FR2758328A1 - Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments - Google Patents

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Abstract

Selon l'invention répondant à la formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle notamment, R1 représente un reste aminé choisi parmi un des substituants (i) à (v): (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent H ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente O, NH ou CH2 et m représente un nombre entier compris entre 2 et 4, R2 H, Cl, OH, OMe ou CH3 , X-Y représente N-CH2 , N-CH2 CH2 , CR6 -CH2 , C=CH, Z1 représente CH2 ou CO, Z2 représente O ou NH et n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6, COR'3 ou CHOHR'3 , dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou alkylaryle, Les composés, selon l'invention, sont notamment utiles comme médicaments antidépresseurs.par.

Description

Nouvelles amines aromatiques dérivées d'amines cycliques
utiles comme médicaments
La présente invention se rapporte à de nouvelles amines aromatiques dérivées d'amines cycliques, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-1-IT) est un neurotransmetteur ct un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un role imporlant tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier,
Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type
Alzheimer, Parkinsonismc, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie. les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral
Reviews, 14, 35, 1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication rcspective dans ses divers modes d'action (cf. E. Pifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44,401, 1992 , S. Langer, N.
Brullello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypcs: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) , B.E.
Leonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 2, 13-21 (1992); R.W. Fuller, d. Clin.
Psychiatry, 53, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin.
Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (SI-IT1, 5HT2, 51-lT3 et 5HT4) qui comportent clles-mêmes des sous-classes telles que pour les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en SI-ITIA, 5HT1B, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey,
Neuropharmacol., 33, 261, 1994, P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drues, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HT1Do et 5HTIDss ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5HTlB chez les rongeurs et SHTID chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl.
Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norépinéphrinc, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité agoniste ou agoniste partielle sélective au niveau des récepteurs 5HT1B/1D tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effort bénéfique sur des sujets souffrant de troubles centraux ou périphériques liés à ces récepteurs. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement de la douleur, des céphalées diverses et de la migraine.
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs SHTI D/l B centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété. des attaques de panique, I'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels. les désordres de la mémoire incluant la démence, I'amnésie, et les troubles de l'appétit. les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.
Les antagonistes Sl-IT1D/lB trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes. de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des agonistes partiels ou des antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5-HT1B humains et de cc fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165,
W0-9504729, W0-9506044, W0-9506637, W0-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT1D et les publications récentes qui décrivent le GR127,935 comme un antagoniste SHTID (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle,
Neuropharmacol., 33, 393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique qui les différencie sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité intrinsèque en particulier au niveau des récepteurs connus sous le nom de 5-HT1Dss ou 5-HT1B humains.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)
Figure img00030001
Dans laquelle, R1 représente un reste aminé choisi parmi un des substituants (i) à (v)
Figure img00030002

dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent H ou un reste alicyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente O, NH ou
CH2 et m représente un nombre entier compris entre 2 et 4
R2 représente H, Cl, OH, OMe ou CH3, étant entendu que R1 est lié au résidu phényl en position ortho ou méta par rapport au substituant lié via Z2, alors que R2 peut figurer en toute autre position sur le cycle aromatique auquel il est attaché,
X-Y représente N-CH2, N-CH2CH2, CR6-CH2, C=CH,
Z1 représente CH2 ou CO,
Z2 représente O ou NH et n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6; étant entendu que lorsque Z1 représente CH2 alors n est différent de zéro
R3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, S02R7 dans lesquels
R7 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier où X-Y représente CR6-CH2, R3 peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3, COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier où X-Y représente C=CH, R3 peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzoyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3,
CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7,
SO2R7 dans lesquels R7 représente un hydrogène ou une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, R6 représente H ou un résidu choisi parmi un halogène (Cl, F, Br), OH, CN, NO2, R'6, OR'6, NHR'6, COR'6, CHOHR'6,
COOR'6, NHCOR'6, NHCOOR'6, NHSO2R'6, OCONHR'6 dans lesquels R'6 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un reste aryle ou alkylaryle dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, ORg, SRg, CF3, CH2CF3,
NO2, CN, COR8, COOR8, NHRs, NHCOR8, NHCOOR8, NHSO2R8, SO2Rg dans lesquels R8 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente OR'3, SR'3 ou NHR'3, alors R6 représente obligatoirement un substituant carboné et différent de CN. leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de forMule générale (1) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)
Figure img00050001

dans laquelle R1, R2, R3, X et Y sont définis comme dans la formule générale (1).
Une autre classe particulièrement appréciée de composés dc formule (1) correspond aux composés de formule (lb)
Figure img00050002

dans laquelle R1, R3, X, Y, Z1, Z2 et n sont définis comme dans la formule (I).
D'une manière générale, les composés de formule générale (I) sont préparés par condensation d'une amine cyclique de formule générale (II)
Figure img00060001

dans laquelle R3, X et Y sont définis dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (III)
Figure img00060002

dans laquelle R1, R2, Z1, Z9 et n sont définis comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant. Le choix de la nature de L ainsi que le choix des conditions expérimentales pour réaliser la condensation des amines cycliques de formule (II) avec un intermédiaire de formule (III) pour préparer les dérivés de formule (I) de la présente invention seront fixés essentiellement par la nature Z1.
C'est ainsi que, dans le cas où Z1 représente CH2, la condensation de (I) avec (III) représente une réaction de substitution nucléophile qui sera préférentiellement réalisée avec un intermédiaire de formule (III) dans laquelle Z1 représente un halogène (chlore, brome ou iode), un 0-mèsyl, un O-tosyl ou un O trifluorométhanesulfonyl, dans un solvant anhydre polaire tel que par exemple le
THF, la diéthylcétone, la DMF, le DMSO, à une température comprise entre O et 80 C, en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple K-C03, Cs2C03, NaH, tBuOK, une amine tertiaire (Et3N, DiPEA, DBU ou 4
DMAP) en présence éventuelle d'un sel tel que Nal, Bu4NI, AgBF4 ou AgC104.
Lorsque Z1 représente CO, la condensation d'une amine cyclique de formule (II) sera réalisée avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle I, représente OH, Cl ou encore le groupe "LCO" représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par condensation avec une amine. Cette condensation sera réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un dérivé d'acide carboxylique. Le choix des méthodes parmi les très nombreuses
préalablement décrites sera orienté par la nature des réactifs (I1) et (III) en présence.
C'est ainsi, que, à titre d'exemple, cette réaction peut etre réalisée par condensation d'une amine de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L représente un chlore, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DIPEA, la 4-DMAP, le DBU, K2CO3, Cs2CO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, la DME, le dichlorométhane à une température comprise entre - 20"C et 400C. Une autre méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z1 représente CO consiste à condenser une amine de formule (II) avec un acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L représente OI-I en mettant en oeuvre des réactifs bien connus pour ce type de condensation tels que par exemple
DCC, EDCI, PyBOP, HOBT, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le dichlorométhane, la DME, le dichloroéthane, en présence d'une base en quantités stoechiométriques telle que par exemple la triéthylamine éventuellement en présence d'une base en quantités catalytiques telle que par exemple la 4-DMAP.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Z I représente CO et n représente zéro une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser une amine de formule générale (II) définie comme précédemment et un dérivé d'amine aromatique de formule générale (IV)
Figure img00070001

