FR2744449A1 - Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Z2 représente O, NH, CH2 O ou CH2 NH, R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioéther, nitrile, trifluorométhyle ou halogène (F, C1, Br, I), ou, R2 et R3 , lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons de façon à constituer par exemple un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzopyrane ou un benzodioxane, X-Y représente NCH2 , CH-CH2 , C=CH, N ou NCH2 CH2 , Z1 représente -(CH2 )n -, -(CH2 )n CO-, -CO-, -CO(CH2 )n -, -SO2 -, SO2 (CH2 )n -, -O(CH2 )n -, -O(CH2 )n CO-, -OCO-, -NH(CH2 )n -, NH(CH2 )n CO-, -NHCO-, -NHCO(CH2 )n -, -NH(CH2 )n SO2 -, -NHSO2 -, NHSO2 (CH2 )n -, -CH=CHCO-,-CCCO- -(CH2 )n SO2 -, -O(CH2 )n SO2 -.

Description

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines aromatiques dérivées de cycloazanes substitués, ainsi qu'â leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un role important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, I'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150,3 15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de
Huntington), I'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm
Reviews, 44,401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J.
Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) , B.E. Leonard, Int. Clin.
Psycho-pharmacology, 2,13-21 (1992) R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 53,36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HT1A, 5HTlB, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A.
Humphrey, Neuropharmacol., 33,261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest.
Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTlDa et
SHTlDb ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E.
Hamel et coll., Mol. Pharmacol.,44,242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 2t,3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les récepteurs 5HTlB chez les rongeurs et SHT1D chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm.
16,387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry,53,10, 1992).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HT1D centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique,
I'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, I'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HT1D trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastrointestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme SHTIDa et SHTIDb chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB2273930, WO-9415920, GB-2276 160, GB-2276161, GB-2276162, GB2276163, GB-22761 64, GB-2276 165, WO-9504729, WO-9506044, WO- 9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT1D, et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme antagoniste 5HTlD (cf. M. Skingle et coll., J. of
Psychopharm. 8(1),14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol.,33,393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique nouvelle qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité et leur efficacité comme antagonistes au niveau des sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTlDa et
La présente invention concerne des produits de formule générale (1):
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dans laquelle
R1 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de l à 6 atomes de carbone,
Z2 représente O, NH, CH2O ou CH9NH,
R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioéther, nitrile, trifluorométhyle ou halogène (F, Cl, Br, I), ou, R2 et R3, lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons façon à constituer par exemple un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzopyrane ou un benzodioxane,
X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2, Z1 représente -(CH2)n-, -(CH2)n CO-, -CO-, -CO(CH2)n-, -So2-, -SO2(CH2)n, -O(CH2)n-, -O(CH2)nCO-, -OCO-, -NH(CH2)n-,
NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHCO(CH2)n-, -NH(CH2)nSO2-, -NHSO2-, -
NHSO2(CH2)n-, -CH=CHCO-,-CCCO- -(CH2)nSO2-, -O(CH2)nSO2-.
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2, Zi peut également représenter -O-, -NH-, -CONH-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -NHCONH-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -CO(CH2)nNH-, -NH(CH2)nO-, -NH(CH2)nNH-, - O(CH2)nNH-, -O(CH2)nO-, -CO(CH2)nO-, -SO2(CH2)nNH-, -SO2(CH2)nO- X (CH2)nS02NH-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)nSO2NH-, -O(CH2)nCONH-, NH(CH2)nSO2NH-, -NH(CH2)nCONH-, -NHCO(CH2)nNH-,
NHSO2(CH2)nNH- dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 6,
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 ou C=CH, Z1 peut également représenter -CH=CH-, -CC-,
Ar1 représente un reste aromatique (phényl, naphtyl ou pyridyl) pouvant être diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un hydroxyle, un thiol, un alcoxy (OR4), thioéther (SR4), un nitro (NO2), un nitrile (CN), une amine (NH2 ou NR4R4'), un dérivé d'amine (NHCOR4,
NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4, NHSO2NR4R'4), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4, COOR4, CONR4R'4) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ou par deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés, ou encore, le reste Ar-Z1 représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé,
R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)
Figure img00060001

dans laquelle Arl, Z1, X-Y, Z2 et R1 sont définis comme dans la formule I et R2 représente un radical CH3, OCH3 ou un chlore.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront dépendantes de la nature d'Arl, Z1, X, Y, Z2 et R1.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley &
Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994.
Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Arl, Z1, X-Y, R1, R2,
R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente -CH2O- ou -CH2NHsont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (il) :
Figure img00060002

dans laquelle Arl, Z1 et X-Y sont définis comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III):
Figure img00070001

dans laquelle X' représente O ou NH et R1, R2 et R3 sont décrits comme précédemment. La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine,
DMAP, K2CO3, CaCO3, Cs2CO3, en présence éventuellement d'un iodure tel que NaI, KI, Bu4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le
DME, le n-butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 20C et 80 . Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une amine cyclique de formule générale (IV)
Figure img00070002

dans laquelle Arl, Z1, X-Y sont définis comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V)
Y' - CH2 - C(O)Cl (v) dans laquelle Y' est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le
DBU, K2CO3, Cs2CO3 ou CaCO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 10 C et 300 C.
Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des arylpipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X' et de R1, R2, R3. C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un oxygène, les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (Vl)
Figure img00080001

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'amine de formule (VIl) RII-N-(CH2CH2Y)2 (vil) dans laquelle R1, est équivalent à R1 tel que défini comme précédemment ou R'1 représente un groupe protecteur tel qu'un t-butoxycarbonyle ou un tosyle (qui sera transformé en R1 ultérieurement) et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium.
Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (X)
Figure img00090001

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que par exemple un groupe nitro) soit avec un dérivé de bis(halogénoéthyl)amine de formule (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, soit avec un aminoacide de formule générale (XI)
Figure img00090002

dans laquelle R'1 est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (III) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par
X" en amine. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnCl2 ou de zinc.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Arl, Z1, X-Y, R1, R2 et
R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, et R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, et d'une amine cyclique de formule (IV) dans laquelle Arl, Z I, X-Y sont définis comme précédemment, avec un dérivé de formule générale (XII):
Figure img00100001

dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe Oalkyle (en particulier le groupe OCCI3), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z2 représente O ou
NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction,
I'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de X1 et X2) seront déterminés par la nature de Arl, Z1, Z2 (O ou NH), X-Y et R1.
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z2 = NH et Arl, Z1, X-Y et R1, R2,
R3 sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH avec du triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Arl, Z1 et X-Y sont définis comme précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire.
Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle Arl, Z1, X-Y et R1, R2, R3 sont définis comme précédemment et
Z2 représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une amine cyclique de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé
Figure img00110001

avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle Z2 représente O ou NH par condensation d'une amine cyclique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV):
Figure img00110002

dans laquelle X1, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20 et 100" C.
Les intermédiaires de formule générale IV dans laquelle Arl, Z1 et X-Y sont définis comme précédemment sont préparées d'une manière générale par différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art, telles que décrites par exemple dans les brevets DE 2801195, EP 7067 (800123),
EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613), FR 2678270 (921231), FR 2675801 (921030), EP 580398 (940126), WO 9401403 (940120) ainsi que les publications J. Med. Chem. 34, 3011, (1991); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 2 142, (1989); Tetrahedron 47 5161 (1991); Synthesis 11, 1023 (1991); Izobretaniya 37, 89 (1992) et
Tetrahedron Lett. 35, 973, (1994).
Une méthode particulièrement appréciée de la préparation des amines cycliques de formule (IV), dans le cadre de la présente invention, consiste à préparer ces dérivés à partir de précurseurs de formule générale XV.
Figure img00120001
dans laquelle Arl, Z1 et X-Y sont définis comme précédemment et P représente un groupe protecteur habituellement utilisé pour protéger une amine secondaire tel que par exemple un benzyle, un benzyle dont l'aromatique est substitué, un acétyle, un trifluoroacétyle, un benzyloxycarbonyle ou un t-butoxycarbonyle. Les méthodes utilisées pour transformer le précurseur de formule générale (XV) en amine cyclique IV dépendra bien évidemment de la nature de P, et sont décrites dans 'Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 ou encore "Protecting Group" P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Il est bien entendu que le choix de la nature du groupe protecteur P sera déterminé en fonction des méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des intermédiaires de formule XV.
Dans le cas particulier où X-Y représente NCH2 N ou NCH2CH2, une méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule
XV consiste à condenser un intermédiaire de formule XVI
Figure img00130001

