JP2668796B2 - ２‐及び３‐置換（１′，５′‐ジアリール‐３‐ピラゾリル）‐ｎ‐ヒドロキシプロパンアミド - Google Patents

２‐及び３‐置換（１′，５′‐ジアリール‐３‐ピラゾリル）‐ｎ‐ヒドロキシプロパンアミド

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炎症、喘息、感覚過敏症（hypersensitibit
y）、心筋虚血、皮膚的状態例えば乾癬、皮膚炎及び胃
腸炎症状態例えば腸炎症性症候群（inflammatory bowel
syndrome）を緩和する際に薬理学的に活性がある２−
及び３−置換されたピラゾールプロピオン酸誘導体、及
び株にこれらの化合物のＮ−ヒドロキシ、Ｎ−アルキル
ピラゾールプロパンアミド同族体、並びにこれらのピラ
ゾール誘導体の合成方法に関するものである。
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID's）例えばインドメ
タシン、ナプロキセン、イブプロフエン、トレクチン、
フエノプロフエンなどは一般にシクロオキシゲナーゼ酵
素の活性を阻害することによりプロスタグランジンの生
物合成を減少させることが示されている。シクロオキシ
ゲナーゼ径路のプロスタグランジン最終生成物は痛覚過
敏を含有む炎症、水腫を生じる血管透過性の増加及び発
熱の多くの初期徴候と考えられている。これらの徴候多
くの症候を減少させるNSAID'sの活性及び効能は殆んど
これらのもののプロスタグランジンの生物合成を阻害す
る能力に関連している。
他の多くのアラキドン酸代謝の径路はリポキシゲナー
ゼ径路である。アラキドネート代謝のリポキシゲナーゼ
生成物であるロイコトリエン、ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（HETES）及びヒドロペロキシエイコサテトラ
エン酸（HPETES）は急性及び慢性炎症、関節炎、アレル
ギー症及び他の過敏症、皮膚病例えば乾癬、座瘡、アト
ピー性皮膚炎、接触過敏症、湿疹など、心筋虚血症また
は梗塞、心臓血管症、血栓塞栓症または脈管炎または血
小板凝集症、及び痛覚過敏症、婦人科症例えば月経困難
症、眼球炎、精子運動または機能などを含めた病気状態
に包含されることが示されるか、または説明された。
リポキシゲナーゼ径路の他の生成物であるロイコトリ
エンB4（LTB4）、並びにHETES及びHPETESは他の炎症性
物質例えばトロンボキサン及びプロスタサイクリンの誘
導を調停し、炎症細胞に化学走行性（chemotactic）で
あり、そして痛覚過敏性である。これらの調停剤（medi
ator）の多くは皮膚、肺、心臓循環系、眼、胃腸路など
の器官及びリユーマチ関節炎患者の滑液中に見い出され
た。慢性的炎症状態例えばリユーマチ性関節炎におい
て、多分LTB4に調停されて白血球が慢性的に流入し、即
ち関節の糜爛の事実上の原因となると考えられている。
リポキシゲナーゼ径路の阻害剤により炎症例えばリユ
ーマチ性関節炎に比較的永続的な効果を生じさせること
ができ、その理由はこれらのものが組織及び関節損傷の
実際の機構を調整し得るためと考えられる。同様に、シ
クロオキシゲナーゼ径路を介してプロスタグランジン合
成を阻害し得る薬剤は炎症の初期の徴候を調整し、そし
て軽減することができた。同様の濃度で両方の酵素径路
を阻害し得る薬理学的に活性な化合物（二重阻害剤）は
関節炎、過敏性、皮膚、心臓血管、胃腸、眼及び婦人科
症の患者に対して主にシクロオキシゲナーゼ（プロスタ
グランジン合成）径路の阻害剤である通常用いられるNS
AID'sに対するような他の１つの径路を阻害する現在の
薬剤より完全な症状の軽減を与える。
多数の1,5−ジアリール−３−置換されたラゾールが
文献中に報告されている。これらのピラゾールのあるも
のは薬理活性を有することが報告されている。
例えばフルマー（Fulmer）ら、J.Het.Chem.,17:799〜
800（1980）に1,3,5−トリアリールピラゾールの合成が
報告され、同じくフーテ（Foote）ら、J.Het.Chem.,７:
89〜92（1970）、ビーム（Beam）ら、J.Het.Chem.,９:1
83〜185（1972）；ソリマン（Soliman）ら、J.Pharm.Sc
i.,70:606〜610（1981）、及びバールエンガ（Barlueng
a）ら、J.C.S.Chem.Comm.,891（1979）に報告されてい
る。またソリマン（Soliman）ら、J.Pharm.Sci.,70:602
〜605（1981）に３−メチル−1,5−ジアリールピラゾー
ルの合成が報告され、その際に１−位置アリールはフエ
ニルスルホニル尿素またはチオ尿素である。上記の報告
の中で、ソリマンらによる２つの報告のみが製造された
ピラゾールまたはこれらのピラゾールの同族体に対する
いずれかの薬理学的活性を示し、そしてこれらの物質は
低血糖症活性を有することが報告されている。
バーマニ（Virmani）らによるIndian J.Chem.,Sect.
B,17B:472〜477（1979）に他の化合物の中で３−オメガ
−アルキルアミノピラゾールの合成が報告されている。
報告された1,5−ジアリール−３−置換されたピラゾー
ルは１−位置にフエニル基、５−位置に４−ニトロフエ
ニル及び３−位置に（CH2）ｎ−NHCH3基を含み、ここに
ｎは3,4または５（３〜５）である。この報告は調製さ
れた化合物を多数の生物学的活性に対してスクリーニン
グし、その際に合成された94の化合物の中で９種が温和
な抗炎症活性を有し、他の２種が利尿活性を有し、そし
て他の２種が弱い抗癌活性を有することを示した。上記
の1,5−ジアリール−３−置換されたピラゾールはいず
れかの薬理活性を有することが報告されている化合物で
はなかった。
ベレシヤギン（Vereshchagin）らによるZh.Org.Khi
m.,７:907〜912（1971）に1,5−ジアリール−３−置換
されたピラゾールの合成が報告されている。３−置換基
はアルコキシアルキレンとして報告されており、その際
にアルコキシ基はメトキシまたはフエノキシであり、そ
してアルキレンはメチレンまたはイソプロピレンであ
り、一方1,5−ジアリール基は未置換のフエニルであっ
た。
ジヤーン（Jahn）及びワグナー−ジヤウレグ（Wagner
−Jauregg）らによるArzneim−Forsch.（Drug Res.），
24:494〜499（1974）に1,5−ジアリール−３−置換され
た4,5−ジヒドロピラゾールの合成及びある薬理活性が
報告された。報告された各々の化合物に対する１−位置
でのアリール基はフエニルであり、一方５−アリール−
置換基はフエニル、４−メトキシフエニル、３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル及び２−ヒドロキシフエニ
ルとして報告された。前記のピラゾールはプロピオン酸
またはプロピオヒドロキサミン酸の３−位置に結合する
ことにより３−位置で置換された。これらの化合物は抗
リユーマチ活性を持つと言われた。
シヤワリ（Shawali）ら、J.Het.Chem.,13:989〜92（1
976）；シヤワリ、J.Het.Chem.,14:375〜81（1977）；
及びマツモト（Matsumoto）ら、Bull.Chem.Soc.Japan,4
7:946〜949（1979）に1,5−ジアリール−３−位置換さ
れたピラゾールの合成が報告され、その際にまたそのす
べてはピラゾール環上の４−位置で水素以外の置換基を
含んでいた。代表的な４−位置の置換基にはシアノ、ア
ミノ、カルボエトキシ及びフエニルカルボニルが含まれ
ることが報告された。これらの報告には報告された化合
物の生物学的活性に関する記述は含まれていなかった。
シユロフ（Shrof）ら、J.Med.Chem.,24:1521〜1525
（1981）により一連のベンズイミドイルピラゾールが報
告された。これらの化合物はスルホニル尿素及びビグア
ニド低血糖症の活性を持つことが報告された。
ビエレ（Biere）ら、Arch.Phar.,316:608〜616（198
3）に1,4−ジアリール−ピラゾール−３−酢酸誘導体の
合成が報告され、その際にまたそのあるものは５−位置
にアリール置換基を含んでいた。合成された化合物はラ
ツトにおける抗炎症薬としての使用に対して分析され
た。また５−位置の置換基を含む分析された化合物は比
較的不活性であることが報告された。
更にEl−セイド（Sayed）及びオータ（Ohta）、Bull.
Chem.Soc.Japan,46:1801〜1803（1973）により1,5−ジ
フエニル−４−置換されたピラゾール−３−酢酸の群が
報告された。これらの化合物はピラゾロ−［4,3−ｃ］
−ピリジンの合成における中間体として使用された。そ
のあるものが３−位置でメチル、フエニル及びカルボキ
シメチル基も含有する1,5−ジフエニル−４−置換され
たピラゾールの他の群がAl−サレー（Saleh）ら、J.C.
S.PerkinI,642〜645（1981）に報告された。El−セイド
及びオータ並びにAl−サレーらの報告に報告されたピラ
ゾール誘導体の薬理特性は記述していない。1,5−ジア
リール−3,4−二置換されたピラゾール及び4,5−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシピラゾールの他の群がフスコ（Fusc
o）及びクロス（Croce）、Gazz.Chim.Ital.,101:703〜2
72（1971）に報告された。
関連出願の米国特許出願第867,996号にピラゾール環
上の側鎖が未置換である一連の1,5−置換されたピラゾ
ールが記載されている。
本発明は２−及び３−置換された（１′,5′−ジアリ
ール−３′−ピラゾリル）−プロピオン酸誘導体、その
使用並びに合成方法に関するものである。本発明の化合
物は炎症を緩和する際に薬理学的に活性であり、そして
シクロオキシゲナーゼ酵素径路、リポキシゲナーゼ酵素
径路または好ましくは両方の径路を阻害する。
殊に、本発明は式Ｉまたは式II 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるもの
であり、且つ個々に水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級
アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2ま
たはR3、R4はこれらのものが結合するフエニル基と一緒
になってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成
し;R5、R6、R7及びR8は同一もしくは相異なるものであ
り、且つ個々に水素、低級アルキルよりなる群から選ば
れ;R5,R6またはR7,R8は同一もしくは相異なるものであ
り、且つ個々に水素、低級アルキルよりなる群から選ば
れ、R5,R6またはR7,R8は炭素原子５〜７個を有するスピ
ロシクロアルキル環の部分であり;R5,R6,R7及びR8は一
緒になった場合にアリールまたは複素環式環の部分であ
り;R6及びR8は一緒になった場合にシクロヘキシル、シ
クロヘキセニル及び７−オキソビシクロ［2.2.1］ヘプ
テニル環よりなる群から選ばれる環の部分であり、R9は
ヒドロキシ、−OR10または−Ｎ（OH）R10から選ばれ、
ここにR10は低級アルキルであり；そして側鎖−CC5R6CR
7R8C（Ｏ）R9はアリール基がフェニル、置換基が低級ア
ルコキシ、低級ジアルコキシ、カルボキシメチル及びカ
ルボキシであるフエニル、ナフチル及びヘテロシクロア
リールから選ばれるCH2CH（アリール）Ｃ（Ｏ）R9並び
にアリール基がフエニル、置換基がハロ、低級アルキル
または低級アルコキシであるフエニル、ビフエニル、ナ
フチル及びヘテロシクロアリールから選ばれる例えばピ
リジルまたはCH（アリール）CH2C（Ｏ）R9であり、但し
式Ｉにおいて少なくとも１つのR5、R6、R7及びR8は水素
以外のものである、に一致する構造を有する置換された
ピラゾール化合物を予期する。式IIにおいて、Ｘは低級
アルコキシであり、R5、R6、R7及びR8は水素であり、そ
してR9はヒドロキシ、−OR10または−Ｎ（OH）R10であ
り、ここにR10は低級アルキルである。
好適な実施において、R1及びR2は炭素原子１〜４個を
有する低級アルコキシまたは水素であり、そしてR3及び
R4はハロ、トリルオロメチル、低級アルキル及び低級ア
ルコキシよりなる群から選ぶ。
また本発明は製薬学的に許容し得る担体中に分散され
た上記のＮ−ヒドロキシ−プロパンアミド化合物の抗炎
症量からなる製薬学的組成物を予期する。投与は局所
的、経口的、非経口的またはエアロゾル径路で行われ
る。好適な実施において、置換されたＮ−ヒドロキシ−
プロパンアミド化合物は組成物を哺乳動物中に導入した
場合に、組成物中に存在する量でシクロオキシゲナーゼ
及びリポキシゲナーゼ径路の両方を阻害し得る。
更に炎症状態を呈した哺乳動物における炎症を軽減さ
せる方法が予期される。この方法は活性成分として局所
的、経口的、非経口的及びエアロゾル投与に対して製薬
学的に許容し得る担体中に分散された有効量の上記のＮ
−ヒドロキシ−プロパンアミド化合物を含む製薬学的組
成物をこの哺乳動物に投与することからなる。
また１′,5′−ジアリール−３−ピラゾリル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−プロパンアミドの合成方法が予期される。
本発明は数種の利益及び利点を与える。
本発明の特定の利益はこのものが炎症状態を処置する
際に用いられる薬理学的に活性な化合物を与えることに
ある。
本発明の他の利益はその製薬学的に活性な化合物のあ
るものがシクロオキシゲナーゼ酵素径路を阻害し、従っ
て更に生物学的方法の研究手段を与えることにある。
本発明の他の利点はその薬理学的に活性な化合物のあ
るものがリポキシゲナーゼ酵素径路を阻害し、従って更
に生物学的方法の研究手段を与えることにある。
また更に本発明の利益及び利点は続いての詳細な記載
及び実施例から本分野に精通せる者には明らかになるで
あろう。
１′,5′−ジアリール−３−ピラゾリル−Ｎ−ヒドロ
キシプロパンアミド化合物、活性成分として置換された
プロパンアミド化合物を含む製薬学的組成物、炎症状態
を示す哺乳動物の処置方法及び置換されたプロパンアミ
ド化合物の合成方法がここに予期される。
上の式において、R1、R2、R3及びR4はピラゾール環の
１及び５位置で水素と置換するフエニル環上の置換基で
ある。少なくとも１つのR1及びR2、並びに１つのR3及び
R4がそのそれぞれのフエニル環の４−位置で置換される
ことが好ましい。