dans laquelle R1, R2 et Z2 sont définis comme dans la formule générale (1) avec un électrophile de formule générale (V)
Figure img00070002

clans laquelle X1 et X2, identiques ou différentes, représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe O-aryle (en particulier les groupes Opyridyle ou O-phényle substitué par exemple par un reste nitro), un groupe succinimide, phtalimide ou imidazolyle.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z1 représente CO et n = zéro par condensation des amines cycliques de formule générale (il) et des dérivés aromatiques de formule générale (IV) avec un électrophile de formule générale (V) telles que le choix de l'ordre de la mise en contact des réactifs, les temps de réaction,
I'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température des réactions à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de coréactifs (tels qu'une base organique comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine) ou de catalyseurs et le choix du réactif (V) (nature de X1 et X2) seront déterminés essentiellement par la nature de (IV) et plus particulièrement par la définition de Y.
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z1 représente CO et n = zéro consiste à faire réagir une amine aromatique de formule (IV) dans laquelle R1, R2 et Z2 sont définis comme précédemment avec du triphosgène, en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre aprotique tel que le dichlorométhane, et ajouter ensuite un composé de formule (II) dans laquelle R3, X et Y sont définis comme dans la formule (I). Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans laquelle Z1 représente CO, n = zéro et Z2 représente O, une méthode plus particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une amine cyclique de formule (II) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire ainsi formé de formule générale (VI).
Figure img00080001

avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH;-KI-I, tBuOK, dans un solvant aprotique polaire tel que le TllF ou le DMI .
Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par alkylation d'une amine aromatique de formule (IV) avec un électrophile dont la nature dépendra de la définition de Z1. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (III) dans laquelle Z1 représente CII2 seront préparés par condensation d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou
NHBOC, avec un électrophile de formule (VI)
P-(CH2),,,, L
(VI) dans laquelle n est défini comme précédemment, L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un triflate ou un tosylate et P représente une forme protégée d'un groupe partant dans un solvant aprotique polaire, en présence d'une base organique ou inorganique, à une température comprise entre 10 et 80"C, suivi de la tranformation de P en groupe partant (défini comme L dans la formule (III)), qui sera réalisée par diffférentes techniques et méthodes dépendant de la nature de P et de L.
C'est ainsi que, lorsque P représente O-benzyle, la condensation de l'amine aromatique (IV) avec l'électrophile sera suivie d'une réaction de coupure du groupe benzyle (par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur charbon) et d'une réaction de transformation de l'alcool ainsi formé en groupe partant Z. Si ce groupe partant est un halogène, cette transformation sera réalisée en utilisant des réactifs et méthodes bien connues pour transformer un alcool en halogène telles que par exemple l'utilisation de SOC12, POC13, PCl5, PBr3, SOBr2, Ph3PBr2, Ph3PI2,
PI3, P214. Si le groupe partant souhaité est un mésylate, un tosylate ou un triflate, celui-ci sera obtenu par réaction de l'alcool intermédiaire avec respectivement le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle ou l'anhydride triflique en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, la pyridine ou la 4-DMAP. Si nécessaire, les électrophiles mis en oeuvre pour la préparation des intermédiaires de formule (III) par réaction avec un dérivé de formule (IV) comportant un substituant P peuvent également comprendre des dérivés dans lesquels P représente toute autre forme protégée d'un alcool bien connue de l'homme de l'art et qui sera transformée en alcool libre après la condensation, suivi de la transformation de cet alcool en groupe partant par les méthodes décrites précédemment.
II est bien entendu que la méthode décrite ci-dessus pour préparer des intermédiaires dc formule (III) dans laquelle Z2 représente Nil mettant en oeuvre un précurseur dc formule (IV) dans laquelle Z2 représente NHBOC sera suivie dc l'hydrolyse en milieu acide du groupe leri-butoxycarbonyl en utilisant par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique dans l'éther éthylique, le méthanol ou Ic dichlorométhane. De même, il faut également considérer comme faisant partie de la présente invention le procédé de synthèse de dérivés de formule (I) dans laquelle Z2 représente NI-I qui consiste à condenser un intermédiaire dc formule (III) dans laquelle Z2 représente Nl-IBOC (obtenu tel que décrit ci-dessus) avec une amine cyclique de forrilule (II), par les méthodes et techniques décrites précédemment. suivi de la coupure du groupe tbutoxycarbonyl en milieu acide.
Les intermédiaires de formule (III) dans laquelle Z1 représente CO sont préparés par condensation d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NHBOC, avec un électrophile de formule (VII)
Figure img00100001