dans laquelle P représente un groupe protecteur d'une amine tel que décrit précedemment, avec un électrophile de formule XVII
Arl - Zl - L (xvii) dans laquelle Arl et Z1 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant. La nature de L et les conditions expérimentales utilisées pour réaliser cette condensation dépendront surtout de la nature de Z1. C'est ainsi que, dans le cas où Z1 représente -(CH2)n-, O(CH2)n-, CO(CH2)n,
NH(CH2)n, NHCO(CH2)n, SO2(CH2)n, NHSO2(CH2)n; cette condensation pourra être réalisée entre un intermédiaire de formule (XVI) et un électrophile de formule XVII dans laquelle L sera choisi parmi Cl, Br, I,
OTs, OMs, OTf, en présence d'une base organique (tel que par exemple une amine tertiaire) ou inorganique (tel que par exemple Cs2CO3, K2CO3 ou
Na2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le DMF ou le DMSO, I'isopropanol ou le t-butanol, à une température comprise entre O"C et 80"C. Une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée de ces mêmes dérivés de formule (XV) dans laquelle X représente un azote et Z1 représente (CH2)n, NH(CH2)n, O(CH2)n, SO2(CH2)n,
NHSO2(CH2)n ou NHCO(CH2)n consiste à condenser une amine cyclique de formule (XVI) dans laquelle X représente un azote avec un aldéhyde de formule XVIII:
Figure img00130002

dans laquelle Arl est défini comme précédemment et Z2 représente un reste Z1 tronqué d'un méthylène, dans les conditions bien connues sous l'appelation "amination reductrice" telles que par exemple celles décrites dans Synlett, 1079, 1995. Dans le cas où Z1 représente (CH2)nCO,
O(CH2)nCO, NH(CH2)nCO, CH = CHCO, CCCO, CO ou SO2(CH2)nCO, la condensation d'une amine cyclique de formule XVI sera effectuée avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (XVII) dans laquelle L représente un chlore ou encore l'intermédiaire (XVII) représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par réaction avec une amine par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation. Dans le cas où Z1 représente NHSO9, SO2,
O(CH2)nSO2 NH(CH2)nSO2 ou (CH2)nSO2, les intermédiaires de formule (XVI) sont condensés avec des chlorures de sulfonyle de formule XVII dans laquelle L représente Cl, par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour préparer une sulfonamide à partir d'un chlorure de sulfonyle et d'une amine.
Dans le cas des composés de formules (XV) dans laquelle Arl, et P sont définis comme précédemment, X représente un azote et Z1 représente OCO ou NHCO, les méthodes de préparation consistent par exemple à condenser soit un phénol (ArlOH), soit une aniline (ArlNH2) et une amine de formule (XVI) avec un réactif de formule XII par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.
Dans le cas particulier où ArlZ1 représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé et X représente un azote, une méthode appréciée de préparation d'intermédiaire de formule (XV) consiste à condenser la tétralone appropriée avec une amine cyclique de formule
XVI, en présence d'acide p-toluène sulfonique dans un solvant tel que le toluène à reflux, suivi de la réduction de l'énamine ainsi formée par exemple par hydrogénation catalytique sous pression d'hydrogène en présence de palladium ou oxyde de platine sur charbon.
Une méthode particulièrement appréciée de préparation des intermédiaires de formule (XV) dans laquelle X-Y représente NCH2, N ou NCH2CH2 et Z1 représente (CH2)n, O(CH2)n, NH(CH2)n, SO2(CH2)n consiste à réduire des amides de formule (XV) dans lesquelles Z1 représente respectivement (CH2)n-1CO, O(CH2) n-1CO, NH(CH2)n-1CO, SO2(CH2)n-1CO par les méthodes connues pour permettre de réduire une amide en amine, telles que l'utilisation d'un hydrure d'aluminium (par exemple LiAlH4) dans un solvant tel que le THF ou l'éther éthylique.
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Arl et P sont définis comme précédemment et X-Y représente C=CH et Z1 représente (CH2)n, O(CH2)n ou CH=CH sont préparés par couplage d'un organométallique de formules XIX ou XX Ar1 - Z1 - M (xix)
Ar1 - Z1 - M' - Zl - Ar (xx) dans lesquels M représente ZnBr, SnR3 où R représente un groupe alkyle tel qu'un butyle ou B(OR')2 où R' représente un hydrogène ou un alkyle et M' représente Zn, avec un triflate vinylique de formule (XXI)
Figure img00150001

en présence d'un dérivé du palladium tel que par exemple Pd(PPh3)4, éventuellement d'une base telle qu'une amine tertiaire, un carbonate de potassium, sodium ou césium, de chlorure de lithium lorsque M = SnR3 et dans un solvant aprotique polaire tel que le THF. le DME ou le DMF à une température comprise entre 20 et 800C cf ( cf "Organometallics in synthesis",M. Schlosser, John Wiley & son 1994). Les triflates intermédiaires de formule XXI sont préparés par exemple par la méthode décrite dans Synthesis, 993, 1991.
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z1 représente un reste éthynyl et X représente C=CH sont préparés par couplage de triflates de formule XXI avec un acétylénique aromatique de formule XXII Ar - C - C - H (exil) en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3)4 ou
PdCl2(PPh3)2, d'une base telle qu'une amine secondaire ou tertiaire, un carbonate de potassium, sodium ou césium et éventuellement d'iodure de cuivre dans un solvant polaire tel que le DMSO, le DMP, le THF (cf Organic
Preparation and Procedures int.,27(2),127-160,1995).
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Arl et P sont définis comme précédemment, X-Y représente CH-CH9 et Z1 représente (CH2)n, O(CH2)n peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Ar 1 et P sont définis comme précédemment, X-Y représente C=CH et Z1 représente (CH2)n, O(CH2)n,
CC ou CH=CH par réduction des liaisons doubles et triples par hydrogénation catalytique (H2,Pd/C par exemple).

Les dérivés des formules XV dans laquelle Z1 représente CO, (CH2)nCO ou encore O(CH2)nCO et X-Y représente C=CH, sont préparés par couplage d'un intermédiaire de formule XIX dans laquelle Z1 est omis ou représente (CH2)n, O(CH2)n et M représente SnR3 où R représente un groupe alkyle avec un triflate de formule XXI, en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3)4 éventuellement de chlorure de lithium et d'une base telle que le carbonate de potassium sous pression de monoxyde de carbone dans un solvant polaire tel que le THF selon la méthode décrite dans "Organometallics in synthesis",M. Schlosser, John Wiley & son, 1994.
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z1 représente CO et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un dérivé aromatique "Ar1 H" avec un chlorure d'acide, selon les méthodes et techniques connues sous le nom de réaction de Friedel-Craft, telles que par exemple décrites dans J. Med. Chem. 33, 903, 1990. Une méthode alternative (dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Ar1) de préparation de composés de formule XV dans laquelle Z1 représente CO et X-Y représente CH-CH2 consiste à condenser un dérivé organométallique Arl-M dans laquelle M représente MgCI, MgBr ou Li avec un nitrile de formule XXIII
Figure img00170001

dans un solvant anhydre polaire tel que l'éther éthylique, le THF ou le DME, à une température comprise entre - 20 C et 600 C, suivi de l'hydrolyse acide du milieu réactionnel.
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Z1 représente (CH2)n, O(CH2)n, NH(CH2)n, SO2(CH2)n et X-Y représente CH-CH2 peuvent également être préparés par condensation d'un nucléophile de formule générale XXIV
Figure img00170002

(dont une méthode de préparation est décrite dans le brevet US 4335127; 1982) avec un dérivé de formule XVII dans laquelle Z1 représente (CH2)n,
O(CH2)n, SO2(CH2)n et L esr défini comme précédemment.
Dans le cas particulier où Z1 représente OCO ou NHCO et X-Y représente
CH-CH2 ou C=CH, une méthode appréciée de préparation des intermédiaires de formule (I) consiste à condenser un phénol (Arl OH) ou une aniline (ArlNH2) avec un dérivé de formule XXV
Figure img00180001

dans laquelle L et le carboxyle auquel il est attaché constituent la forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'un amide ou d'un ester par condensation avec une amine ou un alcool par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.
Dans le cas particulier où Z1 représente NH et X-Y représente CH-CH2, les intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction d'amination réductrice, utilisant par exemple NaBH4 ou NaBH3CN comme agent réducteur entre une aniline de formule ArlNH2 et une pipéridone de formule
XXVI
Figure img00180002

dans laquelle P est défini comme précédemment.
Dans les cas particuliers où X-Y représente CH-CH2 et Z1 représente
CONH, SO2NH, (CH2)nNH, CO(CH2)nNH ou O(CH2)NH, les intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une amino piperidine de formule XXVII
Figure img00180003

avec un électrophile de formule XXVIII
Arl Z'l - L (XXVIII) dans laquelle Z'1 représente Z1 tronqué du reste NH terminal et L est défini comme précédemment. Cette condensation sera effectuée par différentes techniques et méthodes qui dépendront de la nature de Z'1 et L et qui sont similaires aux techniques et méthodes précédemment décrites pour la condensation des intermédiaires XVI et XVII (dans lequel X représente un azote). La réaction d'amination réductrice telle que décrite précédemment peut également être mise en oeuvre pour la préparation de composés de formule XV dans laquelle Z1 représente (CH2)n NH, O(CH2)nNH ou
SO2(CH2)nNH à partir des amines de formule XXVII et d'aldéhyde respectivement de formules ArI(CH2)n ICHO, ArlO(CH2)nlCHO ou SO2(CH2)n l CHO ou à partir d'amines de formule Arl(CH2)n NH2,
ArlO(CH2)nNH2 ou ArlSO2(CH2)nNH2 avec la pipéridone XXVI.
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z1 représente OCONH ou
NHCONH et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'une aminopiperidine de formule XXVII et d'un phénol (ArlOH) ou d'une aniline (ArlNH2) avec un électrophile de formule XII selon les méthodes et techniques décrites précedemment pour la préparation de carbamates ou d'urées.
Dans le cas particulier où Z1 représente O et X-Y représente CH-CH2, les intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction de Mitsunobu à partir d'un dérivé ArlOH et d'un dérivé hydroxylé de pipéridine de formule (XXIX)
Figure img00190001