有用なＮ−ヒドロキシプロパンアミド化合物に一致す
る上の構造式を検討する際に、R1、R2、R3及びR4基が
「低級」アルキル、「低級」アルコキシなどであり得る
ことが注目される。「低級」として称される群及び基は
これらのものが１〜約６個の炭素原子を持つことを表わ
す。挙げられる「低級」群及び基の置換基である「低
級」群及び基に対しても同じことが言える。
低級アルキル基には例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１
−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、３
−ヘキシルなどが含まれる。
低級アルコキシ基は前記の低級アルキル基から生成さ
れる酵素エーテルである。代表的な基にはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシな
どが含まれる。
R1、R2、R3及びR4の低級アルキルチオ基はスルフイド
エーテルであり、かくて上記の酵素エーテルに対する同
族体である。
ハロ基は好ましくはクロロ及びブロモ並びにフルオロ
及びヨードを含む。
低級アルキルスルホニル基はそれ自体もフエニル環に
結合するSO2部分に結合する前記の低級アルキルを含
む。かくて代表的な低級アルキルスルホニル基にはメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、２−エチルブチルス
ルホニルなどが含まれる。
オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキシ基はフエ
ニル環に結合するアルキル鎖の場所から一番離れた位置
にトリフルオロメチル基を更に含む前記の低級アルコキ
シ基である。かかる基の例には2,2,2−トリフルオロメ
チルエトキシがある。
ナフチル及び置換されたナフチル基はここに１−また
は２−位置のいずれかでアリール基を置換し、それぞれ
１−ナフチルまたは２−ナフチル置換基を与え得る。ナ
フチル基上の置換基は有用なアリール置換基として本明
細書に記載されるもののいずれかであり得る。代表的な
置換された１−及び２−ナフチルには６−メトキシ−２
−ナフチルなどが含まれる。
R9がＯ−低級アルキルである構造式Ｉの化合物は反応
式１に従って適当に置換された３−ブロモエチル−1,5
−ジフエニルピラゾールＡを適当な溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中で水素化ナトリウムで処理することによ
り生成された適当に置換されたアリールエステルＢの陰
イオンに付加させることにより合成される（R7＝アリー
ル）。
３−ブロモメチルピラゾールＡは反応式２に表わされ
るように合成される。４−アリール−2,4−ジオキソブ
タノエートＤはアセトフエノンＣの陰イオンをジアルキ
ルオキサレート例えばジエチルオキサレートで処理する
ことにより合成し、次に適当に置換されたフエニルヒド
ラジンを用いて３−カルボアルコキシピラゾールＥに転
化される。LiAlH4を用いて還元することにより対応する
ヒドロキシメチル同族体を生成させ、次にこのものを三
臭化リンを用いてブロモメチルプラゾールＡに転化させ
る。
R9がヒドロキシ及びＮ（OH）Meである構造式Ｉの化合
物は反応式３に示すように合成する。水酸化ナトリウム
またはカリウムの如き水性塩基を用いてエステルを加水
分解することによりピラゾールプロピオン酸（R9＝OH）
が生じ、このものはCH2Cl2の如き適当な溶媒中にて塩化
オキサリンで処理する際に例えば対応する塩化アシルが
与えられ、次にこのものはＮ−メチヒドロキシルアミン
の如きＮ−アルキルヒドロキシアミンを用いてヒドロキ
サミン酸に転化される（R9＝Ｎ（OH）R10、ここにR10は
低級アルキルである）。
R5、R6またはR7、R8がスピロアルキル基である構造式
I bの化合物は反応式４に示される径路により合成され
る。シクロアルキル−１−カルボキシ−１−酢酸無水物
Ｆ（ｎ＝１〜３）を用いる適当に置換されたアセトフエ
ノンＣの陰イオンの処理により２−及び３−スピロアル
キルジケトヘキサン酸Ｇ及びＨの混合物が与えられ、こ
のものからクロマトグラフイーまたは再結晶により主な
異性体Ｇが単離される。適当に置換されたフエニルヒド
ラジンを用いてＧを処理することにより２−シクロアル
キル置換されたピラゾールプロピオン酸が生成され、次
にこのものを標準的な方法によりヒドロキサミン酸I b
に転化させ、そしてクロマトグラフイー及び再結晶によ
り対応する1,3−ジフエニルピラゾール異性体から分離
する。
R5、R6またはR7、R8が各々低級アルキル例えばジメチ
ルである構造式I cの化合物はジメチルの場合に対して
反応式５に示されるように同様な方法でジケト酸Ｊ及び
Ｋから上のスピロシクロアルキル同族体に合成する。
R5またはR7のいずれかが低級アルキルである構造式I
cのこれらの化合物はケトンＣの陰イオンを適当に置換
されたブチロラクトンＬで処理することにより対応する
１−アリール−1,3−ジオキソヘキサノールＭを生成さ
せ、このものを適当なフエニルヒドラジンと縮合してピ
ラゾールアルコールＮ及びその1,3−異性体を与えるこ
とにより合成する。異性体はクロマトグラフイーにより
分離し得る。上記の方法によるヒドロキサミン酸生成に
続いての適当な酸化剤例えばジヨーンズ（Jones）試薬
を用いるプロピオン酸への酸化によりI cが生成され
る。反応式６はR5がメチルである場合にこの方法を説明
する。
また、例えばR5またはR7のいずれかが低級アルキル例
えばメチルである構造式I cの化合物は反応式５に示さ
れる方法によりケトンＣの陰イオンを無水４−メチルコ
ハク酸で処理し、クロマトグラフイーにより異性体のジ
ケト酸を分離し、続いてピラゾール誘導体に転化するこ
とにより合成し得る。
側鎖中にアリール、シクロアルキルまたは複素環式環
を有する化合物はアセトフエノンＣの陰イオンを適当な
二環式無水物Ｏで処理し、ジケト酸Ｐを与え、次にこの
ものを上記の方法によりヒドロキサミン酸に変えること
により合成する。反応式７は二環式無水物が無水フタル
酸である場合のこれらの化合物の合成を表わす。
R9がＯ−低級アルキルである構造式I a′の化合物を
反応式８に示すように合成する。反応式２に示すように
化合物Ｅから合成されるヒドロキシメチルピラゾール誘
導体を適当な酸化剤例えばピリジン中のCrO3を用いてア
ルデヒドＵに酸化する。適当に置換されたグリニヤール
試薬Ｖを用いてアルデヒドを処理してアルコールＷを与
え、このものを次に適当な酸化剤例えば塩化クロム酸ピ
リジニウムを用いてケトンＸに酸化する。ケトンＸとホ
スホノ酢酸トリエチルとの改良ウイテイツヒ（Wittig）
反応によりＥ及びＺ異性体の混合物としてエチルピラゾ
ールシンナメートＹを生成させ、このものはクロマトグ
ラフイーにより分離するか、またはPd/Cを用いる接触水
添により直接プロパノエートI a′に還元し得る。また
エステルをエステル化剤例えばジアゾメタンを用いるエ
ステル化により対応するピラゾールプロピオン酸から製
造し得る。
R9がヒドロキシ及びＮ（OH）Meである構造式I a′の
化合物は対応する構造式I aの誘導体に対する反応式３
に示される同様の工程を用いて合成される。
アルデヒドＵをアリールマグネシウムハロゲン化物ま
たはアリールハロゲン化物もしくは活性化されたアリー
ル誘導体例えば２−メトキシベンゼン及びブチルリチウ
ムを用いて−78℃で処理してアルコールＷ′を与えるこ
とにより追加のアリール誘導体を合成する。続いて反応
式８に示されるようにＹ′への転化を行う。構造式Ｙ′
の化合物を反応式２に示される２−アリール誘導体に対
して記載される方法に従って不飽和酸Ａ′及び続いてヒ
ドロキサミン酸Ｂ′に転化する。ＵのＢ′への転化に対
する全体的な反応式を反応式８に表わす。合成されるア
リール誘導体にはフエニル、置換されたフエニル、ビフ
エニリル、ナフチル、置換されたナフチル並びに複素環
式アリール例えばチエニル及びフリルが含まれる。
構造式IIの化合物は反応式９に示される径路により合
成される。アルキル化剤例えばヨウ化メチルを例えば塩
基例えば炭酸カリウムと共に適当な溶媒例えばアセトン
中で用いてジヒドロキシアセトフエノンＱをアルキル化
することにより対応する2,4−ジアルコキシ同族体を生
じさせ、このものは適当なフエニルヒドラジンで処理す
る際にヒドラゾンＲを与える。ブチルリチウムの如き塩
基を用いてＲのジアニオンを生成させ、続いて適当に置
換つれたベンゾエートエステル例えば４−クロロ安息香
酸メチルで処理することによりピラゾールＳを生成させ
る。ボラン−メチルスルフイドを用いる末端二重結合の
ヒドロホウ素化により第一級アルコールＴを与え、この
ものを反応式６に記載される方法によりヒドロキサミル
酸IIに変える。
またＮ−ヒドロキシプロパンアミドの製造に用いられ
る中間体は新規な化合物であり、そして本発明の部分と
して含まれる。またこれらのカルボン酸及びヒドロキサ
ミン酸の塩基性塩が予期され、そして適当な、無毒で、
製薬学的に許容し得るアルカリ性試薬で酸を処理するこ
とにより生成され、カルボキシレートまたはヒドロキサ
メート陽イオン塩を生成させる。かかるカルボン酸及び
ヒドロキサミン酸の代表的な無毒で、製薬学的に許容し
得る陽イオンにはナトリウム、カリウム、亜鉛、アルミ
ニウム、カルシウム及びマグネシウムが含まれる。また
これらの塩は容易にカルボン酸及びヒドロキサミン酸の
水溶液の状態になる。
本発明の特殊で、殊に好ましい化合物を下に示し、各
々の定義並びに以後に詳細に記載する合成及び抗炎症の
研究に関連してカッコ内に、アンダーラインで示す。
本発明の好適な種には次のものが含まれる： 1.エチル３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル−２−フエニル
プロパノエート（８）； 2.3−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−２−（４−クロロ
フエニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミ
ド（26）； 3.3−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−−Ｎ−ヒドロキシ
−２−スピロシクロヘプチル−Ｎ−メチルプロパンアミ
ド（42）； 4.3−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−2,N−ジメチル−
Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（52）； 5.2−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−ピラゾリル−３−イル］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルベンズアミド半水和物（62）； 6.シス−２−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル）−カルボキシアミド−シクロ
ヘキサン（63）； 7.3−｛３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−ピラゾル−３−イル］−2,6−
ジメトキシフエニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミド（75）。
8.［1,5−ビス（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾ
リル］−１−フエニルメタノール（105）。
9.1−（４−メトキシフエニル）−３−（４−メチルベ
ンゾイル）−５−（４−メチルフエニル）ピラゾール
（109）。
10.（Ｚ）−エチル３−［１−（４−メトキシフエニ
ル）−５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］
−３−（４−メチルフエニル）ペロペノエート（12
5）。
11.3−（４−フルオロフエニル）−３−［１−（４−メ
トキシフエニル）−５−（４−メチルフエニル）−３−
ピラゾリル］プロパン酸（151）。
12.（Ｅ）−３−［１−（４−メトキシフエニル）−５
−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］−３−フ
エニル−２−プロペン酸（155）。
13.（Ｅ）−３−（４−クロロフエニル）−３−［１−
（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフエニ
ル）−３−ピラゾリル］プロペン酸（157）。
14.（Ｚ）−３−（４−クロロフエニル）−３−［１−
（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフエニ
ル）−３−ピラゾリル］プロペン酸（158）。
15.（Ｅ）−３−（４−フルオロフエニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−３−［１−（４−メトキシフエニル）−５−
（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−メチ
ルプロペンアミド（163）。
また製薬学的に許容し得る担体中に分散された抗炎症
量の本発明の化合物からなる製薬学的組成物も本明細書
で予期される。この組成物は置換されたピラゾール化合
物の担体投与量からなる。
本発明の置換されたＮ−ヒドロキシプロパンアミド化
合物はリポキシゲナーゼ酵素径路及び／又はシクロオキ
シゲナーゼ（プロスタグランジン合成酵素）酵素径路を
阻害し得る。好適な実施において、製薬学的組成物の置
換されたＮ−ヒドロキシ化合物はこの組成物が単位投与
量として実験室用ラツトの如き適当な哺乳動物中に導入
された場合に置換されたピラゾール化合物が製薬学的組
成物中に存在する量でリポキシゲナーゼ及びシクロオキ
シゲナーゼ酵素径路の両方を阻害し得る。
「単位投与量」なる用語及びその文法的等価語は本明
細書において人間の患者及び他の定温動物に対する単位
投与量として適する物理的に別個の単位を表わし、各々
の単位は必要とされる薬理学的に許容される担体例えば
希釈剤または賦形剤と一緒になつて所望の薬理効果を生
じるように計算された活性成分の所定量の有効な、薬理
学的量を含む。本発明の新規な単位投与形態に対する詳
細は（ａ）活性成分の本来の特性、及び（ｂ）配合分野
に固有の限界例えば人及び他の動物における治療用とし
ての活性成分により指示され、そして直接依存する。本
発明による適当な単位投与形態の例には錠剤、カプセル
