JP2512751B2 - 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法 - Google Patents

薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法

Info

Publication number
JP2512751B2
JP2512751B2 JP62134789A JP13478987A JP2512751B2 JP 2512751 B2 JP2512751 B2 JP 2512751B2 JP 62134789 A JP62134789 A JP 62134789A JP 13478987 A JP13478987 A JP 13478987A JP 2512751 B2 JP2512751 B2 JP 2512751B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxyphenyl
chlorophenyl
pyrazolyl
lower alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62134789A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6322080A (ja
Inventor
マイケル・ポール・ワクター
マイケル・ポール・フエロ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ortho Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharmaceutical Corp filed Critical Ortho Pharmaceutical Corp
Publication of JPS6322080A publication Critical patent/JPS6322080A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2512751B2 publication Critical patent/JP2512751B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ピラゾール誘導体、とくに炎症、喘
息、過敏症、心筋虚血、皮膚科学の状態、例えば、乾
癬、皮膚炎および胃腸管の炎症の状態、例えば、炎症性
腸症候群の軽減するとき活性である1,5−ジアリール−
３−置換−ピラゾール類、およびそれらの誘導体類を製
造する方法に関する。
非ステロイド類の抗炎症薬物（DSAID類）、例えば、
インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、トレ
クチン、フェノプロフェンなどは、一般に、酵素シクロ
オキシゲナーゼの活性を阻害することによって、プロス
タグランジンの生合成を減衰することが知られている。
シクロオキシゲナーゼ経路（pathway）のプロスタグラ
ンジン最終生成物は痛覚過敏、浮腫に導く脈管の透過性
の増加、および発熱を包含する炎症の初期の徴候の多く
の原因となる。これらの徴候および症状における非ステ
ロイド類の抗炎症薬物の活性および効能は、大部分、プ
ロスタグランジンの生合成を阻害するそれらの能力に相
関関係をもつ。
アラキドン酸の代謝の主要な経路は、リポキシゲナー
ゼ経路である。アラキドン酸塩の代謝のリポキシゲナー
ゼ生成物、ロイコトリエン類、ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸類（HETES）およびヒドロキシペルオキシエイ
コサテトラエン酸類（HEPTES）は、急性および慢性の炎
症、関節炎、アレルギー性および他の過敏症の疾患、皮
膚科学の病気、例えば、乾癬、アクネ、アトピー性皮膚
炎、湿疹など、心筋の虚血または不全症に対して二次的
な心臓血管の疾患、血栓塞栓症または脈肝炎または血小
板の凝集、および痛覚過敏症、婦人科学の疾患、例え
ば、月経困難症、目の炎症、精子の移動性または機能な
どを包含する病気の状態に参加することが示され、ある
いは関係づけられた。
ロイコトリエン類Ｂ4（LTB4）、リポキシゲナーゼ経
路の他の生成物、ならびにHETESおよびHPETESは他の炎
症性物質、例えば、トロンボキサン類の誘導を仲介する
ことができ、そしてプロスタグランジンは炎症性細胞に
対して化学走性であり、そして痛覚過敏性である。これ
らの仲介物質の多くは、皮膚、肺、環循環、目、胃腸管
などの器官において、およびリウマチ性関節炎の患者の
滑液中において同定された。慢性の炎症状態、例えば、
リウマチ性関節炎において、関節の侵食の究極の原因
は、多分LTB4が仲介する、白血球の慢性の流入であると
信じられている。
リポキシゲナーゼ経路の阻害物質類は炎症の疾患、例
えば、リウマチ性関節炎への比較的永久的な作用に導く
と信じられる。なぜなら、それらは組織および関節の破
壊の実際の機構を調節するからである。同様に、シクロ
オキシゲナーゼ経路を経るプロスタグランジンの合成を
阻害できる決定信号は、炎症の早期の発見を調節しかつ
減少できるであろう。同様に濃度において両者の酵素の
経路を阻害できる薬理学的に活性な化合物（二重阻害
剤）は、主としてシクロオキシゲナーゼ（プロスタグラ
ンジンの合成）経路の阻害剤である通常使用されるNSAI
D類の場合におけるように、１つの経路を阻害するが、
多の経路を阻害しない現在の薬物よりも、より完全な解
放を、関節炎、過敏症、皮膚化学、心臓血管、胃腸管、
眼および婦人化学の疾患に悩む患者に提供する。
ある数の1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール類
は文献中に報告されている。それらのピラゾール類のあ
るものは薬理学的活性をもつことが報告された。
例えば、フルマー（Fulmer）ら複素環化合物の化学の
雑誌（J.Het.Chem.）、17、799-800（1980）、ならびに
フーテ（Foote）ら、複素環化合物の化学の雑誌（J.He
t.Chem.）、７、89-92（1970）、ビーム（Beam）ら、複
素環化合物の化学の雑誌（J.Het.Chem.）、９、183-185
（1972）、ソリマン（Soliman）ら、製薬科学の雑誌
（J.Pharm.Sci.）、70、606-610（1981）、およびバル
エンガ（Barluenga）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイアティー・ケミカル・コミュニケーション（J.
C.S.Chem.Comm.）ン891（1979）は、1,3,5−トリアリー
ルピラゾール類の合成を報告している。ソリマン（Soli
man）ら、製薬科学の雑誌（J.Pharm.Sci.）、70、602-6
05（1981）は、また、１−位置のアリールがフェニルス
ルホニル尿素またはチオ尿素である、３−メチル−1,5
−ジアリールピラゾール類の合成を報告している。上の
報告のうちで、ソリマン（Soliman）らの２件の報告の
みが、調製されたピラゾール類またはそれらのピラゾー
ル類の類似体についての薬理学的活性を論じており、そ
してそれらの物質は低血糖活性を有すると報告してい
る。
ビルマニ（Virmani）ら、インディアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー（Indian J.Chem.）、Sect.B、17
B:472-477（1979）は、なかでも３−オメガ−アルキル
アミノアルキルピラゾール類の合成を報告している。報
告された1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール類
は、１−位置にフェニル基、５−位置に４−ニトロフェ
ニルおよび３−位置に（CH2）ｎ−NHCH3基（ここでｎは
３、４または５（３〜５）である）を含有していた。こ
の報告が述べているように、調製された化合物はある数
の生物学的活性についてスクリーニングされ、合成した
化合物の94のうち９つは抗炎症活性を有し、他の２つは
弱い抗癌活性を有した。前述の1,5−ジアリール−３−
置換−ピラゾール類は、薬理学的活性を有すると報告さ
れた化合物の中に入らなかった。
ベレンシュチャギン（Vereshchagin）ら、Zh.Org.Ki
m.、７:907-912（1971）は、1,5−ジアリール−３−置
換−ピラゾール類の合成を報告した。３−置換基はアル
コキシアルキレンであると報告され、ここでアルコキシ
基はメトキシまたはフェノキシであり、そしてアルキレ
ンはメチレンまたはイソプロピレンであり、これに対し
て1,5−ジアリール基は非置換フェニルであった。
ジャン（Jahn）およびワグナー−ジャウレッグ（Wagn
er-Jauregg）、アルズネイミッテルフォルシュング（Ar
zneim-Forsh.）（薬物の研究）、24、494-499（1974）
は、1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール類の合成
およびいくつかの薬理学的活性を報告した。報告された
化合物の各々について１−位置のアリール基はフェニル
であり、これに対して５−アリール置換基はフェニル、
４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル、および２−ヒドロキシフェニルであると報告
された。前述のピラゾール類は、３−位置ヘプロピオン
酸またはプロピオンヒドロキサム酸を結合することによ
って３−位置が置換された。これらの化合物は抗リウマ
チ活性を有すると報告された。
シャワリ（Shawali）ら、複素環化合物の化学の雑誌
（J.Het.Chem.）、13、989-92（1976）、シャワリ（Sha
wali）ら、複素環化合物の化学の雑誌（J.Het.Che
m.）、14、375-81（1977）およびマツモトら、日本化学
学会誌（Bull.Chem.Soc.Japan）、47、946-949（1979）
は、1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール類の合成
を報告しており、それらのすべては、また、ピラゾール
環上の４−位置に水素以外の置換基を含有した。４−位
置の置換基の例は、シアノ、アミノ、カルボエトキシ、
およびフェニルカルボニルを包含すると報告された。こ
れらの報告は、報告された化合物の生物学的活性を述べ
ていなかった。
１系列のベンズイミドピラゾール類は、シュロフ（Sh
rof）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）、24、1521-1525（1981）によって
報告された。これらの化合物は、スルホニル尿素および
ビグアニドの低血糖活性を有すると報告された。
ベエレ（Biere）ら、アーチーブス・オブ・ファーマ
コロジー（Arch.Phar.）、316、608-616（1983）は、1,
4−ジアリール−ピラゾール−３−酢酸誘導体類を報告
しており、それらのあるものは、また、５−位置にアリ
ール置換基を含有した。合成された化合物は、ラットに
おいて抗炎症薬物として使用するために分析された。こ
れらの化合物は、また、比較的不活性であると報告され
た。
1,5−ジフェニル−４−置換−ピラゾール−３−酢酸
類のそれ以上の群は、E1−セイド（Sayed）およびオー
タ（Ohta）、日本化学学会誌（Bull.Chem.Soc.Japa
n）、46、1801-1803（1973）によって報告された。それ
らの化合物はピラゾロ−［4,3−ｃ］ピリジン類の合成
における中間体として利用された。1,5−ジフェニル−
４−置換−ピラゾール類の他の群（それらのあるもの
は、また、３−位置にメチル、フェニルおよびカルボキ
シメチル基を含む）は、Al−サレ（Saleh）ら、J.C.S.
パーキン（Perkin）Ｉ、642-645（1981）において報告
された。E1−セイド（Sayed）およびオータ（Ohta）の
報告は、報告されたピラゾール誘導体類の薬理学的性質
を述べいない。1,5−ジアリール−3,4−ジ置換−ピラゾ
ール類および4,5−ジヒドロ−５−ヒドロキシピラゾー
ル類は、フスコ（Fusco）およびクロース（Croce）、ガ
ゼッタ・ヒミカ・イタリアーナ（Gazz.Chim.Ital.）、1
01:703-272（1971）に報告された。
本発明は、1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール
類、それらの使用およびそれらを合成する方法を包含す
る。本発明の化合物は、炎症を権限する薬理学的活性を
有し、そしてシクロオキシゲナーゼ酵素の経路、リポキ
シゲナーゼ酵素の経路、あるいは好ましくは両者の経路
を阻害する。
とくに、本発明は、式 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは相異なりそし
て、個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フ
ェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、
低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−
トリフルオロメチル低級アルコキシ、アミノ、アセトア
ミド、カルボキシ、アルキルヒドロキシキサム酸から成
る群より選択されルか、あるいはＲ1Ｒ2またはＲ3Ｒ
4は、それらが結合するフェニル基と一緒になって、ナ
フチルまたは置換ナフチル基を形成し、 Ｒは２〜16個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和もし
くは不飽和の炭化水素であり、 Ｙは水素、ブロモ、クロロまたは低級アルキルであ
り、そして Ｘはカルボキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アルカノ
イルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニ
ル、オキシイミノ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ5お
よび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ5から成る群より選択さ
れ、ここでＲ5は水素、アルキル、低級アルコキシ、NR6
Ｒ7から成る群より選択され、ここで6およびＲ7は同一
もしくは相異なり、そして水素および低級アルキルから
成る群より選択されるか、あるいはＲ6またはＲ7は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシ
ルオキシ、ベンジルオキシ、２−ヒドロキシ低級アルキ
ル、低級アルキルカルボキシ、フェニル置換フェニル、
ピリジル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ω−アル
カノエート、５−テトラゾリル、−OCO（CH2）nCOR
9（ここでＲ9は−OH、−ONa、ジアルキルアミノ、例え
ば、ジエチルアミノおよびモルホリノであり、そしてｎ
は２または３である）；−OCOR10（ここでＲ10は−CH2N
R11Ｒ12であり、ここでＲ11およびＲ12はアルキル、例
えば、メチル、シクロアルキル、例えば、シクロヘキシ
ルであるか、あるいは一緒になって複素環式環、例え
ば、Ｎ−メチルピラジノである）、−OCOR10（ここでＲ
10は−CH2Cl、−CH2Ｏ−低級アルキルまたはｔ−ブチ
ル、−CH−低級アルキル−CO2−Ｑ（ここでＱは低級ア
ルキルまたは−Ｈである）、アシル、例えば、アセチ
ル、プロピオニルまたはブチリルである）；−NR8OH
（ここでＲ8は水素、−CO−低級アルキル、−CO−ｔ−
ブチル、−COC7Ｈ15、−CO−フェニル、SO2−低級アル
キル、−COCO2−低級アルキル、−COCO2−低級アルキ
ル、および−COCONHOHである）；−NHR13（ここでＲ13
は水素、−CO−低級アルキル、−CO−ｔ−ブチル、−CO
C7Ｈ15、−CO−フェニル、−SO2−低級アルキル、−COC
O2−低級アルキル、−COCONHOH、−COCO2Ｈ、COCON（低
級アルキル）OH、およびPO（Ｏ−低級アルキル）2であ
る）；−Ｃ（Ｒ14）＝NNH−２−チアゾリノ、−CH（O
H）Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）Ｒ14（ここでＲ14は水素、低
級アルキル、フェニルおよびｔ−ブチルである）；−Ｃ
（＝NOH）NH2および−Ｃ（＝NH）Ｎ（OH）−低級アルキ
ル、ω−アルカノエートおよびＯ−NR8Ｒ9（Ｒ8および
Ｒ9は同一もしくは相異なり、そして水素、低級アルキ
ル、フェニルおよび置換フェニルから成る群より選択さ
れる）から成る群より選択され、 ただし、 （ａ） Ｙがブロモまたはクロロであるとき、Ｘは−CO
OH、−CH2OHまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5であり、ここでＲ5
はNR6Ｒ7であり、Ｒ6はOHであり、そしてＲ7は低級アル
キルであり、 （ｂ） Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素以外であ
り、ここで（ｉ）Ｒ−Ｘは（CH2）2CO2Ｈまたは（CH2）
2Ｃ（Ｏ）NHOHであり、そして（ii）Ｒ3およびＲ4は４
−メトキシ、３−メトキシ−４−ヒドロキシ、２−ヒド
ロキシおよび水素であり、そして （ｃ） Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ3およびＲ4の少なく