dans laquelle n est défini comme précédemment, R' représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un benzyle et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un mésylate, un tosylate ou un triflate par les méthodes décrites pour la condensation de (IV) ou (VI), suivi de la transformation de la fonction ester (R'OCO) en acide carboxylique (LCO) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser ce type de transformation.
Les amines aromatiques de formule générale (IV) sont préparées par différentes méthodes et techniques dont le choix dépendra essentiellement de la nature de R1.
C'est ainsi que, dans le cas particulier où R1 représente une pipéridine, les intermédiaires de formule (IV) sont accessibles par une suite de réactions illustrée dans le schéma suivant.
Figure img00100002
4) de protection
Dans cette suite de réaction I > représente un groupe protecteur et Rg est défini comme précédemment. Une méthode plus particulièoement appréciée de préparations des composés (IVi) à partir des (VIII) selon le schéma ci-dessus consiste à utiliser un groupe protecteur P qui sera coupé simultanément avec l'étape de réduction par l'hydrogène sur palladium. C'est ainsi que l'on utilisera des précurseurs (VIII) dans lesquels P représente un reste benzyl ou encore le groupe "P
Z2"représente N(benzyl)2.
Les amines aromatiques de formule (IV) dans laquelle R1 représente un reste (ii) sont préparés par une suite de réaction faisant appel à l'intermédiaire (VIII) et a la proline comme produit de départ, ainsi qu'il est illustré dans le schéma suivant
Figure img00110001
<tb> <SEP> Z <SEP> Ér <SEP> I30C
<tb> <SEP> o <SEP> u)
<tb> s <SEP> llil <SEP> tBuLi <SEP> | <SEP> 2 <SEP> 1) <SEP> MeONIi & IL.
<tb>
-78"C <SEP> CH,Ch-I7IF. <SEP> ClCOOEt
<tb> <SEP> 2) <SEP> LAI-I. <SEP> EtrO
<tb> <SEP> Li <SEP> O <SEP> BOC
<tb> <SEP> F! <SEP> M
<tb> <SEP> R2 <SEP> M <SEP> condensation
<tb> <SEP> iii) <SEP> CS2
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> S
<tb> <SEP> ssJ40 <SEP> BOC
<tb> <SEP> /Z? <SEP> I
<tb> <SEP> F)
<tb> <SEP> flu3SnH, <SEP> AIFiN
<tb> <SEP> BOC
<tb> <SEP> Z, <SEP> N
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> I) <SEP> LAII <SEP> / <SEP> I) <SEP> II
<tb> <SEP> 2) <SEP> dcprotccìIon
<tb> <SEP> 3) <SEP> deprotectzon
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> I <SEP> '4
<tb> <SEP> i,Z2s
<tb> <SEP> 1t, <SEP> 1t,
<tb> <SEP> (1Vii, <SEP> R4=Me) <SEP> (IVli)
<tb>
Dans ce schéma, P représente un groupe protecteur tel qu'un benzyle ou encore le groupe PZ2 peut représenter N(benzyle)w et dans ces cas l'étape finale de déprotection mettra en oeuvre une réduction telle que par exemple une hydrogénation sur palladium. L'utilisation de la proline comme produit de départ pour introduire le motif pyrrolidine permet de préparer sélectivement l'un ou l'autre des énantiomères des intermédiaires (IVii) dont le centre asymétrique sera issu de la proline (D ou L) choisie comme produit de départ.
Les intermédiaires de formule (IV) dans laquelle R1 représente un reste amine propargylique (iv) sont préparés par formation d'une liaison aromatique-alcyne selon le schéma suivant
Figure img00120001
<tb> <SEP> 4
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> I <SEP> HC=CCH7NR4Rj <SEP> z2
<tb> <SEP> 1ÀR
<tb> '-I <SEP> Pd(PPh3)4, <SEP> THF, <SEP> pyrrolidille <SEP> t/Z2
<tb> <SEP> R2 <SEP> Cul
<tb> <SEP> (IViv)
<tb>
Les intermédiaires de formule (IViv) tels que décrits précédemment permettent l'accès aux dérivés éthyléniques (IVv) et aux dérivés de type (IViii) dans lesquels Q représente CH2 et m représente 2 selon le schéma suivant
Figure img00120002
Enfin, les intermédiaires de formule (IViii) dans lesquels Q représente Nl-l ou O sont préparés par condensation d'un phénol ou d'une aniline de formule générale (IX)
Figure img00130001

dans laquelle Q représente O ou NH, R2 est défini comme précédemment et Z3 représente NO2 ou Br, avec un électrophile de formule (X)
L-(CH2)m-NR4R5
(X) dans laquelle m, R4, R5 et L sont définis comme précédemment, en présence d'une base organique ou inorganique comme Cs2CO3 ou NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que le TILT, le DMF ou le DMSO à une température comprise entre 0 C et 80 C suivie de la transformation du reste Z3 en Z2H. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (IViii) dans laquelle Z2 représente O sont préparés par condensation des précurseurs de formule (IX) dans laquelle Z3 représente Br avec un électrophile de formule (X) suivie de la réaction du produit ainsi formé avec du butyl-lithium dans du THF à - 70 C, addition de B(OiPr)3 et oxydation du boronate ainsi formé avec de l'eau oxygénée ou la N-méthyl morpholine N-oxyde.
Les intermédiaires de formule (IViii) dans laquelle Z2 représente NH sont préparés par condensation des précurseurs de formule (IX) dans laquelle Z3 représente NO2 avec un électrophile de formule (X), suivi de la réduction du produit ainsi formé par les méthodes et techniques bien connues de l'homme dc l'art pour réduire un nitroaromatique en aniline telles que par exemple l'utilisation de Nickel de Raney ou de SnCl.
Dans le cas particulier des intermédiaires dc formule (IViii) dans laquelle Q représente Nil, une méthode de synthèse alternativc mais particulièrement appréciée consiste à condenser, à l'aide de catalyseurs au palladium, des amines dc formule (Xl)
H2N-(CH2\,,-NR1R5
(Xl) dans laquelle m, R4 et R5 sont définis comme précédemment, avec des dérivées aromatiques de formule (XII)
Figure img00140001

dans laquelle Z2 et R2 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques telles que décrites par Hartwig et coll. (J. Amer. Chem. Soc., 118 7217, 1996) ou Buchwald et coll. (J. Amer. Chem. Soc., 118, 7215, 1996).
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle a
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule énérale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatooraphic préparativc.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse enantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possèdant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)-camphorsulfonique, I'acide (-)-camphorsulfonique, I'acide (+)phénylpropionique, I'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limitcr la portéc.
EXEMPLE 1
Le fumarate dc la [4-(2,3-diméthylphényl)pipéazin-1-yl]-N-[3-(2- diméthylaminoéthylamino)-4-méthoxyphényljamide (1)
Figure img00150001