dans laquelle P est défini comme précédemment.
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 et Z1 représente (CH2)nO, O(CH2)nO, NH(CH2)nO, CO(CH2)nO ou SO2(CH2)nO, les intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une hydroxy pipéridine de formule (XXIX) avec un électrophile de formule (XXVIII) dans lequel Z'1 représente Z1 tronqué d'un oxygène terminal et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate. Cette condensation peut être réalisée en présence d'une base, organique (telle qu'une amine tertiaire, le t-butylate de potassium ou encore le butyllithium) ou inorganique (par exemple, NaH,
KH, Cs2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le
DMF, le DMSO, le t-butanol, à une température comprise entre - 15" C et 80" C.
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z1 représente NHCOO et X
Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un alcool de formule (XXIX) et d'un dérivé d'aniline (ArlNH2) avec un réactif de formule XII selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation d'un carbamate.
Les intermédiaires de formule XV dans lesquels Z1 représente NHSO2, SO2, (CH2)nSO2, O(CH2)nSO2 ou NH(CH2)nSO2 et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un chlorure de sulfonyle répondant à la formule XXX
Ar Z1 - Cl (xxx) avec un nucléophile de formule XXIV dans un solvant aprotique polaire tel que l'éther éthylique ou le THF à une température comprise entre 0 et 600
C.
Doivent être également considérées comme faisant partie de la présente invention, des méthodes de synthèse alternatives des composés de formule (I) dans laquelle X-Y représente NCH2, N, NCH2CH2 qui consistent à condenser des intermédiaires de formule générale (XXXI)
Figure img00210001