剤、丸剤、粉末パケツト（packet）、顆粒、ウエハー
（wafer）など、上記のもののいずれかの分離された多
成分系、並びに液剤及び懸濁剤がある。
活性成分はここに担体中に分散されたものとして表わ
す。かくて、生じた分散体は簡単な混合物、ある乳剤の
場合、または最終的な分散体としての非沈澱性分散体、
真の溶液であり得る。
生体内で投与される活性成分の量は処置される哺乳動
物の年齢及び体重、処置される際の特定の医学的条件、
投与の回数、並びに投与の径路に依存する。投与範囲は
体重1kg当り約0.01〜約500mg、より好ましくは体重1kg
当り約0.1〜約50mg、最も好ましくは体重1kg当り約0.1
〜約25mgであり得る。成人の投与量は単一投与または３
もしくは４回に分けて与えた場合に１日約10〜約2000mg
の範囲内である。家畜の投与量は人の投与量に対応し、
投与される量は成人と比較しての動物の体重に比例す
る。
以後に示されるデータから分る通り、実験室用ラツト
の体重（例えば各々約200g）1kg当り約１〜約50mgの２
−及び３−置換された（１′,5′−ジアリール−３′−
ピラゾリル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドを含む経
口的に投与される単位投与量が炎症を軽減させる際に有
用であつた。これらの結果は構造的に本明細書に記載さ
れるものと類似している化合物が抗炎症剤として活性で
はなかつたと報告しているバーマニ（Virmani）らによ
るIndian J.Chem.,Soct.B,17:472〜477（1976）に報告
されたものと対照的である。
薬理画的に許容される担体は本分野で十分公知であ
る。液体担体の例には置換されたピラゾール化合物に加
えて他の物質は含まないか、または薬理学的pH値でリン
酸ナトリウムの如き衝撃剤、食塩などを含む水溶液があ
る。
また液体組成物は水に加えて、及び水を加えずに液相
を含有し得る。かかる追加の液相の例にはグリセリン及
び植物油例えば綿実油がある。
代表的な固体担体（希釈剤）には通常丸剤または錠剤
の製造に使用される物質が含まれ、そしてトウモロコシ
澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、糊料例えばト
ラガカント及びメチルセルロース米国特許、細かく分割
されたSiO2、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグ
ネシウムなどが含まれる。酸化防止剤例えばメチルパラ
ベン及びプロピルラベンは固体及び液体の両方の組成物
中に存在することができ、甘味剤例えばサトウキビまた
はテンサイ糖、ナトリウムサツカリン、ナトリウムシク
ラメート及びG.D.シーレ社（Searle Co.）によりNUTRAS
WEET（アスパラギン）なる商標下で販売されるジペブチ
ドメチルエステル甘味料も同様である。
また炎症状態を示す哺乳動物における炎症の軽減方法
も予期される。この方法は該哺乳動物に製薬学的に許容
し得る担体中に分散された前記の置換されたＮ−ヒドロ
キシプロパンアミド化合物である活性成分の単位投与量
を含む製薬学的組成物の有効量を投与することからな
る。製薬学的組成物は好ましくは置換されたＮ−ヒドロ
キシプロパンアミド化合物が自然に、例えば排出または
代謝により哺乳動物の体から消失するまで哺乳動物内で
保持される。
製薬学的組成物は本分野で十分公知の方法により経口
的、局所的または注射により投与し得る。好適な実施に
おいて、本組成物は錠剤、カプセル剤または水性分散剤
として経口的に投与される。
融点（mp）はトーマス−フーバー（Thomas−Hoover）
装置で測定し、そして補正はしていない。水素原子に対
する核磁気共鳴（NMR）スペクトルはバリアン（Varia
n）Ｔ−60IIまたはIBM WP−100スペクトロメーター上
で所定の溶媒中にて内標準としてテトラメチルシラン
（TMS）を用いて測定した。値はTMSと比較してppmで表
わす。EI及びCI質量スペクトルはフイニガン（Finniga
n）9500ガスクロマトグラフに結合されたフイニガン101
5D四重極質量スペクトル計またはフイニガンMAT8230Dou
ble Focusing高分解能質量スペクトル計で得られた。第
１〜４表における各々の化合物に対する元素分析値は±
0.4％以内であつた。
実施例１ ５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエ
ニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１） 冷却した無水EtOH（360ml）中の、塩基としてリチウ
ムジイソプピルアミドを用いて４−クロロアセトフエノ
ン及びジエチルオキサレートから合成したエチル４−
（４−クロロフエニル）−2,4−ジオキソブタノエート
ナトリウム塩（10.0g、36.1mM）及び４−メトキシフエ
ニルヒドラジン塩酸塩（6.31g、36.1mM）を０℃で４時
間、室温で18時間、次に還流下で５時間撹拌した。生じ
た溶液を真空中で蒸発させ、H2o（100ml）を加え、そし
て水相をEt2O（３×100mM）で抽出した。一緒にしたエ
ーテル層を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Na2SO4）、そ
して真空中で濃縮し、粗製の固体を生成させ、このもの
はNMRにより対応する1,3−ジフエニルピラゾールに対し
て表題の化合物の5:1混合物であつた。EtOAc:ヘキサン
（２×）からの再結晶により白色固体として純品１（7.
93g、61％）が得られた、mp＝107−108℃、MS、（DCI）
m/e357（Ｍ＋１）。
塩基としてリチウムヘキサメチルジシラザンを用いて
４−メトキシアセトフエノン及びジエチルオキサレート
から合成されたエチル４−（４−メトキシフエニル）−
2,4−ジオキソブタノエートリチウム塩（60.0g、0.23
M）及び４−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩（44g、
0.25M）をエタノール（２）中で一緒にし、室温で24
時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして結晶化して白色固
体として1,5−ビス（４−メトキシフエニル）ピラゾー
ル−３−カルボン酸エチルを得た、75g、91％収率;mp＝
97−98℃;MS、（m/e）352（M+）。
C20H20N2O4に対する分析計算値： C,68.17;H,5.72;N,7.95 測定値： C,68.39;H,5.75;N,7.87 実施例２ １−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフエ
ニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２） ４−クロロアセトフエノンの代りに４′−メチルアセ
トフエノンを用いる以外は実施例１の方法に従つて白色
固体として表題の化合物２を得た、mp＝124−125゜、M
S、（DCI）m/e337（Ｍ＋１）。
C20H20N2O3に対する分析計算値： C,71.41;H,5.99;N,8.33 測定値： C,71.13;H,6.16;N,8.36 実施例３ ５−（４−クロロフエニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−（４−メトキシフエニル）ピラゾール（３） THF（50ml）中の化合物１（9.1g、25.5mM）の溶液を
０℃で45分間にわたつてTHF（50ml）中のLiAlH4（0.726
g、19.1mM）の撹拌された懸濁液に加え、そして懸濁を
１時間続けた。懸濁液をEt2O（100ml）で希釈し、そし
てH2O（0.73ml）、15％水性NaOH（0.73ml）及びH2O（2.
1ml）を順次加えた。混合物を16時間撹拌し、MgSO4を加
え、懸濁液を更に１時間撹拌し、濾過し、そして固体を
Et2Oで洗浄した。一緒にした有機層を真空中で濃縮し、
残渣を熱EtOAcに溶解し、そしてヘキサンを加えて結晶
化して白色固体として結晶３（7.43g、93％）を生成さ
せた、mp95−97℃;MS、m/e314（M+）。
C17H15ClN2O2に対する分析計算値： C,64.87;H,4.88;N,8.90 測定値： C,64.75;H,4.83;N,8.84 化合物１の代りに1,5−ビス（４−メトキシフエニ
ル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルを用いる以外は
実施例３の方法に従い、黄色発泡体として３−ヒドロキ
シメチル−1,5−ビス（４−メトキシフエニル）ピラゾ
ール（88）を得た、MS、（m/e）310（M+）。
C18H18N2O3−1/4H2Oに対する分析計算値： C,68.88;H,5.94;N,8.93 測定値： C,68;75;H,6.01;N,8.88 実施例４ ３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフエニル）
−５−（４−メチルフエニル）ピラゾール（４） 化合物１の代りに化合物２を６用いる以外は実施例３
の方法に従い、白色固体として表題の化合物４を得た、
mp＝100−102℃、MS、m/e294（M+）。
C18H18N2O2に対応する分析計算値： C,73.45;H,6.16:N,9.52 測定値： C,73.24;H,6.16;N,9.57 実施例５ ３−ブロモメチル−５−（４−クロロフエニル）−１−
（４−メトキシフエニル）ピラゾール（５） ベンゼン（100ml）中の化合物３（3.14g、10mM）の溶
液にペンゼン（10ml）中のPBr3（1.35g、5mM）を撹拌し
ながら滴下して加えた。反応混合物を１時間還流し、冷
却し、氷水（100ml）中に注ぎ、そしてEt2O（２×100m
l）で抽出した。一緒にした有機層を10％NaHCO3洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して褐色の
油を生成させ、このものを放置して結晶化して化合物５
を得た、mp＝88−90℃、MS、（DCI）m/e377（Ｍ＋
１）。
実施例６ ３−ブロモメチル−１−（４−メトキシフエニル）−５
−（４−メトキシフエニル）ピラゾール（６） 化合物３の代りに化合物４を用いる以外は実施例５に
従い、表題の化合物６が得られ、このものを白色固体と
してCH2Cl2:ヘキサンから再結晶した、mp＝119−121
℃。
C18H17BrN2Oに対する分析計算値： C,60.42:H,4.08;N,7.84 測定値： C,60.61;H,4.97;N,7.57 実施例７ ３−［５−４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシ
フエニル）−３−ピラゾリル］−２−（４−クロロフエ
ニル）プロパン酸エチル（７） NaH（3.12g、鉱油中の60％懸濁液、78mM）を無水DMF
（150ml）に懸濁させ、０℃に冷却し、DMF（150ml）中
の４−クロロフエニル酢酸エチル（15.5g、78mM）を滴
下しながら加え、そして生じた溶液を１時間撹拌した。
DMF（150ml）中の臭化ピラゾール５（8.0g、21mM）を滴
下しながら加え、そして生じた反応混合物を室温に加熱
した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAc（200ml）
に溶解し、H2O（４×100ml）で洗浄し、乾燥（Na2S
O4）、そして真空中で蒸発させて残渣を生成させ、この
ものを溶離液として20％EtOAc:ヘキサンを用いてシリカ
上にてフラツシユクロマトグラフイーにより精製して黄
色ガラスとして表題の化合物７を得た、7.48g（72％収
率）、MS、m/e494（M+）。
C27H24Cl2N2O3に対する分析計算値： C,65.46;H,4.88;N,5.65 計算値： C,65.18;H,4.90;N,5.49 実施例７の方法に従い、臭化ピラゾール５または６の
いずれかを用い、そして４−クロロフエニル酢酸エチル
の代りに適当な酢酸アリールを用いて第１表の化合物を
得た。
実施例８ ３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−２−（４−クロロフ
エニル）プロピオン酸（18） 化合物７（7g、14.1mM）を無水EtOH（200ml）中の50
％KOH（4.7g、42.4mM）水溶液に溶解し、そして1.5時間
還流した。溶媒を真空中で除去し、固体残渣をH2O（250
ml）に溶解し、4N HClでpH4の酸性にし、そしてEtOAc
（300ml）で抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾
過し、そして真空中で蒸発させて発泡体を生じさせ、こ
のものをCH2Cl2:ヘキサンから結晶して白色固体として
表題の化合物18（6.6g）を生成させた、mp＝161.5−163
℃、MS、m/e466（M+）。
C25H20Cl2N2O3に対する分析計算値： C,64.25;H,4.31;N,5.99 測定値： C,64.43;H,4.33;N,5.70 実施例９ ３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−２−（４−クロロフ
エニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
（26） 化合物18（1.77g、3.8mM）をCH2Cl2（80ml）に懸濁さ
せ、そして塩化オキサリル（0.45ml、5.2mM）で処理し
て透明な黄色溶液を生成させ、このものを１時間還流さ
せた。溶媒を真空中で蒸発させて白色半固体として塩化
アシルを生成させ、このものをCH2Cl2（15ml）に溶解
し、そして０℃に冷却したＮ−メチルヒドロキシルアミ
ン・HCl（0.48g、5.7mM）、Et3N（2.12ml、15.2mM）及
びCH2Cl2（15ml）の溶液に滴下しながら加えた。反応物
を室温に加温し、12時間撹拌し、５％水性HCl（50ml）
で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、そして蒸発して粗製の半固
体を生成させ、このものをシリカ（40％EtOAc:ヘキサ
ン）上でのフラツシユクロマトグラフイーにより精製
し、続いてCH2Cl2:ヘキサンから再結晶して白色固体と
して表題の化合物（1.15g、61％）を生成させた、mp＝1
13−117℃、MS、m/e496（M+）。
C26H23Cl2N3O3に対する分析計算値： C,62.91;H,4.67;N,8.47 測定値： C,62.50:H,4.48;N,8.32 化合物18の代りに第２表の化合物を用いる以外は実施
