って、いくつかの特定の場合において、R3が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するの間にインドール窒素を保護することが必要であることがある。
本発明による化合物を塩の形態で、例えば、酸との付加により形成された塩の形態で、単離することを望むとき、これは一般式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸で、好ましくは当量において、処理するか、または硫酸クレアチニンで、適当な溶媒の中で処理することによって実施することができる。
本発明の化合物を製造する前述の方法が立体異性体の混合物を生成するとき、これらの異性体は慣用法、例えば、調製用クロマトグラフィーにより分離することができる。
一般式（Ｉ）の新規化合物は１または複数の不斉中心を有するとき、それはラセミ体混合物の形態で、または鏡像異性体の形態で、鏡像異性体選択的合成または分割により製造することができる。少なくとも１つの不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、通常の技術、例えば、ジアステレオマーの対の形成により、光学的に活性な酸、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、（＋）−フェニルプロピオン酸または（−）−フェニルプロピオン酸との塩を形成し、次いで分別結晶化および遊離塩基の再生によりそれらの鏡像異性体に分離することができる。少なくとも１つの不斉中心を含む、R6が水素である式（Ｉ）の化合物は、また、ジアステレオマーのアミドを形成し、次いでこれらのアミドをクロマトグラフィーにより分離しそして加水分解してキラル補助物質を解放することによって、分割することができる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は通常の方法により、例えば、結晶化（特に、式（Ｉ）の化合物を塩の形態で単離するとき）、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。
下記の実施例により本発明を例示するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定しない。
実施例1:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
セロトニンの硫酸クレアチンモノハイドレート塩（102g、252mmol）を、水（2.1リットル）の中で2N水酸化ナトリウム（420ml）の存在下に室温において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（82.6g、378mmol）で処理する。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（３リットル）で希釈し、10分間撹拌する。形成した２相を沈降により分離する；有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（20/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な化合物が褐色シロップ状物の形態で単離される（65.9g、95％）。元素分析（C15H20N2O3）、計算値％:C 65.20、Ｈ 7.30、Ｎ 10,14;実測値％:C 64.15、Ｈ 7.47、Ｎ 9.77。
プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル、CDCl3（ppm）：
1.44 s,9H（ｔ−Bu）;2.86 t,2H（CH2）;3.45 m,2H（CH2）;4.68 s,1H（NH）;5.59 s,1H（Ｏ−Ｈ）;6.77−7.26 m,4H（Ar＋エチレン）;7.99 s,1H（NH）．
1B:2−クロロ−１−［４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
メチルエチルケトン（223ml）の中に溶解した（４−ニトロフェニル）ピペラジン（7g、33.8mmol）を塩化カルシウム（10.1g、101.4mmol）の存在において、０℃において塩化クロロアセチル（3.2ml、40.5mmol）で滴々処理する。０℃において１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた褐色固体状物（7.8g、82％）をそれ以上精製しないで次の段階において使用する。
1C:2−［３−（２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
メチルエチルケトン（400ml）の中の化合物1A（9.67g、35.01mmol）と化合物1B（24.8g、87.5mmol）との混合物を、炭酸カリウム（12.1g、87.5mmol）およびヨウ化カリウム（581mg、3.5mmol）の存在において、５時間加熱還流させる。化合物1A（2.0g、7.2mmol）を再び添加し、この混合物を還流下にさらに１時間撹拌する。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固させる。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（3/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色粉末状物の形態で得られる（18.2g、83％）。元素分析（C27H33N5O6）、計算値％:C 61.94、Ｈ 6.35、Ｎ 13.38;実測値％:C 61.19、Ｈ 6.22、Ｎ 13.02。
プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル、CDCl3（ppm）：
1.44 s,9H（ｔ−Bu）;3.86 t,4H（CH2）;3.83 m,4H（CH2）;4.65 s,1H（NH）;4.79 s,2H（COCH2O）;6.79−7.30 m,6H（Ar＋エチレン）;8.11−8.16 m,3H（Ar＋NH）．
融点:198℃。
1:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
トルエン（46ml）の中に溶解した生成物1C（930mg、1.77mmol）をトリフルオロ酢酸（10ml）で処理する。室温において１時間30分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（317mg、45％）。この化合物をメタノールの中で希釈し、必要量の塩酸のメタノール溶液の添加により、ビス塩酸塩を形成する。
元素分析（C22H27N5O4Cl2）、計算値％:C 53.23、Ｈ 5.48、Ｎ 14.11;実測値％:C 53.83、Ｈ 5.77、Ｎ 13.80。
1N核磁気共鳴吸収スペクトル、d6−DMSO（ppm）：
2.99 s,4H（CH2）;3.54−3.71 m,8H（CH2）,4.84 s,2H（COCH2O）;6−77−6.83 dd,1H（エチレン）;7.01−7.29 m,5H（Ar）;8.06−8.11 m,5H（Ar＋NH3 +）;10.85 d,1H（NH）．
融点:206℃。
実施例2:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
形成した生成物を含有する濾液を蒸発乾固し、得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンアセトン（3/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（2.8g、60％）。
1H核磁気共鳴吸収スペクトル、CDCl3（ppm）:1.44、9H（ｔ−Bu）;2.18 ｓ、２（NH2）;2.87−3.80 ｍ、12H（CH2）;4.66 ｓ、1H（NH）;4.77 ｓ、2H（COCH2O）;6.63−7.28 ｍ、8H（Ar＋エチレン）;8.16 ｓ、1H（NH）。
2:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
トルエン（13ml）の中に溶解した生成物2A（252mg、0.51mmol）を室温においてトリフルオロ酢酸（3ml）で処理する。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（174mg、87％）。得られた混合物をメタノールの中に溶解し、必要量の塩酸のメタノール溶液の添加により、塩酸塩を形成する。
元素分析（C22H30N5O2Cl3・2H2O）、計算値％:C 49.03、Ｈ 6.36、Ｎ 12.99;実測値％:C 49.37、Ｈ 6.18、Ｎ 12.67。
1H核磁気共鳴吸収スペクトル、d6−DMSO（ppm）：
2.99−3.70 m,12H（CH2）;4.83 s,2H（COCH2O）;6.76−6.82 dd,1H（エチレン）;7.05−7.28 m,7H（Ar）;8.13 s,3H（NH3 +）;10.86 s,1H（NH）．
融点:196℃。
実施例3:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物３が得られる（113mg、36％）。
元素分析（C24H31N5O3Cl2・0.5H2O）、計算値％:C 55.71、Ｈ 6.23、Ｎ 13.53;実測値％:C 55.70、Ｈ 6.40、Ｎ 13.46。
１核磁気共鳴吸収スペクトル、d6−DMSO（ppm）：
2.00 s,3H（CH3）;2.76−3.16 m,8H（CH2）;3.68 m,6H（CH2＋H2O）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン;6.97−7.50 m,7H（Ar）;8.01 s,3H（NH3 +）;9.85 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
融点:169℃。
実施例4:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物４が得られる（560mg、66％）。
元素分析（C29H33N5O3Cl2・2H2O）、計算値％:C 57.43、Ｈ 6.15、Ｎ 11.55;実測値％:C 57.32、Ｈ 5.97、Ｎ 11.53。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00 s,4H（CH2）;3.35−3.42 d,4H（CH2）;3.89 s,4H（CH2）;4.87 s,2H（COCH2O）;6.78−6.84 dd,1H（エチレン）;7.21−7.99 m,12H（Ar）;8.10 s,3H（NH3 +）;10.35 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
融点184−185℃。
実施例5:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無所のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物５が得られる（151mg、66％）。
元素分析（C23H31N5O5SCl2・2H2O）、計算値％:C 49.11、Ｈ 5.91、Ｎ 12.45;実測値％:C 49.88、Ｈ 5.73、Ｎ 11.97。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.89 s,3H（MeSO2）;2.99−3.19 m,8H（CH2）;3.68 s,4H（CH2）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン）;7.01−7.29 m,7H（Ar）;8.02 s,3H（NH3 +）;9.41 s,1H（NH）;10.85 s,1H（NH）．
融点:150℃。
実施例6:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］（メタンスルホニル）エタンスルホンアミド塩酸塩
次いで、この混合物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物６が得られる（109mg、90％）。
元素分析（C24H33N5O6S2Cl2）、計算値％:C 46.30、Ｈ 5.34、Ｎ 11.25;実測値％:C 46.47、Ｈ 5.47、Ｎ 10.96。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99−3.90 m,18H（MeSO2−＋CH2）;4.83 s,2H（COCH2O）;6.78−6.83 dd,1H（エチレン）;6.97−7.33 m,7H（Ar）;7.96 s,3H（NH3 +）;10.85 s,1H（NH）．
融点:202℃。
実施例7:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］エタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/15、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物７が得られる（730mg、78％）。
元素分析（C24H33N5O4S1Cl2・H2O）、計算値％:C 50.00、Ｈ 5.95、Ｎ 12.54;実測値％:C 50.00、Ｈ 5.75、Ｎ 12.54。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.15−1.22 t,3H（CH3）;2.94−3.16 m,10H（CH2）;3.73 m,4H（CH2）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン）;7.13−7.28 m,7H（Ar）;7.99 s,3H（NH3 +）;9.55 s,1H（NH）;10.84 s,1H（NH）．
融点:222℃。
実施例8:チオフェン−２−｛Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/15、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色粉末状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物８が得られる（575mg、57％）。
元素分析（C26H31N5O4S2Cl2・H2O）、計算値％:C 49.52、Ｈ 5.27、Ｎ 11.11;実測値％:C 50.44、Ｈ 5.49、Ｎ 10.86。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99−3.16 m,8H（CH2）;3.67 s,4H（CH2）,4.81 s,2H（COCH2O）;6.76−6.81 dd,1H（エチレン インドール）;7.00−7.28 m,8H（Ar＋エチレンチオフェン）;7.48 dd,1H（エチレンチオフェン）;7.88 dd,1H（エチレンチオフェン）;8.06 s,3H（NH3 +）;10.13 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
融点:185℃。
実施例9:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］（チオフェン−２−スルホニル）−チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/16.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物９が得られる（380mg、32％）。
元素分析（C30H33N5O6S4Cl2）、計算値％:C 47.49、Ｈ 4.35、Ｎ 9.23;実測値％:C 47.62、Ｈ 4.40、Ｎ 9.20。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00 s,4H（CH2）;3.27 s,4H（CH2）,3.63 s,4H（CH2）;4.82 s,2H（COCH2O）;6.77−7.30 m,10H,（Ar＋エチレン）;7.70 d,2H（エチレン）;8.05 s,3H（NH3 +）;8.20 d,2H（エチレン）;10.85 s,1H（NH）．
融点:180℃。
実施例10:3,5−ジメチルイソキサゾール−４−｛Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物10が得られる（576mg、55％）。