とも一方は水素以外であり、ここでＲ−Ｘは一緒になっ
て炭素−炭素結合で一緒に連結された３個の飽和炭素原
子を含有する、 に一致する構造を有する置換ピラゾールを包含する。
好ましい実施において、Ｒ2およびＲ4は水素であり、
そしてＲ1およびＲ3はハロ、トリフルオロメチル、低級
アルキルおよび低級アルコキシ、ことにメトキシから成
る群より選択される。Ｒは好ましくは２個の炭素原子を
含有する。また、Ｘはヒドロキシ低級アルキル、カルボ
キシ、ヒドロキサム酸またはＮ−アルキルヒドロキサム
酸であること、すなわち、ＸはＣ（Ｏ）NR6Ｒ7であり、
ここでＲ6はヒドロキシであり、そしてＲ7は水素または
低級アルキルまたはＮ−ヒドロキサム酸であること、す
なわち、Ｘは−Ｃ（Ｏ）NR6Ｒ7であり、ここでＲ6はヒ
ドロキシまたは−OC（Ｏ）CH2Ｚであり、ここでＺはジ
アルキルアミノまたは−CH2CO2Ｈであり、そしてＲ7は
水素または低級アルキルであることが好ましい。
本発明は、また、抗炎症量の前述の置換ピラゾール化
合物を製薬学的に許容されうる担体中に分散して含有す
る製薬学的組成物を包含する。投与量は局所的に、経口
的に、非経口的にまたはエアゾールの道筋で投与するこ
とができる。好ましい実施において、前記組成物を哺乳
動物中に導入したとき、前記置換ピラゾール化合物は組
成物中に存在する量においてシクロオキシゲナーゼおよ
びリポキシゲナーゼの両者の経路を阻害できる。
さらに、炎症状態を示す哺乳動物における炎症を軽減
する方法が包含される。この方法は、有効量の前述の置
換ピラゾール化合物を活性成分として製薬学的に許容さ
れうる担体中に分散して含有する局所、経口的、非経口
的およびエアゾールの投与のための製薬学的組成物を前
記哺乳動物に投与することを含んでなる。
1,5−ジアリール−３−（オメガ−置換低級アルキ
ル）−ピラゾールを合成する方法が、また、包含され
る。この方法によれば、アリールヒドラジンまたはその
酸付加塩を、アルキル鎖中に少なくとも４個の炭素原子
を含有する１−アリール−（オメガ−置換）−アルキル
−1,3−ジオンと反応させる。反応条件に対して実質的
に不活性である極性溶媒を使用する。同様に、アルキル
−1,3−ジオンのオメガ置換基は反応条件に対して実質
的に不活性である。得られる1,5−ジアリール−３−
（オメガ低級アルキル置換）−ピラゾールはその後好ま
しくは回収するが、その合成の形態（粗製の形態）で、
それ以上の合成のために、利用することができる。とく
に好ましくは、アルキル−1,3−ジオン誘導体類はアル
キル鎖中に６個の炭素原子を含有し、そしてオメガ−置
換基としてヒドロキシ基を含有する。
本発明は、いくつかの利点および利益を提供する。
本発明の特定の利点は、炎症の状態の処置において有
用な、薬理学的に活性な化合物を提供することである。
本発明の特定の利益は、その合成法が比較的高い収率
で1,5−ジアリール−３−（オメガ−置換低級アルキ
ル）−ピラゾール化合物を提供することである。
本発明の他の利点は、薬理学的に活性な化合物のある
ものがシクロオキシゲナーゼ酵素の経路を阻害し、これ
によりその生物学的プロセスを研究するためのそれ以上
の手段を提供することである。
本発明の他の利益は、薬理学的に活性な化合物のある
ものがリポキシゲナーゼ酵素の経路を阻害し、これによ
りその生物学的プロセスを研究するためのそれ以上の手
段を提供することである。
本発明のなお他の利点および利益は、以下の詳細な説
明および実施例から当業者にとって明らかとなるであろ
う。
1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール類、活性成
分として置換ピラゾール化合物を含有する製薬学的組成
物、炎症の状態を示す哺乳動物を処置する方法、および
置換ピラゾール化合物を合成する方法が、ここにおいて
包含される。
上の式においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ピラゾー
ル環の位置１および５における水素原子を置換するフェ
ニル環上の置換基である。少なくともＲ1およびＲ2の一
方、およびＲ3およびＲ4の一方はそれぞれのフェニル環
の４−位置において置換されていることが好ましい。
有用なピラゾール化合物のどれが上の構造式に一致す
るかを検査するとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基および
Ｘ基は「低級」アルキル、「低級」アルコキシなどであ
ることができる。「低級」と呼ぶ基は、それらが１〜約
６個の炭素原子を有することを意味する。同じことが、
列挙した「低級」基の置換基である「低級」基に当ては
まる。
Ｘ置換基がＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれと同一であ
ると定義される程度において、それらの共通に定義され
る置換基をすぐ下に述べる。ＸおよびＲ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4に共通でない追加のＸ置換基は、以後において
説明する。
低級アルキル基は、例えば、次のものを包含する：メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル
−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３
−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチ
ル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、オクチルなど。
低級アルコキシ基は、上に記載した低級アルキル基か
ら形成される酸素のエーテルである。その例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシなどである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の低級アルキルチオ基はサル
ファイドエーテルであり、こうして前述の酸素のエーテ
ルに類似する。
ハロ基は好ましくはクロロ、ブロモ、ならびにフルオ
ロおよびヨウドを包含する。
低級アルキルスルホニル基は、それ自体フェニル環へ
結合するSO2部分に結合した前述の低級アルキル基を含
有する。こうして低級アルキル基の例は、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル
などを包含する。
オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキシ基は、フ
ェニル環に結合する位置から最も遠いアルキル鎖上の位
置にトリフルオロメチル基をさらに含む、前述の低級ア
ルコキシ基である。このような基の例は、2,2,2−トリ
フルオロエトキシである。
ナフチルおよび置換ナフチル基は、ここにおけるアリ
ール基を１−または２−位置において置換して、それぞ
れ１−ナフチルまたは２−ナフチル置換基を提供でき
る。ナフチル基上の置換基は、アリール置換基として有
用であるとして記載したいずれであることもできる。置
換１−ナフチルおよび２−ナフチルの例は、６−メトキ
シ−２−ナフチルなどを包含する。
低級アルキルカルボキシ基は、カルボキシ基をさらに
含む前述の低級アルキル基である。低級アルキルカルボ
キシ基の例は、カルボキシメチル、２−カルボキシヘキ
シルなどを包含する。低級アルキル低級アルコキシカル
ボニル基は、低級アルキルカルボキシ基の低級アルキル
エステルである。低級アルキル低級アルコキシカルボニ
ル基の例は、３−イソプロポキシカルボニルプロピル、
４−ヘキシルオキシカルボニルペンチルなどを包含す
る。
低級アルキルカルボニル基は、カルボニル基、合計６
個までの炭素原子を含有し、そしてそれが結合するＲの
部分とともに、アセチル、プロピオニル、２−メチルプ
ロピオニル、ペントイルなどを包含し、これらは、ま
た、それぞれメチルカルボニル、エチルカルボニル、イ
ソプロピルカルボニルおよびブチルカルボニルと呼ぶこ
とができる。
ＸがＣ（Ｏ）−Ｒ5であり、ここでＲ5が低級アルコキ
シである基はカルボン酸エステルである。これらのエス
テルは好ましくはＲ−Ｘが単一の置換の実体として考慮
して命名される。Ｒ5低級アルコキシ基の例は前述した
とおりであるが、メトキシおよびエトキシは好ましい。
Ｒ5がNR6Ｒ7およびONR8Ｒ9であるとき、それは、また、
Ｒ−Ｘが単一の置換の実体として考慮することは有用で
ある。
Ｒ6およびＲ7の低級ヒドロキシアルキル基は、好まし
くは２−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピ
ルである。追加の有用な低級ヒドロキシアルキル基は、
４−ヒドロキシブチルなどを包含する。
NR6Ｒ7を構成できる置換フェニル基は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3およびＲ4が置換基を構成する前述の置換アリール基と
同一である。
ピリジル基はピリジンの誘導体であり、そしてピリジ
ンの窒素に関して２−、３−または４−位置においてNR
6Ｒ7の窒素原子に結合することができる。
上の構造式中のＲは、２〜約16個の炭素原子を含有す
る直鎖状の飽和もしくは不飽和のヒドロカルビル基であ
る。好ましい実施において、Ｒ−Ｘ基は、一緒に、炭素
−炭素結合によって一緒に連結された３個の飽和炭素原
子を含有する。他の好ましい実施態様において、Ｒは不
飽和であり、そして７〜16個の炭素原子を含有する。
Ｒは炭化水素基であり、それゆえ炭素および水素以外
の元素を含有しない。結局、炭素または水素でないＲ−
Ｘ中に存在する元素は、定義によると、Ｘ基の一部では
ない。
1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール化合物の製
薬学的に許容されうる無毒の酸付加塩は、ここにおいて
有用であり、そしてピラゾールを適当な酸で処理するこ
とによって形成することができる。無機酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの酸類を包含する。
有機酸の例は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸など
を包含する。逆に、酸付加塩の形態はアルカリで処理す
ることによって遊離塩基の形態に転化することができ
る。
1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾール化合物は、
すでに述べたように、カルボン酸および／またはヒドロ
キサム酸を包含することができる。それらのカルボン酸
およびヒドロキサム酸の塩基性塩類は、また、包含さ
れ、そして前記酸を適当な無毒の製薬学的に許容されう
るアルカリ試薬で処理して、カルボン酸またはヒドロキ
サム酸の陽イオンの塩を形成することによって形成され
る。このようなカルボン酸またはヒドロキサム酸の無毒
の製薬学的に許容されうる陽イオンの塩類の例は、カリ
ウム、亜鉛、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムを包含する。これらの塩類は、また、容易に、カル
ボン酸またはヒドロキサム酸の水溶液中で形成する。
好ましい実施において、Ｒ2およびＲ4は水素であり、
そしてＲ1およびＲ3はハロおよび低級アルコキシ、こと
にメトキシから成る群より選択される。好ましいＲ1お
よびＲ3置換基は好ましくはそれぞれのアリール（フェ
ニル）環の４−位置に存在する。
Ｒは２個の炭素原子を含有すること、およびＸはカル
ボキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキサム酸（Ｎ−ヒド
ロキシアミド）またはＮ−低級アルキルヒドロキサム酸
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルアミド）であるこ
とが好ましい。
特定のとくに好ましい1,5−ジアリール−３−置換−
ピラゾール化合物は、後に詳述する合成および抗炎症の
研究との相関関係および同定が容易であるように、かっ
こ内数字に従い、以後命名する。
本発明の好ましい種は次のものを包含する： １、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルプロパンアミド、（３） ２、 ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒトロ
キシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾ
ール、（２） ３、 ５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（３−ヒトロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）ピラゾール、（56） ４、 １−（４−ブロモフェニル）−５−（４−クロロ
フェニル）−３−（３−ヒトロキシプロピル）ピラゾー
ル、（35） ５、 ナトリウム８−［５−（４−クロロフェニル）−
１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−５
（Ｚ）−オクテノエート、（32） ６、 ナトリウム３−［５−（４−クロロフェニル）−
１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロ
パノエート、（13） ７、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−tert−ブ
チル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、（57） ８、 Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４−クロロ
フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリル］−プロパンアミド、（66） ９、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド、（81） 10、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、（82） 11、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−エチル−
Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、（83） 12、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−フェニルプロパンアミド、（84） 13、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピルアミ
ン、（96） 14、 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロパナール、
（11） 15、 ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−オキシ
イミノ−プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピ
ラゾール、（26） 16、 ３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メ
トキシフェニル）−５−（４−トリル）ピラゾール、
（55） 抗炎症量の前述の1,5−ジアリール−３−置換−ピラ
ゾール化合物を製薬学的に許容されうる担体中に分散し
て含有する製薬学的組成物は、また、本発明に包含され
る。この組成物は単位投与量の置換ピラゾール化合物を
含む。
本発明の置換ピラゾール化合物は、リポキシゲナーゼ
酵素の通路および／またはシクロオキシゲナーゼ（プロ
スタグランジンのシンセターゼ）実施例の通路を阻害す
ることができる。好ましい実施において、前記組成物を
単位投与として適当な哺乳動物、例えば、ラット中に導
入したとき、前記置換ピラゾール化合物が組成物中に存
在する量において、製薬学的組成物の置換ピラゾール化
合物はシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの
両者の酵素の経路を阻害できる。
用語「単位投与量」およびその文法学的同等語は、こ
こにおいて、人間の患者および他の温血動物のための単
位投与量として適当な物理学的に離散した単位を呼び、
各単位は要求される生理学的に許容されうる担体、例え
ば、希釈剤または賦形剤と関連して、所望の薬理学的作
用を生成するために計算した、前もって決定した有効な
薬理学的量の活性成分を含有する。本発明の新規な単位
投与形態のための規格は、次の因子によって左右されか
つそれらに依存する：（ａ）活性成分の独特の特性、お
よび（ｂ）人間および他の動物における治療的使用のた
めに、このような活性成分を配合する分野において固有
な制限。本発明による適当な投与単位の形態の例は、錠
剤、カプセル剤、ピル、粉末の小包み、粒剤、ウェーフ
ァーなど、前述のもののいずれかの分離した倍量、なら
びに液体の溶液および懸濁液である。
活性成分は、ここでは、担体中に分散されていると呼
ぶ。こうして、形成した分散液は簡単な混合物、ある種
の乳剤の場合のような沈降しない分散液であることがで
き、あるいは究極の分散液として、真の溶液であること
ができる。
活性成分の生体内の投与量は、処置すべき哺乳動物の
年令および体重、処置すべき特定の医学的状態、投与の
頻度、および投与の道筋に依存する。投与範囲は、約0.