dans laquelle Z2, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XVII) dans laquelle Z I et L sont définis comme précédemment et ceci, selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la condensation de XVI avec XVII et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Z1.
Dans le cas particulier des composés de formule (1) avec X = N et Z1 = OCO ou NHCO, une méthode alternative de préparation consiste à faire réagir un phénol de formule ArlOH ou une amine de formule ArlNH2 et une amine de formule (XXXI) définie comme précédemment avec un composé de formule (XII) par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R1 représente un groupe protecteur tel que par exemple un tbutoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel R1 = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2O, BOC-ON = C (CN)-Ph, BOC-ONH2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R1 = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquel Rl=H après déprotection du t-butoxycarbonyl selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCI, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants Arî, Zi, X-Y, Z2, RI, R2 ou R3 sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Arl représente un phényle substituté par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Arl représente un phényle substituté en même position par un groupe NH2 par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Comprehensive Organic Transformation", p. 412 ; R. C.
Larock, VCH, 1989, parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, I'utilisation du SnC12, de zinc, de Ni de Raney ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. Les composés de formule générale (I) dans lequels Arl représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Arî représente un aromatique substitué par NR4R4,, NHCOR4, NHCO2R4, NHCOR4, NHSO2R4, NHSO2OR4,
NHSO2NR4R4' par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide, sulfonate ou sulfonylurée.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possèdant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, I'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Brücker AC 200 . Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées : "s" pour singulet; "se" pour singulet élargi,"d" pour doublet,"dd" pour doublet de doublet,"t" pour triplet,"q" pour quadruplet,"sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet,"M" pour massif.
Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 510P. Les bandes d'absorption sont données en cm1
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1108.
EXEMPLE 1
Difumarate du N-14-méthoxy-3-(^1-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4- phénéthylpipérazin-l-ylamide
Figure img00240001
Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266-11 (500mg, 2.26mmol) et de triéthylamine (31C1l, 2.27mmol) dans le dichlorométhane (lOml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (225mg, 0.76mmol) dans le dichlorométhane (30ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20mn avant l'ajout de la 4phénéthylpipérazine (430mg, 2.26mmol) et la triéthylamine (315C1l, 2.27mmol) diluées dans le dichlorométhane (10ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 831mg (Rdt : 84%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C25H35N502-2C4H4 4
Calculées: C 59.18 ; H 6.47 ; N 10.46 ; Expérimentales: C 58.75 ; H 6.53 ; N 10.40
Masse : 438 (MH+), 248, 191, 136
IR (KBr): 3400,3028,1707,1639,1508
RMN IH (DMSO) . 2.42-2.48 (m,9H); 2.74 (M,6H); 3.00 (M,4H); 3.35 (M,4H); 3.71 (s,3H); 6.57 (s,4H); 6.79 (d,lH); 7.09-7.31 (m,7H); 8.29 (s,lH).
Point de fusion : 1200C
EXEMPLE 2
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)pipérazin-1 -ylamide
Figure img00250001
Composé 2a: 1-(2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)-4-(tert butyloxycarbonyl) pipérazine
Une solution de tert-butyloxycarbonylpipérazine (1.05 g,5.61 mmol) et d'acide mésitylacétique (1.0g,5.61mmol) dans le dichlorométhane (50ml) est agitée pendant trois jours à température ambiante en présence du chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (1.08g,5.61mmol), de triéthylamine (800ml,5.6 I mmol) et de 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule). Après dilution dans l'eau, le mélange est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.7g (Rdt : 88%)
RMN 1H (CDCl3) : 1.45 (s,9H); 2.18 (s,6H); 2.23 (s,3H); 3.43 (M,4H); 3.56 (M,4H); 3.61 (s,2H); 6.83 (s,2H).
Composé 2b: 1-(2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)pipérazine
L'acide trifluoroacétique (4.9ml) est additionné lentement à une solution du composé 2a (1.7g;4.91mmol) dans le dichlorométhane (25ml) maintenue à OOC. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après 1 h, la réaction est complétée. L'acide trifluoroacétique est neutralisé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.08 g (Rdt : 89 %)
RMN 1H (CDCl3) 1.25 (se,lH); 2.22 (s,6H); 2.25 (s,3H); 2.86 (M,4H); 3.61 (M,6H); 6.85 (s,2H).
Composé 2: Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants triphosgène (204mg,0.69mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l -yl)aniline (555mg,2.06mmol) ; triéthylamine (290C11x2,2.06mmo1x2) ; 1-(2,4,6 triméthylbenzylcarbonyl)pipérazine (2b) (506mg, 2.O6mmol) dichlorométhane (40ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 756 mg (Rdt : 75 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C28H39N5O3-C4H4O4
Calculées: C 63.04 ; H 7.11 ; N 11.49 ; Expérimentales: C 62.91 ; H 7.46 ; N 11.12
Masse (DCI/NH3) : 494 (MH+),248,222
IR (KBr): 3440,3315,3012,2907,2861,1637,1512,1439,1222
RMN 1H (DMSO) . 2.10 (s,6H); 2.18 (s,3H);2.32 (s,3H); 2.62 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.47 (M,8H); 3.65 (s,2H); 3.71 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.80 (m,3H); 7.04 (m,2H); 8.37 (s,1H).
Point de fusion: 197 C
EXEMPLE 3
Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (2,4,6-triméthylphénéthyl)pipérazin-1-ylamide
Figure img00270001
Composé 3a : l-(2,j,6-triméthylphénéthyl)pipérazine
A une suspension du composé 2b (551mg,2.24mmol) dans l'éther éthylique (loti) est ajoutée lentement une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 3.4ml d'une solution 1M dans l'éther éthylique,3.4mmol). Après 1/2h, le mélange réactionnel est neutralisé lentement par une solution 3M de soude puis filtré sur Célite. Les phases sont séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 413mg (Rdt : 79%)
RMN 1H (CDC13) : 1.67 (s,lH); 2.25 (s,3H); 2.31 (s,6H); 2.36-2.45 (m,2H); 2.55 (M,4H); 2.78-2.87 (m,2H) ; 2.96 (t,4.9Hz,4H); 6.84 (s,2H).
Composé 3: Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants triphosgène (172mg,0.58mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1 -yl)aniline (384mg,1.74mmol); triéthylamine (244 lx2,1.74mmolx2); 1-(2,4,6- triméthylphénéthyl)pipérazine (3a) (403mg, 1.74mmol) dichlorométhane (40ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 792 mg (Rdt : 95 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C28H41N5O2-2C4H4O4-0.64H2O 0.5C4H10O
Calculées: C 60.02 ; H 7.33 , N 9.21 ; Expérimentales: C 59.87 ; H 7.26 N 9.18
Masse (DCI/NH3) : 480(MH+),248,233,136
IR (KBr): 3440,2914,1683,1643,1512,1262,985
RMN IH (DMSO) 2.16 (s,3H); 2.23 -s,6H); 2.40 (M,5H); 2.49 (M,4H); 2.74 (M,6H); 3.00 (M,4H); 3.45 (M,4H); 3.72 (s,3H);6.58 (s,4H); 6.80 (m,3H); 7.05 (m,2H); 8.29 (s,lH).
Point de fusion : 1030C
EXEMPLE 4
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2trifluorométhylphénéthyl)pipérazin-1-ylamide
Figure img00290001
Composé 4a: 1-(2-trifluorométhylbenzylcarbonyl)-4-(tertbutyloxycarbonyl) pipérazine
Le composé 4a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants acide (2trifluorométhylphényl)acétique (1.14g,5.56mmol); l-tertbutyloxycarbonylpipérazine (1.04g,5.56mmol); chlorhydrate de la 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.07g,5.56mmol); 4diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (50ml). Le brut est engagé directement dans ltétape suivante.
Masse obtenue : 1.92g (Rdt : 93%)
RMN IH (CDCl3) 1.43 (s,9H); 3.40 (M,6H); 3.62 (M,2H); 3.86 (s,2H); 7.35 (te,7.5Hz,2H); 7.50 (d,7.6Hz,lH); 7.63 (d,7.5Hz,lH).
Composé 4b: l-(2-trifluorométhylbenzylcarbonyl)pipérazine
Le composé 4b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants composé 4a (1.92g,5.15mmol); acide trifluoroacétique (4.7ml),dichlorométhane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 866 mg (Rdt : 62%)
RMN IH (CDCl3) 2.75-2.88 (m,4H); 3.41 (t,4.4Hz,2H); 3.64 (t,4.9Hz,2H); 3.87 (s,2H); 7.36 (M,2H); 7.50 (d,7.4Hz,1H); 7.65 (de,8.9Hz, 1H).
Composé 4c : l-(2-trifluorométhylphénéthyl)pipérazine
Le composé 4c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants composé 4b (866mg,3.18mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (4.8ml d'une solution 1M dans l'éther éthylique,4.8mmol); éther éthylique (15ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 385mg (Rdt : 45%)
RMN 1H (CDCl3) : 1.84 (se,lH); 2.53 (M,6H); 2.92 (M,6H); 7.24-7.62 (m,4H).
Composé 4 : Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants triphosgène (150mg,0.50mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (310mg, 1.19mmol) ; pyridine (130 lx2,1.64mmolx2) ; 1-(2trifluorométhylphénéthyl)pipérazine (4c) (385mg, 1.19mmol) dichlorométhane (40ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (80/20/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 423 mg (Rdt : 70 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C26H34F3N5O2-C4H4O4-0.55H2O
Calculées: C 57.05 ; H 6.24 ; N 11.09 ; Expérimentales: C 56.92 ; H 6.35 ; N 10.80
IR (KBr) . 3422,2952,2838,1642,1508 RMIV 1H (DMSO) 2.40 (s,3H); 2.51 (M,6H); 2.72 (M,4H); 3.01 (M,6H); 3.45 (M,4H); 3.74 (s,3H); 6.59 (s,2H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 7.08 (m,2H); 7.40-7.72 (m,4H); 8.31 (s,lH).
Point de fusion: 124 C
EXEMPLE 5
Fumarate du 4-(2-méthylbenzylcarbonyl)pipérazin-1-yloate de 14chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)]phényle
Figure img00320001
Composé 5a : 1-(2-méthylbenzylcarbonyl)-4-(tert-butyloxycarbonyl) pipérazine
Le composé Sa est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide o-tolylacétique (500mg,3.3mmol); 1-tert-butyloxycarbonylpipérazine (620mg,3.3mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (688mg,3.3mmol); triéthymamine (460m1,3.3mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (30ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (100/0/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 803mg (Rdt : 76%)
Analyse Elémentaire pour: C1 8H26N2O3
