JPH02270872A

JPH02270872A - ピロロ〔２，３―ｆ〕キノリンキノン化合物およびその用途

Info

Publication number: JPH02270872A
Application number: JP9107689A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Kuroki; 良明黒木; Hideki Asada; 浅田　秀記; Hiroyuki Oda; 広行小田; Michihide Setoguchi; 瀬戸口　通英
Original assignee: Ube Industries Ltd; Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp; Ube Corp
Priority date: 1989-04-11
Filing date: 1989-04-11
Publication date: 1990-11-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は脂質過酸化防止作用、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を有する新規なピロロ（２，１−ｆ〕キノリンキ
ノン化合物およびその医薬用途に関する。

（従来の技術〕メタノール資化性菌のメタノール脱水素酵素の補酵素と
して、４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピ
ロロＣ２，３−ｆ）キノリン−２゜７．９−１−リカル
ボン酸（以下、ＰＱＱと略する）が１９７９年に発見さ
れて以来、当該化合物について精力的に研究が進めらた
結果、生体内において、アルコール、アルデヒド、グル
コースおよびアミン類の酸化を司っていること、哺乳動
物の血液中にも存在することが明らかにされ、その生理
作用が注目されている。

最近になってＰＱＱが抗アレルギー作用（特開昭６３−
１．７４９３１号公報）、アルドース還元酵素阻害作用
（特開昭６３−４８２１５号公報）、逆転写酵素阻害作
用（特開昭６３−１５６７２４号公報）等を持つことが
報告されている。一方、ＰＱＱおよびその誘導体の化学
的合成法についても多くの報告がなされている〔例えば
、Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　第１０３巻、５５９９頁（
１９８１年）　、Ｔｅｔｒａｈｅｄ、　Ｌｅｔ、、　２
４巻、３４６５頁（１９８３年）］。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明はＩＨ−ピロロ（２，３−ｆ）キノリンキノン誘
導体に着目したもので、医薬として有用な新規化合物を
提供することを目的とする。

さらに本発明は新規ＩＨ−ピロロ（２，３−ｆ）キノリ
ンキノン誘導体を有効成分とする医薬品を提供すること
を目的とする。

〔式中Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基または炭素数２〜１２のアルキルカルバモイル基を示し、ＲＩが低級アルコキシカルボニル基のとき、Ｒ２は低級アルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ３は水素、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基またはアルキルカルバモイル基およびアミノアルキルカルバモイル基を示し、Ｒ５がアルキルカルバモイル基のとき、Ｒ２、Ｒ，はそれぞれ異なっていてもよい低級アルコキシカルボニル基を示す。〕

で表わされる化合物またはその医薬上許容し得る酸イづ
加塩に関する。

本発明の化合物（１）は、溶媒和物としても存在しえ、
かかる化合物も本発明に包含される。

本明細書において各基は、通常次のことを意味するか、
または次のものが好適である。

低級アルコキシカルボニル基は、直鎖または分岐鎖の何
れでもよく、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニルなどの炭素数２〜５
のものが例示される。

炭素２〜１２のアルキルカルバモイル基は、直鎖または
分岐鎖の何れでもよく、具体的にはメチルカルバモイル
、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、２−エチルへキシルカルバモイル、
オクチルカルバモイルなどが例示される。

低級アルキル基は、直鎖または分岐鎖の何れでもよく、
具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どが例示される。

アミノアルキルカルバモイル基におけるアルキル部分と
しては前記低級アルキル基に対応するものと同様のもの
が例示され、アミノ部分は、例えば前記の如き低級アル
キル基によってモノまたはジ置換されていてもよく、ま
たアミン部分は環状アミノであってもよい。当該アミノ
アルキルカルバモイルルカルバモイル、ジエチルアミノカルバモイル、ピペリ
ジノエチルカルバモイル、ピロリジノエチルカルハモイ
ルなどが例示される。

−綴代（１）の化合物の医薬上許容し得る酸付加塩とし
ては、無機酸付加塩、有機酸付加塩などの酸付加塩があ
げられる。無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸などとの塩が有機酸付加塩としてはマレイン
酸、フマール酸、パラトルエンスルホン酸などとの塩が
あげられる。

本発明の化合物（ｒ）は、例えば、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ　■５５９９　（１
９８１）に記載の方法またはこれに準する方法によって
製造される。即ち、−綴代０Ｃ１１３〔式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ，ｌは前記と同義である〕で表わされる化合物を酸化的脱メチル化反応に付するこ
とにより、−ｉ式（１）の化合物を製造することができ
る。反応は不活性な溶媒、例えば、水、アセＩ・ニトリ
ル、アセトン、ジオキサンあるいはこれらの混合溶媒な
どの存在下、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムなどの
酸化的脱メチル化剤を用いて行なうことができる。反応
温度は−２０゜〜】００°Ｃ１好ましくは０°〜５０゛
Ｃである。