01〜約500mg/kg体重、好ましくは約0.1〜約50mg/kg体
重、最も好ましくは約0.1〜約25mg/kg体重であることが
できる。人間の大人の投与量は約10〜約2000mg/日であ
り、単一の投与量で、あるいは３〜４分割した投与量で
与えられる。動物の投与量は人間の投与量に相当し、投
与量は大人の人間に比較して動物の体重に比例する。
後に論ずるデータから理解されるように、実験室のラ
ットの体重（例えば、各々約200g）の1kgにつき約１〜
約50mgの1,5−ジアリール−３−置換−ピラゾールを含
有する経口的投与した単位投与量は、炎症を減少すると
き有効であった。これらの結果は、ビルマニ（Virman
i）ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリ
ー（Indian J.Chem.）、Sect.B、17B;472-477（1979）
に報告されるものと対照的であり、この文献に報告され
ている化合物のうちで本発明の化合物の類似する化合物
は抗炎症剤として不活性である。
生理学的に許容されうる担体はこの分野においてよく
知られている。液体の担体の例は、置換ピラゾール化合
物に加えて他の物質を含有しないか、あるいは緩衝剤、
例えば、生理学的pH値でリン酸ナトリウム、生理的食塩
水などを含有する水溶液である。
液状組成物は、また、水に加えて、あるいは水を排除
して、液相を含有することができる。このような追加の
液相の例は、グリセリンおよび植物油、例えば、綿実油
である。
固体の担体（希釈剤）の例は、ピルまたは錠剤の製造
に通常使用される物質を包含し、そしてトウモロコシ澱
粉、ラクトース、リン酸二ナトリウム、増粘剤、例え
ば、トウガカントおよびメチルセルロース、米国薬局
方、微細SiO2、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウムなどを包含する。酸化防止剤、例えば、メチ
ルパラベンおよびプロピルパラベンは固体および液体の
両者の組成物中に存在することができ、同様に甘味剤、
例えば、サトウモロコシまたはサトウダイコンの糖、ナ
トリウムサッカリン、ナトリウムシクラメートおよびジ
ペプチドメチルエステルの甘味剤［G.D.サーレ・カンパ
ニー（Searle Co.）から商標NUTRASWEET（アスパルテイ
ム）で販売されている］を包含する。
炎症状態を示す哺乳動物における炎症を軽減する方法
は、また、包含される。この方法は、製薬学的に許容さ
れうる担体中に分散した前述の置換ピラゾール化合物で
ある活性成分の単位投与量を含有する、製薬学的組成物
の有効量をその哺乳動物に投与することを含む。製薬学
的組成物は、好ましくは、置換ピラゾール化合物が哺乳
動物の体から自然の手段、例えば、分泌または代謝によ
って消滅するまで、哺乳動物内に維持される。
製薬学的組成物は、この分野においてよく知られた手
段により、経口的に、局所的に、あるいは注射により投
与することができる。好ましい実施において、組成物は
錠剤、カプセル剤または水性分散液として経口的に投与
される。
製薬学的組成物が３〜４回／日（/24時間）で投与で
きるかぎり、炎症を軽減する方法は、製薬学的組成物
を、複数回で処置する動物に数週、数か月および数年の
期間にわたって投与することを包含できる。製薬学的組
成物は、好ましい実施において、３日の期間にわたっ
て、哺乳動物に複数回投与される。
1,5−ジアリール−３−（オメガ−置換低級アルキ
ル）−ピラゾールを包含する方法は、本発明の他の面を
構成する。ここで、アリールヒドラジンまたはその不活
性溶媒中において、アルキル鎖中に少なくとも４個、か
つ９個までの炭素原子を含有する１−アリール−（オメ
ガ−置換）−アルキル−1,3−ジオンと混合して反応混
合物を形成する。アリールヒドラジンおよび1,3−アル
キルジオンは好ましくは実質的に化学量論的量で反応さ
せる。
１−アリール−（オメガ−置換）−アルキル−1,3−
ジオンのオメガ物質は、環化反応に利用する反応条件に
対して実質的に不活性である。すなわち、置換基は環化
反応の間に反応成分または溶媒のいずれともそれ自体反
応しない。有用な置換基の例は、前に定義したようなヒ
ドロキシおよび低級アルコキシである。ヒドロキシは、
オメガ置換基として、とくに好ましい。
アリールヒドラジンおよびアリール−アルキル−1,3
−ジオンは、不活性極性溶媒媒質中で反応させる。この
ような溶媒の例は、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ピリジン、トリエチルアミン、およびそれら
の溶媒の混合物である。
そのように形成した反応混合物を、例えば、攪拌によ
り、１−アリール−ヒドラジンおよび１−アリール−
（オメガ−置換）−アルキル−1,3−ジオンのために前
もって決定した期間の間かきまぜて維持して、反応させ
かつ所望の1,5−ジアリール−３−（オメガ−置換低級
アルキル）−ピラゾールを生成する。前もって決定した
期間は、反応成分、溶媒および反応温度に依存して、典
型的には約１〜約20時間である。
環化反応は、通常、周囲室温において実施する。温度
は、多少、環化の間に典型的には上昇するが、容易に制
御される。室温より高い温度反応を利用することもでき
る。
得られる置換ピラゾールは、環化後例えば、それとの
それ以上の反応を実施する場合に、その粗製の形態で使
用することができる。しかしながら、好ましくは、形成
した粗製の反応生成物は、回収し、そして、例えば、結
晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製した
後、それ以上の反応において、あるいは炎症を軽減する
ために使用する。
それ以上の反応は、置換基が環化およびピラゾール環
の形成のための反応条件に対して実質的に不活性である
かぎり、ピラゾール−３−低級アルキル基のオメガ−置
換基について実施できるが、置換基は必ずしもすべての
反応条件に対して不活性である必要はない。
一例として、一般化された反応順序を反応図１に示
し、ここで１−（Ｒ3,R4−二置換フェニル）−６−ヒド
ロキシ−ヘキサン−1,3−ジオンおよびＲ1,R2−二置換
フェニルヒドラジン塩酸塩を、それぞれ、反応成分
（Ａ）および（Ｂ）として使用し、これらは反応して１
−（Ｒ1,R2−二置換フェニル）−５−（Ｒ3,R4−二置換
フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピラゾ
ール、Ｉ、（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前に定義
した通りである）を生成する。Ｉの構造式下のかっこ内
の数字は、以後に例示する構造の化合物を示す。
反応図において以後示す反応順序は、特定の化合物を
使用して実施する反応に関係し、ここでＲ＊は１−［５
−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル］メチレン基（以後示すような）
であり、Ｒ1〜Ｒ7は上に定義した通りであり、反応の矢
印に隣接する下の場合の文字は、下に後述する反応条件
を示し、そして数字は合成を下の詳述する特定の化合物
を示す。
a.ピリジニウムクロロクロメート;b.ジョーンズ試薬;c.
リチウムヘキサメチルジシラジド/BrPh3Ｐ（CH2）4CO
2H;d.塩化オキサリル;e.R6NHOH;f.R6Ｒ7NH。
適当なアリールジケトンＡ（ここでＲ3およびＲ4は上
に定義した通りである）をアリールヒドラジンＢ（ここ
でＲ1およびＲ2は上に定義した通りである）で処理する
と、1,5−ジアリールピラゾール類Ｉが生成し、これら
を結晶化またはシリカのクロマトグラフィーによって、
反応の少量生成物として形成する対応する1,3−ジアリ
ールピラゾール類から単離する。
式Ｉのピラゾール類は、例えば、ジョーンズ試薬（Jo
nes Reagent）で酸（例、12）に酸化するか、あるい
は、例えば、ピリジニウムクロロホルメートでアルデヒ
ド（例、11）に酸化する、ここでは化合物２、すなわ
ち、５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒトロキ
シプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾー
ルを使用して例示されている。オレフィン系酸32はアル
デヒド11を（４−カルボキシブチル）トリフェニルホス
ホランで処理することによって得られた。
適当な酸塩化物類は、一般式12または32の酸を塩化オ
キサリルでテトラヒドロフラン（THF）中において処理
することによって合成された。次いで、これらの酸塩化
物類をTHF溶液として、THF/水／トリエチルアミン（THF
/H2O/Et3Ｎ）中の適当なアルキルヒドロキシルアミン塩
酸塩［Ｒ6NHOH（HCl）］の溶液に添加して、アルキルヒ
ドロキサム酸類、例えば、化合物３、58および41を得
る。また、この反応において生成する対応するＯ−アシ
ル化生成物（例えば、53および57）は、再結晶化または
クロマトグラフィーによって分離した。
同様に、上の酸塩化物類を一般式Ｒ6Ｒ7NHのアミン類
で処理すると、アミン類、例えば、28、65および38が生
成し、ここでＲ6およびＲ7は上に定義した通りである。
化合物65を前述のジョーンズ試薬で酸化すると、酸66
が生成した。
本発明の残りの化合物は、標準法により、ピラゾール
アルコール２、アルデヒド11または酸12から、下の反応
図３に示すように、合成した。３−位置が不飽和側鎖で
置換されたピラゾール化合物は、以後特定的に説明しか
つ上の反応図に示すように、適当なウィッティッヒ試薬
（Wittig reagent）とアルデヒド11を反応させることに
よって調製された。Ｒ1〜Ｒ7、下の場合の文字および数
字は、上に反応図１および３について記載した通りであ
る。反応図３において、Ｒ＊は、示すように、３−［５
−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル］−エチレン基である。
ａ1．酢酸無水物／ピリジン、ａ2.2,2,6−トリメチル−
1,3−ジオキサン−４−オン;b.NaH、ヨウ化メチル;c.CH
2Ｎ2;d.NH2OH;e.臭化メチルマグネシウム;f.ピリジニウ
ムクロロホルメート;g.臭化ラウリルトリフエニルホス
ホニウム［BrPh3Ｐ（CH2）11CH3］塩化ベンジルトリフ
エニルホスホニウム［PhCH2 +PPh3Cl-］；（４−塩化メ
トキシカルボニルフエニル）−トリフエニルホスホニウ
ム［４−CO2MePhCH2Ｐ+Ph3Cl-］。
融点（mp）はトマス−フーバー（Thomas-Hoover）装
置で決定し、そして補正されていない。赤外（IR）スペ
クトルはベックマン装置IR−８分光光度計で記録し、そ
してセンチメートルの逆数で表わした。水素原子につい
ての核磁気共鳴吸収（NMR）スペクトルは、バリアン（V
arian）Ｔ−60AまたはIBM WP-100分光計で、内部標準と
してトリメチルシラン（TMS）を使用して示した溶媒中
で測定した。値はTMSの下の場におけるppmで表わす。か
っこ内の下線を施した水素は、かっこの直前の共鳴位置
に割当てた。EIおよびCIの質量スペクトルは、フィンニ
ガン（Finnigan）9500ガスクロマトグラフに連結したフ
ィンニガン1015Dの４部分から成る質量分析器またはフ
ィンニガンMAT8230二重集束高分解質量分析器で得た。
実施例１ ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒトロキシプ
ロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール
（２） ４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩［35.0グラム
（ｇ）、0.20モル］を、ピリジン（20ml）を含有するCH
3OH［50ミリリットル（ml）］に添加した。追加量のCH3
OH（25ml）を得られた濃厚なスラリーに添加した。１−
（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン−1,
3−ジオン（48.2g、0.20モル）を、そのまま、添加し、
次いでさらにCH3OH（25ml）を添加した。このスラリー
を室温で1.5時間攪拌し、その後この混合物を濃縮し、
そしてCHCl3（300ml）中に取った。このCHCl3溶液を1N
のHCl（300ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、
そして濃縮した。この油を熱ジエチルエーテル（Et
2Ｏ）（300ml）中で脱色［ノリト（Norit）した。このE
t2Ｏ溶液を冷却し、そしてEt2Ｏ（300ml）から結晶化す
ると、２（49.4g）が得られた。濾液から、追加の２
（9.28g）が得られた、合計の収率91％、融点87.5-88
℃。NMR（CDCl3）1.7-2.3（ｍ、2H、CH2CH 2CH2）、2.55
（brs、1H、OH）、2.80（ｔ、2H、Ｊ＝7Hz、CH2）、3.7
5（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz、CH2Ｏ）、3.77（ｓ、3H、OC
H3）、6.28（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.93（ABq、4H、Ｊ＝
12、９、４−OMe−Ｃ6Ｈ4）、6.9-7.3（ｍ、4H、４−Cl
−Ｃ6Ｈ4）;IR（KBr）3320、2920、1495;MS、m/e342
（Ｍ＋）、312、298（100％）； 分析： Ｃ19Ｈ19ClN2Ｏ2： 計算値:C、66.56、Ｈ、5.59、Ｎ、8.17 実測値:C、66.54、Ｈ、5.76、Ｎ、8.02。
下表１および２の1,5−ジアリール−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）ピラゾール類を製造するため、次の一
般手順を使用した。
適当なアリールヒドラジンまたはヒドラジン塩酸塩Ｂ
［10モルモル（Mm）］を、ピリジン（1ml）を含有する
メタノール（25ml）の溶液中に溶解した。適当な置換１
−アリール−1,3−ジオンＡ（10Mm）を単一の部分で混
合した。短時間で、混合物はわずかに加温し、暗色化
し、そして均質になった。周囲温度で２〜20時間攪拌し
た後、この反応混合物を次のようにして処理した：この
混合物を真空濃縮し、そして、ジエチルエーテル（250m
l）中に取った；このエーテル溶液を水性1N HCl（200m
l）で洗浄し、脱色し、乾燥（Na2SO4）し、セライト（c
elite）のパッドを通して濾過し、そして真空濃縮し
た。この粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル60、70-230メッシュ、約250g、およびエーテルに
よる溶離）により精製して所望の1,5−ジアリールピラ
ゾール（Ｉ）を得るが、あるいはクロマトグラフィーよ
らないで直接結晶化した。ある場合において、異性体の
1,3−ジアリール異性体が変化量で単離され、そしてカ
ラムからＩより前に溶離された。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが水素以外である化
合物を上の手順によって合成できる。例えば、アリール
ヒドラジンＢが3,4−ジメトキシフェニルヒドラジンで
あり、そして１−アリール−1,3−ジオンＡが3,4−ジク
ロロ−4,6−ジオキソヘキサン酸であるとき、５−（3,4
−ジクロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピラゾールが
得られる。
実施例２ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］プロピオン酸（12） アセトン（25ml）中のアルコール２［（0.92g、2.68
ミリモル（Mm）］の溶液に、2NのＨ2Cr2Ｏ7（ジョーン
ズ試薬）の溶液（3.02ml、6.04Mm）を10分の期間にわた
って滴々添加した。１時間攪拌した後、この反応溶液を
反応器の側面でクロムの沈殿からデカンテーションし
た。この反応溶液を真空濃縮し、そして酢酸エチル（Et
OAc）（100ml）中に取り、洗浄水が透明になるまで蒸留
Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして真空
濃縮した。Et2O:ヘキサンから結晶化すると、12（0.88
g、92％）が灰色結晶質固体、融点＝126-128℃、として
得られた。
NMR（CDCl3）2.7-3.2（ｍ、4H、−CH 2-CH 2−）、3.80
（ｓ、3H、−OCH 3）、6.30（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-
7.5（ｍ、8H、芳香族）、7.5-8.5（1H、−COOH）:IR（K
Br）1700;MS、m/e356（Ｍ＋）、312、311（100％）。
分析： Ｃ19Ｈ17ClN2Ｏ3： 計算値:C、63.95、Ｈ、4.80、Ｎ、7.85 実測値:C、63.82、Ｈ、4.92、Ｎ、7.72。
実施例３ ナトリウム３−［５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロパノ
エート一水和物（13） 酸12（1.0169g、2.85mM）に、1.00N NaOH溶液（2.85m
l、2.85mM）および蒸留Ｈ2Ｏ（15ml）を添加した。この
反応混合物を均質になるまで攪拌し、次いで凍結乾燥す
ると、13（1.08g、98％）が白色固体、融点＞300℃、と
して得られた。
NMR（CDCl3）2.3-3.2（ｍ、4H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4
（ｍ、8H、芳香族）;IR（KBr）3250、1640。
分析： Ｃ19Ｈ16ClN2NaO3・Ｈ2O: 計算値:C、57.51、Ｈ、4.57、Ｎ、7.06 実測値:C、57.19、Ｈ、4.33、Ｎ、6.98。
実施例４ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−３
−ピラゾリル］プロピオン酸（17） 化合物12の手順に従うが、２の代わりに化合物１を使
用すると、17（0.86g、68％）が白色固体、融点＝138-1
39℃、として得られた。
NMR（CDCl5）2.6-3.2（ｍ、4H、−CH 2-CH 2−）、6.30
（ｍ、4H、Ｃ4−Ｈ）、6.4-7.5（ｍ、10H、芳香族およ
び−COOH）;IR（KBr）3460、1740;MS、m/e326（Ｍ+）、
282、281（100％）。
分析 Ｃ10Ｈ15ClN2Ｏ2： 計算値:C、66.16、Ｈ、4.63、Ｎ、8.57 実測値:C、66.48、Ｈ、4.72、Ｎ、8.59。
実施例５ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルプロパンアミド（３） ０℃のテトラヒドロフラン（THF）（2ml）中の酸12
（0.99g、2.77mM）の溶液に、１滴のジメチルホルムア
ミド（DMF）および塩化オキサリル（0.29ml、33Mm）を
添加した。0.5時間後、冷却浴を除去し、そして攪拌を
さらに0.5時間続けた。この反応混合物を真空濃縮して
過剰の塩化オキサリルを除去し、そして12の酸塩化物を
THF（10ml）中に取った。
０℃のTHF、Ｈ2Ｏ（10ml:5ml）中のメチルヒドロキシ
アミン塩酸塩（0.35g、4.16mM）およびトリエチルアミ
ン（Et3Ｎ）（1.55ml、11.10mM）の溶液に、酸塩化物の
THF溶液を５分の期間にわたって滴々添加した。冷却浴
を除去し、そして反応混合物を１時間攪拌し、EtOAcで1
00mlに希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過
し、そして真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
［ベイカー（Baker）シリカゲル、45g］にかけ、EtOAc
で溶離し、次いでEt2Ｏから結晶化すると、純粋な３
（0.70g、65％）、融点113-115℃、が得られた。酢酸エ
チルからさらに再結晶化すると、白色の結晶質固体、融
点125-126℃、が得られた。
NMR（CDCl3）2.7-3.5（ｍ、4H、−CH 2-CH 2−）、3.18
（広いｓ、3H、−Ｎ−CH 3）、3.83（ｓ、3H、−OC
H 3）、6.30（ｍ、4H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳
香族）、10.67（広いｓ、1H、−Ｎ−OH）;IR（KBr）316
0、1640;MS、m/s385（Ｍ+）、282、281（100％）。
分析： Ｃ20Ｈ20ClN3Ｏ3： 計算値:C、62.25、Ｈ、5.22、Ｎ、10.89 実測値:C、62.60、Ｈ、5.18、Ｎ、10.82。
表２″の1.5−ジアリール−３−ピラゾールの調製の
ため、次の一般手順を使用した。
Et3Ｎ（0.2モル）を含有するメタノール（750ml）中
の表２″−APからの適当な６−アリール−4,6−ジケト
ヘキサン酸（0.1モル）の混合物を、４−メトキシフェ
ニルヒドラジン塩酸塩（17.4g、0.1モル）で室温におい
て１時間処理した。この反応がこの時点において完結し
ない場合、それを完結まで還流させる。得られた暗色化
溶液を真空蒸発し、そしてEt2Ｏ（700ml）中に取った。
このエーテル溶液を水性1N HCl（350ml）で洗浄し、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、脱色し、真空蒸発
させ、そしてEt2Ｏから再結晶化する。
表２″の化合物を後述のように適当な4,6−ジケトヘ
キサン酸から直接合成した。
６−アリール−4,6−ジケトヘキサン酸の合成 表２″−APの化合物は次の一般手順により合成した。
無水THF（250ml）およびジイソプロピルアミン（14ml、
0.1モル）を含有する反応器に、窒素の雰囲気中で０℃
において攪拌しながらｎ−BuLi（1.6モル、62.5ml、0.1
モル）を注射器により添加した。次いで、この反応器を
−78℃に冷却した。あるいはリチウムヘキサメチルジシ
ラジド（0.1モル）を、リチウムジイソプロピルアミド
の代わりに使用できる。
無水THF（50ml）中の適当に置換したアセトフェノン
（0.1モル）を添加し、そして得られた溶液を−78℃に
おいて30分間攪拌し、そしてTHF（100ml）中のコハク酸
無水物（4.0g、0.04モル）を注射器で添加した。この溶
液を−78℃Ｃえ１時間攪拌し、室温に１時間加温し、そ
して５％のHCl（250ml）中に注入した。この混合物をEt
2Ｏ（２×300ml）で抽出し、そして一緒にしたエーテル
抽出液を10％のNaOH（100ml）で抽出した。このNaOH層
を分離し、4H HClで酸性にし、そしてEt2Ｏ（２×300m
l）で再び抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥（Na2
SO4）し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残留
物を適当な溶媒から再結晶化すると、表２″−APの化合
物が得られた。
実施例６ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルプロパンアミドのナトリウム塩一水和物（3a） ヒドロキサム酸３（0.6052g、1.57mM）に、1.00N NaO
H溶液（1.57ml、1.57mM）および蒸留Ｈ2Ｏ（3ml）を添
加した。この反応混合物を10分間攪拌し、その時それは
均質であった。凍結乾燥すると、3a（0.67g、97％）が
白色の吸湿性固体、融点＝100-110℃（分解）、として
得られた。
NMR（CD3OD）2.3-3.4（ｍ、4H、−CH 2-CH 2−）、2.92
（広いｓ、3H、−NCH 3）、3.78（ｓ、3H、−OCH 3）、6.