1A:N-tert-butoxycarbonyl-2-méthoxy-5-nitroaniline
La 2-méthoxy-5-nitroaniline (7 g ; 41.6 mmoles) est dissoute dans le dioxane (270 ml) sous atmosphère d'azote en présencc de di-tert-butyldicarbonate (18.1 g ; 83 mmoles) ct chauffée à 95 C pendant 18 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 1A est purifié par chromatographie-éclair avec du dichlorométhane.
Masse obtenue: 9.67 g (86%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6)#: 8.69 (d, 1H, 2.9Hz); 8.48 (brs, 1H); 7.98 (dd, 1H, 2.9 et 9.1Hz); 7.21 (d, 1H, 9.1Hz); 3.94 (s, 3H); 1.49 (s, 9H).
Rf: 0.55 (CH2Cl2) 1B:N-tert-butoxycarbonyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-méthoxy-5-nitroaniline
Le dérivé 1A (9.9 g; 37 mmoles) est dissous dans du DMF (150 ml) à 0 C en présence d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile; 2. 1 g; 44 mmoles) sous atmosphère d'azote. Dans un deuxième ballon le chlorhydrate du l-chloro-2diméthylaminoéthane (6.4 g; 44 mmoles) est désalifié dans le DMF (150 ml) à 0 C à l'aide d'hydrure de sodium (50% dans l'huile; 2.1 g; 44 mmoles) sous atmosphère d'azote. Les deux mélanges réactionnels sont ramenés à température ambiante, puis le dérivé chloré est cannulé sur le dérivé 1A. La suspension est agitée 24 heures à température ambiante puis neutralisée avec quelques gouttes d'eau. Le solvant est évaporé. Le résidu huileux est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec de l'eau. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le dérivé 1B est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95
NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue : 6.47 g (59 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 8.19 (dd, 1H, 2.8 et 9Hz); 8.1 (brs, 1H); 7.25 (d,
III, 9.1Hz); 3.91 (s, 3H); 3.9-3.3 (m, 2H); 2.26 (brt, 21-1); 2.08 (s, 61-1); 1.6-1.2 (m, 9H).
Masse (DCI, NH3) : 340 (MH+) 1C: 3-[N-tert-butoxycarbonyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)amino]-4méthoxyaniline
Le dérivé 1B (2 g 5.9 mmoles) cst dissous dans l'méthanol (20 ml) sous atmosphère d'azote en présence d'une quantité catalytique de Nickcl de Raney. L'hydrazine hydratée (1.5 ml) est ajoutée goutte à goutte. La réaction est exothermique. Le mélange réactionnel est agité quclques heures puis filtré. Le solvant est évaporé ct le dérivé 1C est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 1.34 g (73 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6: 6.71 (d, 111, 8.4Hz); 6.5-6.3 (m, 2H); 4.65 (brs, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.7-3.1 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.6-1.2 (m, 9H).
1D: 4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl)-N-{3-[N-tert-butoxycarbonyl-N-(2diméthylaminoéthyl)amino]-4-méthoxyphényl}amide
Une solution de triphosgène (420 mg, 1.4 mmole) dans le dichlorométhane (10 ml) est canulée sur une solution de 1C (1.33 g, 4.3 mmoles) et de TEA (600 ptl, 4.3 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote et à OOC. Le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 4-(2,3-diméthylphényl)pipérazine (1.23 g, 6.5 mmoles) et de TEA (600 l, 4.3 mmoles) dans le dichlorométhane (10 ml) est ensuite ajoutée.
La réaction est agitée 12 heures à température ambiante, puis successivement diluée dans du dichlorométhane, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le dérivé 1D est isolé sous forme dc base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (95-5-1 = Nl-14OH-MeOH-
CH2Cl2).
Masse obtenue: 1.21 g (53%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 8.44 (s, 1H); 7.5-6.8 (m, 6H); 3.71 (s, 3H); 3.56 (brs, 4H); 3.8-3.2 (m, 2H); 2.77 (brs, 41 I); 2.26 (brt, 2H); 2.19 (s, 31-1); 2.17 (s, 311); 2.09 (s, 611); 1.5-1.2 (m, 9H).
I: Le dérivé 11) (1.2 g, 2.3 mmoles) est dissous dans du dichlorométhane (65 ml) sous atmosphère d'azote et l'acide trifluoroacétique (44 ml) est ajouté. La solution est agitée 24 heures à température ambiante, puis le solvant et l'acide sont évaporés. Le résidu huileux est repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase aqueuse cst extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées. Le dérivé 1 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographic-éclair avec un mélange d'gluants (92-8-1
NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 870 mg (89 /0)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 8.28 (s, 1H); 7.07 (t, 1H, 7.6Hz); 6.9 (brs, 2H); 6.8-6.6 (m, 3H); 6.58 (s, fumarate); 3.74 (s, 3H); 3.59 (brs, 4H); 3.17 (brt, 2H, 6Hz); 2.95-2.65 (m, 6H); 2.39 (s, 6H); 2.24 (s, 3H); 2.21 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C24H35N5O2 ; 0.9 C4H4O4 ; 0.4 H2O
Calculée: C=61.70 ; H=7.39 ; N=13.04
Trouvée: C = 61.77 H = 7.41; N = 12.97
IR (KBr): 3356, 2945, 1650, 1612, 1522, 1234
Masse (DCI, NH3): 426 (MH+) Rf: 0.4 (1-10-90 = NH40H-MeOH-CH2C12)
EXEMPLE 2
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl]-N-[4-méthoxy-3-(4
méthylpipéridin-l-yl)phényllamidc (2)
Figure img00180001