元素分析（C27H34N6O5S1Cl2・H2O）、計算値％:C 50.11、Ｈ 5.67、Ｎ 12.99;実測値％:C 50.21、Ｈ 5.22、Ｎ 12.52。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.15 s,3H（Me）;2.33 s,3H（Me）,2.92−3.07 m,8H（CH2）;3.64 s,4H（CH2）;4.80 s,3H（COCH2O）;6.77−6.82 dd,1H（エチレン）;6.95−7.28 m,7H（Ar）;7.88 s,3H（NH3 +）;9.98 s,1H（NH）;10.84 s,1H（NH）．
融点:193℃。
実施例11:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−Ｎ−｛エトキシカルボニル｝アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物11が得られる（230mg、38％）。
元素分析（C25H32N5O4Cl）、計算値％:C 59.81、Ｈ 6.42、Ｎ 13.95;実測値％Ｃ 60.26、Ｈ 6.52、Ｎ 13.49。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.22 t,3H（CH3）;2.81−3.03 m,8H（CH2）;3.64 s,4H（CH2）;4.03−4.14 q,2H（CH2）;4.80 s,2H（COCH2O）;6.75−6.80 dd,1H（エチレン）;6.80−7.33 m,7H（Ar）;9.34 s,1H（NH）;10.74 s,1H（NH）．
融点:153℃。
実施例12:2,2,2−トリフルオロエタノン［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が緑黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のメタノール溶液で処理すると、化合物12が得られる（643mg、65％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99−3.16 m,8H（CH2）;3.67 s,4H（CH2）,4.82 s,2H（COCH2O）;6.76−6.82 dd,1H（エチレン）;6.99−7.55 m,7H（Ar）;7.55 s,2H（CF3CH2SO2）;8.07 s,3H（NH3 +）;10.12 s,1H（NH）;10.85 s,1H（NH）．
実施例13:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］イソプロパンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が緑黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物13が得られる（381mg、41％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:11.22 d,6H（Me）;2.99−3.17 m,9H（CH2＋CH）;3.73 m,4H（CH2）;4.83 s,2H（COCO2O）;6.78−7.03 dd,1H（エチレン）;7.16−7.28 m,7H（Ar）;8.07 s,3H（NH3 +）;9.59 s,1H（NH）;10.86 s,1H（NH）．
実施例14:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物14が得られる（22g、67％）。
元素分析（C22H26N5O4Cl・13H2O）、計算値％:C 54.67、Ｈ 5.96、Ｎ 14.49、Cl 7.33;実測値％:C 54.63、Ｈ 5.74、Ｎ 14.25、Cl 7.65。
1H NMR,d6−DMSO.（ppm）:3.00 m,8H（CH2）;3.63 s,4H（CH2）,4.81 s,2H（COCH2O）;6.78−6.83 dd,1H（エチレン）;7.15−7.87 m,7H（Ar）;8.00s,3H（NH3 +）;10.85 s,1H（NH）．
融点:130℃。
実施例15:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタンチオン塩酸塩
実施例16:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（ヒドロキシアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
次いで、この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（90/9.5/0.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物16が得られる（780mg、21％）。
実施例17:2−｛５−［４−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−スルホニルメトキシ］−1H−インドール−３−イル｝エチルアミン塩酸塩
実施例18:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
実施例19:2−［３−（２−ジメチルアミノ）エチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
実施例20:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（ヒドロキシアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（4/1、v/v）混合物で溶離する。
次いで、この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物20が得られる（344mg、40％）。
実施例21:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物21が得られる（450mg、47％）。
元素分析（C28H32N5O4SCl・1.2H2O）、計算値％:C 56.83、Ｈ 5.86、Ｎ 11.84;実測値％:C 56.66、Ｈ 5.56、Ｎ 11.67。
1 NMR,d6−DMSO（ppm）:2.98−3.02 m,8H（CH2）;3.60 m,4H（CH2）;4.79s,2H（COCH2O）;6.75−7.72 m,13 H（Ar＋エチレン）;7.99 s,3H（NH3+）;9.90 s,1H（NH）;10.84 s,1H（NH）．
融点:263℃。
実施例22:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−メトキシフェニル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
元素分析
1H NMR、d6−DMSO（ppm）：
実施例23:2−（５−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
メチルエチルケトン（25ml）の中に溶解した生成物1A（5g、18.09mmol）を、炭酸カリウム（15g、108.5mmol）の存在下において、１−ブロモ−２−クロロエタンで処理する。24時間還流させた後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固する。得られた褐色シロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が白色結晶の形態で得られる（5.2g、84％）。
元素分析（C17H23N2O3Cl）、計算値％:C 60.26、Ｈ 6.84、Ｎ 8.27;実測値％:C 60.37、Ｈ 6.98、Ｎ 8.21。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.46 s,9H（ｔ−Bu）;2.88−2.95 t,2H（CH2）;3.45m,2H（CH2）;3.81−3.87 t,2H（CH2）;4.26−4.32 t,2H（CH2）;4.65 s,1H（NH）;6.87−6.93 dd,1H（エチレン）;7.01−7.29 m,3H（Ar）;8.16 s,1H（NH）．
融点:129℃。
実施例23B:2−（５−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（1.5ml）の中の生成物23A（1.03g、3.07mmol）と（４−ニトロフェニル）ピペラジン（636mg、3.07mmol）との混合物を、炭酸カリウム（1.27g、9.3mmol）およびヨウ化カリウム（166mg、0.3mmol）の存在において80℃に、31時間加熱する。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られた黄色固体状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で得られる（1.46g、94％）。
この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。
純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物23が得られる（1.17g、78％）。
元素分析（C22H29N5O3Cl2・1.5H2O）、計算値％:C 51.87、Ｈ 6.33、Ｎ 13.75;実測値％:C 52.41、Ｈ 6.18、Ｎ 13.68。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.01−3.58 m,12H（CH2）;4.19 m,2H（CH2）;4.48 m,2H（CH2）;6.79−6.84 dd,1H（エチレン）;7.11−7.31 m,5H（Ar）;8.09−8.13 m,5H（Ar＋NH3 +）;10.91 s,1H（NH）;11.74 s,1H（NH+）．
融点:148℃。
実施例24:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩
テトラヒドロフラン（500ml）の中に溶解した５−ブロモトリプタミン（43g、180mmol）を、水酸化ナトリウム溶液（2N）（260ml）の存在下に室温において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（60g、275mmol）で処理する。
室温において一夜撹拌した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル（80/20、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で得られ、これを石油エーテルから結晶化させると、ベージュ色粉末状物が得られる（27g、44％）。
融点:103℃。
実施例24B:メチル３−［３−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−1H−インドール−５−イル］アクリレート
生成物24A（5g、14.7mmol）をメチルアクリレート（2ml、22.1mmol）、トリエチルアミン（10ml）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（90mg、0.29mmol）および酢酸パラジウム（33mg、1.47mmol）の存在において、ねじ込み蓋を有する細長い円筒形壜の中で100℃に加熱する。一夜撹拌した後、同一量のトリ−ｏ−トリルホスフィンを添加する。５時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、形成した沈澱をセライトで濾過する。濾液を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（15/1、次いで10/1v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で得られる（4.36g、86％）。
元素分析（C19H24N2O4）、計算値％:C 66.26、Ｈ 7.02、Ｎ 8.13;実測値％:C 65.40、Ｈ 6.74、Ｎ 7.79。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.44 s,9H（ｔ−Bu）;2.92−2.99 m,2H（CH2）;3.45−3.48 m,2H（CH2）;3.82 s,3H（COOMe）;4.64 s,1H（NH）;6.39−6.47 d,1H（エチレン）;7.05−7.89 m,5H（Ar＋エチレン）;8.31 s,1H（NH）．
実施例24C:3−［３−（２−Ｎ−｛ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］アクリル酸
エタノール（20ml）および水（0.2ml）の中に溶解した生成物24B（2g、5.80mmol）を、水酸化カリウムペレット（650mg、11.6mmol）で処理する。３時間還流させた後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物24Cが白色粉末状物の形態で純粋に得られる（1.85g、97％）。
融点:179−181℃。
実施例24:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩
無水ジクロロメタン（18ml）の中に溶解した生成物24C（500mg、1.51mmol）を、Ｎ−メチルモルホリン（ ml、1.66mmol）の存在下に−15℃において、エチルクロロホルメート（0.16ml、1.66mmol）で処理する。−10℃において15分間撹拌した後、（４−ニトロフェニル）ピペラジン（781mg、3.77mmol）を添加し、この混合物を−10℃〜室温において１時間撹拌する。次いでこの混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（40/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離される（564mg、72％）。次いで、この生成物を実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物24が得られる（277mg、50％）。
実施例25:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
メタノール（4ml）の中に溶解した生成物24C（500mg、1.51mmol）を、触媒量の触媒量の炭素担持パラジウム（30mg）の存在において、水素ガスで水素化する。室温において１時間30分間撹拌した後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固する。純粋な生成物がエーテルから再結晶化させると、ベージュ色粉末状物として得られる（483mg、96％）。
元素分析（C18H24N2O4）、計算値％:C 65.04、Ｈ 7.28、Ｎ 8.43;実測値％:C 64.57、Ｈ 7.35、Ｎ 8.25。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H（ｔ−Bu）;2.50−3.40 m,8H（CH2）;6.87−7.32 m,4H（Ar＋エチレン）;10.68 s,1H（NH）;12.05 s,1H（NH）．
実施例25:3−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
化合物25は、実施例24Cからの実施例24の製造について記載した方法に従い生成物25A（640mg、1.92mmol）および４−ニトロフェニルピペラジン（981mg、4.73mmol）から得られる。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物25が得られる（531mg、56％）。
元素分析（C23H29Cl2N5O3・1.7H2O）、計算値％:C 52.62、Ｈ 6.22、Ｎ 13.34、Cl 13.50;実測値％:C 52.56、Ｈ 5.93、Ｎ 13.16、Cl 14.72。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.69 m,2H;2.88−3.00 m,6H;3.42 m;4H;3.60 broad s,4H;6.94−7.42 m,6H;8.05 d,2H;8.14 s,3H;10.88 s,1H.