47（ｍ、4H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.6（ｍ、8H、芳香族）;I
R（KBr）3420、1600;MS、m/e384（Ｍ−Na）。
分析： Ｃ20Ｈ19ClN3NaO3： 計算値:C、56.40、Ｈ、4.97、Ｎ、9.87 実測値:C、56.24、Ｈ、4.53、Ｎ、9.70。
実施例７ Ｏ−［２−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］エチル−カルボ
ニル］−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（53） 化合物３を合成する手順を24倍規模で反復した。
粗製反応混合物をクロマトグラフィー（メルク・シリ
カゲル60、230-400メッシュ、150g）にかけ、CH3OH:CHC
l3（3:97）で溶離し、３をより極性に劣る成分（2.5g、
Rf＝0.18）との混合物から分離した。
この混合物をクロマトグラフィー（メルク・シリカゲ
ル60、230-400メッシュ、75g）にかけ、Et2Ｏで溶離
し、そしてEt2O:ヘキサンから結晶化すると、53（0.81
g、3.7％）が白色結晶質固体、融点＝80-81℃（鋭
い）、として得られた。
NMR（CDCl3）2.83（ｄ、3H、Ｊ＝7.5Hz、−NHCH 3）、
2.3-3.3（ｍ、4H、−CH 2-CH 2−）、3.83（ｓ、3H、−OC
H 3）、6.33（ｍ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、4H、芳
香族）、7.55（ｑ、Ｊ＝7.5Hz、1H、−NHCH3）;IR（KB
r）3200、1740;MS（20eV EI）、m/e356、339（100
％）、311、297。
分析： Ｃ20Ｈ20ClN3Ｏ3： 計算値:C、62.25、Ｈ、5.22、Ｎ、10.89 実測値:C、62.31、Ｈ、5.21、Ｎ、10.88 実施例８ Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４−クロロフェニ
ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリ
ル］−プロパンアミド（66） 実施例５の手順に従うが、メチルヒドロキシルアミン
の代わりにグリシンを使用すると、66（1.98g、67.4
％）が、白色結晶質固体、融点＝185.5-187.5℃、とし
て得られた。
NMR（DMSO−ｄ6）2.4-2.7（ｍ、2H、−CH 2CH2CON−）、
2.7-3.0（ｍ、2H、−CH2CH 2CON−）、3.78（ｓ、3H、−
OCH 3）、3.78（ｄ、Ｊ＝5.5Hz、2H、−NHCH2COOH）、6.
53（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.6（ｍ、8H、芳香族）、
8.29（広いｔ、Ｊ＝5.5Hz、1H、−CONH-CH2COOH）;IR
（KBr）3360、1725、1665;MS、m/e413（Ｍ+）、311（10
0％）。
分析： Ｃ21Ｈ20ClN3Ｏ7： 計算値:C、60.94、Ｈ、4.87、Ｎ、10.15 実測値:C、60.64、Ｈ、4.87、Ｎ、10.01。
実施例９ ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−３
−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパン
アミド（67） 実施例５に記載する手順に従うが、化合物12の代わり
に化合物17を使用すると、67（1.24g、78.0％）が白色
結晶質固体、融点＝155-156.5℃として得られた。
NMR（CDCl3）δ2.5-3.5（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.2
0（ｓ、3H、−NH（CH 3）OH）、6.33（ｍ、1H、Ｃ
4Ｈ）、7.0-7.7（ｍ、9H、芳香族）、10.37（広いｓ、1
H、−Ｎ（CH3）OH）;IR（KBr）:3120、1750;MS、m/e355
（Ｍ+）、309（100％）。
分析： Ｃ19Ｈ18ClN3Ｏ2： 計算値:C、64.13、Ｈ、5.10、Ｎ、11.81 実測値:C、64.17、Ｈ、5.45、Ｎ、11.51。
実施例10 ３−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルプロパンアミド（45） 実施例５に記載する手順に従うが、化合物12の代わり
に化合物30を使用すると、45（1.21g、83％）が灰色結
晶質固体、融点＝151-154℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.7-3.5（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.20
（広いｓ、3H、−NCH 3）、3.83（ｓ、8H、−OCH3）、6.
30（ｍ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳香族）、
10.4-10.9（広いｓ、1H、−NOH）;IR（KBr）:3140、165
0;MS（20eV EI）、m/e369（Ｍ+、340、323（100％）。
Ｃ20Ｈ20FN3Ｏ3： 計算値:C、65.03、Ｈ、5.46、Ｎ、11.38 実測値:C、64.87、Ｈ、5.59、Ｎ、11.05 実施例11 実施例５に記載する手順に従い、次の化合物を合成し
た。
実施例12 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシプロ
パンアンミド（29） ０℃のTHF（20ml）中の酸12（0.29g、2.72mM）の溶液
に、１滴のDMF（触媒）および塩化オキサリル（0.28m
l、3.26mM）を添加した。0.5時間後、冷却浴を除去し、
そして攪拌を0.5時間続けた。この反応混合物を真空濃
縮して過剰の塩化オキサリルを除去し、そして酸12の残
留する粗製酸塩化物をTHF（10ml）中に取った。
０℃のTHF:H2Ｏ（10ml:5ml）中のヒドロキシルアミン
塩酸塩（0.28g、4.08mM）およびEt3Ｎ（1.52ml、10.9m
M）の溶液に、粗製酸塩化物の溶液を５分の期間にわた
って滴々添加した。冷却浴を除去し、そして反応混合物
を１時間攪拌し、EtOAcで100mlの体積に希釈し、Ｈ2Ｏ
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして真空濃縮
した。Et2Ｏから結晶化すると、29（0.88g、87％）が白
色結晶質固体、融点＝154-156℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.4-3.4（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.80
（ｓ、3H、−OCH 3）、6.30（ｍ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.3-
7.5（ｍ、9H、芳香族および−NH−）;IR（KBr）:3260、
1665;MS、m/e371（Ｍ+）、353、339、311、298（100
％）。
Ｃ19Ｈ18ClN3Ｏ3： 計算値:C、61.37、Ｈ、4.88、Ｎ、11.30 実測値:C、61.36、Ｈ、5.05、Ｎ、10.97。
実施例13 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−tert−ブチルヒ
ドロキシプロパンアミン（57）および３−［５−（４−
クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３
−ピラゾリル］−Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアミド（58） ０℃のTHF（30ml）中の酸12（0.99g、2.77mM）の溶液
に、１滴のDMFおよび塩化オキサリル（0.29ml、3.33m
M）を添加した。0.5時間攪拌した後、冷却浴を除去し、
そして攪拌を0.5時間続けた。この反応混合物を10mlの
体積に真空濃縮し、０℃のTHF:H2Ｏ（12ml:6ml）中のＮ
−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン（HCl）（0.52
g、4.16mM）およびEt3Ｎ（1.56ml、11.1mM）の溶液に滴
々添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、EtOAcで1
00mlに希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過
し、そして真空濃縮した。残留物を0.72mMの規模の同様
な実験からのものと一緒にした。
クロマトグラフィー（メルク・シリカゲル60;230-400
メツシュ、72g）にかけ、Et2O:ヘキサン（4:1）で溶離
すると、これを冷Et2O:ヘキサンから結晶化すると57
（1.19g、51％）が白色結晶質固体、融点＝73-74.5℃、
として得られ、そしてEtOAc:Et2Ｏから再結晶化すると5
8（0.63g、27％）が白色結晶質固体、融点＝137-138℃
として得られた。
化合物57、NMR（CDCl3）1.10（ｓ、9H、−Ｃ（C
H 3）3）、2.7-3.4（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.80（ｓ、
3H、−OCH 3）、6.32（ｍ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.5
（ｍ、8H、芳香族）;IR（KBr）3480、1730;MS（20eV E
I）、m/e339（100％）311、297。
Ｃ23Ｈ26ClN3Ｏ3： 計算値:C、64.55、Ｈ、6.12、Ｎ、9.82 実測値:C、64.41、Ｈ、6.19、Ｎ、9.71。
化合物58、NMR（CDCl3）1.25（ｓ、9H、−Ｃ（C
H 3）3）、2.7-3.4（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.83（ｓ、
3H、−OCH 3）、6.33（ｍ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.5
（ｍ、8H、芳香族）;IR（KBr）3460、3130、1620、159
0;MS（20eV EI）、m/e427（Ｍ+）、339（100％）311、2
97。
Ｃ23Ｈ20ClN3Ｏ3： 計算値:C、64.55、Ｈ、6.12、Ｎ、9.82 実測値:C、64,62、Ｈ、6.38、Ｎ、9.72。
実施例14 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］プロパナール（11） CH2Cl2（500ml）中のピリジニウムクロロクロメート
（10.02g、46.5mM）の懸濁液に、アルコール２（5.09
g、15.5mM）を添加した。一夜攪拌した後、この反応混
合物を約200mlに真空濃縮し、そしてEt2Ｏで１リットル
に希釈した。この溶液をセライトで濾過し、そして濾過
ケークをEt2Ｏ（２×200ml）で洗浄した。濾液および洗
浄液を一緒にし、そして真空濃縮した。残留物をクロマ
トグラフィー（120g、ベイカー・シリカゲル）にかけ、
Et2O:ヘキサン（2:1）で溶離し、Et2Ｏから結晶化する
と、11（0.88g、17％）が白色結晶質固体、融点＝101-1
02℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.8-3.2（ｍ、4H、−CH 2CH 2CHO）、3.85
（ｓ、3H、−OCH 3）、6.32（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-
7.4（ｍ、8H、芳香族）、9.93（ｔ、Ｊ＝1Hz、1H、−CH
O）;IR（KBr）1715;MS、m/e340（Ｍ+）、312（100
％）。
分析： Ｃ19Ｈ17ClN2Ｏ2： 計算値:C、66.96、Ｈ、5.03、Ｎ、8.22 実測値:C、66.72、Ｈ、5.12、Ｎ、8.13。
実施例15 ナトリウム８−［５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−５
（Ｚ）−オクテノエート（32） ＋５℃のTHF（125ml）中のヘキサメチルジシラザン
（5.25ml）の溶液に、1.46モルのｎ−ブチルリチルム
（ｎ−BuLi）（16.3ml、23.8mM）を添加した。15分後に
冷却浴を除去し、そして臭化（４−カルボキシブチル）
トリフェニルホスホニウム（5.17g、11.7mM）を添加し
た。攪拌を45分観続け、そしてアルデヒド11（3.61g、1
0.6mM）を添加した。１時間攪拌した後、この反応溶液
をEtOAcで600mlの体積に希釈し、そしてＨ2Ｏ（２×200
ml）で抽出した。抽出液を一緒にし、3N HClで酸性に
し、そしてEtOAc（２×200ml）で抽出した。EtOAc抽出
液を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして真空
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ベイカー・シ
リカゲル、160g）にかけ、Et2Ｏで溶離すると、酸（3.3
9g、75％）が透明な黄色油として得られた。
この純粋な酸（0.57g、1.34mM）に、1.00N NaOH溶液
（1.34ml、1.34mM）および少量の水を添加した。一夜攪
拌した後、この反応溶液を凍結乾燥すると、32（0.60
g、95％）が白色結晶質固体として得られた。
酸、NMR（CDCl3）1.4-3.1（ｍ、10H、−CH 2CH 2CH＝CH
（CH 2）3COOH）、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、5.2-5.7
（ｍ、2H、−CH＝CH−）、6.33（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、
6.7-7.5（ｍ、8H、芳香族）;MS（20eV EI）、m/e426
（Ｍ＋２）、424（Ｍ+）、365、351、337、298（100
％）。
化合物32、NMR（CD3OD）1.4-3.1（ｍ、10H、−CH 2CH 2
CH＝CH（CH 2）3−）、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、5.2-5.