2A: la 3-bromo-4-méthoxy aniline
Le 3-bromo-4-méthoxy-1-nitrobenzène (7.1 g; 31 mmoles) est dissous dans l'éthanol (103 ml) sous atmosphère d'azote en présence d'une quantité catalytîque dc Nickel dc Itancy. L'hydrazine hydratée (7.7 ml) est ajoutée goutte à goutte. La réaction est exothermique. Le mélange réactionnel cst agité quelques heures puis filtré. Le solvant est évaporé et le dérivé 2A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (40-60 = EDP-EtOAc).
Masse obtenue: 5.9 g (95 %) 1H-RMN (200 MHz dmso-d6) : 6.83 (d, 111, 8.9Hz); 6.81 (d, 1H, 2 2.5Hz); 6.54 (dd, 1H, 8.7 et 2.6 Hz); 4.88 (s, 211); 3.70 (s, 311).
Analyse élémentaire: C7H8BrNO
Calculée: C=41.61 ; H=3.99 ; N=6.93
Trouvée: C=41.77 ;H=4.00 4.00; N = 6.95
IR (KBr): 3450-3300, 3000-2800 (faible), 1631, 1495, 1274, 800.
2B: la N,N-dibenzyl-3-bromo-4-méthoxy-aniline
Le composé 2A (7.43g, 36.8 mmoles) est mis en solution dans 74 ml de DMF en présence de 5 équivalents de carbonate de potassium (25.4g, 184 mmoles). Le bromure de benzyle (21.9 ml, 184 mmoles) est additionné au mélange réactionnel.
Celui-ci est ensuite chauffé à 80 C pendant deux heures. Le mélange est filtré. concentré puis dilué dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau. une solution saturée en chlorure de sodium et une solution saturée en chlorure d'ammonium. I,a phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate dc magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2B est purifiée par chromatographie-éclair avec un gradient de 10 à 50% de dichlorométhane dans l'éther de pétrole, puis par recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrolc.
Masse obtenue: 9.53 g (68%) 1H-RMN (200 Mliz, dmso-d6) : 7.40-7.20 (m, 10H); 6.90 (cl, 1H, 8.8 P Hz); 6.87 (d, 1H, 2.6 Hz); 6.66 (dd, 1H, 9 et 3 Hz); 4.64 (s, 4H); 3.69 (s, 311).
Analyse élémentaire: C21H20BrNO
Calculée: C=65.98 , H=5.27 ; N=3.66
Trouvée: C=65.96 ; H=5.28 , N=3.68
IR (KBr): 3100-2830 (faible), 1605, 1504, 1282, 743.
2C: le trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yle
Dans un ballon bicol, sous atmosphère d'azote, la diisopropylamine (5.5 ml, 39 mmoles) est diluée dans 177 ml de THI. anhydre et refroidie à -78 C. Le n- butyllithium (1.6M dans l'hexane; 25.4 ml, 41 mmoles) est ajouté goutte à goutte.
Après agitation du mélange pendant une heure à -78 C, la N-méthyl pipéridone (4.4 ml, 35 mmoles) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure. La N- phényltrifluorométhanesulfonimide (19 g, 53 mmoles) est ensuite additionnée. Après quinze minutes d'agitation à -78 C, le mélange est ramené à température ambiante, dilué dans du dichlorométhane et lavé successivement deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium et une fois avec une solution saturée en carbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées. séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le dérivé 2C est purifiée par chromatographie- éclair avec 2 à 3% de méthanol et 0,5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 6.37g (73%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 5.91 (m, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.59 (t, 2H, 5.7 Hz); 9.39 (m, 2H); 2.25 (s, 3H).
IR (KBr): 2948-2793, 1697, 1419, 1213, 875.
2D: la N,N-dibenzyl-4-méthoxy-3-(1-méthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)aniline
Sous atmosphère inerte d'Argon, le composé 2B (3g, 7.85 mmoles) est mis en solution dans 79 ml de TI-IF anhydre ct refroidi à -78 C. Deux équivalents de tert-
BuLi( (1.7M dans le pentane; 10.2 ml, 17.3 mmoles) sont additionnés goutte à goutte à cette température. L'échange halogène-lithium effectue, le bromure de zinc (I M dans le THF; 8.7 ml, 8.7 mmoles) est ajouté à -78 C puis le mélange est ramené à températurc ambiante. Le composé 2C (1.93g, 7.85 mmoles), dilué dans 1 ml de
THF anhydre et le tétrakis(triphénylphosphine)-palladium (453mg, 0.4 mmole) sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 60 C pendant trois heures puis dilué dans du dichlorométhane et lavé deux fois avec une solution saturée en chlorure d'ammonium puis une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, @iltrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2D est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de 2 à 5% de méthanol et 0,5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 2.35 g (75%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.35-7.15 (m, 10H); 6.69 (d, 1H, 8.7 Hz); 6.60 (dd, 1H, 7.8 et 2.9 Hz); 6.54 (d, 1H, 3Hz); 5.6 (m, 1H); 4.52 (s, 4H); 3.69 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 2.67 (m, 4H); 2.36 (s,3H).
Analvse élémentaire: C27H30N2O; 0.22 CH2C12 Calculée: C = 78.36 ; H = 7.35 N = 6.71
Trouvée: C = 78.45; Il = 7.25; N = 6.47
IR (KBr): 3050-2780, 1605, 1504, 1234, 734.
2E: la 4-méthoxy-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)aniline
Dans un flacon de Parr, le composé 2D (2.28g, 5.74 mmoles) est dilué dans 60 ml d'acide acétique glacial et 60 ml d'éthanol en présence d'hydroxyde de Palladium en quantité catalytique. Le mélange est agité pendant cinq heures sous une pression de 50 Psi. La solution est filtrée sur célite, neutralisée avec une solution de soude 4N puis diluée dans du dichlorométhane et lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate dc magnésium, filtrée ct concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2E est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de 5 à 10% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 607 mg (49%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 6.68 (d, 1H, 8.5 Hz); 6.59 (d, 1H, 2.7Hz); 6.50 (dd, 1H, 8.5 et 2.8 Hz); 3.74 (s, 3H); 3.38 (brs, 2H); 2.90 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.75 (n, 411).
2: Le triphosgène (273mg, 0.91 mmole) est dissous sous atmosphère d'azote dans du dichlorométhane (19 ml) et refroidi à 0 C. Le composé 2E (607 mg, 2.78 mmoles) mis en solution à 0 C dans du dichlorométhane (19 ml) en présence d'un équivalent de triéthylamine (390 l, 2.78 mmoles) est ajouté goutte à goutte. La solution est agitée à 0 C pendant vingt minutes puis le bain froid est retiré. La 1-(2,3- diméthylphényl)pipérazine (786.7mg, 4. 14 mmoles) diluée dans du dichlorométhane (19 ml) avec un équivalent de triéthylamine (390 l, 2.78 mmoles) est alors ajoutée.
Après deux heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2 est ensuite purifié par chromatographie-éclair avec un mélange de 5% de méthanol et 0.5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 876 mg (69%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 8.40 (s, 1H); 7.30 (dd, 1H, 8.8 Hz); 7.23 (d, 1H); 6.85 (m, 3H); 6.49 (s, 2H, fumarate); 3.71 (s, 3H); 3.55 (brs. 4H); 2.76 (m, 2H); 2.45 (m, 8H); 2.18 (m, 9H); 1.71 (m, 3H).
Analyse élémentaire: C26H36N402; 0.4 H2O; C4H404
Calculée: C = 64.36 ; H = 7.34 ; N = 10.01
Trouvée: C = 64.48 ; H = 7.46 ; N = 9.92
IR (KBr); 3397, 2950-2837, 1638, 1502, 1236, 983.
Masse (DCI, NI 13) : 437 (MH+)
EXEMPLE 3
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl]-N-{4-méthoxy-3-[(2S)
1-méthylpyrrolidin-2-ylméthyl]phényl}amide
Figure img00230001