融点:145℃。
実施例26:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物26は、実施例３の製造について記載した手順に従い生成物2A（768mg、1.55mmol）および４−ニトロベンゼンスルホン酸クロライド（689mg、3.10mmol）から得られる。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物26が得られる（391mg、44％）。
元素分析（C28H32N6O6S1・2.5H2O）、計算値％:C 48.28、Ｈ 5.35、Ｎ 12.06、Cl 10.18;実測値％:C 48.09、Ｈ 5.05、Ｎ 11.84、Cl 9.85。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.96−3.14 m,8H;3.62 m,4H;4.78 s,2H;6.73−6.79 dd,1H;6.95−7.26 m,7H;7.89−7.94 m,5H;8.33−8.37 d,2H;10.31 s,1H;10.83 s,1H.
融点:190℃。
質量分析（DCI/NH3）:m/z579（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ
26A − ４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミン
ジクロロメタン（１リットル）の中に溶解した１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（50g、241.2mmol）を、トリエチルアミン（50.3ml、361.8mmol）の存在下に室温において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（63.2g、289.4mmol）で処理する。次いでこの混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られた粗生成物をメタノールの中に取り、大気圧において触媒量（５％）の触媒量の炭素担持パラジウム（2g、0.94mmol）の存在下において水素化する。
室温において28時間撹拌した後、この混合物をセライトを通して濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（1/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄ピンク色粉末状物の形態で単離される（57g、85％）。
元素分析（C15H25N3O2）、計算値％:C 64.95、Ｈ 8.35、Ｎ 15.14;実測値％:C 64.95、Ｈ 8.31、Ｎ 14.89。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.42 s,9H;2.83 t,4H;3.42 t,4H;4.62 s,2H;6.49 d,2H;6.70 d,2H.
融点:96℃。
26B − Ｎ−［４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（１リットル）の中に溶解した化合物26A（37.6g、135.5mmol）を、トリエチルアミン（20.7ml、149.1mmol）の存在下に０℃において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（30.04g、135.5mmol）で処理する。０℃〜室温において３時間30分間撹拌した後、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（9.1g、40.6mmol）を再び添加する。２時間30分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、濾過し、蒸発乾固する。得られた暗い緑色のシロップ状物を熱メタノール中に取り、次いで冷却して期待される生成物を結晶化し、これをビュヒナ
トルエン（1.3リットル）の中に溶解した上記生成物（50g、108.1mmol）を、室温において、トリフルオロ酢酸（180ml）で処理する。３時間30分後、この混合物を蒸発乾固し、トルエンと５回共蒸発させる。得られたシロップ状物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（90/9.5/0.5、v/v）混合物で得られたシロップ状物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（90/9.5/0.5、v/v）混合物で溶離し、次いで（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。生成物26Cは薄黄色粉末状物の形態で単離される（29g、75％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.20 m,8H;6.88 m,4H;7.93 d,2H;8.37 d,2H;9.29 s,1H.
融点:240℃。
26D − Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
無水ジクロロメタン（50ml）の中に溶解した、前述の方法に従い製造された［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−１−インドール−５−イルオキシ］酢酸（特許出願FR第2699918−Ａ号）を、Ｎ−メチルモルホリン（0.45ml、4.5mmol）の存在下に−15℃において窒素雰囲気下に、エチルクロロホルメート（0.37ml、3.9mmol）で処理する。
30分間撹拌した後、化合物26C（2.2g、6.0mmol）を添加し、この混合物を−15℃〜室温において４時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（2/1、次いで1/1、v/v）混合物で溶離する。生成物26Dは薄黄色粉末状物の形態で単離される（1.3g、65％）。
元素分析（C33H38N6O8）、計算値％:C 58.39、Ｈ 5.64、Ｎ 12.38;実測値％:C 58.49、Ｈ 5.61、Ｎ 12.03。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.34 s,9H;2.70 t,2H;3.09 m,6H;3.57 s,4H;4.74 s,2H;6.71−7.21 m,9H;7.89 d,2H;8.34 d,2H;10.16 s,1H;10.63 s,1H.
融点:237℃。
26 − Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
トルエン（82ml）の中に懸濁した化合物26D（2.76g、4.06mmol）を、室温において、トリフルオロ酢酸（11ml）で処理する。３時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固し、トルエンと４回共蒸発させる。得られたシロップ状物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ−黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物26が得られる（2.38g、90％）。
実施例27〜34は、2Aから実施例３の製造について記載した方法に従い製造される。
化合物35Aは、実施例1Cから実施例２の製造について記載した条件下に化合物25（5.8g、11.1mmol）から製造される。得られたピンク色泡状物（5.24g、96％）を次の反応において粗製状態で使用する。
35 − ３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
次いで、生成物35A（575mg、1.17mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物35がピンク色がかった粉末状物の形態で得られる（330mg、72％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O・H2O）、計算値％:C 53.24、Ｈ 6.60、Ｎ 13.50、Cl 20.50;実測値％:C 53.40、Ｈ 6. 、Ｎ 13.53、Cl 18.84。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.70 t,2H;2.88−3.13 m,10H;3.63 s,4H;4.70 broad s,3H;6.97−7.42 m,8H;8.15 s,3H;10.90 s,1H.
融点:189℃。
実施例36:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、クロロホルム／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物36がベージュ色粉末状物の形態で得られる（1.06g、77％）。
元素分析（C24H33Cl2N5O3S1・H2O）、計算値:C 51.43、Ｈ 6.29、Ｎ 12.49、Cl 12.65;実測値％:C 51.66、Ｈ 6.29、Ｎ 12.38、Ｃ l0.59。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.70 t,2H;2.87−3.15 m,13H;3.73 s,4H;6.99 d,1H;7.18−7.42 m,7H;8.13 s,3H;9.70 s,1H;10.89 s,1H.
Melting point:179℃
融点:179℃。
質量分析（DCI/NH3）:m/z470（Ｍ＋Ｈ）。
実施例37:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−N'−ジメチルスルホ尿素塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物37がベージュ色粉末状物の形態で得られる（580mg、60％）。
元素分析（C25H36Cl2N6O3S1・1.1H2O）、計算値％:C 50.77、Ｈ 6.51、Ｎ 14.21、Cl 11.99;実測値％:C 50.74、Ｈ 6.60、Ｎ 13.89、Cl 10.61。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.66−2.75 m,8H;2.88−3.16 m,10H;3.76 broad s,4H;7.00 d,1H;7.15−7.29 m,6H;7.43 s,1H;8.11 s,3H;9.91 s,1H;10.89 s,1H.
融点:166℃。
実施例38:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物38がオレンジ色粉末状物の形態で得られる（896mg、71％）。
元素分析（C29H34C2lN6O5S・2H2O）、計算値％:C 50.80、Ｈ 5.59、Ｎ 12.26、Cl 10.34;実測値％:C 50.83、Ｈ 5.50、Ｎ 12.11、Cl 10.33。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.78 t,2H;2.90 t,2H;3.00−3.16 m,8H;3.66 broad s,4H;6.96−7.41 m,8H;7.97 d,2H;8.09 broad s,3H;8.37 d,2H;10.56 s,1H;10.88 s,1H.
融点:184℃。
実施例39:N−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物39が白色粉末状物の形態で得られる（869mg、68％）。
元素分析（C30H35Cl2N6O2・H2O）、計算値％:C 61.43、Ｈ 6.36、Ｎ 11.94、Cl 12.09;実測値％:C 61.54、Ｈ 6.17、Ｎ 11.84、Cl 11.79。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.72 t,2H;2.93−3.01 m,6H;3.21 m,4H;3.81 broad s,4H;7.00 d,1H;7.19−7.55 m,8H;7.81 d,2H;7.97 d,2H;8.14 broad s,3H;10.39 s,1H;10.90 s,1H.
融点:209℃。
実施例40:［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルフェニルアミノ塩酸塩
化合物40Aを、実施例1Cから実施例２の製造について記載した条件下を化合物23A（7.1g、13.9mmol）から製造する。
得られた褐色シロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（1/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物はピンク色泡状物の形態で単離される（6.45g、97％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.07 d、2H;2.65 m,4H;2.75 m,4H;2.93 m,2H;3.09−3.17 m,4H;4.11 t,2H;4.56 s,1H;6.47−6.58 m,2H;6.68−6.75 m,2H;6.86−6.90 m,2H;7.06−7.08 m,2H;7.21 d,1H;10.64 s,1H.
40:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルアミン塩酸塩
ジクロロメタン（12ml）の中に溶解した生成物40A（700mg、1.46mmol）を、エーテル（16ml）の中の塩酸溶液（〜1.5M）で処理する。１時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固し、形成した生成物を脱塩する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物40が薄ピンク色粉末状物の形態で得られる（669mg、87％）。
元素分析（C22H33Cl4N5O・2H2O）、計算値％:C 48.31、Ｈ 6.52、Ｎ 12.80、Cl 25.93;実測値％:C 48.31、Ｈ 6.65、Ｎ 12.55、Cl 24.95。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.02 m,4H;3.30 m,4H;3.65 m,4H;3.88 d,2H;4.51 broad s,2H;6.83 dd,1H;7.09−7.33 m,7H;8.21 broad s,3H;10.35 broad s,3H;10.95 s,1H;11.59 s,1H.
融点:200℃（分解）。
実施例41:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物41が白色粉末状物の形態で得られる（1.01g、92％）。
元素分析（C23H33Cl2N5O3s・H2O）、計算値％:C 50.36、Ｈ 6.43、Ｎ 12.77、Cl 12.93;実測値％:C 50.34、Ｈ 6.16、Ｎ 12.46、Cl 14.31。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.86 s,3H;3.00 broad s,4H;3.15−3.38 m,4H;3.60−3.80 m,6H;4.48 t,2H;6.80 dd,1H;6.97 d,2H;7.12 d,2H;7.20−7.30 m,3H;8.17 broad s,3H;9.36 s,1H;10.91 s,1H;11.49 s,1H
融点:230℃（分解）。
実施例42:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メチルカルバメート塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が紫色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物42がモーヴ色粉末状物の形態で得られる（612mg、36％）。
元素分析（C24H34Cl3N5O3・0.8H2O）、計算値％:C 51.35、Ｈ 6.35、Ｎ 12.48、Cl 18.95;実測値％:C 51.30、Ｈ 6.37、Ｎ 12.13、Cl 19.02。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00−3.30 m,6H;3.61 s,3H;3.68−3.90 m,8H;4.48 t 2H;6.80 dd,1H;6.94 d,2H;7.21−7.35 m,5H;8.17 broad s,3H;9.44 s,1H;10.91 s,1H;11.41 s,1H.
融点:166℃（分解）。
実施例43:2−（５−｛２−［４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−１−Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物43が黄色粉末状物の形態で得られる（777mg、79％）。
元素分析（C23H31CL2N5O4・1H2O）、計算値％:C 52.08、Ｈ 6.27、Ｎ 13.20、Cl 13.37;実測値％:C 52.14、Ｈ 6.14、Ｎ 13.05、Cl 13.43。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.03 s,4H;3.36 m,4H;3.63 m,4H;3.83 m,2H;3.94 s,3H;4.50 t,2H;6.84 dd,1H;7.13 d,1H;7.24−7.32 m,3H;7.74 d,1H;7.86 dd,1H;8.15 broad s,3H;10.93 s,1H;11.60 s,1H.
融点:210℃（分解）。
実施例44:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
化合物44Aは、実施例23の製造について記載した方法に従い生成物23A（2.8g、8.19mmol）および（４−シアノフェニル）ピペラジン（3.06g、8.19mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（5/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色のシロップ状物の形態で単離される（2.03g、50％）。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.42 s,9H;2.74−2.94 m,8H;3.36 m,6H;4.20 t,2H;4.62 broad s,1H;6.83 m,3H;7.04 dd,2H;7.24 m,1H;7.50 m,2H;8.11 s,1H.
44:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
次いで、生成物44A（707mg、1.44mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物44が白色粉末状物の形態で得られる（496mg、76％）。
元素分析（C23H27N5O1・2.3HCl・H2O）、計算値％:C 56.22、Ｈ 6.42、Ｎ 14.25、Cl 16.59;実測値％:C 56.84、Ｈ 6.40、Ｎ 14.04、Cl 16.72。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.02 s,4H;3.37 m,4H;3.62 m,4H;4.11 m,2H;4.49 t,2H;6.84 dd,1H;7.13 d,2H;7.23−7.32 m,3H;7.67 d,2H;8.14 broad s,3H;10.93 s,1H;11.58 broad s,1H.
融点:160℃。
実施例45:［２−（５−｛２−［４−（４−アミノエチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチル］メチルアミン塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物45が黄色粉末状物の形態で得られる（281mg、76％）。
元素分析（C24H36Cl3N5O1・1.3H2O）、計算値％:C 53.35、Ｈ 7.20、Ｎ 12.96、Cl 19.68;実測値％:C 53.37、Ｈ 7.19、Ｎ 12.70、Cl 19.66。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.09−3.28 m,8H;3.49−3.93 m,8H;4.53 s,2H;6.84 dd,1H;7.05 d,2H;7.23−7.42 m,5H;8.39 broad s,3H;9.16 broad s,2H;10.94 s,1H;11.55 broad s,1H.
融点:84℃（分解）。
実施例46:2−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
化合物46Aは、化合物1Bの製造について記載した手順に従い（２−シアノフェニル）ピペラジン（1g、5.34mmol）、塩化クロロアセチル（0.43ml、5.34mmol）および化合物1A（660mg、2.39mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（5/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色のシロップ状物の形態で単離される（1.01g、84％）。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.40 s,9H;2.88 t,2H;3.16 m,4H;3.41 t,2H;3.84 t,2H;4.60 broad s,1H;4.75 s,2H;6.86 dd,1H;6.94−7.09 m,4H;7.23 m,1H;7.43−7.58 m,2H;8.10 broad s,1H.
46:2−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
次いで、生成物46A（741mg、1.47mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物46が白色粉末状物の形態で得られる（388mg、60％）。
元素分析（C23H26ClN5O2・1.4H2O）、計算値％:C 59.39、Ｈ 6.24、Ｎ 15.06、Cl 7.62;実測値％:C 59.72、Ｈ 5.85、Ｎ 14.79、Cl 8.14。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00−3.20 m,8H;3.69 m,4H;4.83 s,2H;6.79 dd,1H;7.10−7.29 m,5H;7.58−7.76 m,2H;8.08 broad s,3H;10.88 s,1H.
融点:107℃（分解）。
実施例47:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−アミノエチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
テトラヒドロフラン（114ml）の中に溶解した化合物46A（3.4g、6.8mmol）を、ラネーニッケル（〜200mg、触媒）の存在下に室温において48時間、常圧の水素に暴露する。この混合物をセライトを通して濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（90/9/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色のシロップ状物の形態で単離される（2.97g、86％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.36 s,9H;2.70−2.88 m,6H;3.17 m,4H;3.62 broad s,4H;3.77 s,2H;4.77 s,2H;6.75 dd,1H;6.87 t,1H;7.00−7.24 m,6H;7.43 dd,1H;10.65 s,1H.
47:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−アミノエチル）フェニル）ピペラジン−１イル］エタノン塩酸塩
次いで、生成物47A（600mg、1.18mmol）を、実施例40の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物47が白色粉末状物の形態で得られる（506mg、83％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O2・1.6H2O）、計算値％:C 50.62、Ｈ 6.50、Ｎ 12.83、Cl 19.49;実測値％:C 50.85、Ｈ 6.36、Ｎ 12.64、Cl 18.00。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.80−2.99 m,8H;3.69 broad s,4H;4.11 s,6H;4.82 s,2H;6.77 dd,1H;7.15−7.54 m,7H;8.16 broad s,3H;8.45 broad s,3H;10.86 s,1H.
融点:198℃（分解）。
実施例48:N−［２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンジルメタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（83/16/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物48が白色粉末状物の形態で得られる（585mg、71％）。
元素分析（C24H31N5O4S・1.5HCl・1H2O）、計算値％:C 51.63、Ｈ 6.23、Ｎ 12.54、Cl 9.52;実測値％:C 51.98、Ｈ 6.11、Ｎ 12.45、Cl 8.94。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.80−3.00 m,11H;3.67 broad s,4H;4.26 d,2H;4.82 s,2H;6.79 dd,1H;7.09−7.47 m,7H;8.01 broad s,3H;10.85 s,1H.
融点:250℃。
実施例49:N−［２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19.5/0.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物49が白色粉末状物の形態で得られる（674mg、73％）。
元素分析（C29H34ClN5O4S）、計算値％:C 59.63、Ｈ 5.87、Ｎ 11.99、Cl 6.07;実測値％:C 59.34、Ｈ 5.85、Ｎ 11.81、Cl 6.21。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.75 m,4H;3.00 m,4H;3.50 broad S,4H;4.04 s,2H;4.78 s,2H;6.77 dd,1H;7.01−7.33 m,7H;7.55 m,3H;7.80 m,2H;7.99 broad s,4H;10.84 s,1H.
融点:240℃。
実施例50:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
化合物50Aは、化合物1Bの製造について記載した手順に従い（４−シアノフェニル）ピペラジン（30.1g、160.9mmol）、塩化クロロアセチル（12.8ml、160.9mmol）および化合物1A（7.2g、26.06mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ジクロロメタン（2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は白色粉末状物の形態で単離される（10.9g、83％）。
元素分析（C28H33N5O4）、計算値％:C 66.78、Ｈ 6.61、Ｎ 13.91;実測値％:C 66.92、Ｈ 6.73、Ｎ 13.64。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.36 s,9H;2.83 t,2H;3.25−3.40 m,6H;3.75 m,4H;4.71 s,2H;6.83 m,3H;6.97 s,1H;7.03 d,1H;7.22 d,1H;7.45 m,2H;8.75 broad s,1H.
50:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
次いで、生成物50A（1g、1.98mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物50が白色粉末状物の形態で得られる（728mg、88％）。
元素分析（C23H25N5O2・1.3HCl・0.8H2O）、計算値％:C 59.37、Ｈ 6.04、Ｎ 15.05、Cl 9.91;実測値％:C 59.46、Ｈ 5.92、Ｎ 14.87、Cl 9.77。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.99 m,4H;3.45 m,4H;3.68 m,4H;4.83 s,2H;6.78 dd,1H;7.03 d,2H;7.19 dd,2H;7.26 d,1H;7.61 d,2H;8.03 broad s,3H;10.86 s,1H.