7（ｍ、2H、−CH＝CH−）、6.45（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、
6.7-7.5（ｍ、8H、芳香族）;IR（KBr）3440、1565;MS、
m/e423（Ｍ−Na）。
分析： Ｃ24Ｈ24ClN2NaO2（1.25H2Ｏ）： 計算値:C、61.40、Ｈ、5.69、Ｎ、5.97 実測値:C、61.60、Ｈ、5.46、Ｎ、5.51。
実施例16 ８−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−５（Ｚ）−オクテンアミド（41） 実施例５に記載する手順に従い、12の代りに酸を使用
すると、41（0.94g、62％）が透明の無色油として得ら
れた。
NMR（CDCl3）1.5-3.5（ｍ、14H、−（CH 2）2−CH＝CH
−（CH 2）3CON（CH 3）OH、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、5.
3-5.7（ｍ、−CH＝CH−、2H）6.30（ｓ、1H、Ｃ4−
Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳香族）;IR（純粋）:3160、1
630;MS（20eV EI）、m/e455（Ｍ＋２）、453（Ｍ+）、4
07、379、365、298（100％）。
分析： Ｃ25Ｈ28ClN3Ｏ3： 計算値:C、66.14、Ｈ、6.22、Ｎ、9.26 実測値:C、66.78、Ｈ、6.55、Ｎ、8.93。
実施例17 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−N,N−ジエチルプロ
パンアンミド（28） ０℃のTHF（25ml）中の酸12（1.01g、2.83mM）の溶液
に、１滴のADMFおよび塩化オキサリル（0.30ml、3.40m
M）を添加した。0.5時間後、冷却浴を除去し、そして攪
拌を0.5時間続けた。この反応混合物を真空濃縮して過
剰の塩化オキサリルを除去し、そして残留する酸塩化物
をTHF（25ml）で希釈し、そして０℃に冷却した。この
溶液にジエチルアミン（1.17ml、11.32mM）を５分の期
間にわたって滴々添加した。１時間攪拌した後、反応混
合物をEt2Ｏで100mlに希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（M
gSO4）し、濾過し、そして真空濃縮した。Et2Ｏから結
晶化すると、28（0.98g、84％）が黄色結晶質固体、融
点＝111-112℃、として得られた。
NMR（CDCl3）1.13-1。17（2t、Ｊ＝7Hz、6H、−Ｎ（CH2
CH 3）2）、2.5-3,8（ｍ、8H、−CH 2CH 2−および−Ｎ（C
H 2CH3）2）、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、6.30（ｓ、1H、
Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳香族）;IR（KBr）163
0;MS（20eV EI）、m/e411（Ｍ+）、311（100％）。
分析： Ｃ23Ｈ26ClN3Ｏ2： 計算値:C、67.06、Ｈ、6.36、Ｎ、10.20 実測値:C、67.14、Ｈ、6.34、Ｎ、9.95。
実施例18 表３の化合物 実施例17の手順に従うが、ジエチルアミンの代わりに
NH4OH、４−アミノフェノール、O,N−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩、２−アミノフェノール、２−アミノ
チオフェノール、２−アミノピリジンおよびエタノール
アミンを使用すると、表３に記載する化合物が得られ
た。
さらに、実施例17の手順に従い、次の化合物が合成さ
れた。
実施例19 表４の化合物 実施例17の手順に従うが、酸12の代わりに酸を使用
し、そして酸塩化物をNH4OHおよびジエタノールアミン
と反応させると、表４のアミドがそれぞれ得られた。
実施例20 ３−（３−アセトキシフェニル）−５−（４−クロロフ
ェニル）−１−フェニルピラゾール（７） 化合物１（1.00g、3.20mM）、酢酸無水物（1.0ml、11
mM）、ピリジン（1.0ml、12mM）およびCH2Cl2（30ml）
を混合し、このようにして形成した混合物を室温で一夜
攪拌し、Ｈ2Ｏ（150ml）中に注入し、そしてCH2Cl2（25
ml）で抽出した。この抽出液を乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、そして濃縮すると、油（1.1g）が得られた。クロマ
トグラフィー（シリカゲル60;70-230メッシュ、150g）
にかけ、そしてEt2Ｏで溶離すると、1.10g（94％）の７
が無色油として得られた。
NMR（CDCl3）2.05（ｓ、3H、CH3CO）、1.8-2.4（ｍ、
2H、−CH2CH 2CH2）、2.8（離れたｔ、Ｊ＝約8Hz）、CH2
−）、4.2（ｔ、2H、Ｊ＝６、CH2Ｏ）、6.32（ｓ、1H、
Ｃ4−Ｈ）、7.1-7.5（ｍ、9H、芳香族）;IR（KBr）（純
粋）2970、1740、1600;MS、m/e354（Ｍ+）、311、281、
268（100％）。
分析： Ｃ20Ｈ19ClN2Ｏ2： 計算値:C、67.69、Ｈ、5.40、Ｎ、7.89 実測値:C、67.78、Ｈ、5.36、Ｎ、8.07。
実施例21 Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピルメチル
エステル（29） ＋５℃のTHF（10ml）中のNaH（60％の油懸濁液の0.13
5g、3.37mM）の懸濁液に、THF（20ml）中の２（1.05g、
3.06mM）の溶液を添加した。30分間攪拌した後、ヨウ化
メチル（MeI）（0.21ml、3.37mM）を添加し、この反応
混合物を一夜攪拌した。CH3OHで急冷した後、この反応
混合物を真空濃縮し、残留物をEtOAc中に取り、Ｈ2Ｏで
洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして真空濃縮し
た。クロマトグラフィー（ベイカー・シリカゲル、60
g）にかけ、Et2Ｏで溶離すると、24（0.98g、90％）が
透明黄色油として得られた。
NMR（CDCl3）1.8-2.4（ｍ、2H、−CH2CH 2CH2OCH3）、
2.6-3.0（ｍ、2H、−CH 2CH2CH2OCH3）、3.35（ｓ、3H、
−CH2OCH 3）、3.48（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H、−CH2CH 2OC
H3）、3.78（ｓ、3H、芳香族−OCH 3）、6.28（ｓ、1H、
Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳香族）;IR（純粋）125
0、830;MS、m/e357（Ｍ＋１、100％）、323、298。
分析： Ｃ20Ｈ21ClN2Ｏ2： 計算値:C、67.31、Ｈ、5.93、Ｎ、7.85 実測値:C、67.15、Ｈ、6.07、Ｎ、7.77。
実施例22 ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒトロキシブ
チル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（2
0） ０℃のEt2Ｏ（15ml）中の臭化メチルマグネシウム（M
eMgBr）の溶液に、Et2Ｏ（70ml）中のアルデヒド11（1.
60g、4.69mM）の溶液を30分の期間にわたって滴々添加
した。１時間攪拌した後、この反応混合物を飽和水性NH
4Cl溶液で急冷した。この反応混合物をEtOAcとＨ2Ｏと
の間に分配した。EtOAc溶液を乾燥（MgSO4）し、濾過
し、そして真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
（65g、ベイカー40gmシリカゲル）にかけ、Et2Ｏで溶離
すると、20（1.33g、79％）が透明淡黄色油として得ら
れた。
NMR（CDCl3）1.25（ｄ、Ｊ＝6Hz、3H、−CH（OH）−C
H 3）、1.6-2.2（ｍ、2H、−CH 2−CH（OH）−）。2.2-2.
8（ｍ、1H、−OH）、2.83（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H、CH 2）、
3.78（ｓ、3H、−OCH 3）、3.7-4.2（ｍ、1H、−CH2-CH
（OH）−CH3）、6.27（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4
（ｍ、8H、芳香族）;IR（純粋）3380;MS、m/e356
（Ｍ+）、341、312、311、298（100％）。
分析： Ｃ20Ｈ21ClN2Ｏ2： 計算値:C、67.31、Ｈ、5.93、Ｎ、7.85 実測値:C、67.38、Ｈ、6.35、Ｎ、7.61。
実施例23 ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（３−オキソブチル）ピラゾール（23） CH2Cl2（20ml）中のピリジニウムクロロクロメート
（3.65g、16.93mM）の懸濁液に、CH2Cl2（15ml）中のア
ルコール20（3.02g、8.46mM）を添加した。４時間攪拌
した後、この反応溶液をクロムの沈殿からデカンテーシ
ョンし、この沈殿をEtOAc（２×150ml）で洗浄した。反
応溶液および洗液を一緒にし、フロロシル（florosil）
で濾過し、そして真空濃縮した。クロマトグラフィー
（125g、ベイカーgmシリカゲル）にかけ、Et2O:ヘキサ
ン（100％のEt2Ｏに対して1:1）で溶離し、Et2O:ヘキサ
ンから結晶化すると、23（2.09g、70％）が白色結晶質
固体、融点＝85-86℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.20（ｓ、3H、−CO−CH 3）、2.7-3.2
（ｍ、4H、−CH 2CH2−）、3.78（ｓ、3H、−OCH 3）、6.
25（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳香族）;I
R（KBr）1715;MS、m/e355（Ｍ＋１）、321、311。
分析： Ｃ20Ｈ19ClN2Ｏ2： 計算値:C、67.70、Ｈ、5.40、Ｎ、7.90 実測値:C、67.41、Ｈ、5.24、Ｎ、7.90。
実施例24 ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒトロキシ−
３−メチルブチル）−１−（４−メトキシフェニル）ピ
ラゾール（24） ０℃のTHF（15ml）のMeMgBr（3.2モルの1.32ml、4.23
mM）の溶液に、THF（25ml）中のケトン23（1.00g、2.82
mM）の溶液を20分の期間にわたって滴々添加した。１時
間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、E
t2Ｏで100mlの体積に希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（Na
2SO4）し、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をクロ
マトグラフィー（ベイカー・シリカゲル、45g）にか
け、Et2Ｏで溶離すると、27（0.68g、80％）が無色油と
して得られた。
NMR（CDCl3）1.30（ｓ、6H、−Ｃ（CH 3）2OH）、1.7-
2.2（ｍ、2H、CH 2C-OH）、2.2-2.7（広いｓ、1H、−O
H）、2.7-3.1（ｍ、2H、CH 2）、3.78（ｓ、3H、−OC
H 3）、6.25（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.6-7.4（ｍ、8H、芳
香族）;IR（純粋）3390、1250;MS（20eV EI）、m/e370
（Ｍ+）、355、312（100％）、311、298。
分析： Ｃ21Ｈ23ClN2Ｏ2： 計算値:C、67.01、Ｈ、6.25、Ｎ、7.55 実測値:C、67.80、Ｈ、6.30、Ｎ、7.24。
実施例25 ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−オキシイミノ
プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール
（26） EtOH（30ml）中のアルデヒド11（1.00g、2.93mM）の
溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.31g、4.40mM）
およびピリジン（0.47g、5.87mM）を添加した。室温で
一夜攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を
CH2Cl2中に取り、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
濾過し、および真空濃縮した。Et2O:ヘキサンから結晶
化すると、26（0.67g、64％）が白色結晶質固体、融点1
34-135℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.3-3.3（ｍ、5H、−CH 2CH 2−および＝
Ｎ−OH）、3.78（ｓ、3H、−OCH 3）、6.30（ｓ、1H、Ｃ
4−Ｈ）、6.5-7.4（ｍ、9H、芳香族および−CH2−CH＝
Ｎ−OH）;IR（KBr）3210;MS（20eV EI）、m/e355
（Ｍ+）、338（100％）、311、297。
分析： Ｃ19Ｈ18ClN3Ｏ2： 計算値:C、64.13、Ｈ、5.10、Ｎ、11.81. 実測値:C、63.79、Ｈ、4.93、Ｎ、11.53。
実施例26 ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−［３（Ｚ）−ヘキサデセニル］ピラゾール
（33） ＋５℃のTHF（30ml）中のヘキサメチルジシラザン
（0.70ml、3.34mM）の溶液に、1.55モルのｎ−BuLi（1.
97ml、3.05mM）を添加した。冷却浴を除去し、そして15
分後、臭化トリデシルトリフェニルホスホニウム（1.68
g、3.20mM）を添加した。0.5時間攪拌した後、アルデヒ
ド11（0.99g、2.90mM）を添加し、この反応混合物をさ
らに30分間攪拌し、そして真空濃縮した。残留物をEt
2O:ヘキサン（1:1）中に取り、濾過し、そして真空濃縮
すると、33（1.42g）が得られた。クロマトグラフィー
（ベイカー・シリカゲル、55g）にかけ、Et2O:ヘキサン
（1:2）で溶離すると、33（0.95g、65％）が透明油とし
て得られた。
NMR（CDCl3）0.7-3.1（ｍ、29H、−CH 2CH 2CH＝CH（CH
2）11CH 3）、3.80（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.6-7.5（ｍ、
8H、芳香族）;IR（純粋）2940、2860;MS（20eV EI）、
5.8（Ｍ＋２）、449、351、338、298（100％）。
分析： Ｃ32Ｈ43ClN2O: 計算値:C、75.78、Ｈ、8.55、Ｎ、5.52 実測値:C、75.54、Ｈ、9.03、Ｎ、5.44。
実施例27 ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−［４−フェニル−３（Ｅ）−ブテニル］ピ
ラゾール（14）および５−（４−クロロフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）−３−［４−フェニル−３
（E,Z）−ブテニル］ピラゾール（15） CH2Cl2（40ml）中のピリジニウムクロロクロメート
（6.29g、29.2mM）の懸濁液に、CH2Cl2（30ml）中のア
ルコール（5.00g、14.6mM）を添加した。４時間攪拌し
た後、反応溶液を反応器の側面でクロム残留物からデカ
ンテーションした。この残留物をEtOAc（２×200ml）で
洗浄し、そして洗液を反応溶液と一緒にし、フロルシル
で濾過し、そして真空濃縮した。Et2Ｏから結晶化する
と、二量体のエステル16で汚染された粗製アルデヒド11
（4.20g、84％）が得られた。
＋10℃の乾燥THF（50ml）中のヘキサメチルジシラザ
ン（1.07ml、5.06mM）の溶液に、ｎ−BuLi（2.98ml、4.