3A: la (2S) 1-tert-butoxycarbonyl-2-(N-méthyl-N-méthoxycarboxamido) pyrrolidine
Le chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine (5.44 g, 55.75 mmolcs) est mis en solution, sous atmosphère d'azote, dans 26 ml de dichlorométhane et refroidi à 0 C.
La N-méthylpipéridine (7.8 ml, 64.11 mmoles) est alors ajoutée. Dans un autre ballon, sous atmosphère d'azote, la (L) BOC-proline (î2g, 55.75 mmoles) est mise en solution dans 185 ml de dichlorométhane et 39 ml de THE anhydres à -20 C et la N méthylpipéridine (7.45 ml, 61.32 mmoles) est ajoutée rapidement de façon à revenir à une température de -12 C. Le chloroformiate de méthyle (4.18 ml, 61.32 mmoles) est ensuite additionné rapidement au mélange ainsi que, deux minutes plus tard, la solution dc N,O-diméthylhydroxylamine préparée précédemment. Lc milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant quatre heures. La solution est lavée successivement deux fois avec une solution à 0 C d'acide chlorhydrique 0.1N et deux fois avec une solution à 0 C d'hydroxyde de sodium 0.5N. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Lc dérivé 3A est utilisé sans autre purification dans la suite dc la synthèse.
'v lasse obtenue: 10.8g (75%) 1H-RMN (20() MHz, dmso-d6): Mélange de deux diastéréoisomères
Isomère majoritaire: 6: 4.56 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.17 (m, 1H); 1.77 (m, 31-I); 1.31 (s, 9H). Isomère minoritaire: b: 4.56 (m, 11-1); 3.70 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (m, 1H); 1.77 (m, 3H); 1.38 (s, 9H).
3B: la (2S) 1-tert-butoxycarbonyl-2-formylpyrrolidine
L'hydrure d'aluminium et de lithium (1.84g, 48 48.3 mmoles) est mis en suspension dans 150 ml d'éther éthylique anhydre sous atmosphère d'Argon à -45 C. Lc composé 3A (10.39g, 40.2 mmoles) dilué dans 50 ml d'éther éthylique anhydre est additionné au milieu réactionnel tout en maintenant la température à -35 C.
L'addition terminée, le mélange est ramené à une température de +5 C puis à nouveau refroidi à -35 C. Une solution de bisulfate de potassium (2.7M dans l'eau;
15 ml) est alors ajoutée très lentement au milieu réactionnel. Le mélange est ramené à température ambiante et agité pendant une heure. II est ensuite filtré sur cèlite puis concentré sous pression réduite. Le dérivé 3B est purifié par chromatographie-éclair avec du dichlorométhane.
Masse obtenue: 6.6g (82%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6: 9.39 (s, 4H); 4.01 (m, 1H); 3.32 (s, 21-L); 9.03- 1.71 (m, 4H); 1.34 (d, 9H).
3C: la (2S) N-tert-butoxycarbonyl-2-[1-(5-dibenzylamino-2-méthoxyphényl)-1 (méthylsulfonylthiocarboxyoxy)méthyl]pyrrolidine
Sous atmosphère d'azote, le composé 2B (11.5g, 30.1 mmoles) est mis en solution dans 300 ml de THF anhydre, refroidi à -78 C, puis deux équivalents de tert-BuLi (1.7M dans le pentane; 39 ml, 66.2 mmoles) sont additionnés goutte à goutte.
L'échange halogène-lithium réalisé, le composé 311 (9g, 45.1 mmoles) dilué dans 10 ml de THF anhydre est ajouté lentement à l'aide d'une seringue. La solution Orange devient jaune pâle. Après dix minutes d'agitation à -78 C, le sulfure de carbone (2.42 ml, 40 mmoles), préalablement séché sur sulfate de calcium, est additionné. Trentc minutes après, l'iodure de méthyle (9.81 ml, 45.1 mmoles) est ajouté. Le mélange est ramené à température ambiante et agité pendant deux heures. La solution rouge est ensuite diluée dans le dichlorométhane et lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 3C est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient dc I à 7% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Masse obtenue: 4.28g (24%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 5 : 7.34-7.20 (m 10H); 6.80 (d, IH, 8.9 Hz); 6.63 (m, 2H); 4.59 (s, 4H); 4.13 (m, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.30-2.95 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 1.56-1.30 (m, 13H).
IR (KBr): 3100-2820, 1692, 1512, 1223, 1058, 736.
3D: la N,N-dibenzyl-4-méthoxy-3-[(2S) 1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2ylméthyl]aniline
Le composé 3C (3.85g, 6.5 mmoles) est mis en solution dans 217 ml de toluène, sous atmosphère inerte d'azote. I,e mélange est porte au reflux du toluène. L'hydrurc de tri n-butylétain (182mg, 1.1 mmole) et l'AIBN (8,12 ml, 30.2 mmoles) sont ajoutés en trois fois à partir du premier reflux, par intervalle d'une heure. Le reflux est maintenu pendant une heure et demie après le dernier ajout puis le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant toute une nuit. Le mélange est concentré sous pression réduite. Le dérivé 3D est purifié par chromatographies-éclair avec un gradient de 3 à 10% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Masse obtenue: 2.23g (71%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.34-7.19 (m, 10H); 6.72 (d, 1H, J=8.8 Hz); 6.51 (m, 2H); 4.53 (s, 4H); 3.77 (brs, 1H); 3.62 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 1.24 (brs, 13H).
Analyse élémentaire: C31H38N2O3, 0.2 CH2Cl2
Calculée: C=74.41 ; H=7.68 ; N=5.56
Trouvée: C=74.24 ; H=7.32 , N=5.57
IR (KBr): 3200-2750, 1690, 1505, 1453, 1393, 1362
Masse (DCI, NH3) : 487 (MH+) 3E: la N,N-dibenzyl-4-méthoxy-3-[(2S) 1-méthylpyrrolidine-2-ylméthyl]aniline
Sous atmosphère d'azote, le composé 3D (2.17g, 4.46 mmoles) est dilué dans 39 ml de THF anhydre. Lc mélange est agité et refroidi à -78 C. Une solution d'hydrure d'aluminium et dc lithium (1 M dans le THF;17.8 ml, 17.8 mmolcs) est additionnée au milieu réactionnel. Celui-ci est ensuite ramené à température ambiante puis chauffe à 60 C pendant 7 heures. Lorsque la réaction est complète, du sulfate de sodium hydraté est ajouté lentement au mélange. Celui-ci est filtré sur célite puis concentré sous pression réduite. Le produit obtenu est utilisé sans autre purification dans la suite de la synthèse.
Masse obtenue: 1.70g (95%)
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) : 7.35-7.16 (m, 10H); 6.69 (d 111. 8.3 Hz); 6.50 (m, 2H); 4.56 (s, 4H); 3.62 (s, 3H); 2.73 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.10-1.90 (m, 3H);
1.45-1.15 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C27H32N2O; 0.05 CH2Cl2
Calculée: C=80.26 , H=7.99 , N=6.92
Trouvée: C=80.09 , H=7.87 , N=6.87
IR (KBr): 3100-2750, 1505, 1229,735
Masse (DCI, NH3) : 487 (MH+)
Pouvoir rotatoire: &alpha;D24=-33.7 (c=1.18 g%ml, MeOH) 3F: la 4-méthoxy-3-[(2S) 1-méthylpyrrolidine-2-ylméthyl]aniline
Le composé 3F est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2E à partir des réactifs suivants: composé 3E (1.80g, 4.5 mmoles), 40 ml d'acide acétique pur, 40 ml d'éthanol, une spatule d'hydroxyde de Palladium. Le mélange est agité sur l'appareil de Parr pendant 5 heures sous une pression dc 45 Psi. Le dérivé 3F est purifiée par chromatographie-éclair avec un gradient de 3 à 7% de méthanol et 0.5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 712mg (71%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 6.63 (d, 1H, 8.3 Hz); 6.38 (m, 1H); 6.34 (d, 1H, 2.8 Hz); 4.51 (brs, 1H); 3.63 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.24-1.98 (m, 3H); 1.64-1.39 (m, 4H).
IR (KBr): 3440-3200, 3000-2770, 1621, 1502, 1233, 805.
Analyse élémentaire: C13H20N2O; 0.08 CH2Cl2
Calculée: C = 69.18 ; H= 9.22 ,N = 11.82
Trouvée: C = 69.30 ; H= 9.22 ; N = 11.82 3: Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2 à partir des réactifs suivants: composé 3F (657mg, 3 mmoles), 1-(2,3- diméthylphényl)pipérazine désalifiée (850mg; 4.5 mmoles), triphosgène (292mg, 1 mmole, triéthylamine (830 l; 6 mmoles), dichlorométhane (20 ml). Le dérivé 3 est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange de 5% dc méthanol et 0.5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 1.22 g (90%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le ftimarate correspondant.
11-I-RMN (200 MHz, dmso-d6) # . 8.41 (s, 114); 7.30 (m, 2H); 7.10-6.84 (m, 41-I); 6.53 (s, 2H, fumarate); 3.75 (s, 3H); 3.58 (brs, 4H); 3.25-2.98 (m,4H); 2.79 (brs, 7H); 9.19 (m, 7H); 1.65 (m, 4H).
Analvse élémentaire: C26H36N402; 0.5 H2O; 0.9 C4H404
Calculée: C = 64.63; H = 7.44 ; N = 10.19
Trouvée: C=64.66 ; H=7.51 ; N=10.25
IR (KBr): 3420, 2950-2690, 1644, 1505, 1235, 729
Masse (DCI, NH3) : 437 (MH+)
Pouvoir rotatoire: &alpha;D24=-11 (c=0.279 g%ml, MeOH)
EXEMPLE 4
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl]-N-{4-méthoxy-3-[(2R)
1-méthylpyrrolidin-2-ylméthyl]phényl}amide (4)
Figure img00280001
Le dérivé 4 est préparé de la meme façon que 3 à partir de 2B et de la (D) Boc-Prolinc. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant:
Figure img00280002
<tb> <SEP> Rendement <SEP> Masse <SEP> obtenue
<tb> <SEP> O <SEP> Boc <SEP> 60% <SEP> 2.75 <SEP> g
<tb> <SEP> || <SEP> N
<tb> <SEP> H <SEP> #
<tb> <SEP> (2étapes)
<tb> <SEP> # <SEP> 37% <SEP> <SEP> 2.1 <SEP> g
<tb> <SEP> # <SEP> 87% <SEP> 1.5 <SEP> g
<tb> # <SEP> <SEP> 50% <SEP> 293 <SEP> mg