融点:224−226℃。
実施例51:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
化合物50A（800mg、1.59mmol）を、実施例46Aからの実施例47Aの製造について記載した条件下に水素化する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は無色の粉末状物の形態で単離される（800mg、99％）。
1H NMR,CDCl3（ppm）:1.44 s,9H;2.91 t,2H;3.17 m,4H;3.46 m,2H;3.80 m,6H;4.66 broad s,1H;4.78 s,2H;6.90 m,3H;7.02 d,1H;7.11 d,1H;7.21−7.29 m,4H;8.14 broad s,1H.
51:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェリル）ピペラジン−１−イル］エタノール塩酸塩
次いで、生成物51A（500mg、0.98mmol）を、実施例2Aからの実施例２の製造について記載した条件下に脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（75/20/5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色固体状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物51が薄黄色粉末状物の形態で得られる（304mg、60％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O2・1.5H2O）、計算値％:C 50.79、Ｈ 6.49、Ｎ 12.88、Cl 19.55;実測値％:C 50.68、Ｈ 6.46、Ｎ 12.71、Cl 20.09。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.98 broad s,4H;3.20−3.37 m,4H;3.69 m,4H;3.90 m,2H;4.82 s,2H;6.77 dd,1H;7.10 d,2H;7.18 d,2H;7.25 d,1H;7.38 d,2H;8.13 broad s,3H;8.35 broad s,3H;10.85 s,1H.
融点:185℃（分解）。
実施例52:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色固体状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物52が白色粉末状物の形態で得られる（277mg、28％）。
元素分析（C24H33Cl2N5O4S・0.3H2O）、計算値％:C 51.12、Ｈ 6.01、Ｎ 12.42、Cl 12.57;実測値％:C 51.12、Ｈ 6.15、Ｎ 12.26、Cl 11.78。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.80 s,3H;2.97 broad s,4H;3.25 m,4H;3.74 m,4H;4.05 s,2H;4.81 s,2H;6.75 dd,1H;7.17−7.29 m,7H;7.49 broad s,1H;8.05 broad s,3H;10.83 s,1H.
融点:154℃（分解）。
実施例53:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
保護された形態（NHBOC）の化合物22（3.06g、5.53mmol）を、実施例1Cからの実施例２の製造について記載した条件下に処理する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（2/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物はベージュ色泡状物の形態で単離される（2.3g、81％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.72 m,6H;3.18 m,2H;3.60−3.75 m,7H;4.77 s,2H;6.05−6.31 m,2H;6.75−6.89 m,2H;7.07 dd,2H;7.23 d,1H;10.67 s,1H.
53:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノ−２−メトキシ フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸塩
次いで、化合物53A（600mg、1.14mmol）を、実施例40Aからの実施例40の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物53が白色粉末状物の形態で得られる（441mg、73％）。
元素分析（C23H32Cl3N5O3・2.2H2O）、計算値％:C 48.25、Ｈ 6.41、Ｎ 12.23、Cl 18.58;実測値％:C 48.03、Ｈ 6.19、Ｎ 12.06、Cl 18.72。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:3.00−3.16 m,8H;3.71 m,4H;3.81 s,3H;4.83 s,2H;6.77−6.96 m,3H;7.10−7.29 m,4H;8.14 broad s,3H;10.87 s,1H.
融点：約190℃。
実施例54:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色固体状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物54がベージュ色粉末状物の形態で得られる（745mg、68％）。元素分析（C24H33Cl2N5O5S・2H2O）、計算値％:C 47.21、Ｈ 6.11、Ｎ 11.47、Cl 11.61;実測値％:C 47.49、Ｈ 5.82、Ｎ 11.29、Cl 11.76。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.97−3.16 m,11H;3.79 m,7H;4.82 s,2H;6.80 dd,1H;6.85 d,2H;7.10−7.28 m,4H;8.04 broad s,3H;9.68 s,1H;10.85 s,1H.
融点:195℃（分解）。
実施例55:2−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロナフト−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン塩酸
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色結晶の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物55がオレンジ色粉末状物の形態で得られる（340mg、49％）。
元素分析（C26H28ClN5O4・2H2O）、計算値％:C 57.19、Ｈ 5.91、Ｎ 12.83、Cl 6.49;実測値％:C 57.59、Ｈ 5.52、Ｎ 12.69、Cl 7.02。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.97 m,4H;3.13−3.21 m,4H;3.82 m,4H;4.84 s,2H;6.78 dd,1H;7.17−7.27 m,4H;［illegible］65−7.82 m,2H;8.01 large s,3H;8.26−8.35 m,2H;8.51 d,1H;10.84 s,1
融点:183℃。
実施例56:4−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホネート塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物56がベージュ色粉末状物の形態で得られる（504mg、22％）。元素分析（C23H30Cl2N4O5S・1H2O）、計算値％:C 49.18、Ｈ 5.71、Ｎ 9.97、Cl 12.62;実測値％:C 49.13、Ｈ 5.67、Ｎ 9.82、Cl 11.39。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:2.97 m,4H;3.22 s,4H;3.29 s,3H;3.65 m,4H;4.80 s,2H;6.77 dd,1H;7.02−7.26 m,7H;8.00 broad s,3H;10.84 s,1H.
融点:238−240℃（分解）。
実施例57:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
メチルエチルケトン（105ml）の中に溶解した（４−ニトロフェニル）ピペラジン（3.0g、14.48mmol）を、炭酸カリウム（6g、43.4mmol）の存在下に窒素雰囲気下に０℃において、６−クロロヘキサン酸クロライド（10.2g、15mmol）で処理する。０℃〜室温において２時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液（2N）で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（30/1、次いで10/1、v/v）混合物で溶離する。生成物57Aが黄色結晶の形態で得られる（4.1g、84％）。
57B:6−［３−（２−｛Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル｝アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン
ジメチルホルムアミド（11ml）の中に溶解した化合物1A（1.87g、6.77mmol）と化合物57A（4.1g、12.2mmol）との混合物を、炭酸セシウム（3.3g、10.1mmol）の存在下に70℃に24時間加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（2/1、次いで1/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（2.5g、63％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.34 s,9H;1.44−1.72 m,6H;2.36 t,2H;2.70 t,2H;3.12 m,2H;3.46 m,4H;3.56 m,4H;3.92 t,2H;6.66 dd,1H;6.84 t,1H;6.96 m,3H;7.04 d,1H;7.17 d,1H;8.04 d,2H;10.58 s,1H.
57:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
次いで、化合物57B（500mg、0.86mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物57が白色粉末状物の形態で得られる（315mg、71％）。
元素分析（C26H34ClN5O4・1H2O）、計算値％:C 58.08、Ｈ 6.77、Ｎ 13.02、Cl 7.25;実測値％:C 57.96、Ｈ 6.47、Ｎ 12.73、Cl 7.48。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.44−1.76 m,6H;2.37 t,2H;2.96 m,4H;3.54 m,8H;3.94 t,2H;6.70 dd,1H;6.95−7.04 m,3H;7.15−7.23 m,2H;8.02 m,5H;10.77 s,1H.
融点：約100℃。
実施例58:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
化合物57B（2.01g、3.46mmol）を、実施例2Aの製造について記載した条件下に水素化する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（3/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物はベージュ色シロップ状物の形態で単離される（1.89g、99％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.35 s,9H;1.40−1.72 m,6H;2.34 t,2H;2.68 2.86 m,6H;3.12 m,2H;3.52 broad s,4H;3.92 t,2H;4.59 s,2H;6.46 d,2H;6.67 m,3H;6.84 t,1H;7.00 dd,2H;7.17 d,1H.
58:6−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン塩酸塩
次いで、化合物58A（500mg、0.91mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物58が薄ピンク色粉末状物の形態で得られる（270mg、60％）。元素分析（C26H38Cl3N5O2・1.4H2O）、計算値％:C 53.46、Ｈ 7.04、Ｎ 11.99、Cl 18.21;実測値％:C 53.44、Ｈ 6.96、Ｎ 11.80、Cl 17.13。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.40−1.80 m,6H;2.40 t,2H;2.99 broad s,4H;3.18 broad s,4H;3.64 m,4H;3.97 t,2H;6.70 dd,1H;7.07−7.28 m,7H;8.09 broad s,3H;10.82 s,1H.
融点：約150℃。
実施例59:N−［４−（４−｛６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］ヘキサノイル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が薄黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物59がベージュ色粉末状物の形態で得られる（658mg、92％）。元素分析（C27H39Cl2N5O4S・0.5H2O・0.3EtOH）、計算値％:C 53.20、Ｈ 6.61、Ｎ 11.49、Cl 11.63;実測値％:C 53.24、Ｈ 6.96、Ｎ 11.10、Cl 10.12。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.53−1.75 m,6H;2.41 t,2H;2.93 s,3H;2.99 broad s,4H;3.23 broad s,4H;3.72 broad s,4H;3.97 t,2H;6.75 d,1H;7.07−7.25 m,7H;8.04 broad s,3H;9.62 s,1H;10.81 s,1H.
融点:141℃（分解）。
実施例60:N−［４−（４−｛６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］ヘキサノル｝ピペラジン−１−イル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がベージュ色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物60がベージュ色粉末状物の形態で得られる（550mg、67％）。
元素分析（C32H41Cl2N5O4S・0.5H2O）、計算値％:C 57.22、Ｈ 6.30、Ｎ 10.43、Cl 10.56;実測値％:C 57.31、Ｈ 6.20、Ｎ 10.18、Cl 9.41。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.52−1.75 m,6H;2.34 t,2H;2.99−3.08 m,8H;3.61 broad s,4H;3.96 t,2H;6.73 dd,1H;6.97−7.26 m,7H;7.53−7.74 m,5H;8.05 broad s,3H;10.05 s,1H;10.82 s,1H.