62mM）を添加した。冷却浴を除去し、そして15分後、塩
化ベンジルトリフェニルホスホニウム（1.88g、4.84m
M）を添加した。45分後、THF（10ml）中の粗製アルデヒ
ド11（1.50g、4.40mM）を添加し、反応混合物をさらに3
0分間攪拌し、そして真空濃縮した。残留物をEt2Ｏ（15
0ml）中に取り、濾過し、そして真空濃縮した。
この残留物をクロマトグラフィー（ベイカー・シリカ
ゲル、85g）にかけ、Et2O:ヘキサン（100％のEt2Ｏに対
して1:1）で溶離すると、Ｅオレフィン14、E/Zオレフィ
ン15および二量体のエステル16が得られた。化合物14を
Et2O:ヘキサンから結晶化した。すべての生成物を、ア
ルデヒド11の2.93mMの規模の同一手順を使用する同等の
実験のものと一緒した。これによりＥオレフィン14（1.
33g、44％）が白色結晶質固体、融点＝93-95℃、とし
て、混合E/Zオレフィン15、7:3 Z:E（1.12g、37％）が
透明無色油として；および二量体16（0.40g、8.0％）が
得られた。
化合物14、NMR（CDCl3）2.4-3.2（ｍ、4H、−CH 2CH 2
−）、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、6.2-6.7（ｍ、2H、−C
H＝CH−）、6.30（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.6（ｍ、1
3H、芳香族）;IR（KBr）1245;MS、m/e414（Ｍ+）、31
0、297（100％）。
分析： Ｃ26Ｈ23ClN2O: 計算値:C、75.26、Ｈ、5.59、Ｎ、6.75 実測値:C、75.45、Ｈ、5.77、Ｎ、6.77。
化合物15、NMR（CDCl3）2.5-3.2（ｍ、4H、−CH 2CH 2
−）、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、5.5-6.7（ｍ、2H、−C
H＝CH−）、6.30（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.6（ｍ、1
3H、芳香族）;IR（純粋）1250;MS、m/e414（Ｍ+）、31
0、297（100％）。
分析： Ｃ26Ｈ23ClN2O: 計算値:C、75.26、Ｈ、5.59、Ｎ、6.75 実測値:C、75.86、Ｈ、5.96、Ｎ、6.61。
実施例28 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］プロピル３−［５−
（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル］プロパノエート（16） ０℃のTHF（10ml）中のカルボン酸12（0.40g、1.12m
M）の溶液に、１滴のDMFおよび塩化オキサリル（0.12m
l、1.35mM）を添加した。15分間攪拌した後、冷却浴を
除去し、そして攪拌を１時間続けた。反応混合物を真空
濃縮し（過剰の塩化オキサリルを除去するため）、THF
（10ml）中に取り、そして０℃に冷却した。この溶液に
アルコール２（0.38ml、1.12mM）およびEt3Ｎ（0.47m
l、3.36mM）を添加した。15分後、冷却浴を除去し、そ
して攪拌を１時間続けた。反応混合物をEt2Ｏで50mlに
希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そ
して真空濃縮した。クロマトグラフィー（ベイカー・シ
リカゲル、45g）にかけ、Et2O:ヘキサン（9:1）で溶離
すると、16（0.88g、87％）が白色準固体として得られ
た。
NMR（CDCl3）1.8-2.4（ｍ、2H、−CH2CH 2CH2−）、2.
5-3.3（−CH 2-CH2CH2OCOCH 2CH 2−）、3.80（ｔ、Ｊ＝6.
5Hz、2H、−CH2CH 2OCO−）、6.27＋6.33（2s、2H、２×
Ｃ4−Ｈ）、6.5-7.5（ｍ、16H、芳香族）;IR（KBr）173
0;MS（DCI）、681（Ｍ＋１）、325。
分析： Ｃ38Ｈ34Cl2Ｎ4Ｏ4： 計算値:C、66.96、Ｈ、5.03、Ｎ、8.22 実測値:C、66.60、Ｈ、4.90、Ｎ、7.83。
実施例29 ３−［４−（４−カルボメトキシフェニル）−３（Ｅ）
−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）ピラゾール（25） ＋５℃のTHF（50ml）中のヘキサメチルジシラザン
（1.08ml、5.13mM）の溶液に、ｎ−BuLi（1.55モルの3.
02ml、4.68mM）を添加した。15分後、塩化（４−カルボ
メトキシフェニル）トリフェニルホスホニウム（2.19
g、4.91mM）を添加し、そして冷却浴を除去した。30分
後、THF（10ml）中のアルデヒド11（1.52g、4.46mM）を
添加し、そしてこの反応混合物をさらに0.5時間攪拌し
た．反応混合物を真空濃縮し、そしてクロマトグラフィ
ー（ベイカー・シリカゲル、80g）にかけ、Et2O:ヘキサ
ン（100％のEt2Ｏに対して1:1）で溶離すると、25が得
られた。Et2Ｏから再結晶化すると、25（1.10g、48％）
が白色結晶質固体、融点＝126-128℃、として得られ
た。
NMR（CDCl3）2.5-3.1（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.80
（ｓ、3H、−OCH 3）、3.90（ｓ、3H、−COOCH 3）、5.8-
6.7（ｍ、2H、−CH＝CH−、6.30（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、
6.7-8.2（ｍ、12H、芳香族）;IR（KBr）1725;MS、m/e47
2（Ｍ+）、441、297（100％）。
分析： Ｃ28Ｈ25ClN2Ｏ3： 計算値:C、71.10、Ｈ、5.33、Ｎ、5.92 実測値:C、71.30、Ｈ、5.22、Ｎ、5.97。
実施例30 メチル３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピオエート
（19） ０℃のEt2Ｏ（10ml）およびCH2Cl2（15ml）中の酸12
（0.98g、2.75mM）の溶液に、Et2Ｏ中のCH2Ｎ2溶液（Ｎ
−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素、40％KOH/Et2Ｏから調製
した）を、持続する黄色が反応混合物に観察されるま
で、添加した。この反応混合物を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、そして真空濃縮した。Et2O:ヘキサンから結晶化
すると、19（0.85g、83％）が白色結晶質固体、融点＝1
17-118℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.5-3.4（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.70
（ｓ、3H、−COOCH 3）、3.80（ｓ、3H、−OCH 3）、6.28
（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-7.4（ｍ、8H、芳香族）;IR
（KBr）1730;MS、m/e370（Ｍ+）、339、311（100％）。
分析： Ｃ20Ｈ19ClN2Ｏ3： 計算値:C、64.77、Ｈ、5.16、Ｎ、7.56 実測値:C、64.47、Ｈ、5.15、Ｎ、7.65。
実施例31 ３−（３−アセトアセトキシプロピル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾ
ール（59） ５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒトロキシ
プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール
（1.71g、0.005モル）および2,2,6−トリメチル−1,3−
ジオリセン−４−オン（0.71g、0.005モル）を、100ml
のキシレン中に溶解した。この溶液を16時間還流させ
た。その時、溶液を室温に冷却し、そして真空濃縮する
と、黄色油が得られた。この油をシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけると、59（1.7g、80％）が
淡黄色油として得られた。
NMR（CDCl3）1.8-2.4（ｍ、2H、CH2CH 2CH 2CH2）、2.1
（ｓ、3H、COCH 3）、2.8（ｔ、2H、Ｊ＝7Hz、CH2）、
３。48（ｓ、2H、COCH 2CO）、3.85（ｓ、3H、OCH 3）、
4.25（ｔ、2H、Ｊ＝7Hz、CH2OCO）、6.25（ｓ、1H、Ｃ4
−Ｈ）、6.9（ｄ、2H、Ｊ＝8Hz、２芳香族Ｈ）、7.0-7.
4（ｍ、6H、芳香族Ｈ）;IR（純粋）1750、1725;MS、m/e
426（Ｍ+）、341。
分析： Ｃ23Ｈ23ClN2Ｏ4： 計算値:C、64.71、Ｈ、5.43、Ｎ、６。56 実測値:C、64.97、Ｈ、5.67、Ｎ、6.13。
実施例32 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］プロピルアミン（96） THF（15ml）中のLiAlH4（0.13g、3.5mM）の懸濁液
に、THF（15ml）中のアミド31（1.00g、2.81mM）の溶液
を、反応温度を還流温度より低く保持しながら、滴々添
加した。反応混合物を還流加熱し、そして17時間還流さ
せ、次いでそれを0.13mlのＨ2Ｏ、0.13mlの20％NaOH溶
液および追加の0.39mlのＨ2Ｏで急冷した。反応混合物
を濾過し、そして真空濃縮した。残留物をEtOAc（50m
l）中に取り、そして1.0NのHCl溶液で抽出した。水性抽
出液を一緒にし、EtOAc（25ml）で洗浄し、2NのNaOH溶
液で中和し、そしてEtOAc（２×50ml）で抽出した。有
機抽出液を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして真空濃縮
すると、標題化合物（0.86g、90％）が淡黄色油として
得られた。
NMR（CDCl3）1.6-3.1（ｍ、4H、−CH2CH 2CH2NH 2）、
2.6-3.1（ｍ、4H、−CH2CH 2CH2NH 2）、3.78（ｓ、3H、
−OCH 3）、6.27（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.6-7.5（ｍ、8
H、芳香族）;IR（純粋）3380、1520;MS（DCI）、m/e344
（Ｍ+＋２）、342（Ｍ+Ｈ、100％）。
分析： Ｃ19Ｈ20ClN3O: 計算値:C、66.76、Ｈ、5.90、Ｎ、12.29 実測値:C、66.70、Ｈ、5.97、Ｎ、11.83。
実施例33 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］プロパンニトリル（9
5） 乾燥ベンゼン（400ml）中の化合物31（7.75g、21.8m
M）の懸濁液に、SOCl2（4.78ml、65mM）を添加した。こ
の反応混合物を３日間還流加熱し、次いで０℃に冷却し
た。過剰のSOCl2を氷水で分解した。50mlのＨ2Ｏをこの
反応混合物に添加し、次いでこれを50％のNaOHで中和
し、Ｈ2Ｏ（２×50ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
濾過し、そして真空濃縮した。Et2Ｏ、ヘキサンから結
晶化すると、標題化合物（6.43g、87％）が淡黄色結晶
質固体、融点＝107-109℃、として得られた。
NMR（CDCl3）2.4-3.2（ｍ、4H、−CH 2CH 2−）、3.82
（ｓ、3H、−OCH 3）、6.41（ｓ、1H、Ｃ4−Ｈ）、6.7-
7.5（ｍ、8H、芳香族）;IR（KBr）2250、1510;MS（EI）
m/e339（Ｍ＋２、lCl）、337（Ｍ+、100％）。
分析： Ｃ19Ｈ16ClN3O: 計算値:C、67.55、Ｈ、4.77、Ｎ、12.44 実測値:C、67.23、Ｈ、4.88、Ｎ、12.21。
実施例34 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ス
クシニルオキシプロパンアミド（129） 乾燥ピリジン（13ml）中のヒドロキサム酸（5.0g、1
2.96mM）の溶液に、ピリジン（5ml）中のコハン酸無水
物（1.3g、12.99mM）を添加し、得られた溶液を72時間
攪拌した。ピリジンを真空除去し、そして残留物をヘキ
サンで粉砕し、そしてEt2Ｏから再結晶化すると、純粋
な34（6.21g、98％）が白色固体、融点＝146-147℃、と
して得られた。MS、m/e485（Ｍ+）。
分析:C24Ｈ24ClN3Ｏ6： 計算値:C、59.32、Ｈ、4.98、Ｎ、8.65 実測値:C、59.68、Ｈ、4.97、Ｎ、8.75。
同様な手順を使用すると、表５の化合物が合成され
た。
実施例35 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−N,N′−ジメチルグ
リシニルオキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（134） 化合物３（6.0g、15.55mM）を、乾燥ピリジン（22m
l）中のN,N−ジメチルグリシン（1.61g、15.61mM）およ
びＮ′,N′−ジシクロヘキシルカーボジイミド（3.21
g、15.55mM）の懸濁液に窒素下に添加し、そして44時間
攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をCH2Cl2で
粉砕し、濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。CH2Cl2/E
t2Ｏから再結晶化すると、純粋な35（6.8g、93％）が白
色固体、融点＝103-104℃、として得られた。MS、m/e47
0（Ｍ+）。
分析:C24Ｈ27ClN4Ｏ4： 計算値:C、61.20、Ｈ、5.78、Ｎ、11.90 実測値:C、61.26、Ｈ、5.94、Ｎ、11.79。
35のシュウ酸塩は三水和物として白色固体として合成
された。
分析:C24Ｈ27ClN4Ｏ4・Ｃ2Ｈ2Ｏ4： 計算値:C、50.77、Ｈ、5.74、Ｎ、9.11 実測値:C、50.68、Ｈ、5.73、Ｎ、8.64。
同様な方法において、表６の化合物が合成された。
実施例36 ３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−クロロアセチル
オキシ−Ｎ−メチルプロパンアンミド（139） 無水THF（125ml）中の３（7.0g、18.14mM）の溶液に
メチルモルホリン（1.99ml、18.1mM）を添加し、そして
得られる溶液を窒素下に−10℃に冷却した。塩化クロロ
アセチル（1.44ml、18.1mM）を添加し、10分間攪拌し、
濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をEt2Ｏか
ら再結晶化すると、36（5.7g、68％）が白色固体、融点
＝110-111℃、として得られた。
MS、m/e461（Ｍ+）。
分析:C22Ｈ21Cl2Ｎ3Ｏ4： 計算値:C、57.15、Ｈ、4.58、Ｎ、9.09 実測値:C、57.42、Ｈ、4.55、Ｎ、9.99。
実施例36の手順に類似する手順に従い、表７の化合物
が合成された。
実施例37 ３−［４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロピ
オン酸（147） 酸12（3.57g、10mM）およびＮ−ブロモスクシンイミ
ド（1.78g、10mM）を、CCl4（150ml）とCHCl3（20ml）
との混合物中に溶解し、そして16時間攪拌した。溶媒を
真空蒸発させ、そして残留物をCHCl3中に溶解し、Ｈ2Ｏ
で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして蒸発させ
ると油が得られ、これをEt2Ｏから結晶化すると、37
（2.18g、50％）が白色固体、融点＝147.5-148℃、とし
て得られた。MS、m/e435（MH+）。
分析:C19Ｈ16BrClN2Ｏ3： 計算値:C、52.37、Ｈ、3.70、Ｎ、6.43 実測値:C、52.58、Ｈ、3.69、Ｎ、6.27。
Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスク
シンイミドを使用すると、対応する４−クロロ誘導体が
が白色固体、融点＝123.5-14.5℃、として得られた。M
S、m/e485（MH+）。（化合物の番号182）。
分析:C19Ｈ16Cl2Ｎ2Ｏ3： 計算値:C、57.66、Ｈ、4.20、Ｎ、7.08 実測値:C、57.78、Ｈ、4.12、Ｎ、6.96。
実施例37において合成した酸類を使用しかつ実施例５
に記載する手順に従うと、表９の化合物が得られた。
実施例37において酸12の代わりに化合物２を使用する
と、４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）ピラゾールが、灰色固体、87％、融点118.5-120
℃、として得られた。（化合物番号183）。MS、m/e420
（Ｍ+）。
分析:C19Ｈ16BrClN2Ｏ3： 計算値:C、54.11、Ｈ、4.30、Ｎ、6.64 実測値:C、54.20、Ｈ、4.35、Ｎ、6.59。
同様な手順に従うが、Ｎ−クロロスクシンイミドを使
用すると、４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−
３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシ
フェニル）ピラゾールが、黄褐色固体、融点＝113-115
℃、として得られた。（化合物番号184）。MS、m/e376
（Ｍ+）。
分析:C19Ｈ18Cl2Ｎ2Ｏ2： 計算値:C、60.49、Ｈ、4.81、Ｎ、7.43 実測値:C、69.30、Ｈ、4.82、Ｎ、7.36。
実施例38 Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］ヒドロキシル−
アミン（151） 指示薬としてメチルオレンジ（2mg）を含有するMeOH
（50ml）中のオキシム26（2.70g、7.59mM）の溶液に、M
eOH（50ml）中のNaBH3CN（0.52g、8.4mM）の溶液を添加
し、そして2NHClの溶液を、pH3〜４に維持するような速
度で、同時に添加した。この反応混合物を室温で３時間
攪拌し、pH1に酸性化し、そして真空濃縮した。残留物
をＨ2Ｏ（100ml）で希釈し、pH8.5に調節し、そしてEtO
Acで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、
濾過し、そして真空濃縮した。残留物をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル60;230-400メッシュ、90g）にかけ、E
tOAc:MeOH（9:1）で溶離した。Et2Ｏから結晶化する
と、純粋な38（1.64g、60％）が白色固体、融点＝91-93
℃、として得られた。MS、m/e357（Ｍ+）。
分析:C19Ｈ20ClN3Ｏ2： 計算値:C、63.77、Ｈ、5.63、Ｎ、11.74 実測値:C、63.63、Ｈ、5.74、Ｎ、11.63。
実施例39 Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］ヒドロキシル−
アセタミド（152） THF（35ml）中のヒドロキシルアミン38（1.25g、3.49
mM）およびEt3Ｎ（0.97g、6.9mM）の溶液に、塩化アセ
チル（0.25ml、3.5mM）を添加し、この反応混合物を１
時間攪拌し、EtOAc（165ml）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄
し、濾過し、真空濃縮すると、残留物が得られ、これを
EtOAc:Et2Ｏから再結晶化すると、純粋な39（1.06g、76
％）が白色固体、融点＝121-123℃、として得られた。M
S、m/e339（Ｍ+）。
分析:C21Ｈ22ClN3Ｏ3： 計算値:C、63.07、Ｈ、5.55、Ｎ、10.51 実測値:C、62.83、Ｈ、5.95、Ｎ、10.43 実施例39の手順と同様な手順に従いかつ適当な塩化ア
シルを使用すると、表10の化合物が得られた。
実施例40 エチルＮ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロピ
ル］−ヒドロキサメート（157） 実施例39の手順に類似する手順に従うが、塩化アセチ
ルの代わりに塩化エチルオキサリルを表面すると、40が
白色の泡として得られた;MS、m/e457（Ｍ+）。
分析:C23Ｈ24ClN3Ｏ3： 計算値:C、60.33、Ｈ、5.28、Ｎ、9.18 実測値:C、60.55、Ｈ、5.67、Ｎ、9.18。
実施例41 Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］プロピル］−N,
N′−ジヒドロシキオキサミド（158） EtOH（17ml）中のヒドロキシルアミン・HCl（0.25g、
3.5mM）およびエステル7C（0.81g、1.8mM）の溶液に、1
N NaOEt溶液（7.1ml、7.1mM）を添加した。2.5時間攪拌
した後、反応混合物を酸性化し、そして真空濃縮した。
残留物をCHCl3で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、そして真空濃縮した。EtOAc:Et2Ｏか
ら結晶化すると、純粋な41が白色結晶質固体、融点＝14
5-146.5℃、として得られた。MS、m/e444（Ｍ+）。
分析:C21Ｈ21ClN4Ｏ5・0.25H2O: 計算値:C、56.13、Ｈ、4.82、Ｎ、12.47 実測値:C、56.16、Ｈ、4.76、Ｎ、12.32。
実施例42 ２−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−エチルカミン（15
9） ベンゼン（25ml）中の酸12（1.0g、2.8mM）の溶液
に、Et3Ｎ（0.39ml、2.8mM）およびジフェニルホスホリ
ルアジド（0.60ml、2.8mM）を添加した。室温で一夜攪
拌した後、この反応混合物を70℃に1.5時間加熱し、冷
却し、そして真空濃縮した。ジオキサン（2ml）、次い