<tb> <SEP> &alpha;D24-+30.3
<tb> <SEP> (c-0.34 <SEP> g%ml,
<tb> <SEP> MeOH)
<tb> # <SEP> 90% <SEP> <SEP> 350 <SEP> mg
<tb> <SEP> 4 <SEP> 88% <SEP> 616 <SEP> mg
<tb> 4: Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumaratc correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 8.42 (s, 1H); 7.4-7.25 (m, 2H); 7.06 (brt, 1H); 7.0-6.8 (m, 3H); 6.54 (s, fumarate); 3.76 (s, 3H); 3.59 (brs, 4H); 3.4-2.5 (m, 12H); 9.93 (s, 31-I); 2.17 (s, 31-1); 1.9-1.5 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C26H36N4O2; 1.1 H2O; 0,2 C4H4O4
Calculée: C=64.30 ; H=7.24 ; N=9.87
Trouvée: C=64.40 ; H=7.61 , N=9.88
IR (KBr): 3420, 2950-2690, 1644, 1505, 1235, 729
Masse (DCI, NH3) : 437 (MH+)
Pouvoir rotatoire: &alpha;D26 = +10.7 (c = 0.377 g%ml, MeOH)
EXEMPLES 5 à 10
Figure img00300001
<tb> <SEP> N" <SEP> Formule <SEP> Nom
<tb> <SEP> 3 <SEP> Le <SEP> fumarate <SEP> de <SEP> la <SEP> (4
<tb> <SEP> o <SEP> 23s <SEP> phènéthylpipéridin- <SEP> I-yl)-IV-C4
<tb> <SEP> s <SEP> ~GN <SEP> N <SEP> méthoxy-3-1(2S) <SEP> 1
<tb> <SEP> mèthylpyrrolidin-2
<tb> <SEP> ylméthyl]phènyl <SEP> }amide
<tb> <SEP> I <SEP> Lc <SEP> fumarate <SEP> dc <SEP> la <SEP> (4
<tb> <SEP> phCnCthylpipéridin- <SEP> I-yl)-rV-[4
<tb> <SEP> 6 <SEP> mCthosy-;-(4-mEthylpiptridin- <SEP> 1 <SEP>
<SEP> 6 <SEP> CN)(N <SEP> yl)phényl]amidc
<tb> <SEP> N <SEP> yl)phényl]amidc
<tb> <SEP> < '1
<tb> <SEP> I <SEP> Le <SEP> fumarate <SEP> de <SEP> la <SEP> (4
<tb> <SEP> HfiNd <SEP> phènéthylpipridin- <SEP> I <SEP> -yl)-. <SEP> 3-(2
<tb> <SEP> 7 <SEP> O <SEP> t'o <SEP> diméthylaminoéthylamino)-4
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> méthosyphényl]amide
<tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> Le <SEP> fumarate <SEP> de <SEP> la <SEP> 1-(4-cyano-4
<tb> <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> phenylpipéridin-l <SEP> l-yl)-5-[2-(4
<tb> <SEP> $lNO <SEP> méthylpipéridin-l
<tb> <SEP> yl)phenoxy]pcntan- <SEP> I <SEP> -OIIC
<tb> <SEP> N <SEP> Le <SEP> fumarate <SEP> de <SEP> la <SEP> I <SEP> -(4
<SEP> 9 <SEP> phénylpipéridin- <SEP> I <SEP> -yl)-5-[2-(4
<tb> <SEP> oI <SEP> nièflylpipéridin- <SEP> I <SEP>
<SEP> NNM
<tb> <SEP> yl)phènoxyjpentan- <SEP> I <SEP> -one
<tb> <SEP> N <SEP> Le <SEP> fumarate <SEP> dc <SEP> la <SEP> l-[4-(9 <SEP>
<tb> o <SEP> diméthylphcnyl)piperazin- <SEP> I-yl
<tb> <SEP> 10 <SEP> )tNo <SEP> 2-[2-(4-mèthylpipéridin- <SEP> I <SEP>
<tb> <SEP> yl)phènoxy <SEP> lèthan- <SEP> |tSt11111- <SEP> 1 <SEP> -OllC
<tb> <SEP> ~ <SEP> CJ
<tb>
Le dérivé z est préparé de la même façon que 3 par formation da la liaison urée à partir de l'intermédiaire 3F et de la 4-phènéthylpipéridine.
Le dérivé 6 est préparé de la même façon que 2 par formation da la liaison urée à partir de l'intermédiaire 2E et de la 4-phènéthylpipéridine.
Le dérivé 7 est préparé de la même façon que l par formation da la liaison urée à partir de l'intermédiaire 11) et de la 4-phènéthylpipéridine.
I,e dérivé 8 est préparé par alkylation du 2-(4-méthylpipéridin-1-yl)phénol (lui-même préparé par couplage au palladium du 2-bromophénol avec le trifluorométhane sulfonate du 1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yle suivit de l'hydrogénation catalytique de la double liaison introduite) avec la 5-bromo-1-(4- cyano-4-phénylpipéridin- I -yl)pentan- I -one.
Le dérivé 9 est préparé par alkylation du 2-(4-méthylpipéridin-1-yl)phénol avec la 5-bromo-1-(4-phénylpipéridin-1-yl)pentan-1-one.
Le dérivé 10 est préparé par alkylation du 2-(4-méthylpipéridin-1-yl)phénol avec la 2-bromo- 1 -[4-(2,3-diméthylphényl)piperazin- I -yl]éthan- i -one.
Les dérivés de la présente invention sont des agonistes partiels ou des antagonistes des récepteurs 5HTIBXlD comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylatc cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clonés 5HT1B/1D. Ces récepteurs humains ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf
Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci 89*3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue cie Tulco (Duke Univ., Durham, N.C USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1B et 5HT1 D et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par I > . Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [3 H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A et 0.05 nIl de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1 000 nM) ou 10 M (concentration finale) de sérotonine (5HT1B et 5HT1 D) ou 1 M (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMI' cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HT1 B et 5HT1D humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Paunvels et
C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell.
Pllarmaeol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290,95,1995).
Les nouveaux composés faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTlB/lD et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HT1B/1D humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT1A, 5HTlC, 51-lT2, al, a9 et D2.
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamidotryptamine (5 CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HT1D/1B et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité agoniste partiel ou antagoniste au niveau de ces récepteurs.
Ces propriétés des antagonistes SHTlD/lB revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et titi les pour le traitement des patients souffrant dc désordres au niveau du système nerveux central. Dc ce bit, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients. méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gène du récepteur 5HT1D et par le gène du récepteur 5HT1B stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1 M de sumatriptan) avec une Cl50 de 10 à 1000 nM (méthode décrite par 1'. Pauwels et coll., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 354,136,1996). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolif'ération cellulaire.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé cie formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs dc monoamine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de reuptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes &alpha;2 (par exemple mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).
Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HT1A (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le UH-301 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaccutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associe à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme dc compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Commue compositions sol ides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachcts) ou des granulés.
Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthyleneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement el de la voie d'administration utilisée, elles sont généralement comprises entre 0.001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voic orale pour un adulte avec des closes unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de I mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction dc l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule: (I) selon la présente invention]:
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe
mg pour I comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0b5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm.
On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont nazis cn comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules
mg pour une capsulc composant actif I 0,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent,
Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture ctc maille de 250 m et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 800C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifie par filtration.
Suppositoires
Compostant actif 10,0 mg * Witepsol 1-115 complément à 1 0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse composant actif 2,0 cau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par vision du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On pcut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite clans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation
g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour I boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide olèiqtic Codex 0,050 12 m trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 99,95 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
I,e composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie dc fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en qtiantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium stir lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension, le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims (1)