融点:132℃（分解）。
実施例61:5−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩
化合物61Aを、実施例57Bの製造について記載した条件下に、（４−ニトロフェニル）ピペラジン（1.1g、5.20mmol）、５−クロロペンタノイルクロライド（2.6ml、20.8mmol）および化合物1A（800mg、2.89mmol）から製造する。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（10/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（685mg、42％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.35 s,9H;1.71 m,4H;2.46 t,2H;2.70 t,2H;3.13 m,2H;3.47 m,4H;3.58 broad s,4H;3.95 t,2H;6.69 dd,1H;6.84 t,1H;6.95−7.19 m,5H;8.05 d,2H;10.58 s,1H.
61:5−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩
次いで、化合物61A（300mg、0.530mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した方法に従い脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物61が黄色粉末状物の形態で得られる（211mg、75％）。
元素分析（C25H32ClN5O4・1.7H2O）、計算値％:C 56.38、Ｈ 6.70、Ｎ 13.15、Cl 6.66;実測値％:C 56.33、Ｈ 6.58、Ｎ 12.88、Cl 7.34。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.75 m,4H;2.46 t,2H;2.99 m,4H;3.51 m,4H;3.62 broad s,4H;4.00 t,2H;6.73 dd,1H;6.99−7.27 m,5H;7.99 broad s,3H;8.08 d,2H;10.80 s,1H.
融点：約120℃。
実施例62:5−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18.5/1.5、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物62がピンク色粉末状物の形態で得られる（270mg、50％）。
元素分析（C25H36Cl3N5O2・1.5H2O）、計算値％:C 52.50、Ｈ 6.87、Ｎ 12.24、Cl 18.59;実測値％:C 52.42、Ｈ 6.94、Ｎ 12.01、Cl 17.36。
1H NMR d6−DMSO（ppm）:1.72 broad s,4H;2.43 t,2H;2.97 broad s,4H;3.14 m,4H;3.62 broad s,4H;3.97 t,2H;6.71 dd,1H;7.06−7.24 m,7H;8.03 broad s,3H;10.79 s,1H.
融点:170℃（分解）。
実施例63:4−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタン−１−オン塩酸塩
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/19/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が黄色シロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物63が黄色粉末状物の形態で得られる（919mg、35％）。
元素分析（C24H30ClN5O4・H2O）、計算値％:C 56.97、Ｈ 6.37、Ｎ 13.84、Cl 7.01;実測値％:C 56.88、Ｈ 6.12、Ｎ 13.68、Cl 8.89。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.96 t,2H;2.54 t,2H;2.97 broad s,4H;3.49 m,4H;3.61 m,4H;4.00 t、2H;6.72 dd,1H;6.95−7.25 m,5H;8.05 m,5H;10.82 s,1H.
融点:120℃（分解）。
実施例64:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−シアノフェニルスルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド（2.18g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド（0.64g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られた暗緑色シロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセトン（25/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（3.28g、69％）。
元素分析（C22H26N4O4S1・0.6H2O）、計算値％:C 58.29、Ｈ 6.07、Ｎ 12.36;実測値％:C 58.17、Ｈ 5.76、Ｎ 12.03。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.37 s,9H;2.97 t,4H;3.35 m,4H;6.83 q,4H;7.79 d,2H;8.00 d,2H;10.08 s,1H.
実施例64:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−シアノフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物64は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物64A（3.2g、7.23mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物64が得られる（1.1g）。
実施例65:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメタン）フェニルスルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−（トリフルオロメタン）ベンゼンスルホニルクロライド（2.64g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−（トリフルオロメタン）ベンゼンスルホニルクロライド（0.75g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（3.50g、67％）。
元素分析（C22H26N3O4S1F3・0.4H2O）、計算値％:C 53.63、Ｈ 5.48、Ｎ 8.53;実測値％:C 53.61、Ｈ 5.61、Ｎ 8.40。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.41 s,9H;3.00 t,4H;3.38 m,4H;6.87 q,4H;7.91 q,4H;10.13 broad s,1H.
65:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメタン）フェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物65は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物65A（3.5g、7.20mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物65が得られる（0.97g）。
実施例66:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メトキシフェニルスルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（2.23g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（0.67g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色シロップ状物の形態で単離される（4.1g、84％）。
元素分析（C22H29N3O5S1・0.3H2O）、計算値％:C 58.34、Ｈ 6.59、Ｎ 9.28;実測値％:C 58.38、Ｈ 6.49、Ｎ 9.08。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.96 t,4H;3.38 t,4H;3.77 s,3H;6.83 q,4H;7.01 d,2H;7.58 d,2H;9.69 s,1H.
66:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メトキシフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物66は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物66A（4.1g、9.1mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物66が得られる（1.6g）。
実施例67:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロフェニルスルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（2.1g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（0.63g、3.24mmol）を再び添加する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（30/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は黄色泡状物の形態で単離される（3.6g、76％）。
元素分析（C21H26N3O4S1F1・0.3H2O）、計算値％:C 57.21、Ｈ 6.08、Ｎ 9.53;実測値％:C 57.36、Ｈ 6.01、Ｎ 9.45。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.39 s,9H;2.98 t,4H;3.39 t,4H;6.84 q,4H;7.36 m,2H;7.71 m,2H;9.86 s,1H.
67:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物67は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物67A（3.6g、8.26mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（85/14/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物67が得られる（1.2g）。
実施例68:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アセトアミドフェニルスルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン（80ml）の中に溶解した化合物26A（3.0g、10.81mmol）を、トリエチルアミン（2.21ml、11.89mmol）の存在下に０℃において、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド（2.5g、10.81mmol）で処理する。０℃〜室温において４時間撹拌した後、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド（0.76g、3.24mmol）を再び添加する。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（6/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物は紫色泡状物の形態で単離される（3.5g、69％）。
元素分析（C23H30N4O5S1・1H2O）、計算値％:C 56.08、Ｈ 6.55、Ｎ 11.37;実測値％:C 56.16、Ｈ 6.29、Ｎ 11.00。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.38 s,9H;2.03 s,3H;2.95 t,4H;3.37 t,4H;6.82 q,4H;7.60 q,4H;9.70 s,1H;10.26 s,1H.
68:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アセトアミドフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物68は、実施例26Bからの実施例26の製造について記載した条件下に化合物68A（3.6g、8.26mmol）から製造される。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物68が得られる（1.1g）。
実施例69:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アミノフェニルスルホンアミド塩酸塩
化合物69Aは、実施例1Cからの実施例2Aの製造について記載した方法に従い化合物26C（1.3g、1.96mmol）から製造される。
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（95/4/1、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がオレンジ色泡状物の形態で単離される（1.2g、95％）。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）:1.37 s,9H;2.73 t,2H;3.03−3.16 m,6H;3.60 broad s,4H;4.77 s,2H;5.91 s,2H;6.50 d,2H;6.74−6.93 m,6H;7.06 dd,2H;7.20−7.33 m,4H,9.41 s,1H;10.66 s,1H.
69:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アミノフェニルスルホンアミド塩酸塩
次いで、化合物69A（560mg、0.86mmol）を、実施例1Cからの実施例１の製造について記載した条件下に脱保護する。
塩基の形態の生成物の精製をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物が無色のシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物69が白色粉末状物の形態で得られる（407mg、72％）。
元素分析（C28H35Cl3N6O4・3.2H2O）、計算値％:C 46.99、Ｈ 5.83、Ｎ 11.74、Cl 14.86;実測値％:C 46.95、Ｈ 5.82、Ｎ 11.42、Cl、 14.37。
1H NMR,d6−DMSO（ppm）2.96 broad s,4H;3.23 broad d,4H;3.71 m,4H;4.79 s,2H;6.56 d,2H;6.75 dd,1H;6.92−7.38 m,9H;8.01 broad s,3H;9.75 s,1H;10.82 s,1H.