でジオキサン（2ml）中の濃HCl（0.3ml）の溶液を添加
し、反応混合物を２時間還流加熱し、冷却し、およびEt
OAcで50mlに希釈した。この有機溶液を0.25NのNaOH溶液
で洗浄し、そして1N HClで抽出した。抽出液を一緒に
し、5N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し、濾過し、そ
して真空濃縮した。Et2Ｏから結晶化すると、純粋な42
（0.62g、68％）が淡黄色結晶質固体、融点＝95-97℃、
として得られた。MS、m/e327（Ｍ+）。
分析:C18Ｈ18ClN3O: 計算値:C、65.95、Ｈ、5.53、Ｎ、12.82 実測値:C、65.14、Ｈ、5.57、Ｎ、13.10。
実施例43 エチル２−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−エチルアミン
−Ｎ−オキサアセテート（160） THF（100ml）中のアミン42（3.24g、9.8mM）およびEt
3Ｎ（1.56ml、10.9mM）の溶液に、塩化エチルオキサリ
ル（1.1ml、9.8mM）を添加した。一夜攪拌した後、反応
混合物をEtOAcで400mlに希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を
クロマトグラフィー（シリカゲル60;230-400メッシュ、
110g）にかけ、EtOAc:ヘキサン（3:1）で溶離した。EtO
Ac:ヘキサンから結晶化すると、純粋な43（3.6g、85
％）が白色結晶質固体、融点＝93-94℃、として得られ
た。MS、m/e427（Ｍ+）。
分析:C22Ｈ22ClN3Ｏ4： 計算値:C、61.75、Ｈ、5.18、Ｎ、9.82 実測値:C、61.56、Ｈ。5.29、Ｎ、9.78。
実施例44 エチル３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロピルアミ
ン−Ｎ−オキサアセテート（161） 実施例43の手順に従うが、アミン42の代わりに実施例
32のアミン96を使用すると、44が黄色油として得られ
た;MS、m/e441（Ｍ+）。
分析:C23Ｈ24ClN3Ｏ4： 計算値:C、62.51、Ｈ、5.49、Ｎ、9.51 実測値:C、62.41、Ｈ、5.66、Ｎ、9.35。
標準法によって、化合物43または44から表11の化合物
を合成した。
実施例45 Ｎ−アセチル−３−［５−（４−クロロフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−プロ
ピル−アミン（167） THF（25ml）中のアミン96（0.96g、2.9mM）およびEt3
Ｎ（0.59ml、4.2mM）の溶液に、塩化アセチル（0.2ml、
2.8mM）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を2
00mlにEtOAcで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、濾過し、そして
真空濃縮した。EtOAc:Et2Ｏから結晶化すると、純粋な4
5（0.78g、72％）が灰色結晶質固体、融点＝129-131
℃、として得られた。MS、m/e383（Ｍ+）。
分析:C21Ｈ22ClN3Ｏ2： 計算値:C、65.70、Ｈ、5.78、Ｎ、10.95 実測値:C、65.85、Ｈ、6.00、Ｎ、10.88。
実施例45の手順に従うが、塩化アセチルの代わりに、
それぞれ塩化トリメチルアセチル、塩化メタンスルホニ
ルおよびジエチルクロロホスフェートを使用すると、表
12の化合物が得られた。
実施例46 Ｎ−アセチル−３−［５−（４−クロロフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−
ヒドロキシ−プロパンアミド（171） CH2Cl2（200ml）およびEt3Ｎ（1.88ml、13.48mM）中
の実施例12の化合物29（5.0g、13.45mM）の白色スラリ
ーを窒素下に−10℃に冷却し、そして塩化アセチル（0.
91ml、12.8mM）で処理した。この混合物を−10℃で45分
間攪拌し、濾過し、そして濾液を真空濃縮すると、粗製
生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー
（EtOAc）により精製し、そしてEt2Ｏから再結晶化する
と、46が白色固体、融点＝110-111℃、として得られ
た。MS、m/e413（Ｍ+） 分析:C21Ｈ20ClN3Ｏ4： 計算値:C、60.94、Ｈ、4.87、Ｎ、10.15 実測値:C、60.19、Ｈ、5.15、Ｎ、9.77。
実施例47 Ｎ−アセチル−Ｎ−アセトキシ−３−［５−（４−クロ
ロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリル］−プロパンアミド（172） 実施例46の手順に従うが、２当量の塩化アセチルを使
用すると、47が白色固体、融点＝111-112℃、として得
られた。MS、m/e455（Ｍ+）。
分析:C23Ｈ22ClN3Ｏ5： 計算値:C、60.59、Ｈ、4.86、Ｎ、9.22 実測値:C、60.52、Ｈ、5.12、Ｎ、9.06。
実施例48 ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（３−オキソブチル）−ピラゾールチアゾ
ル−２−イルヒドラゾン（173） EtOH（6.2ml）および氷酢酸（0.2ml）中の化合物32
（2.15g、6.06mM）の溶液を35℃に加温し、そして２−
チアゾリルヒドラジン（0.698g、6.06mM）を添加した。
攪拌を80分間続け、得られた褐色溶液を室温に１時間冷
却し、次いで−15℃において放置し、濾過し、そしてEt
OHから再結晶化すると、48（1.22g、45％）が黄褐色固
体、融点＝128-129℃、として得られた。MS、m/e451
（Ｍ+）。
分析:C23Ｈ22ClN5S: 計算値:C、61.12、Ｈ、4.91、Ｎ、15.50 実測値:C、60.89、Ｈ、4.81、Ｎ、15.12。
実施例48の手順に従うが、化合物23の代わりに表15か
らの適当なケトンまたはアルデヒド11を使用すると、表
13の化合物が得られた。
実施例49 ２−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−３−プラゾリル］−エチルカルボキシア
ミドオキシム（184） MeOH（6ml）中のニトリル95（1.0g、2.96mM）の懸濁
液に、NaHCO3（0.50g、5.9mM）およびＨ2Ｏ（5ml）中の
ヒドロキシルアミン・HCl（0.40g、5.9mM）の溶液を添
加した。この反応混合物を16時間還流加熱し、真空濃縮
し、そして残留物をＨ2ＯとCHCl3との間に分配した。CH
Cl2層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして真空濃縮す
ると、白色の泡が得られた。EtOAcから結晶化すると、4
9（0.65g、59％）が白色結晶質固体、融点＝132-134
℃、として得られた。MS、m/e370（Ｍ+）。
分析:C19Ｈ19ClN4Ｏ2・0.25H2O: 計算値:C、60.80、Ｈ、5.24、Ｎ、14.93 実測値:C、60.73、Ｈ、5.18、Ｎ、14.74。
実施例50 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−［５−（４−クロロ
フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリル］エチルカルボキシイミドアミド一水和物（18
5） 実施例48の手順に従うが、ヒドロキシルアミン・HCl
の代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミン・HClを使用
すると、50が白色結晶質固体、融点＝106-110℃、とし
て得られた。
MS、m/e384（Ｍ+）。
分析:C20Ｈ21Ｎ4Ｏ2・Ｈ2O: 計算値:C、59.62、Ｈ、5.75、Ｎ、13.91 実測値:C、59.62、Ｈ、5.65、Ｎ、13.61。
実施例18の手順に従うが、ジエチルアミンの代わりに
オクチルアミンを使用すると、次の化合物が得られた。化合物番号 NR6R7 融点 186 NHC8H17 95-96℃ 質量スペクトル化合物番号 （m/e） Ｃ、Ｈ、Ｎ 186 467（Ｍ+） XXX 実施例51 ３−［１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−メチ
ルフェニル）−４−メチル−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（187） ５−メチル−６−（４−メチルフェニル）−4,6−ジオ
キソヘキサン酸（21C） 表２″−APの4,6−ジオキソヘキサン酸の合成のため
に使用した手順に従い、４′−メチルプロピオフェノン
の代わりに適当に置換されたアセトフェノンを使用する
と、標題化合物５−メチル−６−（４−メチルフェニ
ル）−4,6−ジオキソヘキサン酸が得られた。
表２″のピラゾールプロピオン酸の合成のために使用
した手順に従い、化合物５−メチル−６−（４−メチル
フェニル）−4,6−ジオキソヘキサン酸の代わりに適当
なアリール−4,6−ジケトヘキサン酸を使用すると、３
−［１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−メチル
フェニル）−４−メチル−３−ピラゾリル］プロピオン
酸が得られた。
３−［１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−メチ
ルフェニル）−４−メチル−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド 実施例５の手順に従うが、酸12の代わりに上で得られ
たプロピオン酸化合物を使用すると、３−［１−（４−
メトキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４
−メチル−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルプロパンアミドの標題化合物が得られた。
炎症の生体内軽減 レウィス（Lewis）系統の実験室用ラット（体重＝約2
00g）の後足の足底下の組織に、鉱油中のミコバクテリ
ウム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）の懸濁
液を注射することによって、この哺乳動物に多発関節炎
（polyarthritis）を誘発させた。注射後10日目に、ラ
ットを群に割当て、そして足の体積と体重を記録した。
対側の注射しない後足の足の体積は、水銀プレチスモグ
ラフによって決定した。経口的（p.o.）投与を開始し、
そしてその後連続５日間続けた。最初の注射後14日目
に、最後の投与後ほぼ４時間に、足の体積および体重を
記録しかつ定量した。
置換ピラゾール化合物の抗炎症活性を、足の体積の増
加の抑制百分率として表わす。下に示す構造のいくつか
の化合物についてのこの研究の結果を、下表16に示す。
本発明を好ましい実施態様に関して説明した。当業者
にとって明らかなように、開示した首題の変更および／
または変化はここに記載した本発明の範囲を逸脱しない
で可能である
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ 231/16 231/16 401/12 ２３１ 401/12 ２３１ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ 417/12 ２３１ 417/12 ２３１ (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 要約番号94：15632

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは相異なりそし
    て、個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フ
    エニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、
    低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オメ
    ガ−トリフルオロメチル低級アルコキシ、アミノ、アセ
    トアミド、カルボキシ、アルキルヒドロキシキサム酸か
    ら成る群より選択されるか、あるいはＲ1Ｒ2またはＲ3
    Ｒ4は、それらが結合するフエニル基と一緒になって、
    ナフチルまたは置換ナフチル基を形成し、 Ｒは２〜16個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和もしく
    は不飽和の炭化水素であり、 Ｙは水素、ブロモ、クロロまたは低級アルキルであり、
    そして Ｘはカルボキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アルカノル
    オキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、オ
    キシイミノ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ5および−Ｃ（Ｏ）
    Ｃ（Ｏ）−Ｒ5から成る群より選択され、ここでＲ5は水
    素、アルキル、低級アルコキシ、NR6Ｒ7から成る群より
    選択され、ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは相異な
    り、そして水素および低級アルキルから成る群より選択
    されるか、あるいはＲ6またはＲ7は水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベン
    ジルオキシ、２−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキ
    ルカルボキシ、フエニル、置換フエニル、ピリジル、チ
    アゾリル、ジヒドロチアゾリル、５−テトラゾリル、−
    OCO（CH2）nCOR9（ここでＲ9は−OH、−ONa,ジアルキル
    アミノ、例えば、ジエチルアミノおよびモルホリノであ
    り、そしてｎは２または３である）；−OCOR10（ここで
    Ｒ10は−CH2NR11Ｒ12であり、ここでＲ11およびＲ12は
    アルキル、例えば、メチル、シクロアルキル、例えば、
    シクロヘキシルであるか、あるいは一緒になって複素環
    式環、例えば、Ｎ−メチルピラジノである）、−OCOR10
    （ここでＲ10は−CH2Cl、−CH2Ｏ−低級アルキルまたは
    ｔ−ブチル、−CH−低級アルキル−CO2−Ｑ（ここでＱ
    は低級アルキルまたは−Ｈである）、アシル、例えば、
    アセチル、プロピオニルまたはブチリルである）；−NR
    8OH（ここでＲ8は水素、−CO−低級アルキル、−CO−ｔ
    −ブチル、−COR7Ｈ15、−CO−フエニル、SO2−低級ア
    ルキル、−COCO2−低級アルキル、および−COCONHOHで
    ある）；−NHR13（ここでＲ13は水素、−CO−低級アル
    キル、−CO−ｔ−ブチル、−COR7Ｈ15、−CO−フエニ
    ル、−SO2−低級アルキル、−COCO2−低級アルキル、−
    COCONHOH、−COCO2Ｈ、COCON（低級アルキル）OH、およ
    びPO（Ｏ−低級アルキル）2である）；−Ｃ（Ｒ14）＝N
    NH−２−チアゾリノ、−CH（OH）Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ14（ここでＲ14は水素、低級アルキル、フエニルおよ
    びｔ−ブチルである）；−Ｃ（＝NOH）NH2および−Ｃ
    （＝NH）Ｎ（OH）−低級アルキル、ω−アルカノエート
    およびＯ−NR8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は同一もしくは相異な
    り、そして水素、低級アルキル、フエニルおよび置換フ
    エニルから成る群より選択される）から成る群より選択
    され、 ただし、 （ａ） Ｙがブロモまたはクロロであるとき、Ｘは−CO
    OH、−CH2OHまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5であり、ここでＲ5
    はNR6Ｒ7であり、Ｒ6はOHであり、そしてＲ7は低級アル
    キルであり、 （ｂ） Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素以外であ
    り、ここで（ｉ）Ｒ−Ｘは（CH2）2CO2Ｈまたは（CH2）
    2Ｃ（Ｏ）NHOHであり、そして（ii）Ｒ3およびＲ4は４
    −メトキシ、３−メトキシ−４−ヒドロキシ、２−ヒド
    ロキシおよび水素であり、そして （ｃ） Ｒ1およびＲ2、あるいはＲ3およびＲ4の少なく
    とも一方は水素以外であり、ここでＲ−Ｘは一緒になっ
    て炭素−炭素結合で一緒に連結された３個の飽和炭素原
    子を含有する、 に相当する構造を有する化合物およびその製薬学的に許
    容されうる塩類。
  2. 【請求項２】Ｒ2およびＲ4が水素であり、そしてＲ1お
    よびＲ3がハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルお
    よび低級アルコキシから成る群より選択される特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが直鎖状で飽和基であり、そして炭素−
    炭素結合で一緒に結合された３個の炭素原子を含有する
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘがヒドロキシ、カルボキシ、製薬学的に
    許容されうる陽イオンのカルボン酸塩、Ｃ（Ｏ）−NR6
    Ｒ7から成る群より選択され、ここでＲ6およびＲ7は水
    素、ヒドロキシル、メチル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキ
    シエチルおよびカルボキシメチルから成る群より選択さ
    れる特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが不飽和基であり、そして２〜16個の炭
    素原子を含有する特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｘがカルボキシルまたはその塩である特許
    請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式： 式中、 Ｒ1およびＲ3はハロ、トリフルオロメチル、メチルおよ
    びメトキシから成る群より選択される、 に相当する構造を有する特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】式： 式中、 Ｒ1およびＲ3はハロ、トリフルオロメチル、メチル、フ
    エニルおよびメトキシから成る群より選択され、そして Ｘはカルボキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ5から成る群より選択さ
    れ、ここでＲ5はＮ（CH3）OH、Ｎ（ｔ−Ｃ4Ｈ9）OH、NH
    OH、ONH（CH3）およびONH（ｔ−Ｃ4Ｈ9）から成る群よ
    り選択される、 に相当する構造を有する特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】３−［５−（４−クロロフエニル）−１−
    （４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】５−（４−クロロフエニル）−３−（３
    −ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフエニ
    ル）ピラゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】５−（４−トリフルオロメチルフエニ
    ル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メ
    トキシフエニル）ピラゾールである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】１−（４−ブロモフエニル）−５−（４
    −クロロフエニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）
    ピラゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ナトリウム８−［５−（４−クロロフエ
    ニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリ
    ル］−５（Ｚ）−オクテノエートである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ナトリウム３−［５−（４−クロロフエ
    ニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリ
    ル］プロパノエートである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】３−［５−（４−クロロフエニル）−１
    −（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−
    tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４
    −クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）−
    ３−ピラゾリル］−プロパンアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｎ−カルボキシメチル−３−［５−（４
    −クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）−
    ３−ピラゾリル］−プロパンアミド、３−［５−（４−
    クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３
    −ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルプ
    ロパンアミド、３−［５−（４−クロロフエニル）−１
    −（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−
    シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド、およ
    び３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
    キシフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−エチル−Ｎ−
    ヒドロキシプロパンアミドから成る群より選択される特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】３−［５−（４−クロロフエニル）−１
    −（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−
    ヒドロキシ−Ｎ−フエニルプロパンアミド、３−［５−
    （４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
    ル）−３−ピラゾリル］プロピルアミン、３−［５−
    （４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
    ル）−３−ピラゾリル］プロパナール、５−（４−クロ
    ロフエニル）−３−（３−オキシイミノ−プロピル）−
    １−（４−メトキシフエニル）ピラゾールおよび３−
    （３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフエ
    ニル）−５−（４−トリル）ピラゾールから成る群より
    選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】有効量の特許請求の範囲第１項記載の置
    換ピラゾール化合物を活性成分として製薬学的に許容さ
    れうる担体中に分散して含有することを特徴とする炎症
    を軽減するための医薬組成物。
  20. 【請求項２０】特許請求の範囲第１項記載の1,5−ジア
    リール−３−（オメガ−置換低級アルキル）−ピラゾー
    ルを合成する方法であって、アリールヒドラジンとアル
    キル鎖中に少なくとも４個の炭素原子を含有する１−ア
    リール−（オメガ−置換）−アルキル−1,3−ジオンと
    を反応させることを含んでなり、前記反応は前記反応条
    件に対して実質的に不活性である溶媒中で実施し、そし
    て前記オメガ置換基は前記反応条件に対して実質的に不
    活性であり、ここで前記アリール基は同一もしくは相異
    なり、そしてモノ−またはジ−置換フエニルであり、こ
    こで前記フエニルの置換基は水素、低級アルキル、低級
    アルコキシ、フエニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキ
    ルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキ
    シ、ナフチルおよび置換ナフチルから成る群より選択さ
    れることを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】３−［１−（４−メトキシフエニル）−
    ５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−
    ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】３−［１−（４−メトキシフエニル）−
    ５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−
    メチル−Ｎ−スクシニルオキシプロパンアミドである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】３−［５−（４−クロロフエニル）−１
    −（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−N,
    N′−ジメチルグリシニルオキシ−Ｎ−メチルプロパン
    アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｎ−［３−［５−（４−クロロフエニ
    ル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリ
    ル］プロピル］−N,N′−ジヒドロキシアミドである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｎ−アセチル−Ｎ−アセトキシ−［５−
    （４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
    ル）−３−ピラゾリル］プロパンアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
JP62134789A 1986-05-29 1987-05-29 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法 Expired - Lifetime JP2512751B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86799686A 1986-05-29 1986-05-29
US042661 1987-04-29
US07/042,661 US4826868A (en) 1986-05-29 1987-04-29 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US42661 1987-04-29
US867996 1987-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6322080A JPS6322080A (ja) 1988-01-29
JP2512751B2 true JP2512751B2 (ja) 1996-07-03

Family

ID=26719497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62134789A Expired - Lifetime JP2512751B2 (ja) 1986-05-29 1987-05-29 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4826868A (ja)
EP (1) EP0248594B1 (ja)
JP (1) JP2512751B2 (ja)
KR (1) KR960007163B1 (ja)
CN (1) CN1028227C (ja)
AU (1) AU596844B2 (ja)
CA (1) CA1337122C (ja)
DE (2) DE3788244T2 (ja)
DK (1) DK170202B1 (ja)
ES (1) ES2059377T3 (ja)
FI (1) FI94340C (ja)
HK (1) HK14094A (ja)
HU (1) HU221300B1 (ja)
IE (1) IE63856B1 (ja)
IL (1) IL82671A0 (ja)
LU (1) LU90829I2 (ja)
NL (1) NL300057I2 (ja)
NO (2) NO172236C (ja)
NZ (1) NZ220353A (ja)
PH (1) PH25126A (ja)
PT (1) PT84964B (ja)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63307841A (ja) * 1987-05-29 1988-12-15 オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン １，５‐ジ置換ピラゾール類の製造法
US4898952A (en) * 1987-05-29 1990-02-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US4960787A (en) * 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US4994482A (en) * 1989-07-31 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036192A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
US4956379A (en) * 1990-02-13 1990-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2052950A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-11 David P. Evitts Aqueous ophthalmic microemulsions of tepoxalin
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
US5117054A (en) * 1991-09-26 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation N-hydroxy, N-methyl propanamides
US5260458A (en) * 1991-09-26 1993-11-09 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-oxo tetrahydrofuran compounds
US5550147A (en) * 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5387602A (en) * 1993-08-30 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
JPH10509140A (ja) * 1994-11-08 1998-09-08 エーザイ株式会社 ピラゾール誘導体
DE69531506T2 (de) * 1994-12-13 2004-06-24 Euroceltique S.A. Arylthioxanthine
ATE247655T1 (de) * 1994-12-13 2003-09-15 Euro Celtique Sa Dreifachsubstituierte thioxanthine
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
CA2223154A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
DE19816880A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
CA2636755C (en) * 1999-08-03 2010-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004016741A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004037793A1 (ja) * 2002-10-24 2004-05-06 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するピラゾール−４−アルカン酸誘導体
NZ540515A (en) * 2002-12-02 2008-01-31 Astellas Pharma Inc Pyrazole derivatives useful as COX-I inhibitors
CN100387594C (zh) * 2003-04-03 2008-05-14 麦克公司 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体-5调节剂
BRPI0412269A (pt) * 2003-07-02 2006-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de receptor de cck-1
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
US7250434B2 (en) * 2003-12-22 2007-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. CCK-1 receptor modulators
NZ551563A (en) * 2004-06-30 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha,beta-unsaturated esters and acids by stereoselective dehydration
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
CN103497185A (zh) * 2007-03-14 2014-01-08 兰贝克赛实验室有限公司 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20110009463A1 (en) * 2007-10-17 2011-01-13 Yuri Karl Petersson Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
WO2011161615A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
WO2011161645A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
JP2013533258A (ja) * 2010-06-28 2013-08-22 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 細胞増殖を阻害するための化合物
US8492424B2 (en) * 2010-07-01 2013-07-23 Allergan, Inc. Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
WO2013187965A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3
AU2014364647A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE755924A (fr) * 1969-09-12 1971-02-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant
GB1373212A (en) * 1970-12-07 1974-11-06 Wyeth John & Brother Ltd Pyrazole compounds
US3974176A (en) * 1973-08-16 1976-08-10 Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Halogen pyrazoles derivatives, a method for producing these halogen pyrazole derivatives and medicaments containing them
DE2633992A1 (de) * 1975-08-08 1978-02-09 Schering Ag Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3205187A1 (de) * 1982-02-13 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenylpyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel auf basis dieser verbindungen, sowie deren verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ要約番号９４：１５６３２

Also Published As

Publication number Publication date
FI872379A0 (fi) 1987-05-28
EP0248594A3 (en) 1988-11-17
NO872228D0 (no) 1987-05-27
AU596844B2 (en) 1990-05-17
HK14094A (en) 1994-03-04
JPS6322080A (ja) 1988-01-29
DE3788244T2 (de) 1994-04-14
FI94340B (fi) 1995-05-15
DE10199049I1 (de) 2002-01-10
PH25126A (en) 1991-02-19
NO872228L (no) 1987-11-30
DE3788244D1 (de) 1994-01-05
ES2059377T3 (es) 1994-11-16
NL300057I2 (nl) 2002-01-02
NO172236B (no) 1993-03-15
HU221300B1 (en) 2002-09-28
FI872379A (fi) 1987-11-30
NZ220353A (en) 1989-05-29
NL300057I1 (nl) 2001-12-01
CN1028227C (zh) 1995-04-19
LU90829I2 (fr) 2001-11-12
DK170202B1 (da) 1995-06-12
DE10199049I2 (de) 2003-01-09
KR870011100A (ko) 1987-12-21
US4826868A (en) 1989-05-02
PT84964B (pt) 1990-02-08
NO2001016I1 (no) 2001-10-01
NO172236C (no) 1993-06-23
IE871403L (en) 1987-11-29
CA1337122C (en) 1995-09-26
HUT68247A (en) 1995-06-28
AU7360887A (en) 1987-12-10
FI94340C (fi) 1995-08-25
EP0248594A2 (en) 1987-12-09
KR960007163B1 (ko) 1996-05-29
EP0248594B1 (en) 1993-11-24
PT84964A (en) 1987-06-01
CN87103953A (zh) 1987-12-09
IL82671A0 (en) 1987-11-30
IE63856B1 (en) 1995-06-14
DK273587D0 (da) 1987-05-27
DK273587A (da) 1987-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2512751B2 (ja) 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法
US5164381A (en) Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US5051518A (en) Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
AU732177B2 (en) Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
US6040450A (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
JP2668796B2 (ja) ２‐及び３‐置換（１′，５′‐ジアリール‐３‐ピラゾリル）‐ｎ‐ヒドロキシプロパンアミド
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
US5242940A (en) Pharmacologically active N-1 and C-5 heterocyclic pyrazoles and method for synthesizing the same
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
EP0745596A1 (en) Heteroaromatic oxazole compounds and use thereof
JPH11500748A (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
EP0942903A1 (en) Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
JP2796876B2 (ja) 置換ピロリジン化合物および医薬組成物
JP2856548B2 (ja) チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤
JPH0517459A (ja) 新規な２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チアゾール類
JPH0379336B2 (ja)
HU188257B (en) Process for producing pyridine derivatives
JP2965610B2 (ja) 置換されたフエニル類
EP0889879B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
JP2518497B2 (ja) 抗脂血剤
JPH11158133A (ja) フェノール誘導体
JPH02270872A (ja) ピロロ〔２，３―ｆ〕キノリンキノン化合物およびその用途
JPH11189530A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080430

Year of fee payment: 12