    REVENDICATIONS @. I.es dérivés dc formule générale (I) Dans laquelle, R1 représente un reste aminé choisi parmi un des substituants (i) à (v) dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent H ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone, Q représente O, NH ou ou i-12 ct m représente un nombre entier compris entre 2 et 4 R2 représente H, Cl, OH, OMe ou CH3, étant entendu que R1 est lié au résidu phényl cn position ortho ou méta par rapport au substituant lié via Z2, alors que R2 peut figurer en toute autre position sur le cycle aromatique auquel il est attaché, X-Y représente N-CH2, N-CH2CH2, CR6-CH2, C=CH, Z1 représente CH2 ou CO, Z2 représente O ou NI J ct n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6; étant entendu que lorsque Z1 représente Cl-I9 alors n est diffèrent de zéro k3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, tin pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, MICOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, SO2R7 dans lesquels R7 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier où X Y représente CR6-CH2, R3 peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3, COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier où X-Y représente C=CH, R3 peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, SO2R7 dans lesquels R7 représente un hydrogène ou une chaîne alicyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, R6 représente H ou un résidu choisi parmi un halogène (Cl, F, Br), OH, CN, N02, R'6, OR'6, NHR'6, COR'6, CHOHR'6, COOR'6, NHCOR'6, NHCOOR'6, NHSO2R'6, OCONHR'6 dans lesquels R'6 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à
  1. 5 atomes de carbone, un reste aryle ou allrylaryle dans lesquels le noyau
    aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou pyridyle pouvant
    éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un
    alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 5 atomes de carbone, un halogène
    (Cl, F, Br ou I), OH, ORs, SRg, CF3, CH2CF3, N02, CN, COR8, COOR8,
    NHR8, NHCOR8, NHCOOR8, NHSO2R8, SO2Rg dans lesquels R8 représente
    une chaine alicyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
    étant entendu que lorsque R3 représente OR'3, SR'3 ou NHR'3, alors R6
    représente obligatoirement un substituant carboné et différent de CN.
    leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables
    pour l'usage thérapeutique.
    Les composés de formule générale (I) pouvant se présenter sous la forme
    d'isomères géométriques et optiques ainsi que leur mélange, notamment sous
    forme racémique.
    2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la
    formule (Ia)
    Figure img00410001
    dans laquelle R1, R2, R3, X et Y sont définis comme dans la formule généralc
    (I).
    3. Composés selon la revendication I caractérisés en ce qu'ils correspondent à la
    tomlulc (lb)
    Figure img00410002
    dans laquelle R1, R3, X, Y, Z1,Z2 et n sont définis comme dans la formule (I).
    4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X-Y
    représente N-C H2 ou CH-CH2 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R3
    représente un phényl, un naphtyl, un phénéthyl ou un phényl propyl dans
    lesquels le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs
    résidus choisis parmi CH3, OCH3, F, Cl, CF3 ou CN.
    6. . Composés selon | l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R2
    représente H, OCH3 ouOH.
    7. Composés selon l'unc des revendications de 1 à G à l'état cie sels acceptables
    pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates.
    bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates,
    phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluènesulfonates, sulfamates,
    ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates.
    S. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I
    caractérisé en ce qu'il implique la condensation d'une amine cyclique de formule
    générale (II)
    Figure img00420001
    dans laquelle R3, X et Y sont définis dans la formule gènénile (1), avec tin électrophile de formule générale (III)
    Figure img00420002
    dans laquelle R1, R2, Z1. Z9 et n sont définis comme dans la formule (I) et L
    représente un groupe partant tel qu'un brome, un chlore, un iode, un mésylate, un
    trinate ou un tosylate lorsque Z1 représente CH2 ou Cl, OH ou toute forme
    activé d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par
    condensation avec une amine lorsque Z1 représente CO, par les méthodes et
    techniques bien connues de l'homme de l'art.
    9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z1 représente
    CO et n représente zéro caractérisé en ce que l'on condense une amine cyclique
    de formule (II) définie comme précédemment et une amine aromatique de
    formule (IV)
    Figure img00420003
    clans laquelle R1, R9 ct 79 sont définis comme dans la formule générale (I) avec un électrophile de formule générale (V)
    Figure img00420004
    dans laquelle X1 et X2 représentent un groupe partant tel que par exemple C1 ou
    OCCl3 en présence éventuelle d'une base inorganique ou organique telle qu'une amine tertiaire, dans un solvant aprotique polaire.
    10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé
    selon l'une des revendications I à 7, en combinaison avec tin véhicule
    pharmaceutique acceptable comme médicaments.
    I I. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs tin
    composé selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un véhicule
    pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la
    dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels.
    12. Compositions pharmaceuticlucs contenant, à titre d'ingrédients actifs, tin
    composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule
    pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de
    l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la
    boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives
    comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.
    13. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs un
    composé selon l'une des revendications I à 7 en combinaison avec un véhicule
    pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des
    cancers.
    14. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13
    caractérisées en ce qu'elles contiennent, en poutre, au moins un second principe
    actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le
    MILNACIPRAN et/ou un antagoniste 5HT1A.
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