Calculées: C 67.90 ; H 8.23 ; N 8.80 ; Expérimentales: C 67.49 ; H 8.21; N 8.74
IR (KBr) : 2972,2913,1701,1636 RIMN 1H (CDC13) 1.42 (s,9H); 2.25 (s,3H); 3.36 (M,6H); 3.60 (M,2H); 3.73 (s,2H); 7.05-7.15 (m,4H).
Composé 5b: 1-(2-méthylbenzylcarbonyl)pipérazine
Le composé Sb est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants composé 5a (765mg,2.4mmol); acide trifluoroacétique (2.2ml),dichlorométhane (12ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 436 mg (Rdt : 83%)
Analyse Elémentaire pour C1 3H 8N2O
Calculées: C 69.80 ; H 8.38 ; N 12.52 ; Expérimentales: C 69.93 ; H 8.44 ; N 12.44 RMjV 1H (CDCl3) : 2.26 (s,3H); 2.71 (t,4.8Hz,2H); 2.83 (t,5.1Hz,2H); 3.37 (t,5.OHz,2H); 3.64 (t,5.1Hz,2H); 3.66 (s,2H); 4.75 (s,lH); 7.14 (m,4H).
Composé 5c ; i-chlorocarbonyl-4-(2- méthylbenzylcarbonyl)pipérazine
Une solution du composé 5b (300mg,1.37mmol) et de pyridine (110ml,1.37mmol) dans le dichlorométhane (lOml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (136mg,0.46mmol) dans le dichlorométhane (lOml) maintenue à 0 C. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et laissé 1/2h avant d'être dilué avec de l'eau. La phase organique est alors lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (40/60) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle
Masse obtenue : 261mg (Rdt : 67%)
IR (KBr) : 2923,2890,1721,1643
RMN IH (CDCl3) : 2.26 (s,3H); 3.45-3.71 (M,8H); 3.68 (s,2H); 7.12 (m,4H).
Composé 5 : Une solution de 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1- yl)phénol préparé suivant la méthode décrite dans le brevet français n 9408981 (21 lmg,0.93mmol) dans le tétrahydrofurane (4ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (50%,49mg,1.02mmol) dans le tétrahydrofurane (lOml) maintenue à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 20mn. Après ce temps, une solution du composé 5c (261mg,0.93mmol) est additionnée et le mélange est agité pendant encore 1h. Il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 394 mg (Rdt : 90 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C25H31CIN4O3-C4H4O4
Calculées: C 59.33 ; H 6.01 ; N 9.54 ; Expérimentales: C 59.43 ; H 6.05 ; N 9.56
Masse (DCI/NH3) : 471(MH+),437,339,219,136
IR (KBr): 3450,3009,2927,2853,1698,1646,1428,1242
RMN 1H (DMSO) 2.21 (s,3H); 2.33 (s,3H); 2.63 (M,4H); 3.01 (M,4H); 3.45 (M,2H); 3.60 (M,6H); 3.74 (s,2H); 6.60 (s,2H); 6.85 (dd, 2.7 et 8.7 Hz,lH); 6.95 (d,2.6 Hz,lH); 7.07-7.16 (m,4H); 7.41 (d,8.6
Hz, 1H).
Point de fusion : 1890C
EXEMPLE 6 Hémifumarate du 4-(4-nitrophénéthyl)pipérazin-1-yloate de 14- chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)]phényle
Figure img00350001
Composé 6a : 1-(4-nitrophénéthyl)pipérazine
Une solution de bromure de 4-nitrophénéthyle (I .58g;6.52mmo1) est agitée pendant deux heures à température ambiante en présence de pipérazine (2.81g; 32.6mmol) et de carbonate de césium (3.19g;9.8mmol) dans le DMF (60ml) Le mélange réactionnel est ensuite concentré, puis repris dans l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (95/5/1) à (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque
Masse obtenue : 1.046 g (Rdt : 68 %)
Analyse Elémentaire pour: <RTI
Calculées: C 61.26 ; H 7.28 ; N 17.86 ; Expérimentales: C 61.10 ; H 7.27 ; N 17.53
IR (KBr) : 3266,2950,2815,1516,1344
RMN IH (CDCl3) : 1.85 (s, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.87 (m, 6H, ), 7.33 (d, 8.6Hz, 2H), 8.11 (d, 8.7Hz, 2H).
Composé 6b : 1-chlorocarbonyl-4-(p-nitrophénéthyl)pipérazine
Le composé 6b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé Sc à partir des produits suivants 1-(4nitrophénéthyl)pipérazine (397mg, 1.69 mmol), triphosgène (168 mg,0.57 mmol), pyridine (137ml,1.69mmol), dichlorométhane (30ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (100/1) de dichlorométhane/ammoniaque puis (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse obtenue : 216mg (Rdt : 43%)
IR (KBr) : 2940,2810,1730,1508,1340
Masse : 298 (MH+).
RMN 1H (CDCl3) 2.57 (M, 4H), 2.69 (t,7.4Hz, 2H), 2.93 (t,7.4Hz,2H), 3.67 (M, 2H), 3.76 (M, 2H), 7.37 (d,8.6Hz, 2H,), 8.16 (d,8.6Hz, 2H).
Composé 6:
Le composé 6 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à partir des réactifs suivants 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin- 1 yl)phénol (148 mg,0.66 mmol), composé 6b (195mg,0.66mmol), hydrure de sodium (50%, 34.6mg,0.72mmol), THF (17ml). Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque
Masse obtenue : 273 mg (Rdt : 85%).
Analyse élémentaire pour C24H30CIN5O4-0.5C4H4O4-0.2H2O calculée C 56.78 H 5.94 N 12.73 Cl 6.45 ; expérimentale C 56.79 H 5.89 N 12.28 Cl 6.22.
Masse (DCI/NH3) : 488 (MH+).
IR (KBr) : 2924,2834,1789,1518,1342.
RMN 1H (DMSO) : 2.28 (s,3H), 2.5 (m,8H), 2.63 (t,7.7Hz,2H), 2.92 (t,7.6Hz,2H), 2.96 (M,4H), 3.42 (M,2H), 3.55 (M,2H), 6.60 (s,lH), 6.82 (dd,2.6 et 8.6Hz,lH), 6.90 (d,2.6Hz,lH), 7.39 (d,8.5Hz,lH), 7.55 (d,8.7Hz, 2H), 8.16 (d, 8.7Hz, 2H).
Point de fusion : 184 C.
EXEMPLE 7
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(3- phénylpropan-l-yl)pipérazin-1-ylamide
Figure img00370001
Composé 7a N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 tert-butyloxycarbonylpipérazin-1-ylamide
Le composé 7a est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple à à partir des réactifs suivants : triphosgène (2.21g,7.75mmol) ; 4méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (4.94g,22.36mmol) pyridine (1.81mlx2,22.36mmolx2) ; 1-(tertbutyloxycarbonyl)pipérazine (4.16g, 22.36mmol) ; dichlorométhane (200ml).
Masse obtenue : 9.55g (Rdt brut : 99%) RIMN 1H (CDCl3) 1.43 (s,9H); 2.55 (s,3H); 2.90 (M,4H); 3.16 (M,4H); 3.42 (M,8H); 3.77 (s,3H); 6.71 (d,10.1Hz,1H); 6.93 (d,2.3Hz,1H); 7.18 (m,1H); 7.44 (s,1H).
Composé 7b: N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4pipérazin-l-ylamide
Le composé 7b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants composé 7a (9.55g,22mmol); acide trifluoroacétique (15ml),dichlorométhane (150ml). Après la neutralisation de l'acide trifluoroacétique, les deux phases sont évaporées sous pression réduite puis le brut obtenu est filtré sur silice avec un mélange (60/40/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 6.06g (Rdt: 83%) RMN IH (DMSO): 2.22 (s,3H); 2.45 (M,4H); 2.67 (M,4H); 2.93 (M,4H); 3.32 (M,4H); 3.72 (s,3H); 6.78 (d,8.6Hz,lH); 7.01-7.09 (m,2H); 8.18 (s,lH).
Composé 7 : Le composé 7 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6a à partir des réactifs suivants composé 7b (587mg,1.76mmol); 1-bromo-3-phénylpropane (330ml,2.11mmol); carbonate de césium (860mg,2.64mmol); diméthylformamide (20ml). le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (91/9/1) de (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque). Deux produits sont isolés.
* Composé le moins polaire N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1- yl)phényl]-4-(3-phénylpropan- 1 -yloxycarbonyl)pipérazin- 1-ylamide
Masse obtenue : 187mg (Rdt : 24%)
RMN 1H (CDCl3) 1.99 (m,2H); 2.41 (M,3H); 2.71 (M,6H); 3.14 (M,4H); 3.48 (M,8H); 3.83 (s,3H); 4.14 (t,6.5Hz,2H); 6.33 (s,1H); 6.77 (d,8.6Hz,1H); 6.93-7.01 (m,2H); 7.16-7.28 (m,5H).
* Composé le plus polaire : composé 7
Masse obtenue : 300mg (Rdt : 38%)
Analyse Elémentaire pour: C26H37N502-1 2C4H404-0 5H2O
Calculées: C 61.67 ; H 7.19 ; N 11.67 ; Expérimentales: C 61.54 ; H 7.57 ; N 11.69
IR (KBr): 3435,3026,2938,2838,1649,1508
RMN 1H (DMSO) : 1.76 (m,2H); 2.37 (M,9H); 2.56-2.68 (M,6H); 2.99 (M,4H); 3.42 (M,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2.4H); 6.79 (d,8.7Hz,lH); 7.04-7.09 (m,2H); 7.20-7.32 (m,5H); 8.08 (s,1H).
Point de fusion : 1640C
EXEMPLE 8
Difumarate du 4-[2-(2,3-diméthylphényloay)éthane-l -yl)pipérazin- 1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)]phényle
Figure img00400001
Composé 8a 2-chloro-1-(4-tert-butyloxycarbonylpipérazin-1yl)éthanone
Le chlorure de chloroacétyle (2.42ml,30.4mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 1 -tert-butyloxycarbonylpipérazine (5.1 5g,27.6mmol) et de carbonate de calcium (8.34g,83.4mmol) dans la méthyléthylcétone (60ml) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur Célite. La Célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu.
Masse obtenue : 4.07g (Rdt : 56%)
RMN IH (DMSO) :1.41 (s,9H); 3.36-3.64 (M,8H); 4.03 (s,2H).
Composé 8b : 2-(2,3-diméthylphényloxy)-1-(4-tert-butyloxycarbonyl pipérazin-1-yl)éthanone
Le composé 8b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6a à partir des réactifs suivants . composé 8a (1.33g,5.07mmol); 2,3-diméthylphénol (620mg,5.07mmol); carbonate de césium (3.3g,10.lmmol); diméthylformamide (20ml). Le mélange est agité pendant 12h. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (91/9/1) de (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque).
Masse obtenue : 1.95g (Rdt quantitatif)
RMN IH (CDCl3) : 1.41 (s,9H); 2.11 (s,3H); 2.21 (s,3H); 3.37 (M,4H); 3.52 (M,4H); 4.62 (s,2H); 6.62 (d,7.6Hz,lH); 6.75 (d,7.4Hz,1H); 6.98 (t,7.8Hz, 1H).
Composé 8c: 2-(2,3-diméthylphényloxy)-1-(pipérazin-1-yl)éthanonc
Le composé 8c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le composé 2b à partir des réactifs suivants composé 8b (1.95g,5.07mmol); acide trifluoroacétique (5.0ml), dichlorométhane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 991mg (Rdt : 79%)
RMN 1H (CDCl3) : 2.18 (s,3H); 2.27 (s,3H); 2.85 (t,5.1Hz,4H); 3.60 (M,4H); 4.67 (s,2H); 6.73 (d,8.2Hz,1H); 6.81 (d,7.5Hz,lH); 7.05 (t,7.9Hz, 1H).
Composé 8d : 1-(2,3-diméthylphényloxyéthan-1-yl)pipérazine
Le composé 8d est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants composé 8c (515mg,2.08mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (3.lml d'une solution 1M dans le tétrahydrofurane,3.1mmol); éther éthylique (10ml). La réaction dure 3h. Le brut réactionnel est engagé tel quel dans l'étape suivante.
Masse obtenue : 354mg (Rdt : 73%)
Composé 8e : 1-chlorocarbonyl-4-(2,3-diméthylphényloxyéthan-1yl)pipérazine
Le composé 8e est préparé suivant la procédure décrite pour le composé Sc à partir des réactifs suivants composé 8d (354mg,1.51mmol); triphosgène (150mg,0.50mmol); pyridine (125ml,1.51mmol); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel est purifié avec un gradient de (99.5/0.5/0.5) à (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 336mg (Rdt : 75%)
RMN 1H (CDCl3) : 2.14 (s,3H); 2.27 (s,3H); 2.66 (t,5.2Hz,4H); 2.88 (t,5.4Hz,2H); 3.64-3.77 (M,4H); 4.09 (t,5.4Hz,2H); 6.68 (d,8.1Hz,lH); 6.79 (d,7.5Hz,1H); 7.04 (t,7.8Hz,1H).
composé 8:
Le composé 8 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à partir des réactifs suivants composé 8e (333mg,1.12mmol); 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol (255mg,1.12mmol); hydrure de sodium (50%,50mg,1.12mmol); tétrahydrofuranne (20ml). Le brut réactionnel est purifié avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 379mg (Rdt : 70%)
Analyse Elémentaire pour: C26H35CIN4O3-2C4H4O4-0.65H2O
Calculées: C 55.87 ; H 6.11 ; N 7.67 ; Expérimentales: C 55.63 ; H 6.10 ; N 7.58
IR (KBr): 3434,2940,1722,1591,1255
RMN IH (DMSO) 2.09 (s,3H); 2.2 (s,3H): 2.37 (s,3H); 2.2.60 (M,4H); 2.67 (M,4H); 2.81 (t,5.5Hz,2H); 3.03 (M,4H); 3.45 (M,2H); 3.59 (M,2H); 4.08 (t,5.6Hz,2H); 6.62 (s,4H); 6.74-7.07 (m,5H); 7.40 (d,8.5Hz, 1H).
Point de fusion : 85 C
EXEMPLE 9
Fumarate du N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-13- (4-fluorophényl)-3-oxopropan-1-yl)pipérazin-1-ylamidc
Figure img00430001
Une solution de 3-chloro-4-fluoropropiophénone (340mg;1.8mmol) est agitée pendant 5h à température ambiante en présence de N-[4méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénylj-4-pipérazin- 1 -ylamide (7b) (500mg;1.5mmol), carbonate de potassium (310mg;2.25mmol) et d'iodure de potassium (une pointe de spatule) dans la méthyléthylcétone (20ml) . Le mélange réactionnel est ensuite versé dans l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 440mg (Rdt : 76%)
Analyse Elémentaire pour: C26H34FN5O3-C4H4O4-0.45H2O Calculées: C 59.29 ; H 6.45 ; N 11.52 ; Expérimentales: C 59.16 ; H 6.42; N 11.34
IR (KBr): 3435,3314,2838,1689,1602,1508
RMN IH (DMSO) 2.33 (s,3H); 2.43 (M,4H); 2.62 (M,4H); 2.70 (t,7.0Hz,2H); 2.96 (M,4H); 3.23 (t,7.1Hz,2H); 3.39 (M,4H); 3.71 (s,3H); 6.57 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.02-7.08 (m,2H); 7.35 (t,8.8Hz,2H); 8.07 (dd,5.5 et 8.8Hz,2H); 8.27 (s,lH).
Point de filsion: : î320C
EXEMPLE 10
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 [(E)-styrylcarbonyl]pipérazin-1-ylamide
Figure img00440001
Le composé 10 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants composé 7b (500mg,1.5mmol); acide cinnamique (220mg,1.5mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (290mg, 1.5mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (15ml). La réaction dure 5h. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 414mg (Rdt : 60%)
Analyse Elémentaire pour C26H33N5O3-C4H4O4-0.27H2O
Calculées: C 61.65 ; H 6.47 ; N 11.98 ; Expérimentales: C 61.56 ; H 6.65 ; N 11.80
IR (KBr) : 3395,3005,2831,1702,1642
RMN IH (DMSO) 2.39 (s,3H); 2.70 (M,4H); 3.02 (M,4H); 3.41 (M,4H); 3.63 (M,2H); 3.75 (M,5H); 6.59 (s2H); 6.83(d,8.6Hz,lH); 7.07-7.12 (M,2H); 7.28-7.59 (M,5H); 7.77 (M,2H); 8.43 (s,lH).
Point de fusion : 1800C
EXEMPLE 11
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (2,3-diméthylphénylcarbonyl]pipérazin-1-ylamide
Figure img00450001
Le composé 11 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2a à partir des réactifs suivants composé 7b (500mg,1.5mmol); acide 2,3-diméthylbenzoïque (220mg,1.5mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)3-éthylcarbodiimide (290mg, 1.5mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (20ml). La réaction dure 2h. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 479mg (Rdt : 68%)
Analyse Elémentaire pour: C26H35N5O3-C4H4O4-0.3H2O
Calculées: C 61.38 ; H 6.80 ; N 11.93 Expérimentales: C 61.31 ; H 6.97 ; N 11.58
IR (KBr) : 3422,2918,2838,1709,1635,1508
RMN IH (DMSO) 2.10 (s,3H); 2.25 (s,3H); 2.3S (s,3H); 2.70 (M,4H); 2.98 (M,4H); 3.11 (M,2H); 3.31 (M,2H); 3.51 (M,2H); 3.68 (M,2H); 3.71 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 6.98-7.21 (m,5H); 8.38 (s,1H).
Point de fusion : 185 C
EXEMPLE 12
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (2,4,5-triméthylphénylaminocarbonyl]pipérazin-1-ylamide
Figure img00460001
Le composé 12 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants composé 7b (500mg,1.5mmol); 2,4,5-triméthylaniline (200mg,1.5mmol); triphosgène (160mg,0.55mmol); pyridine (130mlx2,1.65mmolx2); dichlorométhane (30ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 376mg (Rdt : 51%)
Analyse Elémentaire pour: C27H38N603-C4H404
Calculées: C 60.97 ; H 6.93 ; N 13.76 ; Expérimentales: C 60.86 ; H 7.06 ; N 13.75
IR (KBr) : 3301,2918,2838,1635,1510
RMN IH (DMSO) : 2.10 (s,6H); 2.22 (s,3H); 2.36 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.99 (M,4H); 3.46 (M,8H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 6.85 (s,2H); 7.05-7.11 (m,2H); 7.86 (s,lH); 8.36 (s,1H).
Point de fusion : 245 C
EXEMPLE 13
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (5,6,7,8-tétrahydronaphtylaminocarbonyllpipérazin-1-ylamide
Figure img00470001
Le composé 13 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants composé 7b (604mg,1.81mmol); 5,6,7,8-tétrahydronaphtylamine (301mg,2.0mmol); triphosgène (202mg,0.68mmol); pyridine (162mlx2,1.81 mmolx2); dichlorométhane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 678mg (Rdt : 74%)
Analyse Elémentaire pour: C28H38N6O3-C4H4O4-0.55H2O- 0.4C4H10O
Calculées: C 60.94 ; H 7.17 ; N 12.69 ; Expérimentales: C 60.97 ; H 7.44 ; N 12.59
IR (KBr) : 3295,2932,2851,1642,1508
RMN IH (DMSO) 1.67 (M,4H); 2.30 (s,3H); 2.59 (M,6H); 2.70 (M,2H); 2.95 (M,4H); 3.43 (M,8H); 3.71 (s,3H); 6.56 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz,1H); 6.87 (m,1H); 6.98-7.08 (m,4H); 7.95 (s,1H); 8.33 (s,1H).
Point de fusion: : 144 C
EXEMPLE 14
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)pipérazin-1-ylamide
Figure img00480001
Une solution de chlorure de mésytilènesulfonyle (650mg,2.97mmol) dans le dichlorométhane (5ml) est ajoutée à une solution du composé 7b (500mg,1.50mmol) dans la soude 1M (1.lml) à OOC. Le mélange biphasique est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 5h. Après ce temps, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/i) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 330mg (Rdt : 43%)
Analyse Elémentaire pour: C26H37N5O4S-C4H4O4
Calculées: C 57.04 ; H 6.54 ; N 11.09 ; Expérimentales: C 56.85 ; H 6.69 ; N 10.91 IR (KBr) ; 3402,2938,2851,1642,1508
RMN IH (DMSO) . 2.28 (s.3H); 2.35 (s3H); 2.56 (s,6H); 2.62 (M,4H); 3.01 (M,8H); 3.45 (M,4H); 3.71 (s,3H); 6.57 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz,1H); 6.98-7.16 (2H); 7.10 (s,2H); 8.40 (s,lH).
Point de fusion : 175 C
EXEMPLE 15
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(2- naphtyl-2-oxoéthan-1-yl)pipérazin-1-ylamide
Figure img00490001
Composé 15a: (pipérazin-1-yl)méthyl-2-naphtylcétone
Le composé 15a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6a à partir des réactifs suivants bromométhyl-2naphtylcétone (5g,20mmol); pipérazine (8.6g,2.100mmol); carbonate de césium (9.8g,30mmol); diméthylformamide (200ml). le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (85/15/1) puis (80/18/2) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 1.03g (Rdt : 20.2%)
RMN IH (CDCl3) 2.64 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.92 (s,2H); 7.58 (m,2H); 7.83-8.03 (m,4H); 8.52 (s,lH).
Composé 15
Le composé 15 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants composé 15a (588mg,2.31 mmol); 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (490mg,2.31mmol); triphosgène (250mg, 0.84mmol); pyridine (200mlx2,2.53mmolx2); dichlorométhane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 248mg (Rdt : 21%)
Analyse Elémentaire pour: C29H35N5O3-C4H4O4-H2O
Calculées: C 62.35 ; H 6.50 ; N 11.02 ; Expérimentales: C 63.03 ; H 6.47 ; N 11.19 IR (KBr) . 3395,2925,2838,1514,1232
RMN IH (DMSO) 2.33 (s,3H); 2.60 (M,8H); 2.96 (M,4H); 3.44 (M,4H); 3.70 (s,3H); 4.05 (s,2H); 6.56 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.04 (m,2H); 7.64 (m,2H); 7.99 (m,2H); 8.10 (m,1H);8.27 (s,lH); 8.70 (s,lH).
Point de fusion: 1230C
EXEMPLE 16
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4benzylpipérazin-1-ylamide
Figure img00500001
Le composé 16 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin-1-yl)aniline (457mg,2.07mmol); 1-benzylpipérazine (364mg,2.07mmol); triphosgène (205mg, 0.69mmol); triéthylamine (290mlx2,2.07mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 776mg (Rdt : 89%)
Analyse Elémentaire pour C24H33N5O2-C4H4O4-0.25H2O Calculées: C 61.81 ; H 6.95 ; N 12.87 Expérimentales: C 6?.17 H 7.04 ; N 12.81
Masse (DCI/NH3) : 424 (MH+), 248,177,137,120
IR (KBr) : 3414,2833,1637,1604,1508,1234 RNfN 1H (DMSO) 2.35 (M,7H); 2.65 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.35 (M,4H); 3.49 (s,2H); 3.71 (s,3H); 6.56 (s,2H); 6.77 (d,1H); 7.04 (m,2H); 7.30 (m,5H); 8.26 (s,lH).
Point de fusion : 145 C
EXEMPLE 17
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(4fluorobenzyl)oxopipéridin-1-ylamide
Figure img00510001
Le composé 17 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin-1-yl)aniline (398mg.1.80mmol); 4 fluorobenzyloxopipéridine (608mg,2.93mmol); triphosgène (180mg, 0.60mmol); pyridine (150m1x2,1.80mmolx2); dichlorométhane (40ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 646mg (Rdt : 79%)
Analyse Elémentaire pour: C25H31FN4O3-C4H4O4-0,45H2O
Calculées: C 60.19 ; H 6.25 ; N 9.68 ; Expérimentales: C 60.39 ; H 6.24 ; N 9.63
Masse (DCI/NH3): 455(MH+),248,208
IR (KBr). 3400,2952,2838,1678,1638,1597,1233
RMN 1H (DMSO) 1.10 (m,2H); 1.46 (m,2H); 2.35 (s,3H); 2.74 (M,4H); 2.98 (M,6H); 3.74 (M,4H); 4.15 (de,13 Hz,2H); 6.60 (s,2H); 6.81 (d,8.6 Hz,lH); 7.06 (m,2H); 7.39 (t,8.8 Hz,2H); 8.13 (m,2H); 8.30 (s, 1H).
Point de fusion: 118 C
EXEMPLE 18
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4benzylpipéridin-l-ylamide
Figure img00520001
Le composé 18 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin-1-yl)aniline (480mg,2.17mmol); benzylpipéridine (382ml,2.17mmol); triphosgène (215mg, 0.72mmol); triéthylamine (300m1x2,2.l7mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 780mg (Rdt : 85%)
Analyse Elémentaire pour C25H34N402-C4H404
Calculées: C 64.67 ; H 7.11 ; N 10.40 ; Expérimentales: C 65.03 ; H 7.41 ; N 10.61
Masse (DCI/NH3) : 423 (MH+),248,176 IR (KBr) . 3408,2934,2841,1707,1637,1500
RMN IH (DMSO) 1.07 (m,2H); 1.61 (m,3H); 2.34 (s,3H); 2.53 (M,2H); 2.63 (M, 6H); 2.98 (M,4H); 3.73 (s,3H); 4.06 (M,2H); 6.59 (s,2H); 6.79 (d,8.7 Hz,lH); 7.02-7.34 (m,7H); 8.22 (s,lH).
Point de fusion: 160 C
EXEMPLE 19
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(3- phénylpropan-1-yl)pipéridin-1-ylamide
Figure img00530001
Le composé 19 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin-1-yl)aniline (516mg,2.33mmol); 4-(3-phénylpropan-1yl)pipéridine (473mg,2.33mmol); triphosgène (231mg, 0.78mmol); triéthylamine (330mlx2,2.33mmolx2); dichlorométhane (40m1). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 712mg (Rdt : 68%)