例９の方法に従い、第３表の化合物を生成させた。
実施例10 ６−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−２−ス
ピロシクロペンチルヘキサン酸（34） 化合物34の合成に対して６−アリール−4,6−ジケト
ヘキサン酸の合成のためにORTH460に記載される一般的
方法に従った。窒素下にて０℃で撹拌された無水THF（2
50ml）及びジイソプロルアミン（14ml、0.1モル）を含
む反応容器にシリンジによりｎ−BuLi（1.6M、62.5ml、
0.1モル）を加えた。次に容器を−78℃に冷却した。ま
た、リチウムジイソプロピルアミドの代りに塩基として
リチウムヘキサメチルジシラジド（0.1モル）を用いる
ことができた。
無水THF（50ml）中の４−クロロアセトフエノン（0.1
モル）を加え、生じた溶液を−78℃で30分間撹拌し、そ
してTHF（100ml）中のシクロペンタン−１−カルボキシ
−１−酢酸無水物＊（6.16g、0.04モル）をシリンジを
介して加えた。溶液を−78℃で１時間撹拌し、室温に１
時間加温し、そして５％HCl（250ml）中に注いだ。混合
物をEt2O（２×300ml）で抽出し、そして一緒にしたエ
ーテル抽出液を10％NaOH（100ml）で抽出した。NaOH層
を分離し、4N HClで酸性にし、そしてEt2O（２×300m
l）で再抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥し（Na2
SO4）、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣
をクロマトグラフにかけ、そしてCH2Cl2:ヘキサンから
再結晶して表題の化合物34及び６−（４−クロロフエニ
ル）−4,6−ジオキソ−３−スピロシクロペンチルヘキ
サン酸（35）を生成させた。化合物34;mp＝103−104.5
℃、MS、m/e308（M+）。
C16H17O4Clに対する分析計算値： C,62.24;H,5.55 測定値： C,62.59;H,5.72 化合物35;mp＝108−110℃、MS、m/e308（M+） C16H17O4Clに対する分析計算値： C,62.24;H,5.55 測定値： C,62.42;H,5.58 シクロペンタン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物の
代りにシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水
物またはシクロヘプタン−１−カルボキシ−酢酸無水物
＊のいずれかを用いることにより実施例10の方法に従つ
て次のジケト酸を得た。
６−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−２−ス
ピロシクロヘキシルヘキサン酸（36）。
６−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−３−ス
ピロシクロヘキシルヘキサン酸（37）。
６−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−２−ス
ピロシクロヘプチルヘキサン酸（38）。
６−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−３−ス
ピロシクロヘプチルヘキサン酸（39）。
化合物36;MS、m/e322（M+）； NMR（CDCl3）δ1.14−2.18（10H,m）、2.73（2H,s,C3−
Ｈ）、6.11（1H,s）、7.26（1H,s）、7.33−7.97（4H,
m）。
化合物37;NMR（CDCl3）δ1.08−2.10（10H,m）、2.41
（2H,s,C2−Ｈ）、6.32（1H,s）、7.14（1H,s）、7.33
−7.93（4H,m）。
化合物38;mp135−136℃、MS、m/e336（M+）； C18H21ClO4に対する分析計算値： C,64.19;H,6.28 測定値： C,64.06;H,6.29 化合物39;MS、m/e336（M+）； NMR（CDCl3）δ1.3−2.2（12H,m）、2.57（2H,s,C2−
Ｈ）、6.28（1H,s）、7.28（1H,s）、7.34−7.94（4H,
m）。＊ スコツト（Scott）、K.R.ら、J.Pharm.Sci.,72、183
（1983）により合成、またI.ボゲル（Vogel）、J.Chem.
Soc.2010、1928参照 実施例11 ３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−２
−スピロシクロヘキシル−Ｎ−メチルプロパンアミド
（40） 化合物40及び第４表の化合物を下記のORTH460の一般
的方法により合成した。
Et3N（0.2モル）をメタノール（750ml）中の実施例10
からの適当な６−アリール−4.6−ジケト−２−シクロ
アルキル−ヘキサン酸（0.1モル）の混合物を室温で１
時間４−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩（17.4g、
0.1モル））を用いて処理した。反応がこの時点で不完
全である場合、完了するまで還流させた。生じた暗色の
溶液を真空中で蒸発させ、そしてEt2O（700ml）中に採
取し；エーテル溶液を水性1N HCl（350ml）、ブライン
で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、脱色し、真空中で蒸発さ
せ、そしてEt2Oから再結晶し、粗製のピラゾールプロピ
オン酸を生成させた。
テトラヒドロフラン（20ml）中の上記酸（複数）（2.
77mM）の溶液に０℃でジメチルホルムアミド１滴及び塩
化オキサリル（0.29ml、33mM）を加えた。0.5時間後に
冷却浴を除去し、そして撹拌を更に0.5時間続けた。反
応混合物を真空中で濾過していずれかの過剰の塩化オキ
サリルを除去し、そして酸塩化物をTHF（10ml）中に採
取した。
THF、H2O（10ml:5ml）中のメチルヒドロキシアミン酸
塩塩（0.35g、4.16mM）及びトリエチルアミン（Et3N）
（1.55ml、11.10mM）の溶液に０℃で５分間にわたつて
酸塩化物のTHF溶液を滴下しながら加えた。冷却浴を除
去し、反応混合物を１時間撹拌し、EtOAcで100mlに希釈
し、H2Oで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真
空中で濃縮した。溶離液としてEtCAcを用いて残渣をク
ロマトグラフにかけ、続いてCH2Cl2:ヘキサンから再結
晶して第４表の化合物を生成させた。
６−アリール−4,6−ジケト−２−シクロアルキル−
ヘキサン酸の代りに化合物35、37または39を用いる以外
は実施例11の方法に従い、対応する３−［５−（４−ク
ロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−
ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−スピロシクロアル
キル−Ｎ−メチルプロパンアミドを生成させた。
実施例12 ６−（４−クロロフエニル）−2,2−ジメチル−4,6−ジ
オキソヘキサン酸（43） シクロペンタン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物の
代りに無水2,2−ジメチルコハク酸を用い、そして0.5倍
の規模で反応を行う以外は実施例10の方法に従い、粗製
油を生成させ、このものをEt2O（３×）から再結晶する
際に表題の化合物43を得た、mp＝137−139℃、MS、m/e2
82（M+）。
C14H15ClO4に対する分析計算値： C,59.47;H,5.35 測定値： C,59.29;H,5.21 上からの母液は主成分として対応するｂ−（４−クロ
ロフエニル）−3,3−ジメチル−4,6−ジオキサン酸（4
4）を含んでいた。
実施例13 ３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−2,
2,N−トリメチルプロパンアミド（47） 実施例11の方法に従い、そして実施例12で得られた対
のジメチルジオン43及び44の異性体混合物を用いて４つ
の異性体性プロピオン酸の混合物を生成させ、このもの
をクロマトグラフイーにより分離し、３−［５−（４−
クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３
−ピラゾリル］−2,2−ジメチルプロピオン酸（45）、N
MR（DMSO−d6）δ2.8（s,C3−Ｈ）;MS、m/e384（M+）、
及び３−［３−（４−クロロフエニル）−１−（４−メ
トキシフエニル）−５−ピリゾリル］−2,2−ジメチル
プロピオン酸（46）、mp＝172−174℃、MS、m/e384
（M+）を得た。
C21H21ClN2O3に対する分析計算値： C,65.54;H,5.50;N,7.28 測定値： C,65.48;H,5.52;N,7.40 化合物45及び46の対応する3,3−ジメチルプロピオン
酸同族体が存在することが示されたが（NMR）、精製は
しなかつた。
次に実施例11に記載される方法に従つて４つの異性体
性プロピオン酸の混合物を対応するＮ−メチルヒドロキ
サミン酸に転化した。４つの異性体性Ｎ−メチルヒドロ
キサミン酸を含むことが示された（NMR）粗製生成物は
シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイーにかけた
際に黄色発泡体として表題の化合物47を与えた;NMR（CD
Cl3）δ3.05（s,2H,C3−Ｈ）、6.33（s,1H,C4,−Ｈ）;M
S、m/e413（M+）。
C22H24ClN3O3に対する分析計算値： C,63.84;H,5.85;N,10.15 測定値： C,63.56;H,5.91;N,9.89 クロマトグラフイーにより黄色発泡体として３−［５
−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−3,3,N−ト
リメチルプロパンアミド（48）が得られた、NMR（CDC
l3）δ2.89（s,2H,C2−Ｈ）、6.38（s,1H,C4,−Ｈ）;M
S、m/e413（M+）。
C22H24ClN3O3に対する分析計算値： C,63.84;H,5.85;N,10.15 測定値： C,63.78;H,5.81;N,10.02 実施例14 ナトリウム１−（４−クロロフエニル）−４−メチル−
６−ヒドロキシヘキサン−1,3−ジオネート（49a） ４−クロロアセトフエノン（15.4g、0.1モル）を窒素
下にて−78℃でTHF（400ml）中のLDA（0.1モル）に加え
た。生じた溶液を15分間撹拌し、THF（20ml）中の２−
メチルブチロラクトン（5g、0.05モル）をシリンジによ
り加え、そして反応を−78℃で１時間、次に室温で２時
間保持した。反応混合物を５％HCl（150ml）中に注ぎ、
エーテルで抽出し、エーテル層を1N NaOHで処理し、そ
して生じた表題の化合物49の固体を白色固体として濾過
した（4g、29％）、mp＝135〜140℃。
C13H14ClNaO3に対する分析計算値： C,56.43;H,5.10 測定値： C,56.12;H,5.28 次に上からのNaOH層をHClで酸性にし、エーテルで抽
出し、エーテル層を乾燥し（Na2SO4）、そして真空中で
蒸発させて１−（４−クロロフエニル）−４−メチル−
６−ヒドロキシヘキサン−1,3−ジオン（49b）である黄
色の半固体（3.6g、28％）を生成させた。
実施例15 ５−（４−クロロフカニル）−３−（３−ヒドロキシ−
１−メチルプロピル）−１−（４−メトキシフエニル）
ピラゾール（50） ジケト成分として49b（2.54g、0.01モル）を用いる以
外は実施例11に記載の方法に従い、白色固体（1.1g、31
％、再結晶/Et2O）として表題の化合物50を得た、mp＝9
7.5−98.5゜;MS、m/e356（M+）。
C20H21ClN2O2に対する分析計算値： C,67.31;H,5.93;N,7.85 測定値： C,67.22;H,6.30;N,7.85 実施例16 ３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−3,N−ジメチル−Ｎ
−ヒドロキシプロパンアミド半水和物（51） アセトン（50ml）中の化合物50（0.65g、1.8mM）の溶
液にジヨーンズ試薬（1.85ml、3.7mM）を加え、反応物
を1.5時間撹拌し、アセトンをデカンテーシヨンで除去
し、そしてクロム残渣をアセトンで十分に洗浄した。次
に一緒にアセトン層を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAc
（100ml）に溶解し、洗浄し（H2O）、乾燥し（Na2S
O4）、そして濃縮して油を生成させ、このものをシリカ
（EtOAc/MeOH、溶離液として30％）上でクロマトグラフ
にかけて黄色の半固体として３−［５−（４−クロロフ
エニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾ
リル］−３−メチルプロパン酸（0.62g、92％）を生成
させ、このものを更に精製せずに用い、そして実施例11
の方法に従つて黄色発泡体（92％）として表題のヒドロ
キサミン酸51に転化した;NMR（CDCl3）δ1.50（d,3H,J
＝7Hz,C3−CH3）;MS、m/e399（M+）。
C21H22ClN3O3・1/2H2Oに対する分析計算値： C,61.68;H,5.67;N,10.27 測定値： C,61.72;H,5.58;N,9.82 実施例17 ３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−2,N−ジメチル−Ｎ
−ヒドロキシプロパンアミド半水和物（52） ２−メチルブチロラクトンの代りに３−メチルブチロ
ラクトンを用い、そして実施例15及び16に対する出発物
質として生じた生成物を用いる以外は実施例14に記載さ
れる方法に従い、黄色発泡体（93％）として表題の化合
物52を得た;NMR（CDCl3）δ1.25（d,3H,J＝7Hz,C2−C
H3）;MS,m/e399（M+）。
C21H22ClN3O3・1/2H2Oに対する分析計算値： C,61.68;H,5.67;N.10.27 測定値： C,61.97;H,5.72;N,10.00 実施例18 １−（４−クロロフエニル）−３−（２−カルボキシフ