次に原料となる一般式（ＩＴ）の化合物を製造するだめ
の工程を示す。

〔以下余白〕

（Ｉｌｌ）Ｒ１ＯＣＩＩ。

（ＩＶ）ＯＣＨｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｏｃｕ３（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（Ｈ）〔各式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記と同義で
ある。Ｚはカルボキシル基の反応性誘導体に相当する基
を意味する（即ち、Ｚは例えば、ハロゲン、低級アルコ
キシ基、アセトキシなどのアシルオキシ基などを示す）
。〕一般式（ＴＶ）の化合物は、例えばアセトアルデヒド、
ヘンズアルデヒドなどのアルデヒド化合物、ピルビン酸
および一般式（ＩＩＩ）で表わされるインドール誘導体
を縮合させることによって製造される。当該縮合反応は
デブナー（Ｄｏｅｂｎｅｒ）らの方法（Ｂｅｒ　、第２
０巻、２７７頁（１８８７年）　、Ａｎｎ、第２４２巻
、２７０頁（１８８７年）〕に記載のキノリン環合成反
応と同様に行なうことができる。

得られた一般式（ＩＶ）の化合物またはその反応性誘導
体である一般式（Ｖ）の化合物（たとえば酸ハライド、
カルボン酸エステル、酸無水物など）をアルコールまた
はアミン化合物と反応させることにより一般式（ｎ）の
化合物を得ることができる。反応はカルボン酸からエス
テルおよびアミドを合成する場合に通常用いられる周知
の方法の中から適宜選択して適用される。

また、−綴代（Ｈ）の化合物は、下記の反応式で示す通
り一般式（ＩＩＩ）の化合物とクロトンアルデヒド、２
−ケトグルタコン酸ジメチル、シンナムアルデヒドなど
のα、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物合させる、い
わゆるデブナーーミラー（Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅ
ｒ）反応により得ることができる。

反応はＣｈｅｍ、　Ｒｅｖ、第３５巻、１５３頁（１，
９４４年）　、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、第１０
３巻、５５９９頁（１９８１年）記載の方法により行な
うことができる。

ＣＲ３（Ｉｔ）〔式中、Ｒ６、Ｒ２およびＲ１は前記と同義である。〕さらに、−ｒ式Ｎｌ）の化合物は、下記の反応式（■）　　　　　　　　　　　　　（■）Ｒ８Ｃｔ１３（ＩＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。］で示す通り一般式（ＶＪ）で表わされるキノリン誘導体
を、ジアゾニウム塩とした後、α−メチルアセト酢酸エ
ステルとを縮合させるいわゆるヤ・７プークリンジユマ
ン（Ｊａｐｐ−Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ）反応により、ヒ
ドラゾン誘導体（■）を得、続いてフィンシャー　（Ｆ
ｉｓｈｅｒ）　（Ｄインドール合成反応を行なうことに
よっても得られる。

反応はＯｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　、第１０巻、１４
３頁（１９５９年）　、Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、、第６３
巻、３７３頁（１９６３年）　、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　、第１０３巻、５５９９頁（１９８１
年）記載の方法により行なうことができる。

〔作用・効果〕

一般式（１）の化合物またはその医薬上許容し得る酸付
加塩は、ヒト、イヌ、ウシ、ラット、マウスなどの浦乳
頻に対して５−リポキシゲナーゼ阻害作用、脂質過酸化
防止作用を有し、また、低毒性であることから、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤または脂質過酸化防止剤として、
たとえばアレルギー、炎症、冠・脳循環障害、動脈硬化
症の予防または治療のための医薬として有用である。

−綴代（１）の本発明化合物およびその医薬上許容し得
る酸付加塩および／または溶媒和物を医薬として用いる
場合、それ自体または製薬上許容され得る担体、賦形剤
、希釈剤などと混合し、粉末、顆粒、錠剤（フィルムコ
ート錠、糖衣錠を含む）、カプセル剤、注射剤、坐剤、
軟膏剤、パップ剤、点眼剤などの医薬組成物の形態で経
口または非経口的に治療を要する患者に投与することが
できる。投与量は対象疾患、その症状、患者の年令また
は投与方法などによって変わり得るが、経口投与の場合
、通常１日当り１〜１０００■、好ましくは５０〜５０
０■であり、これを１回または数回に分けて投与される
。