Analyse Elémentaire pour. C27H3gN4Oo-2C4H404 Calculées: C 61.57 ; H 6.79 ; N 8.21 ; Expérimentales: C 61.65 ; H 6.90 ; N 8.37
Masse (DCI/NH3) : 451 (MH+),248,204,136 IR (KBr) : 3384,3025,2930,2849,1709,1504
RMN 1H (DMSO) 0.88-1.65 (m,9H); 2.38 (s,3H); 2.50 (m,2H); 2.72 (M,6H); 2.98 (M,4H); 3.69 (s,3H); 4.00 (M,IH); 4.07 (M,1H); 6.55 (s,4H); 6.75 (d,8.6 Hz,lH); 7.01-7.28 (m,7H); 8.17 (s,1H).
EXEMPLE 20
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 (1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-1)pipérazin-l-ylamide
Figure img00540001
Composé 20a : 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyl)pipérazine
Une solution de 1,2,3,4-tétrahydronaphtylamine (6ml,41.8mmol) et du chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (7.44g,41.8mmol) en présence de carbonate de sodium (2.22g.20.9mmol) dans le butanol-l est portée au reflux pendant 48h. Après ce temps le butanol-1 est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est imprégné sur silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/2/1) à (80/20/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 386mg (Rdt : 4.3%)
RMN IH (CDCl3) : 1.66 (m,2H); 1.93 (m,2H); 2.40-2.97 (M,10H); 3.74 (M,1H); 6.99-7.17 (m,3H); 7.68 (M,1H).
Composé 20
Le composé 20 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin- l-y1)aniline (375mg,1.70mmol); composé 20a (380mg,1.76mmol); triphosgène (168mg, 00.57mmol); triéthylamine (235m1x2,1.7Ommoîx2); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 470mg (Rdt : 60%)
Analyse Elémentaire pour: C27H37N5O2-C4H4O4-0.35H2O
Calculées: C 63.54 ; H 7.17 ; N 11.95 ; Expérimentales: C 63.64 ; H 7.23 ; N 12.09
Masse (DCI/NH3) : 464 (MH+),248,217,136
IR (KBr) : 3395,2932,2835,1707,1637,1604,1506,1232 R.llN IH (DMSO) 1.62 (m,2H); 1.91 (m,2H); 2.35 (s,3H); 2.51 (M.4H); 2.67 (M,6H); 2.98 (M,4H); 3.44 (M,4H); 3.73 (s,3H); 3.84 (M,1H); 6.59 (s,2H); 6.80(d,8.6Hz,1H); 7.12 (m, 5H); 7.63 (m, 1H); 8.27 (s,1H).
Point de fusion : 110-11 l0C
EXEMPLE 21
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4- (1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-2)pipérazin-1-ylamide
Figure img00560001
Composé 21a : 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyl)pipérazine
Une solution de b-tétralone (970mg,6.6mmol) et de pipérazine (2.85mg,33.Ommol) dans le toluène (30ml) est porté au reflux en présence d'acide para-toluènesulfonique (pointe de spatule) avec entraînement azéotropique de l'eau. Après 48h, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec de l'éthanol (30ml). Il est ensuite placé sous pression d'hydrogène (45 PSI) en présence d'oxyde de platine (116mg).
Au bout de 7h, le mélange est filtré sur Célite, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 970mg (Rdt : 68%)
Masse (DCI/NH3) : 217 (MH+),177,148,132,110
RMN 1H (CDCl3) : 1.65 (m,1H); 2.10 (M.2H); 2.63-2.97 (M,13H); 7.09 (s,4H).
Composé 21:
Le composé 21 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin-l-yl)aniline (665mg,3.00mmol); composé 21a (680mg,3.15mmol); triphosgène (297mg, 3.00mmol); triéthylamine (243mlx2,3.00mmolx2); dichlorométhane (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 931mg (Rdt : 67%)
Analyse Elémentaire pour: C27H37N5O2-1.2C4H4O4-H2O
Calculées: C 61.51 ; H 7.11 ; N 11.28 ; Expérimentales: C 61.45 ; H 6.79 ; N 10.94
Masse (DCI/NH3) : 464 (MH+),248,217,180,136
IR (KBr) : 3301,2932,2844,1663,1508,1239
RMN 1H (DMSO) 1.60 (M,1H); 1.99 (M,IH); 2.35 (s,3H); 2.56-2.67 (M,13H); 2.97 (M,4H); 3.40 (M,4H); 3.70 (s,3H); 6.56 (s,2.4H); 6.78 (d,8.7Hz,1H); 7.05 (M,6H); 8.27 (s,lH).
Point de fusion : 168-170 C
EXEMPLE 22
N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4 phénylcarboxamidopipéridin-1-ylamide
Figure img00580001
Composé 22a : 1-benzyl-4-phénylcarboxamidopipéridine
Le dichlorhydrate monohydraté de la l-benzyl-4-aminopipéridine (9g,34mmol) est dessalifié puis mis en solution dans le dichlorométhane (70ml) en présence de triéthylamine (7.13ml,51mmol).
Celle-ci est refroidie dans un bain de glace puis le chlorure de benzoyle (3.74m1,40mmol) est additionné lentement. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante, agité i Omn puis versé sur un bain de glace. Le pH de la phase aqueuse est ramené à -11 avec une solution de soude diluée puis les phases sont séparées. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentree.
Masse obtenue : 8.8g (Rdt brut : 88%)
RMN 1H (CDCl3) 1.46 (m,2H); 2.01 (M,2H); 2.17 (td,2.3 et 11.6Hz,2H); 2.85 (M,2H); 3.51 (s,2H); 4.012 (m,lH); 6.00 (de,lH); 7.31 (M,6H); 7.48 (M,2H); 7.73 (dd,1.4 et 5.6Hz,2H).
Composé 22b : 4-phénylcarboxamidopipéridine
Le composé 22a (3.55g,12mmol) dissous dans le méthanol (160ml) est placé sous pression d'hydrogène (40 PSI) en présence d'hydroxyde de palladium et d'acide acétique (20ml) pendant 4h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré. L'huile obtenue est dissoute dans le dichlorométhane et lavée trois fois avec une solution de soude 4M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Masse obtenue : 1.13g (Rdt brut : 46%)
RMN 1H (CDC13) 1.46 (m,2H); 2.05 (M,2H); 2.76 (td,2.4 et 12.1Hz,2H); 3.17 (M,2H); 4.10 (m,lH); 6.17 (de,lH); 7.44 (M,3H); 7.75 (dd,1.5 et 7.5Hz,2H).
Composé 22
Le composé 22 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à partir des réactifs suivants 4-méthoxy-3-(4méthylpipérazin- î-yl)aniline (433mg,1.96mmol); composé 22b (400mg,1.96mmol); triphosgène (210mg, 0.72mmol); pyridine (170mlx2,2.15mmolx2); dichlorométhane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 353mg (Rdt : 40%)
RMN IH (CDCI3) 1.46 (m,2H); 2.10 (m,2H); 2.34 (s,3H); 2.61 (M,4H); 3.12 (M,6H); 3.82 (s,3H); 4.18 (de.2H); 4.22 (M,1H); 6.03 (d,7.7Hz,lH); 6.28 (s,lH); 6.75 (d,9.4Hz,lH); 6.95 (m,2H); 7.45 (m,3H); 7.75 (dd,1.8 et 6.0Hz,2H).
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des récepteurs 5HT1D comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste 5HT1D tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clonés 5HT1D, et 5HT1D.
Les récepteurs humains 5HTlDa et 5HT1Db ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs
SHTIDa, SHT1Db et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [3H]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HTIDa et 5HTIDb et [3H] -80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 uM (concentration finale) de sérétonine (5HTIDa et 5HT1Db) ou 1 uM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HTlDa et 5HT1Db humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell. Pharmacol. 2,49,1995; Eur.
J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290, 95, 1995).
Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HT1D humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT1A, 5HTlC, 5HT2, al, a2 et D2.
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5carboxamidotryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HT1D et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.
Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art antérieur par leur structure chimique originale mais également par leur profil biologique. En effet, la comparaison des produits de la présente invention avec l'art antérieur le plus proche (demande de brevet FR 9408981) met en évidence, de façon inattendue, la supériorité des produits de la présente invention, comme l'illustre l'étude comparative suivante (table 1).
Table 1
Figure img00610001
Figure img00610002
<tb> <SEP> Ki <SEP> (nM)
<tb> <SEP> IDa <SEP> <SEP> lDss <SEP> 1A <SEP> <SEP> lA <SEP>
<tb> Z1 <SEP> est <SEP> omis* <SEP> 340 <SEP> 18 <SEP> 450
<tb> Z1 <SEP> = <SEP> CH2-CH2 <SEP> 2.1 <SEP> 1.9 <SEP> 3500
<tb> *Composé revendiqué dans la demande de brevet FR 9408981 **Composé revendiqué dans la présente invention (exemple 1)
La comparaison décrite ci-dessus démontre, à titre illustratif, que les produits de la présente invention présentent l'avantage d'avoir une meilleure affinité et une meilleure sélectivité en particulier vis-à-vis du récepteur 5HT1A, au niveau des récepteurs 5HT1D et en particulier au niveau du récepteur 5HTIDa. Ces propriétés nouvelles et inattendues des antagonistes 5HT1D revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I). Les études d'activité antagoniste au niveau de la cyclase médiée par les récepteurs 5HT1Da et 5HT1Db démontrent par ailleurs que l'exemple illustratif de la présente invention repris dans la table 1 ci-dessus est un antagoniste puissant et silencieux, à la fois du récepteur 5HTIDb mais aussi 5HT1Da. Ces propriétés mettent bien en évidence les caractéristiques biologiques uniques des dérivés de la présente invention, en particulier si l'on compare ces données avec les données obtenues avec le dérivé GR-127935 qui, dans les mêmes conditions apparait comme un agoniste du récepteur SHT1Da humain (cf. Pauwels et Colpaert, Neuropharmacol.,M,235, 1995).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gène du récepteur 5HTIDss et par le gène du récepteur 5HTIDa stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1 HM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 100 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., J. of Neurochemistry, sous presse). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.
Doivent également être considérée comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes a2 (mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan par exemple).
Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HT1A (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le UH-301 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
*Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et I g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]:
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe
mg pour I comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ptm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouille
mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé.
On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium.
Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex
Poids de remplissage 100,0 * une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme
Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée.
On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s.
préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée
Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse
g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation
g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n03 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims (19)