エニル）プロパン−1,3−ジオン（53） シクロペンタン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物の
代りに無水フタル酸を用いる以外は実施例10に記載され
る一般的方法に従い、白色固体として表題の化合物を得
た、mp＝148−150℃、MS、m/e302（M+）。
C16H11ClO4に対する分析計算値： C,63.48;H,3.66 測定値： C,63.33;H,3.61 同様に無水フタル酸の代りにシス−1,2−シクロヘキ
サンジカルボン酸無水物；トランス−1,2−シクロヘキ
サンジカルボン酸無水物；シス−1,2,3,6−テトラヒド
ロフタル酸無水物;3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水
物;3,6−エンドキソ−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸
無水物または2,3−ピリジンジカルボン酸無水物または
2,3−ピリジンジカルボン酸無水物を用いる場合、次の
ジケト酸から得られた。
シス−１−［１−（４−クロロフエニル）−1,3−ジ
オキソプロポ−３−イル］シクロヘキサン−２−カルボ
ン酸（54）、白色固体;mp＝158−160℃;MS、m/e308
（M+）。
C16H17ClO4に対する分析計算値： C,62.24;H,5.55 測定値： C,62.06;H,5.77 トランス−１−［１−（４−クロロフエニル）−1,3
−ジオキソプロポ−３−イル］シクロヘキサン−２−カ
ルボン酸（55）、白色固体;mp＝177−180℃;MS、m/e308
（M+）。
C16H17ClO4に対する分析計算値： C,62.24;H,5.55 測定値： C,62.02;H,5.71 シス−１−［１−（４−クロロフエニル）−1,3−ジ
オキソプロポ−３−イル］シクロヘキシ−４−エン−２
−カルボン酸（56）、黄色結晶性固体、mp＝132−135
℃;MS、m/e306（M+）。
C16H15ClO4に対する分析計算値： C,62.65;H,4.92 測定値： C,62.50;H,5.10 １−［３−（４−クロロフエニル）−1,3−ジオキソ
プロピル］−２−カルボキシシクロヘキシ−１−エン
（57）、白色固体、mp＝171−172℃;MS、m/e306
（M+）。
C16H15ClO4に対する分析計算値： C,62.65;H,4.92 測定値： C,62.25;H,4.95 シス−１−［１−（４−クロロフエニル）−1,3−ジ
オキソプロポ−３−イル］−６−カルボキシ−2,5−エ
ンドキソ−3,4−シクロヘキシル（58）、白色固体、mp
＝108−109℃;MS、m/e320（M+）。
C16H15ClO5に対する分析計算値： C,59.92;H,4.09 測定値： C,60.12;H,4.13 １−（４−クロロフエニル）−３−（６−カルボキシ
ピリド−２−イル）プロパン−1,3−ジオン（59）、黄
色固体、mp＝183−185℃;MS、m/e303（M+）。
C15H10ClNO4に対する分析計算値： C,59.32;H,3.32;4.61 測定値： C,59.00;H,3.22;4.57 加えて、実施例10において４−クロロアセトフエノン
の代りに４−メチルアセトフエノンを用い、そして無水
物として無水フタル酸またはシス−1,2−シクロヘキサ
ンジカルボン酸無水物のいずれかを用いる場合、次の化
合物が得られた。
１−（４−メチルフエニル）−３−（２−カルボキシ
フエニル）プロパン−1,3−ジオン（60）、白色固体、m
p＝155−157゜;MS、m/e282（M+）。
C17H14O4に対する分析計算値： C,72.33;H,5.00 測定値： C,72.41;H,5.01 シス−１−［１−（４−メチルフエニル）−1,3−ジ
オキソプロポ−３−イル］シクロヘキサン−２−カルボ
ン酸（61）、白色固体、mp＝144−147゜;MS,m/e288
（M+）。
C17H20O4に対する分析計算値： C,70.81;H,6.99 測定値： C,70.39;H,7.23 実施例19 ２−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）ピラゾル−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルベンズアミド半水和物（62） ジケト酸として１−（４−クロロフエニル）−３−
（２−カルボキシフエニル）プロパン−1,3−ジオンを
用いる以外は実施例11の方法に従い、白色発泡体として
表題の化合物62を得た、MS、m/e433（M+）。
C24H20N3O3・1/2H2Oに対する分析計算値： C,65.09;H,4.77;N,9.48 測定値： C,64.66;H,4.63;N,9.13 同様に、実施例18に記載のジケト酸を用いる以外は実
施例11の方法に従つて、次の化合物を得た。
シス−２−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル）カルボキシアミド−シクロヘ
キサン（63）、白色固体、mp＝143−145℃、MS、m/e439
（M+）。
C24H26ClN3O3に対する分析計算値： C,65.52;H,5.96;N,9.55 測定値： C,65.26;H,6.20;N,9.29 シス−２−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル）カルボキシアミドシクロヘキ
シ−４−エン半水和物（64）、白色発泡体、NMR（CDC
l3）δ3.1（s,3H,NCH3）;MS、m/e437（M+）。
C24H24ClN3O3に対する分析計算値： C,64.49;H,5.63;N,9.40 測定値： C,64.76;H,5.57;N,9.06 塩基中での化合物64のエピマー化によりトランス−２
−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシ
フエニル）−３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル）カルボキシアミドシクロヘキシ−４−エ
ン半水和物（65）、白色発泡体を得た、NMR（CDCl3）δ
3.3（d,3H,NCH3）;MS、m/e437（M+）。
C24H24ClN3O3に対する分析計算値： C,64.49;H,5.63;N,9.40 測定値： C,64.35;H,5.58;N,9.42 シス−１−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−６−（Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル）カルボキシアミド−2,5−エ
ンドキソ−3,4−シクロヘキセン（66）、白色固体、mp
＝108−110℃、MS、m/e451（M+）。
C24H22ClN3O4に対する分析計算値： C,63.79;H,4.91;N,9.30 測定値： C,63.37;H,4.96;N,9.13 ２−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−３−（Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）ピリジン（67）、
褐色固体、mp＝172−175℃、MS、m/e434（M+）。
C23H19ClN4O3に対する分析計算値： C,63.52;H,4.40;H,12.88 測定値： C,63.40;H,4.48;N,12.81 ２−［５−（４−メチルフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）ピラゾル−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルベンズアミド半水和物（68）、白色固体、
mp＝134−136℃、MS、m/e413（M+）。
C25H23N3O3・1/2H2Oに対する分析計算値： C,71.07;H,5.72;N,9.94 測定値： C,71.20;H,5.49;N,9.86 シス−２−［５−（４−メチルフエニル）−１−（４−
メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル）カルボキシアミドシクロヘキサ
ン（69） ２−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキ
シフエニル）−３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル）カルボキシアミド−シクロヘキシ−１
−エン（70） 実施例20 ３−アリル−2,4−ジメトキシフエネト−１−イル−４
−メトキシフエニルヒドラゾン半水和物（71） アセトン（800ml）中の３−アリル−2,4−ジヒドロキ
シアセトフエノン［28.45g、0.148モル;J.Chem.Soc.,62
8頁（1935）に記載されるように合成］の溶液に炭酸カ
リウム（442g）を加えた。生じたスラリーを還流下で６
時間ヨードメタン（89ml）で処理し、冷却し、濾過し、
濾液を真空中で蒸発させ、得られた粗製生成物を同じ試
験物と一緒にし、そしてシリカゲル上でのフラツシユク
ロマトグラフイーにより精製し、３−アリル−2,4−ジ
メトキシアセトフエノン（21.3g）を生成させた、NMR
（CDCl3）δ3.73、3.9（2s,3H各々,2−,4−OCH3）;MS、
ml/e206（M+）。
EtOH（48.8ml）及び氷酢酸（3.25ml）中の３−アリル
−3,4−ジメトキシアセトフエノン（21.3g、97mM）の溶
液を４−メトキシフエニルヒドラジン（13.36g、97mM）
で処理し、35℃で１時間加熱し、次に室温で18時間放置
し、生じた固体を濾過し、そして石油エーテルで洗浄し
て黄色固体として純品71（15.04g、46％）を生成させ
た、mp＝49−50℃、MS、ml/e340（M+）。
C20H24N2O3・1/2H2Oに対する分析計算値： C,68.74;H,7.21;N,8.02 測定値： C,68.47;H,7.17;N,7.69 実施例21 ３−（３−アリル−2,4−ジメトキシフエニル）−５−
（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
ル）ビラゾール（72） 無水THF（140ml）中の化合物71の溶液を窒素下で−10
℃に冷却し、そしてｎ−BuLi（72mM）で処理してジリチ
オ陰イオンを生成させ、このものを０℃で0.5時間各撹
拌した。THF（10ml）中の４−クロロ安息香酸メチル
（3.07g、18mM）を上記ジアニオンに加え、反応混合物
を０℃で15分間撹拌し、次に3N HClで7.5のpH値に中和
し、１時間還流し、そして室温で21時間撹拌した。反応
混合物を真空中で蒸発させて褐色の油を生じさせ、この
ものをEt2Oに溶解し、洗浄し（H2O）、乾燥し、そして
蒸発させて暗褐色の油を生成させ、このものをシリカ上
でフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、そして
石油エーテルから結晶化して表題の化合物72（2.0g、24
％）を生成させた、mp＝44−46℃、MS、m/e460（M+）。
C27H25ClN2O3に対する分析計算値： C,70.35;H,5.47;N,6.08 測定値： C,70.48;H,5.62;N,5.91 実施例22 ５−（４−クロロフエニル）−３−［2,4−ジメトキシ
−３−（３−ヒドロキシプロピル）フエニル］−１−
（４−メトキシフエニル）ビラゾール（73） ヘキサン中の化合物72（6.82g、14.8mM）のスラリー
をN2下で−10℃に冷却し、ボラン−メチルスルフイド複
合体（10mM）を用いて０℃で0.5時間にわたつて処理
し、次に反応混合物を２時間温和に還流し、冷却し、95
％EtOH（12.75ml）及び3N NaOH（1.59ml）で処理し、
０℃に冷却し、続いて30％H2O2（1.91ml）を滴下しなが
ら加え、0.5時間還流し、冷却し、そして氷水中に注い
だ。生じた固体を濾過して精製アルコール（6.25g）を
生成させ、このものをシリカ上でのフラツシユクロマト
グラフイー及びEt2O/石油エーテルからの再結晶を介し
て精製して黄色固体として純品73（2.89g）を生成させ
た、mp＝152−153℃;MS、m/e478（M+）。
C27H27ClN2O4に対する分析計算値： C,67.70;H,5.68;N,5.85 測定値： C,67.95;H,5.94;N,5.73 実施例23 ３−｛３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−
メトキシフエニル）ピラゾル−３−イル］−2,6−ジメ
トキシフエニル｝プロピオン酸（74） 化合物50の代りに化合物73を用いる以外は実施例16の
方法に従い、白色固体として表題の化合物74を得た、mp
＝100−101℃、MS、m/e492（M+）。
実施例24 ３−｛３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−
メトキシフエニル）ピラゾル−３−イル］−2,6−ジメ
トキシフエニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパ
ンアミド（75） 出発プロピオン酸として化合物74を用いる以外はヒド
ロキサミン酸合成に対する実施例11に記載の方法に従つ
て表題の化合物75を生成させ、、溶媒化合物としてEtOA
c0.5モルを用いて白色固体としてEtOAc:ヘキサンから結
晶化した、mp＝90−92℃、MS、m/e521（M+）。
C28H28ClN3O5・1/2C4H8O2に対する分析計算値： C,63.65;H,5.70:0;N,7.42 測定値： C,63.89;H,5.94;N,7.26 実施例25 １−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフエ
ニル）ピラゾル−３−イル−カルボキシアルデヒド（7
6） ピリジン（54.6ml、0.68M）をCH2Cl2（450ml）に溶解
し、０℃に冷却し、そしてCrO3（33.8g）を撹拌しなが
ら加えた。CH2Cl2（350ml）に溶解した化合物４（17.68
g、56.3mM）を撹拌しながら混合物に加え、０℃で30分
間保持し、次に室温に７時間加温した。溶媒をデカンテ
ーシヨンで除去し、そしてフロリジル（Florisil）を通
して濾過した。残留する黒色のタールをEtOAc（３×）
で超音波処理し、一緒にした有機層を真空中で蒸発させ
て褐色の油を生成させ、このものをEt2Oに溶解し、10％