融点:186℃。
実施例70:N−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルスルホンアミド塩酸塩
得られたシロップ状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより実施し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（80/18/2、v/v）混合物で溶離する。純粋な生成物がシロップ状物の形態で単離され、これを塩酸のエーテル溶液で処理すると、化合物70が得られる（30mg、10％）。
５−HTIDレセプターに対する親和性の試験
この研究は、Pauwells et al.による技術（Biochem.Pharmac.、46、535−538、1993）に従い実施する。
膜の調製
ヒツジの脳を他方の屠殺場において取り出し、そして氷の中に入れて輸送する。尾状核を取り出し、秤量し、そして20体積のトリスHCl（50mM）pH7.7の中においてポリトロン（Polytron）で20秒間（速度６〜７）ホモゲナイズする。ホモジネートをL5 50E遠心機（Beckman）で48,000gにおいて10分間遠心する。
ペレットを20体積のトリスHCl（50mM）pH7.7の中に取り、37℃の水浴の中に10分間入れ、次いで48,000gにおいて10分間再遠心する。次いで得られたペレットを、0.5gの組織を含有する画分で直ちに凍結する。
親和性
ペレットを解凍し、そして4mMのCaCl2、10μＭのパルギリンおよび0.1％のアスコルビン酸を含有する、80体積のトリスHCl（50mM）pH7.7の中においてダウンス（Dounce）でホモゲナイズする。
25℃において30分間インキュベートすることによって、親和性を生成させる：
− 非特異的結合を得るために、0.1mlの緩衝液または、最終濃度として、10μＭのスマトリプタン
− 0.8mlの膜
− 0.1mlの3H−5HT（15〜30Ci:mM、ニュー・イングランド・ニュークリアー（New England Nuclear）、フランス国）。
試料を濾過できるブランデル（Brandel）製の収穫装置を使用して、GF/Bフィルターを通して急速に濾過し、３体積の氷冷緩衝液で３回すすぐことによってインキュベーションを停止する。濾液を mlのシンチラント（Packard）を含有するバイアルの中に導入し、そして放射能をトリーカーブ（Tri−carb）4640カウンター（Packard）で測定する。IC50（比親和性を50％だけ阻害する濃度）をグラフから決定する。
本発明の一部分を形成する種々の生成物の5HT1Aまたは5HT1Bレセプターに対する親和性を、下記の文献に記載されている技術に従い測定した：
− Peroutka S.J.Pharmacological differentiation and characteriz ation of 5HT1A、5HT1B and 5HT1C binding sites in rat frontal cortex.J.Neurochem.45、529−540、1986。
分子の親和性プロフィルの例（IC50×10−9M）
P.J.PauwelsおよびC.Palmier、Neuropharmacology、印刷中に記載されているように、OK腎上皮細胞系において、５−HT1Bレセプターにより伝達されるフォルスカリン刺激cAMPの形成の阻害に関して測定を実施した。
実施した試験は、本発明の生成物の大部分は、セロトニンと同様にこの試験においてcAMPの形成を効果的にブロックすることができることを示す。従って、実施例１、２、３および５は0.3〜1.2nMのEC50を有する。
ヒトレセプターに関する親和性および作用物質の活性の研究
ヒト5HT1Daおよび5HT1Dbレセプターを、M.HamblinおよびM.Metcalf、Mol.Phamacol.、40、143（1991）およびWeinshenk et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.89、3630（1992）により発表された配列に従いクローニングした。
これらをレセプターの遺伝子の一時的トランスフェクションおよび安定なトランスフェクションを、Cos−７およびCHO−K1細胞系において、エレクトロポレーターを使用して実施した。
5HT1Aヒトレセプターを発現するHeLa HA7細胞系を、ツルコ（Tulco）（Duke Univ.、米国ノースカロライナ州デュラム）から入手し、そしてFargin et al.、J.Biol.Chem.、264、14848（1989）の方法に従い培養した。
本発明の誘導体とヒト5HT1Da、5HT1Dbおよび5HT1Aレセプターとの結合を、P.PauwelsおよびC.Palmier（Neuropharmacology、33、67、1994）が記載している方法に従い試験した。
これらの結合の測定のためにインキュベーション培地は、0.05mlのトリチウム標識リガンド［5HT1Daおよび5HT1Dbレセプターについて［3H］−5CT（最終濃度:2nM）および5HT1Aレセプターについて［3H］−8OH−DPAT（最終濃度:1nM）］および0.05mlの試験すべき分子（0.1nM〜1000nMの最終濃度）または10μＭ（最終濃度）のセロトニン（5HT1Daおよび5HT1Db）または１μＭ（最終濃度）のスピロキサトリン（5HT1A）を含んでなる。
ヒト5HT1Dbレセプターにより伝達される環状AMP（フォルスカリンにより刺激される）の形成の阻害を、5HT1Bレセプターについて以前に記載された（P.PauwelsおよびC.Palmier、Neuropharmacology、33、67、1994）技術に従い、レセプターでトランスフェクションされたCHO−K1細胞において研究した。
本発明のいくつかの分子のプロフィルの例示
Ki（nM）
実施例 5HT1Da 5HT1Db 5HT1A EC50 ＊（nM）
１ 0.5 １ 25 1.2
３ 1.7 3.3 78.6 20
５ 0.7 3.2 73 6.5
26 0.25 0.5 16.5 6.5
33 2.8 ２ 39 9
41 1.1 0.7 28 2.6
59 1.3 1.3 9.3 0.52
＊ フォルスカリンにより刺激された5HT1Dbシクラーゼの阻害
本発明の生成物はヒト5HT1Daおよび5HT1Dbレセプターのきわめてすぐれたリガンドであり、そしてヒト5HT1Dbに関するきわめてすぐれた作用物質であることを、前述のいくつかの実施例は明瞭に示す。
本発明の一部分を形成する新規なアリールピペラジン誘導インドール化合物は、前述の実施例により証明されるように、５−HT1Dおよび５−HT1Bレセプターに対して例外的親和性を有するリガンドである。本発明の欠くことのできないである多数の化合物は、5HT1A、5HT1C、5HT2、α１、α２およびD2レセプターに関して5HT1Dに対して特に選択的であるという追加の利点を有する。本発明の化合物の選択性および特に5HT1Aレセプターに関して５−HT1Dに対するそれらの優先的親和性は、今日まで知られている5HT1Dレセプターのリガンドに関して非常に改良された利点を表す（参照、Annual Reports in Medicinal Chemistry、Vol.27、chapter 3、p.25;Academic Press、1992）。
ヒトの治療において、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系および血管系におけるセロトニンに関係する疾患を治療および予防するとき、特に有用である。従って、これら化合物は、抑うつ、強迫性疾患、摂食障害、例えば、病的飢餓および拒食症、発作性、アルコール依存症、ニコチン嗜癖；緊張亢進症、悪心、性的機能障害、反社会的行動、不安、片頭痛、アルツハイマー病および記憶障害の治療および予防において使用することができる。
本発明は、また、純粋な状態であるか、または不活性または生理学的に活性であることができる任意の他の製薬上適合性の生成物と組み合わせた組成物の形態の、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含んでなる薬物に関する。本発明による薬物は、経口的、非経口的、経直腸的または局所的に使用することができる。
錠剤、丸剤、粉剤（ゼラチンカプセル剤またはカシェ剤）または顆粒を経口投与のための固体状組成物として使用することができる。これらの組成物において、本発明による活性成分を１種または複数種の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流下に混合する。これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、１種または複数種の滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング剤（糖剤）またはワニスを含んでなることができる。
不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油を含有する薬学上許容される溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤またはエリキシル剤を経口投与のための液状組成物として使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香味剤または安定剤を含んでなることができる。
非経口投与のための無菌の組成物は、好ましくは、懸濁液、乳濁液または非水性または水性の溶液であることができる。水、プロピレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入用有機エステル、例えば、エチルオレエート、または他の適当な有機溶媒を溶媒またはビヒクルとして使用することができる。これらの組成物は、また、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有することができる。滅菌はいくつかの方法において、例えば、滅菌濾過、組成物の中への滅菌剤の混入、照射または加熱により実施することができる。それらは、また、使用時に無菌の水または任意の他の注入用媒質の中に溶解できる、固体状無菌組成物の形態で調製することができる。
経直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、賦形剤、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリ（エチレングリコール）を含有する坐剤または経直腸カプセル剤である。
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻剤またはエーロゾルであることができる。
投与量は、所望の作用、治療期間および使用する投与ルートに依存する。投与量は、一般に0.001g〜1g（好ましくは0.005g〜0.25g）／日、好ましくは経口的に成人について、単位投与量は0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜50mgの活性物質である。
一般に、医師は、年齢、体重および治療すべき被検者に対して特定のすべての他の因子に依存して適当な投与量を決定するであろう。下記の実施例は本発明による組成物を例示する［これらの実施例において、用語「活性成分」は本発明による式（Ｉ）の化合物の１種または複数種（一般に１種）を意味する］。
錠剤
錠剤は直接圧縮によるか、または湿潤顆粒通過することによって製造することができる。直接圧縮による方法は好ましいが、投与量および活性成分の物理的性質に依存して、すべての場合においては、適当でないことがある。
Ａ−直接圧縮
mg/錠剤
活性成分 10.0
微結晶室セルロース、B.P.C. 89.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
100.0
活性成分を250μm/側面のメッシュサイズの篩に通過させ、賦形剤と混合し、そして6.0mmのダイを使用して圧縮を実施する。他の機械的強さを有する錠剤は、適当なダイの使用とともに圧縮荷重を変更することによって製造することができる。
Ｂ−湿式造粒
mg/錠剤
活性成分 10.0
ラクトース、製薬等級 74.5
澱粉、製薬等級 10.0
前ゲル化トウモロコシ澱粉、製薬等級 5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5
圧縮時の重量 100.0
活性成分を250μm/側面のメッシュサイズの篩に通過させ、ラクトース、澱粉および前ゲル化澱粉と混合する。混合した粉末を精製水で加湿し、造粒し、乾燥し、篩がけし、そしてステアリン酸マグネシウムを混合する。滑剤添加した顆粒を直接圧縮処方におけるように圧縮する。また、適当な薄層形成物質、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースにより、慣用技術に従い、薄いコーティング層を錠剤に適用することができる。錠剤は、また、糖でコーティングすることができる。
カプセル剤
mg/カプセル剤
活性成分 10.0
＊澱粉1500 89.5
ステアリン酸マグネシウム、製薬等級 0.5
充填重量 100.0
＊コロルコン・リミテッド（Colorcon Ltd）（英国ケント州オルピントン）により供給された直接圧縮用澱粉。
活性成分を250μm/側面のメッシュサイズの篩に通過させ、他の物質と混合する。この混合物を適当な充填装置により硬質ゼラチンNo.2カプセルの中に導入する。充填重量を変更し、必要に応じて、カプセルの大きさを変化させることによって、他の投与単位を製造することができる。
シロップ剤
mg/5mlのシロップ剤
活性成分 10.0
スクロース、製薬等級 2750.0
グリセロール、製薬等級 500.0
緩衝剤 ）
香味剤 ）
着色剤 ） 適量
保存剤 ）
蒸留水 5.0
活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤および保存剤を一部分の水の中に溶解し、グリセロールを添加する。水の残りを80℃に加熱し、スクロースをその中に溶解し、次いでこの溶液を冷却する。２つの溶液を一緒にし、体積を調節し、混合する。得られたシロップ剤を濾過により清浄にする。
坐剤
活性成分 10.0mg
＊Witepsol H15 1.0gに対する残部
＊ユーロピアン・ファーマコペイア（European Pharmacopeia）からのアデプス・ソリヅス（Adeps Solidus）についての商品名。
Witepsol H15の中の活性成分の懸濁液を調製し、1gの坐剤用型を有する適当な装置の中に導入する。
静脈内注射による投与のための液状組成物
g/l
活性成分 2.0
注射用水、製薬等級 1000.0に対する残部
塩化ナトリウムを添加して、溶液の張度を調節し、pHを最大安定度に調節しおよび／または希薄アルカリまたは酸によるか、または適当な緩衝塩の添加により活性成分の溶解を促進することができる。溶液を調製し、清澄化し、適当な大きさのバイアルの中に導入し、バイアルのガラスを溶融して密封する。また、許容されるサイクルの１つに従いオートクレーブの中で加熱することによって、注射用液状組成物を滅菌することができる。また、溶液を濾過して滅菌し、無菌条件下に無菌のバイアルの中に導入することができる。溶液を気体雰囲気下にバイアルの中に導入することができる。
吸入用カーリッジ
g/カートリッジ
微小化活性成分 1.0
ラクトース、製薬等級 39.0
活性成分を流体エネルギーミルの中で微小化し、微細粒子の形態に変換した後、高エネルギーミキサーの中で錠剤用ラクトースと混合する。粉末状混合物を適当なカプセル化装置により硬質ゼラチンNo.3カプセルの中に導入する。粉剤吸入器を使用して、カートリッジの内容物を投与する。
計量弁を有する加圧エーロゾル
mg/投与量 mg/容器
微小化活性成分 0.500 120mg
オレイン酸、製薬等級 0.050 12mg
トリクロロフルオロメタン、
製薬用 22.25 5.34g
ジクロロジフルオロメタン、
製薬用 60.90 14.62g
活性成分を流体エネルギーミルの中で微小化し、微細粒子の形態に大きさを小さくする。オレイン酸をトリクロロフルオロメタンと10〜15℃の温度において混合し、そして高剪断作用を有するミキサーを使用して微小化薬物を溶液の中に導入する。この懸濁液を測定量のアルミニウムエーロゾル容器の中に導入し、これに85mgの投与量の懸濁液を送出す適当な計量弁を取り付ける。ジクロロジフルオロメタン弁を通して注入により容器の中に導入する。