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
Figure img00700001
dans laquelle
R1 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH,
R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioéther, nitrile, trifluorométhyle ou halogène (F, Cl, Br, I), ou R2 et R3, lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons de façon à constituer par exemple un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzopyrane ou un benzodioxane,
X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2, Z1 représente -(CH2)n-, -(CH2)n CO-, -CO-, -CO(CH2)n-, -SO2-, -
S02(CH2)n-, -O(CH2)n-. -O(CH2)nCO-, -OCO-, -NH(CH2)n-,
NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHCO(CH2)n-, -NH(CH2)nSO2-, -NHSO2-,
NHSO2(CH2)n-, -CH=CHCO-,-CCCO- -(CH2)nSO2-, -O(CH2)nSO2-,
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2, Z1 peut également représenter -O-, -NH-, -CONH-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -NHCONH-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -CO(CH2)nNH-, -NH(CH2)nO-, -NH(CH2)nNH-, -O(CH2)nNH-, -O(CH2)nO-, -CO(CH2)nO-. -SO2(CH2)nNH-, -So2(CH2)no- O (CH2)nS02NH-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)nSO2NH-, -O(CH2)nCONH-, -
NH(CH2)nS02NH-, -NH(CH2)nCONH-, -NHCO(CH2)nNH-,
NHSO2(CH2)nNH- dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 6,
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH9 ou C=CH. Z1 peut également représenter -CH=CH-. -CC-, Ar1 représente un reste aromatique (phényl, naphtyl ou pyridyl) pouvant être diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un hydroxyle, un thiol, un alcoxy (OR4), thioéther (SR4), un nitro (NO2), un nitrile (CN), une amine (NH2 ou NR4R4'), un dérivé d'amine (NHCOR4,
NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4, NHSO2NR4R'4), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4, COOR4, CONR4R'4) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ou par deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés, ou encore, le reste Ar-Z I représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé,
R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de I à 6 atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de I à 6 atomes de carbone et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique, les composés de formule générale (I) se présentant sous forme isomères géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique.
2. Composés selon la revendication I caractérisés en ce qu'ils correspondent
à la formule générale la
Figure img00720001
ou un chlore.
revendication I et R2 représente un hydrogène, un méthyle, un méthoxy
dans laquelle Arl, Z1, X-Y, Z2 et R1 sont définis comme dans la
3. Composés selon la revendication Icaractérisés en ce que Z2 représente O
ou NH.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z2 représente
CH20 ou CH2NH.
5. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que X-Y représente
N-CH2.
6. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que X-Y représente
CH-CH2 ou C=CH.
7. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que Z1 représente
(CH2)n, CO(CH2)n, S 2(CH2)n, O(CH2)n, NH(CH2)n ou NHCO(CH2)n.
8. Composés selon la revendication I caractérisé en ce que Z1 représente
(CH2)nCO, CO, O(CH2)nCO, NH(CH2)nCO ou CH=CHCO.
9. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que Z1 représente
SO2, (CH2)nSO2, O(CH2)nSO2 ou NH(CH2)nSO2.
10. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que X-Y représente
CH-CH2 et Z1 représente O, NH, CONH, SO9NH, OCONH, NHCOO,
NHCONH, (CH2)nNH, (CH2)nO, NH(CH2)nO, O(CH2) nNH,
NH(CH2)nNH, CO(CH9)nNH ou CO(CH2)nO.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Arl,
Z1, X-Y, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2
représente CH2O ou CH2NH caractérisé en ce que l'on condense un
intermédiaire de formule (II)
Figure img00730001
dans laquelle Arl, Z1 et X-Y sont définis comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore ou brome), un tosylate, un mésylate ou un triflate, avec une aryl pipérazine de formule générale III
Figure img00730002
comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique.
dans laquelle X' représente O ou NH, et R1, R2 ou R3 sont définis
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels Arl,
Z1, X-Y sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NH
caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III)
défini comme dans la revendication 11, et une aryl pipérazine de formule
(IV)
Figure img00740001
dans laquelle Arl, Z1 et X-Y sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XII)
Figure img00740002
OCC13), un succinimyle, phtalyle ou imidiazolyle.
(en particulier le chlore), un groupe o-alkyle (en particulier le groupe
dans laquelle X1 et X2 représentent un groupe partant tel qu'un halogène
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X
représente un azote, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire
de formule (XXXI)
Figure img00740003
dans laquelle R1, R2, R3 et Z2 sont définis comme précédemment et X-Y représente N, N-CH2 ou NCH2CH2 avec un électrophile de formule (XVII)
Arl - Z1 - L (XVII) dans laquelle Arl et Z1 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant dont le choix ainsi que le choix des conditions expérimentales (pour réaliser la condensation) dépendront de la nature de Z1.
14. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle Arl, X
Y, Z í, Z2 sont définis comme précédemment et R1 représente un
hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un
composé de formule (I) dans lequel R1 représente un t-butoxycarbonyle.
15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un
composé selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec un
véhicule pharmaceutique acceptable comme médicaments.
16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un
composé selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec un
véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que
préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs
obsessionnels.
17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un
composé selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec un
véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que
préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de
l'agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des
maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou
d'Alzheimer.
18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un
composé selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec un
véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que
préventif des cancers.
19. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 13 à 16,
caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second
principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier,
le MILNACIPRAN et/ou un antagoniste 5HT 1A.
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