NaOH、4N HCl及び飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2
SO4）、濾過し、そして真空中で蒸発させて褐色の固体
を生成させ、このものをEt2O:ヘキサンから再結晶した
際に白色の固体（14.5g、83％）として表題の化合物76
を得た、mp＝84〜86℃。
３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフエニ
ル）−５−（４−メチルフエニル）ピラゾールの代りに
３−ヒドロキシメチル−1,5−ビス（４−メトキシフエ
ニル）ピラゾール、化合物88を用いる以外は実施例25の
方法に従い、白色固体として1.5−ビス（４−メトキシ
フエニル）ピラゾール−３−アルデヒド、化合物89が得
られた、mp113−115℃、MS、m/e308（M+）。
C18H16N2O3に対する分析計算値： C,70.12;H,5.23;N,9.09 測定値： C,70.06;H,5.21;N,9.04 実施例26 １−［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチ
ルフエニル）−３−ピラゾリル−１−フエニル−メタノ
ール（77） 化合物76（2.92g、10mM）をTHF（100ml）に溶解し、
そして０℃に冷却した。臭化フエニルマグネシウム（11
mM）をシリンジにより加え、そして１時間後に飽和NH4C
l（50ml）で反応を停止させた。Et2O（150ml）を加え、
有機層を分離し、洗浄し（ブライン）、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、そして真空中で蒸発させて褐色固体とし
て表題の化合物77を得た、mp＝101−103゜;MS、m/e370
（M+）。
C24H22N2O2に対する分析計算値： C,77.81;H,5.99;N,7.56 測定値： C,77.67;H,6.13;N,7.34 同様の方法で、臭化フエニルマグネシウムの代りに臭
化４−フルオロフエニルマグネシウムを用いて黄色発泡
体として１−（４−フルオロフエニル）−１−［１−
（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフエニ
ル）−３−ピラゾリル］メタノール78が得られた;MS、m
/e388（M+）。
C24H21FN2O2に対する分析計算値： C,74.20;H,5.45;N,7.21 測定値： C,73.80;H,5.29;N,7.17 加えて、臭化フエニルマグネシウムの代りに適当なハ
ロゲン化アリールマグネシウムを用い、そしてアルデヒ
ド76または89（方法Ａ）のいずれかを用いて第５表の化
合物を得た。また、臭化フエニルマグネシウムの代りに
適当なハロゲン化アリールまたは適当に活性化された置
換されたアリール化合物を用い、続いて−78℃でブチル
リチウムで処理し、次にアルデヒド76または89（方法
Ｂ）を付加させることにより第５表の残りの化合物を得
た。
実施例27 ３−ベンゾイル−１−（４−メトキシフエニル）−５−
（４−メチルフエニル）ピラゾール（79） 化合物77（3.7g、10mM）をCH2Cl2（100ml）に溶解
し、塩化クロム酸ピリジニウム（3.44g、16mM）を激し
く撹拌しながら加え、そして30分間撹拌した。Et2O（15
0ml）を加え、混合物を５分間超音波処理し、フロリジ
ル（100〜200メツシユ）を通して濾過し、フロリジルを
追加のEt2Oで洗浄し、そして一緒にしたEt2O層を真空中
で蒸発させて続いての工程に対して十分純粋な表題の化
合物を生成させた。
Et2Oから再結晶して白色固体として化合物79を得た。
mp＝166−167゜;MS、m/e368（M+）。
C24H20N2O2に対する分析計算値： Ｃ、78.24;H、5.47; Ｎ、7.60 測定値:C、77.93;H、5.29;N、7.63 同様の方法で、化合物77の代りに化合物78を用いて白
色固体として３−（４−フルオロベンゾイル）−１−
（４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）ピラゾール（80）を得た、mp＝138−139゜;MS、m/e
86（M+）。
加えて、化合物77の代りに第５表からの適当なアルコ
ールを用いて第６表の化合物を得た。
実施例 28 （Ｅ）−エチル−３−［１−（４−メトキシフェニル）
−５−（４−メチルフェニル）−３−ピラゾリル］−３
−フェニル−２−プロペノエート（81）及び対応する
（Ｚ）異性体（82） トリエチルホスホノアセテート（2.24g、10mM）を無
水THF（80ml）に溶解し、−78℃に冷却し、ｎ−BuLi（1
00mM）をシリンジにより加え、そして生じた無色溶液を
45分間撹拌した。THF（80ml）中の化合物79（3.68g、10
mM）をシリジンにより加え、生じた溶液を−78℃で15分
間撹拌し、室温に加温し、次にN2雰囲気下で８時間還流
した。反応物を室温に冷却し、Et2及び５％HCl間で分配
し、Et2C層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そ
して真空中で蒸発させて油を生じさせ、このもををシリ
カ上で（ヘキサン:15％EtOAc）クロマトグラフにかけて
81:72の3:2混合物を生じさせた。
化合物81、油、NMR（CDCl3）δ6.35（ｓ、1H）6.53
（ｓ、1H）。
化合物82、白色固体、mp＝143−144゜;NMR（CDCl3）
δ6.18（ｓ、1H）6.85（ｓ、1H）。
C28H26N2O3に対する分析計算値： Ｃ、76.69;H、5.98;N、6.39 測定値:C、76.82;H、6.00;N、6.48 化合物79の代りに化合物80を用いる以外は上の方法に
従い、３−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（４
−メトキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−
３−ピラゾリル］−２−プロパン酸（Ｅ）−エチル−
（83）及び対応する（Ｚ）−異性体（84）を得た。
化合物83、油、NMR（CDCl3）δ6.30（ｓ、1H）、6.55
（ｓ、1H）。
化合物84、mp＝132−133゜（プリズム）;NMR（CDC
l3）δ6.20（ｓ、1H）、6.88（ｓ、1H）。
C28H25FN2O3に対する分析計算値： Ｃ、73.67;H、5.53;N、6.14 測定値:C、74.04;H、5.53;N、6.25 化合物29の代りに第６表の適当なケトンを用いる以外
は実施例28の方法に従い、第７表の化合物を得た。Ｅ及
びＺ異性体をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより分離した。
化合物79の代りに第６表の適当なケトンを用いる以外
は実施例28の方法により分離した。
実施例 29 ３−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルフェ
ニル）−３−ピラゾリル］−３−フェニルプロパン酸エ
チル（85） 化合物81（100mg）をEtOH（20ml）に溶解し、そして
酢酸及び炭素上の10％パラジウム（50mg）を加えた。混
合物をParr水流器上にて50psiで48時間振盪した。反応
混合物をセライトを通して過し、そして蒸発させて
油、100mgとして表題の化合物85を生成させた。NMR（CD
Cl3）δ1.13（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）2.30（3H、ｓ）、3.0
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz;JAB＝24Hz）、3.33（1H、ｄ、Ｊ＝8
Hz;JAB＝24Hz）、3.79（3H、ｓ）、4.05（2H、ｑ、Ｊ＝
7Hz）、4.65（1H、ｔ、Ｊ＝8Hz）、6.17（1H、ｓ）、6.
82（2H、ｄ）、7.04（4H、ｓ）、7.06−7.50（7H、
ｍ）。
また81の代りに化合物82を用いる以外は上の方法に従
い、化合物85を得た。
化合物81の代りに第７表からの適当なエステルを用い
る以外は実施例29の方法に従い、第８表の化合物を得
た。
化合物81の代りに第７表からの適当なエステルを用い
る以外は実施例29の方法に従い、第８表の化合物を得
た。
実施例30 ３−［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチ
ルフエニル）−３−ピラゾリル］−３−フエニルプロパ
ン酸（86） 化合物７の代りに化合物85を用いる以外は実施例８の
方法に従い、表題の化合物86を得た、NMR（CDCl3）δ2.
23（3H、ｓ）、2.8−3.7（2H、ABX complex）、3.8（3
H、ｓ）、4.64（1H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、6.18（1H、ｓ）、
6.81（2H、ｄ）、7.04（4H、ｓ）、7.0−7.5（7H、
ｍ）。
化合物７の代りに第８表の適当なプロパン酸エステル
を用いて実施例８の方法に従い、第９表の化合物を得
た。
化合物７の代りに第７表の適当なプロパン酸エステル
を用いる以外は実施例８の方法に従い、第10表の化合物
を得た。
実施例31 ３−［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチ
ルフエニル）−３−ピラゾリル］−３−フエニル−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（87） 化合物18の代りに化合物86を用いる以外は実施例９の
方法に従い、表題の化合物86を得た、NMR（CDCl3）δ2.
31（3H、ｓ）、3.18（3H、ｓ）、2.8−3.7（2H、ABX c
omplex）、3.81（3H、ｓ）、4.64（1H、ｔ、Ｊ＝7Hz）,
6.19（1H、ｓ）、6.82（2H、ｄ）、7.04（4H、ｓ）、7.
04−7.5（7H、ｍ）。
実施例32 ３−ビフエニリル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−（４−
メトキシフエニル）−５−（４−メチルフエニル）−３
−ピラゾリル］−Ｎ−メチルプロパンアミド半水和物
（161） 化合物18の代りに化合物152を用いる以外は実施例９
の方法に従い、褐色の固体として表題の化合物161を得
た、mp＝155.5−157.5゜;MS、（m/e）517（M+）。
C33H31N3O3↑1/2H2Oに対する分析計算値： Ｃ、75.26;H、6.12;N、7.98 測定値： C,75.23;H、6.10;N、7.92。
加えて、化合物18の代りに第10表からの適当なプロペ
ン酸を用いる以外は実施例９の方法に従い、第11表を得
た。
炎症の生体内緩和 鉱油中の牛酪菌（Mycobacterium butyricum）の懸濁
液を哺乳動物の後足の準足底（suplantar）組織中に注
射することにより多発関節炎をルイス（Lewis）種実験
室用ラツト（体重＝約200g）に誘導した。注射10日後に
ラツトをグループに帰属させ、そして足の容積及び体重
を記録した。対側の、注射していない後足の足容積を水
銀肢体容積計により測定した。その後経口投与を始め、
そして５日間続けた。最初の注射の14日後の、最後の投
与の約４時間後に足の容積及び体重を記録し、そして定
量した。
Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドピラゾール化合物の抗
炎症活性を足の容積増加の％阻害として表わす。下記の
構造の数値の化合物に対するこの実験の結果を下の第12
表に示す。
次のピラゾールを本発明に記載し、そして各々に対す
る足の容積増加の％を下に示す。
II.ラツト胸膜滲出細胞の生体外アラキドン酸代謝 この分析はリポキシゲナーゼ及び／またはシクロオイ
シゲナーゼ酵素を介しての、ラツト胸膜滲出細胞を用い
るアラキドン酸代謝を阻害する際の経口投与された化合
物の活性を測定する。スプラーク−ドーリー（Spraque
−Dawley）ラツト（250〜275g）を一度断食させた。次
の朝、0.25％カラゲーナン1mlの胸内注射により急性炎
症応答を誘導した。３時間後にラツトに16.5〜30mpkの
スクリーニング投与量で試験化合物を経口投与した。30
分から１時間後にラツトを殺し、そして胸膜液を採取し
た。滲出液をハンクス（Hanks）BSSを用いて1:5に希釈
し、そして10μg/mlカルシウムイオノフオアＡ−23187
を用いて刺激した。IN HCl 25μを添加して15分後に
反応を停止させ、そして試料を1000gで遠心分離して細
胞を沈殿させた。上澄を抽出し、そしてＣ−18HPLCカラ
ムにかけた。アセトニトリルメタノールグラジエントを
用いてアラキドン酸代謝物12−HHT（シクロオキシゲナ
ーゼ）、５−HETH及びロイコトリエンB4（リポキシゲナ
ーゼ）を溶出させ、そして235及び270nmでのUV吸収によ
り検出した。
アラキドン酸代謝物の％阻害は試験化合物の抗炎症活
性を表示し、そして本発明の数種の化合物に対する本法
の結果を第13表に示す。示される値はIC50値が与えられ
る場合のものに対する以外は示された投与量での％阻害
である。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.式 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるもの
であり、且つ個々に水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級
アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2ま
たはR3、R4はこれらのものが結合するフエニル基と一緒
になってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成
し;R5、R6、R7及びR8は同一もしくは相異なるものであ
り、且つ個々に水素、低級アルキルよりなる群から選ば
れ;R5、R6またはR7、R8は同一もしくは相異なるもので
あり、且つ個々に水素、低級アルキルよりなる群から選
ばれ、R5、R6またはR7、R8は炭素原子５〜７個を有する
スピロシクロアルキル環の部分であり;R5、R6、R7及びR
8は一緒になった場合にアリールまたは複素環式環の部
分であり;R6及びR8は一緒になった場合にシクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル及び７−オキソビシクロ［2.2.