Claims (19)
- 下記の一般式（Ｉ）に対応する化合物、または治療上の使用において許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（式中、
R1はNH2、NO2、NH−NH2、NH−OH、NCOR7（OH）、NR5R6、NHCOR7、NHCONR5R7、NHSO2R7、NHCO2R7、SO2R7、SO2NHR7、NHCH2SR7、NHCH2S（Ｏ）R7、NHCH2SO2R7、CN、NHCONH2、SO2NH2、Ｎ（SO2R7）２、CH2NR5R6、CH2NHCOR7、CH2NHCONR5R6、CH2NHSO2R7、CH2NHCO2R7またはOSO2R7基を表し、これらは芳香族環上のｏ、ｍまたはｐ位に存在することができ、
R'1は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロアルキル、OH、SR5、OR5およびハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）からなる群より選択される、芳香族環上の種々の位置に存在することができる１以上の置換基を表すか、またはR'1はR1と同一であることができ、
ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、SO2、（CH2）ｎまたは−CO（CH2）ｎ−を表し、ここでｎは１〜５であり、
R2およびR'2は同一であるか、または異なり、各々は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキルまたはアリール−アルキル基（これらはハロゲン原子またはアルキル、アリール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
ＸはCH2またはＯを表し、−Ｃ（R2R'2）−Ｘ基はまた、Ｃ＝Ｃ二重結合を表すことができ、
R3は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはフェニル、アリール、COR7、CO2R7、CONHR7またはSO2R7基を表し、
R4は水素、塩素、フッ素または臭素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
R5およびR6は同一であるか、または異なり、各々は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、またはアリールアルキルを表し、
R7は１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル、アリール基、複素環式基またはアリールアルキルを表し、ここで芳香族環はアルキル（メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、チオール、エーテル（OCH3、OC2H5またはOCH（Me）２）、チオエーテル（SCH3またはSC2H5）、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）、ニトリル、アセチル、カルボニル（COR5）、カルボキシル（CO2R5）、ニトロ（NO2）、アミン（NR5R6）、NHSO2R5、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONR5R6またはNHSO2NR5R6基により種々の位置において種々に置換されていてもよい） - 下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または治療上の使用において許容されるその塩もしくは溶媒和物：
２−［３−（２−アミノエチル）−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−１−メチルスルホニル−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−エタンスルホンアミド、
チオフェン−２−｛Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］（チオフェン−２−スルホニル）−チオフェン−２−スルホンアミド、
3,5−ジメチルイソキサゾール−４−｛Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−Ｎ−｛エトキシカルボニル｝アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
2,2,2−トリフルオロエタン［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］イソプロパンスルホンアミド、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタンチオン、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（ヒドロキシアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−｛５−［４−（４−ニトロフェニルピペラジン−スルホニルメトキシ］−1H−インドール−３−イル｝エチルアミン、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン、
２−［３−（２−ジメチルアミノ）エチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］エタノン、
２−（５−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチルアミン、
３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン、
３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル−４−ニトロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
３−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−1,1−ジメチルスルホン尿素、
チオフェン−２−カルボン酸［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］フェニルカルバメート、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メチルカルバメート、
３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン、
Ｎ−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−ジメチルスルホニル尿素、
Ｎ−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イル］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド、
４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルアミン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メチルカルバメート、
２−（５−｛２−［４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−１−Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン、
４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−（５−｛２−［４−（４−アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−1H−インドール−３−イル）エチル］メチルアミン、
２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（２−アミノメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンジルメタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド、
２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロナフト−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン、
４−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホネート、
６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン、
６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサン−１−オン、
Ｎ−［４−（４−｛６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］ヘキサノイル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛６−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］ヘキサノール｝ピペラジン−１−イル）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド、
５−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン、
５−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−ペンタン−１−オン、
４−［３−（２−アミノエチル）−1H−インドール−５−イルオキシ］−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタン−１−オン、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−シアノフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメタン）フェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メトキシフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アセトアミドフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−アミノフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−｛２−［３−（２−アミノ）−1H−インドール−５−イルオキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルスルホンアミド。 - 式（II）
（式中、R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4およびR5は上記の通りであり、そしてR8はｔ−ブチルまたはベンジル基を表す）のカーボネートを変換することを特徴とする、式（Ｉ）（ここで、R1、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4およびR5は上記の通りであり、そしてR6が水素を表す）の化合物を製造する方法。 - 前記カーボネートを、R8がｔ−ブチルを表すときは酸加水分解により変換し、R8がベンジルを表すときはパラジウムの存在下の接触水素化により変換することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 一般式（III）
（式中、R1およびR'1は上記の通りである）のピペラジンを、一般式（IV）
（式中、Ｒ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4およびR5は上記の通りであり、R'6はR6またはCO2R8を表し、そしてＬは離脱基を表す）のインドール中間体と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 - 離脱基が、ハロゲン、またはＯ−メシル、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルもしくはＯ−トシル基である、請求項５に記載の方法。
- ハロゲンが、塩素、臭素またはヨウ素である、請求項６に記載の方法。
- 一般式（Ｖ）
（式中、R1、R'1、Ｚ、R2およびR'2は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＬは離脱基である）の中間体を、一般式（VI）
（式中、R3、R4およびR5基は上記の通りであり、そしてR'6はR6またはCO2R8を表す）のセロトニン誘導体と反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 - 離脱基が、ハロゲン、またはＯ−メシレート、Ｏ−トリフレートもしくはＯ−トシレートである、請求項８に記載の方法。
- ハロゲンが、臭素、ヨウ素または塩素原子である、請求項９に記載の方法。
- 一般式（VII）
（式中、R2は上記の通りである）のα，β−不飽和酸を、一般式（VIII）
の５−ブロモインドール誘導体と縮合させ、酸官能基を活性化されたエステルまたは酸塩化物に対して活性化した後、上記一般式（III）のピペラジン誘導体と縮合させ、次いで二重結合をパラジウム／木炭の存在下の水素化により還元することを特徴とする、式（Ｉ）（ここで、R1、R'1、R2、R3、R4、R5、R6およびＲが上記の通りであり、ＺがCOを表し、R'2が水素を表し、そしてＸがCH2を表す）の生成物を製造する方法。 - R2がNO2を表す式（Ｉ）または（II）の化合物を、芳香族ニトロ化合物をアニリン誘導体に選択的に還元するためによく知られている方法および技術により、還元することを含んでなる、式（Ｉ）の誘導体（ここで、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5、R6およびR8が上記の通りであり、そしてR1がNH2を表す）を製造する方法。
- R1がNH2を表す式（Ｉ）または（II）の対応する誘導体を官能化することを含んでなる、式（Ｉ）の誘導体（ここで、R'1、Ｚ、R2、R'2、Ｘ、R3、R4、R5およびR6が上記の通りであり、そしてR1がNR5R6、NHCOR7、NHCONR5R7、NHSO2R7またはNHCO2R7を表す）を製造する方法。
- 式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の塩または保護基を含有する誘導体を一般式（Ｉ）の他の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
- 活性成分として請求項１および２に記載の化合物と、薬学上許容されるビヒクルとを含有する、5HT1様レセプターの機能異常または調節解除に関係する疾患を治療および予防するための医薬組成物。
- 活性成分として請求項１および２に記載の化合物と、薬学上許容されるビヒクルとを含有する、片頭痛性発作、顔面血管性疼痛および慢性血管性頭痛を治療および予防するための医薬組成物。
- 活性成分として請求項１および２に記載の化合物と、薬学上許容されるビヒクルとを含有する、抑うつ、強迫性疾患、不安および恐慌性発作、精神分裂病、発作性および／またはアルコール依存症および／または反社会的行動、摂食障害、性的機能障害および神経変性疾患を治療および予防するための医薬組成物。
- 摂食障害が、病的飢餓または拒食症である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患が、パーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項17に記載の医薬組成物。
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