1］ヘプテニル環よりなる群から選ばれる環の部分であ
り、R9はヒドロキシ、−OR10または−Ｎ（OH）R10から
選ばれ、ここにR10は低級アルキルであり；そして−CR5
R6CR7R8（Ｏ）R9はアリール基がフエニル、置換基が低
級アルコキシ、低級ジアルコキシ、カルボキシメチル及
びカルボキシであるフエニル、ビフエニル、ナフチル及
びヘテロシクロアリールから選ばれるCH2CH（アリー
ル）Ｃ（Ｏ）R9並びにアリール基がフエニル、置換基が
ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるフエニ
ル、ビフエニル、ナフチル及びヘテロシクロアリールか
ら選ばれるCH（アリール）CH2C（Ｏ）R9であり、但し
R5、R6、R7及びR8の少くとも１つは水素以外のものであ
る、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。
2.式 式中、R1、R2、R3及びR4は上記Ｉに記載のものであ
り、Ｘは低級アルコキシであり、R5、R6、R7及びR8は水
素であり、そしてR9はヒドロキシ、−OR10から選ばれ、
ここにR10は低級アルキル及びＮ（OH）CH3である、 の化合物。
3.R1及びR3がハロ、低級アルキル及び低級アルコキシよ
りなる群から選ばれ；そしてR2及びR4が水素である、上
記１に記載の化合物。
4.R1及びR3がハロ、低級アルキル及び低級アルコキシよ
りなる群から選ばれ；そしてR2及びR4が水素である、上
記２に記載の化合物。
5.エチル３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル−２−フエニル
プロパノエートである、上記１に記載の化合物。
6.3−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−２−（４−クロロ
フエニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミ
ドである、上記１に記載の化合物。
7.3−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−Ｎ−ヒドロキシ−
２−スピロシクロヘプチル−Ｎ−メチルプロパンアミド
である、上記１に記載の化合物。
8.3−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−３−ピラゾリル］−2,N−ジメチル−
Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドである、上記１に記載の
化合物。
9.2−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニル）−ピラゾリル−３−イル］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルベンズアミド半水和物である、上記１
に記載の化合物。
10.シス−２−［５−（４−クロロフエニル）−１−
（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル］−１−
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル）−カルボキシアミド−
シクロヘキサン及び（Ｅ）−３−（４−フルオロフエニ
ル）−３−［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４
−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］プロパン酸から
選ぶ、上記１に記載の化合物。
11.3−｛３−［５−（４−クロロフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）−ピラゾル−３−イル］−2,6−
ジメトキシフエニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミドである、上記２に記載の化合物。
12.式 の化合物を （１）式 ただし、R5及びR6は水素であり、そしてR6及びR8はシ
クロヘキシル、シクロヘキセニルまたは７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプテニル環の部分である、 のシクロアルキル−１−カルボキシ−１−酢酸無水物
と；又は （２）式 式中、R5、R6またはR7、R8は各々低級アルキルであ
る、 のジアルキル−１−カルボキシ−１−酢酸無水物と；又
は （３）R5またはR7が低級アルキルである式 のブチロラクトンまたは４−低級アルキル無水コハク
酸；または （４）式 ただし、R5、R7またはR6、R8はフエニルまたはピリジ
ルである の二環式無水物と反応させて、 （５）式 のスプロアルキルジケトヘキサン酸の混合物、 （６）式 の２−及び３−低級ジアルキルジケトヘキサン酸の混合
物、 （７）式 のアリール−1,3−ジオキソヘキサノールまたは （８）式 のプロピオン酸を生成させ、生成された酸またはジオキ
ソヘキサノールを式 のフエニルヒドラジンと反応させて （９）式 の２−シクロアルキル置換されたピラゾールプロピオン
酸、 （10）式 の２−または３−低級ジアルキル置換されたピラゾール
プロピオン酸、 （11）式 のピラゾールアルコール、または （12）式 のピラゾールプロピオン酸を生成させ、そして （13）R9がカルボキシルである場合、ピラゾールアルコ
ールを酸化剤と反応させ；そしてR9がOR10である場合、
ピラゾールプロピオン酸をエステル化剤と反応させ；そ
して （14）R9が−Ｎ（OH）R10である場合、生成された各々
の置換されたピラゾールプロピオン酸を塩化オキサリル
と反応させ、そして生成された塩化アシルをＮ−低級ア
ルキルヒドロキシアミンと反応させることからなり；そ
の際にR1、R2、R3及びR4は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒ
ドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチ
オ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメ
チル低級アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いは
R1、R2またはR3、R4はフエニル基と一緒になってナフチ
ルまたは置換されたナフチルであり;Rは低級アルキルで
あり;nは１〜３であり;R10は低級アルキルであり;R11は
フエニルまたはピリジルであり；但し少なくとも１つの
R5、R6、R7およびR8が水素以外のものであり、そしてR9
が上記１に記載のものである、上記１に記載の式 の化合物の製造方法。
13.酸化剤がジヨーンズ試薬である、上記12に記載の方
法。
14.エステル化剤がジアゾメタンである、上記12に記載
の方法。
15.化合物をエチル３−［５−（４−クロロフエニル）
−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリル−２
−フエニルプロパノエート;3−［５−（４−クロロフエ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリ
ル］−２−（４−クロロフエニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルプロパンアミド;3−［５−（４−クロロフエ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリ
ル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−スピロシクロヘプチル−Ｎ
−メチルプロパンアミド;3−［５−（４−クロロフエニ
ル）−１−（４−メトキシフエニル）−３−ピラゾリ
ル］−2,N−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド;
2−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエ
ニル）−ピラゾリル−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルベンズアミド半水和物；シス−２−［５−（４
−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）−
３−ピラゾリル］−１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル）−カルボキシアミド−シクロヘキサン;3−｛３−
［５−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフ
エニル）−ピラゾル−３−イル］−2,6−ジメトキシフ
エニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
よりなる群から選ばれる、上記12に記載の方法。
16.式 のアセトフエノンをジエチルオキサレートと反応させて
式 のジオキソブタノエートを生成させ、ジオキソブタノエ
ートを式 のフエニルヒドラジンと反応させて式 のカルボエトキシピラゾールを生成させ、カルボエトキ
シピラゾールを還元剤で還元して対応するヒドロキシメ
チル同族体を生成させ、ヒドロキシ同族体を三臭化リン
と反応させて式 のブロモメチルピラゾールを生成させ、ブロモメチルピ
ラゾールを式 の適当に置換された酢酸アリールと反応させることから
なり、その際にR1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異な
るものであり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級
アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2ま
たはR3、R4はフエニル基と一緒になってナフチルまたは
置換されたナフチルであり；そしてR7はアリールであ
る、上記１に記載の式 の化合物の製造方法。
17.還元剤が水素化リチウムアルミニウムである、上記1
6に記載の方法。
18.式 の化合物を塩基と反応させて式 のピラゾールプロピオン酸を生成させ、該酸を塩化オキ
サリルと反応させて対応する塩化アシルを生成させ、そ
して塩化アシルを式 R10NHOH のＮ−アルキルヒドロキシアミンと反応させることから
なり、その際にR1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異な
るものであり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級
アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2ま
たはR3、R4はフエニル基と一緒になってナフチルまたは
置換されたナフチルであり;R7はアリールであり、そし
てR10は低級アルキルである、上記１に記載の式 の化合物の製造方法。
19.塩基が水酸化ナトリウムである、上記18に記載の方
法。
20.式 の化合物を反応させ、カルボエトキシピラゾールを還元
剤で還元して対応するヒドロキシメチル同族体を生成さ
せ、ヒドロキシメチル同族体を酸化剤と反応させて式 のアルデヒドを生成させ、アルデヒドを式 のグリニヤール試薬で処理して式 のアルコールを生成させ、アルコールを第二の酸化剤と
反応させて式 のケトンを生成させ、ケトンをトリエチルホスノアセテ
ートと反応させて式 のピラゾールシンナメートを生成させ、そしてシンナメ
ートを還元剤で還元することからなり、その際にR1、
R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセト
アミド、フエニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルス
ルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキシから選ば
れるか、またはR1、R2またはR3、R4はフエニル基と一緒
になってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成
し；そしてＲはハロ、低級アルキル、低級アルコキシま
たはフエニルである、上記１に記載の式 の化合物の製造方法。
21.酸化剤が三酸化クロムである、上記20に記載の方
法。
22.第二の酸化剤が塩化クロム酸ピリジニウムである、
上記20に記載の方法。
23.還元剤が触媒の存在下での水素である、上記20に記
載の方法。
24.式 式中、R1、R2、R3及びR4は上記１に記載のものであ
り、R5、R6及びR7は水素であり、R9はOH、OR10またはＮ
（OH）R10であり、そしてＲはハロ、低級アルキルまた
は低級アルコキシである、 の化合物を製造する際に式 のカルボエトキシピラゾールを加水分解剤と反応させて
式 のピラゾールプロピオン酸を生成させ、ピラゾールプロ
ピオン酸を塩化オキサリルと反応させ、そして生じる塩
化アシルを式 R10NHOH 式中、R10は低級アルキルである、 のアルキルヒドロキシアミンと反応させることからな
り、上記１に記載の化合物の製造方法。
25.加水分解剤が水酸化ナトリウムである、上記24に記
載の方法。
26.式 式中、R1〜R9及びＸは上記２に記載のものである、 の化合物を製造する際に、式 のジヒドロキシアセトフエノンをアルキル化剤と反応さ
せて対応する2,4−ジアルコキシ同族体を生成させ、ジ
アルコキシ同族体を式 のフエニルヒドラジンと反応させて式 のヒドラゾンを生成させ、ヒドラゾンを塩基及び次に式 のベンゾエートエステルと反応させて式 のピラゾールを生成させ、ピラゾールをボラン−硫化メ
チル複合体と反応させて式 のアルコールを生成させ、そしてR9がOHである場合はピ
ラゾールアルコールを酸化剤で酸化して対応するピラゾ
ールプロピオン酸を生成させ;R9がOR10である場合はピ
ラゾールプロピオン酸をエステル化剤と反応させ；そし
てR9がＮ（OH）低級アルキルである場合はピラゾールプ
ロピオン酸を酸塩化物と反応させ、続いてＮ−アルキル
ヒドロキシルアミンと反応させて式 式中、Ｒは低級アルキルである、 の化合物を生成させることからなる製造方法。
27.式 式中、R3及びR4は上記１に記載のものであり、そして
R7及びR8は水素、シクロアルキルまたは低級アルキルで
ある、 の化合物及びそのアルカリ金属塩。
28.6−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−２−
スピロシクロペンチルヘキサン酸;6−（４−クロロフエ
ニル）−4,6−ジオキソ−３−スピロシクロペンチルヘ
キサン酸;6−（４−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ
−２−スピロシクロヘキシルヘキサン酸;6−（４−クロ
ロフエニル）−4,6−ジオキソ−３−スピロシクロヘキ
シルヘキサン酸;6−（４−クロロフエニル）−4,6−ジ
オキソ−２−シプロシクロヘプチルヘキサン酸;6−（４
−クロロフエニル）−4,6−ジオキソ−３−スピロシク
ロヘプチルヘキサン酸；及び６−（４−クロロフエニ
ル）−2,2−ジメチル−4,5−ジオキソヘキサン酸よりな
る群から選ばれる、上記27に記載の化合物。
29.式 式中、R3及びR4は上記１に記載のものであり、そして
R5、R6、R7及びR8の少くとも１つは低級アルキルであ
る、 の化合物。
30.ナトリウム１−（４−クロロフエニル）−４−メチ
ル−６−ヒドロヘキサル−1,3−ジオネート及び１−
（４−クロロフエニル）−４−メチル−６−ヒドロヘキ
サン−1,3−ジオンよりなる群から選ぶ、上記29に記載
の化合物。
31.式 式中、R3及びR4は上記１に記載のものであり、そして
Ｒはフエニル、置換されたフエニル、ピリジル、置換さ
れたピリジル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまた
は７−オキソシクロ［2.2.］ヘプテニルである、 の化合物。
32.1−（４−クロロフエニル）−３−（２−カルボキシ
フエニル）プロパン−1,3−ジオン；シス−１−［１−
（４−クロロフエニル）−1,3−ジオキソプロポ−３−
イル］シクロヘキサン−２−カルボン酸；トランス−１
−［１−（４−クロロフエニル）−1,3−ジオキソプロ
ポ−３−イル］シクロヘキサン−２−カルボン酸；シス
−１−［１−（４−クロロフエニル）−1,3−ジオキソ
プロポ−３−イル］シクロヘキシ−４−エン−２−カル
ボン酸;1−［３−（４−クロロフエニル）−1,3−ジオ
キソプロピル］−２−カルボキシシクロヘキシ−１−エ
ン；シス−１−［１−（４−クロロフエニル）−1,3−
ジオキソプロポ−３−イル］−６−カルボキシ−2,5−
エンドキソ−3,3−シクロヘキセン；及び１−（４−ク
ロロフエニル）−３−（６−カルボキシピリド−２−イ
ル）プロパン−1,3−ジオンよりなる群から選ばれる、
上記31に記載の化合物。
33.（Ｅ）−エチル−３−［１−（４−メトキシフエニ
ル）−５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］
−３−フエニル−２−プロパノエート、（Ｚ）−エチル
−３−［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メ
チルフエニル）−３−ピラゾリル］−３−フエニル−２
−プロパノエート；（Ｅ）−エチル−３−（４−フルオ
ロフエニル）−３−［１−（４−メトキシフエニル）−
５−（４−メチルフエニル−３−ピラゾリル）−２−プ
ロパノエート及び（Ｚ）−エチル−３−（４−（フルオ
ロフエニル）−３−［１−（４−メトキシフエニル）−
５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］−３−
フエニル−２−プロパノエートよりなる群から選ばれ
る、上記１に記載の化合物。
34.式 式中、ＺはOH、＝Ｏ、＝CHCO2H、＝CHCO2及び＝CHCON
（OH）CRよりなる群から選ばれ、ここにＲは低級アルキ
ルであり;R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるも
のであり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロキシ、
低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、
トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アル
コキシよりなる群から選ばれるか、或はR1、R2または
R3、R4はこれらのものが結合するフエニル基と一緒にな
ってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成し；そ
してアリールはフエニル、ハロフエニル、モノ−もしく
はジ−低級アルコキシフエニル、ビフエニル、ナフチ
ル、低級アルコキシナフチル、トリル、チエニル及びフ
リルよりなる群から選ばれる、 の化合物。
35.1−（４−メトキチフエニル）−３−（４−メチルベ
ンゾイル）−５−（４−メチルフエニル）ピラゾール、
（Ｚ）−エチル３−［１−（４−メトキシフエニル）−
５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリル］−３−
（４−メチルフエニル）プロペノエート、（Ｅ）−３−
［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフ
エニル）−３−ピラゾリル］−３−フエニル−２−プロ
ペン酸、（Ｅ）−３−（４−クロロフエニル）−３−
［１−（４−メトキシフエニル）−５−（４−メチルフ
エニル）−３−ピラゾリル）プロペン酸、（Ｚ）−３−
（４−クロロフエニル）−３−［１−（４−メトキシフ
エニル）−５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリ
ル］プロペン酸及び（Ｅ）−３−（４−フルオロフエニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（４−メトキシフエ
ニル）−５−（４−メチルフエニル）−３−ピラゾリ
ル］−Ｎ−メチルプロペンアミドよりなる群から選ばれ
る、 上記34に記載の化合物。
36.上記34に記載の式 式中、ＺはOH、＝Ｏ、＝CHCO2H、＝CHCO2R及び＝CHCO
N（OC）CRよりなる群から選ばれ、ここにＲは低級アル
キルであり;R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なる
ものであり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級
アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2ま
たはR3、R4はこれらのものが結合するフエニル基と一緒
になってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成
し；そしてアリールはフエニル、ハロフエニル、モノ−
もしくはジ−低級アルコキシフエニル、ビフエニル、ナ
フチル、低級アルコキシナフチル、トリル、チエニル及
びフリルよりなる群から選ばれる、 の化合物を製造する際に、式 の化合物をａ）アリールマグネシウムハロゲン化物;b）
アリールハロゲン化物；またはｃ）活性化されたアリー
ル誘導体と反応させて式 のアルコールを生成させ、該アルコールを酸化剤と反応
させて式 のケトンを生成させ、該ケトンを式 （RO）2POCH2CO2R の化合物と反応させて式 のエステルを生成させ、該エステルを加水分解して式 の酸を生成させ、そして該酸をオキサリルと反応させ、
続いてＮ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せて式 のヒドロキサミン酸を生成させることからなる、上記34
に記載の該式の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３１ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３１ 409/06 ２３１ 409/06 ２３１ 409/10 ２３１ 409/10 ２３１

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるもので
    あり、且つ個々に水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、アミノ、アセトアミド、フェニル、ハロ、ヒドロキ
    シ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニト
    ロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級
    アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2ま
    たはR3、R4はこれらのものが結合するフェニル基と一緒
    になってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成
    し;R5、R6、R7及びR8は同一もしくは相異なるものであ
    り、且つ個々に水素、低級アルキルよりなる群から選ば
    れ;R5、R6またはR7、R8は同一もしくは相異なるもので
    あり、且つ個々に水素、低級アルキルよりなる群から選
    ばれ、R5、R6またはR7、R8は炭素原子５〜７個を有する
    スピロシクロアルキル環の部分であり;R5、R6、R7及びR
    8は一緒になった場合にアリールまたはピリジルの部分
    であり;R6及びR8は一緒になった場合にシクロヘキシ
    ル、シクロヘキセニル及び７−オキソビシクロ［2.2.
    1］ヘプテニル環よりなる群から選ばれる環の部分であ
    り、R9はヒドロキシ、−OR10または−Ｎ（OH）R10から
    選ばれ、ここにR10は低級アルキルであり；そして側鎖
    −CR5R6CR7R8（Ｏ）R9はアリール基がフェニル、置換基
    が低級アルコキシ、ジ低級アルコキシ、カルボキシメチ
    ル及びカルボキシであるフェニル、ビフェニル、ナフチ
    ル及びピリジルから選ばれるCH2CH（アリール）Ｃ
    （Ｏ）R9並びにアリール基がフェニル、置換基がハロ、
    低級アルキルまたは低級アルコキシである置換フェニ
    ル、ビフェニル、ナフチル及びピリジルから選ばれるCH
    （アリール）CH2C（Ｏ）R9であり、但しR5、R6、R7及び
    R8の少くとも１つは水素以外のものである、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】請求項１の式（Ｉ）で示されるいずれかの
    化合物の製造方法であって、 式 の化合物を、 式 式中、ｎは、式（Ｉ）に対応するR5及びR7が水素であ
    り、そしてR6及びR8がシクロヘキシル、シクロヘキセニ
    ルまたは７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプテニル環の
    部分を形成するいずれかの整数である、 のシクロアルキル−１−カルボキシ−１−酢酸無水物と
    反応させて、 式 のスピロアルキルジケトヘキサン酸の混合物を生成さ
    せ、生成された酸を、式 のフェニルヒドラジンと反応させて、 式 の２−シクロアルキル置換されたピラゾールプロピオン
    酸を生成させ、そして得られた生成物を、場合によっ
    て、エステル化剤と反応させるか、或いは塩化オキサリ
    ルと反応させ、そして生成された塩化アシルをＮ−低級
    アルキルヒドロキシアミンと反応させることからなり、
    なお、上記各式中のR1、E2、R3、R4は式（Ｉ）について
    定義した意味を有する、方法。
  3. 【請求項３】請求項１の式（Ｉ）で示されるいずれかの
    化合物の製造方法であって、式 の化合物を、 式 ただし、R5、R6またはR7、R8は各々低級アルキルであ
    る、のジアルキル−１−カルボキシ−１−酢酸無水物と
    反応させて、式 の２−及び３−低級ジアルキルジケトヘキサン酸の混合
    物を生成させ、生成物を、式 のフェニルヒドラジンと反応させて、式 の２−または３−低級ジアルキル置換されたピラゾール
    プロピオン酸を生成させ、得られた生成物を、場合によ
    って、エステル化剤と反応させるか、或いは塩化オキサ
    リルと反応させ、そして生成された塩化アシルをＮ−低
    級アルキルヒドロキシアミンと反応させることからな
    り、なお、上記各式中のR1、R2、R3、R4は式（Ｉ）につ
    いて定義した意味を有する、方法。
  4. 【請求項４】請求項１の式（Ｉ）で示されるいずれかの
    化合物の製造方法であって、式 の化合物を、式 の低級アルキル置換ブチロラクトンまたは４−低級アル
    キル置換無水コハク酸と反応させて、式 のアリール−1,3−ジオキソヘキサノールを生成させ、
    生成物を、式 のフェニルヒドラジンと反応させて、 式 のピラゾールアルコールを生成させ、得られた生成物
    を、酸化剤と反応させ、場合によって、さらにエステル
    化剤と反応させるか、或いは塩化オキサリルと反応さ
    せ、そして生成された塩化アシルをＮ−低級アルキルヒ
    ドロキシアミンと反応させることからなり、なお、上記
    各式中のR1、R2、R3、R4は式（Ｉ）について定義した意
    味を有する、方法。
  5. 【請求項５】請求項１の式（Ｉ）で示されるいずれかの
    化合物の製造方法であって、式 の化合物を、式 ただし、R11はR5、R7またはR6、R8がフェニルまたはピ
    リジルである場合に相当するの酸無水物と反応させて、
    式 のプロピオン酸と生成させ、生成物を、式 のフェニルヒドラジンと反応させて、式 のピラゾールプロピオン酸を生成させ、そして得られた
    生成物を、場合によって、エステル化剤と反応させる
    か、或いは塩化オキサリルと反応させ、そして生成され
    た塩化アシルをＮ−低級アルキルヒドロキシアミンと反
    応させることからなり、なお、上記各式中のR1、R2、R3
    及びR4は式（Ｉ）について定義した意味を有する、方
    法。
  6. 【請求項６】式 のアセトフェノンをジエチルオキサレートと反応させて
    式 のジオキソブタノールを生成させ、ジオキソブタノール
    を式 のフェニルヒドラジンと反応させて式 のカルボエトキシピラゾールを生成させ、カルボエトキ
    シピラゾールを還元剤で還元して対応するヒドロキシメ
    チル同族体を生成させ、ヒドロキシ同族体を三臭化リン
    と反応させて式 のブロモメチルピラゾールを生成させ、ブロモメチルピ
    ラゾールを式 の置換アリール酢酸と反応させ、式（Ｉ）で示される化
    合物のうち、特に、式 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるもので
    あり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
    ノ、アセトアミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級
    アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキ
    シよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2またはR3、
    R4はフェニル基と一緒になってナフチルまたは置換され
    たナフチルであり；そしてR7はアリールである の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】式 の化合物を塩基と反応させて式 のピラゾールプロピオン酸を生成させ、該酸を塩化オキ
    サリルと反応させて対応する塩化アシルを生成させ、そ
    して塩化アシルを式 R10NHOH のＮ−アルキルヒドロキシアミンと反応させ、式（Ｉ）
    で示される化合物のうち、特に、式 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるもので
    あり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
    ノ、アセトアミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級
    アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキ
    シよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2またはR3、
    R4はフェニル基と一緒になってナフチルまたは置換され
    たナフチルであり;R7はアリールであり、そしてR10は低
    級アルキルである の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】式 のカルボエトキシピラゾールを還元剤で還元して対応す
    るヒドロキシメチル同族体を生成させ、ヒドロキシメチ
    ル同族体を酸化剤と反応させて式 のアルデヒドを生成させ、アルデヒドを式 のグリニヤール試薬で処理して式 のアルコールを生成させ、アルコールを第二の酸化剤と
    反応させて式 のケトンを生成させ、ケトンをトリエチルホスノアセテ
    ートと反応させて式 のピラゾールシンナメートを生成させ、そしてシンナメ
    ートを還元剤で還元し、式（Ｉ）で示される化合物のう
    ち、特に、式 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるもので
    あり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
    ノ、アセトアミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級
    アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキ
    シから選ばれるか、またはR1、R2またはR3、R4はフェニ
    ル基と一緒になってナフチルまたは置換されたナフチル
    基を形成し；そしてＲはハロ、低級アルキル、低級アル
    コキシまたはフェニルである の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】式 のカルボエトキシピラゾールを加水分解剤と反応させて
    式 のピラゾールプロピオン酸を生成させ、ピラゾールプロ
    ピオン酸を塩化オキサリルと反応させ、そして生じる塩
    化アシルを式 R10NHOH 式中、R10は低級アルキルである、 のＮ−アルキルヒドロキシアミンと反応させて、式
    （Ｉ）で示される化合物のうち、特に、式 式中、R1、R2、R3及びR4は特許請求の範囲第１項記載の
    ものであり、R5、R6及びR7は水素であり、R9はOH、OR10
    またはＮ（OH）R10であり、そしてＲはハロ、低級アル
    キルまたは低級アルコキシである、 の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】式（II） 式中、ＺはOH、＝Ｏ、＝CHCO2H、＝CHCO2R及び＝CHCON
    （OH）CRよりなる群から選ばれ、ここにＲは低級アルキ
    ルであり;R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるも
    のであり、且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    アミノ、アセトアミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、
    低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アル
    コキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、R2または
    R3、R4はこれらのものが結合するフェニル基と一緒にな
    ってナフチルまたは置換されたナフチル基を形成し；そ
    してアリールはフェニル、ハロフェニル、モノ−もしく
    はジ−低級アルコキシフェニル、ビフェニル、ナフチ
    ル、低級アルコキシナフチル、トリル、チエニル及びフ
    リルよりなる群から選ばれる、 の化合物。
  11. 【請求項１１】請求項10に記載の式（II）で示されるい
    ずれかの化合物の製造方法であって、式 をアリール誘導体（ここで、誘導体とは、アリールマグ
    ネシウムハロゲン化物、アリールハロゲン化物または活
    性化アリール誘導体である）と反応させて、式 のアルコールを生成させ、該アルコールを酸化剤と反応
    させて式 のケトンを生成させ、該ケトンを式 （RO）2POCH2CO2R の化合物と反応させて式 のエステルを生成させ、該エステルを加水分解して式 の酸を生成させ、そして該酸を塩化オキサリルと反応さ
    せ、続いてＮ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩と反
    応させて式 上記中、R1、R2、R3及びR4は式（II）について定義した
    意味を有し、Ｒは低級アルキルである のヒドロキサミン酸と生成させることからなる、方法。
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