試験例１越智らの方法（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、第２５
８巻、第５７５４〜５７５８頁（１９８３年）参照〕に
準じて、モルモッ）ＩＩＩ腔多形核白血球１０５．００
０　ｘｇ上清両分を調製し、アラキドン酸からの５−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＢＴＥ）産生能
を測定した。

体重約５００ｇの雄性モルモットに１／１０量（１０ｍ
１７１００　ｇ体重）の２％カゼイン溶液を腹腔的注射
し、１６〜１８時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取し
、次いでｌ０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を含む生
理食塩水で２回腹腔内を洗浄した。得られた浸出液と洗
浄液を集め、１５ｏ×ｇで５分間遠心し、沈渣に０．２
％食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球を溶血
させた。これに１．６％食塩水を加えて等張に戻してが
ら同様に遠心し、５０　ｍ　Ｍ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐ
ｌ＋８．０　）に懸濁後、超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ
　５ｏｎｉｆｉｅｒ、　ｍｏｄｅｌ　１８５）を行なっ
た。１０．ＯＯＯＸｇで１０分間遠心し、その上清をさ
らに１０５，０００Ｘｇで５０分間遠心分離し、得られ
た上清を５−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで一７
０℃にて凍結保存した。

反応液は、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７、
３）中に、５−リポキシゲナーゼ画分（ｏ、５■蛋白）
、３．４　ｕＭ　（１−１４Ｃ）　アラキドン酸（４０
ｎＣｉ、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ）　、１　ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭのＡＴＰ及び
１ｍＭグルタチオンを含み、全量を０．２雁とした。ジ
メチルスルホキシドに熔解した被検化合物と上清画分を
３０°Ｃ１２分間プレインキユヘーションした後、１４
ｃｍアラキドン酸を添加し、３０°Ｃ１３分間インキユ
ヘーションした。０．４Ｍクエン酸溶液２０μ！を加え
て反応を停止させ、反応生成物をエチルエーテル１ｍｌ
にて抽出した後、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し
軽く遠心した。その上清０．６　ｍｌを別の試験管に移
し、乾固後、クロロホルム−メタノール（２：１）５０
μｌに熔解し、ソリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、
　ＬＫ５ＤＦ）にスポットした。プレートには予め標準
品のアラキドン酸、プロスタグランジンＢ２．５−およ
び１２−ＨＥＴＥをマーカーとしてスポットした。エチ
ルエーテル−石油エーテル−酢酸（８５：１５：０．１
）の展開溶媒を用いて薄層クロマトを行ない、リニア・
アナライザー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、　ｍｏｄｅｌ　Ｌ８
２８２）により５−ＨＥＴＥ生成量を求めた。

結盟被検化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作用を５−　Ｈ
Ｅ　Ｔ　Ｅ産生に対する５０％抑制濃度（ＩＣ５ｏ＋μ
Ｍ）で求め、結果を第１表にまとめた。

第１表被検化合物　　５−リポキシゲナーゼ阻害能ＩＣｓ。（
μＭ）実施例１の　　　　　　　０．０７化合物試験例２詣ｆＵＡＪｉｌｌ、Ｊ九―作月− 試験本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田および安田の
方法（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ
、第４８９巻、第１６３頁（１９７７年）参照〕により
行なった。即ち、体重２００ｇ前後の雄性ラットを用い
、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをア
スコルビン酸１００μＭおよび硫酸第一鉄２０μＭの存
在下に、３７“Ｃで６０分間インキュベーションした後
、生成したマロンジアルデヒドの量をチオバルビッール
酸法により測定した。

被検化合物はインキュヘーション前に添加した。

語法被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する５０％抑制濃度（ＩＣ５゜、μＭ
）で求め、結果を第２表にまとめた。

第２表被検化合物　　　　　脂質過酸化防止作用ＩＣ５ｏ（μ
Ｍ）実施例１の　　　　　　　０．１〜０．３化合物実験例３（急性毒性試験）本発明化合物は低毒性であり、たとえば実施例１の化合
物１００■／ｋｇをラットに経口投与しても死亡例は観
察されなかった。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例により、本発明を説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１６＝アミノ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸
メチル２８．２　ｇのエタノール２００ｍＮ＠液にベン
ズアルデヒド１４．９　ｇを加えた後、還流下で１時間
加熱した。次いで、得られた溶液にピルビン酸１２．４
　ｇを加え、更に４時間還流下で反応を行なった。反応
終了後、析出した黄色固体を濾別して、２−メトキシカ
ルボニル−５−メトキシ−７−フェニル−ＩＨ−ピロロ
（２，３−ｆ）キノリン−９−カルボン酸２２．６　ｇ
を得た。

Ｍａｓｓ　３７６　（Ｍ’） ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ
ｐｐｍ）３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．１３　（ｓ
、　３８）、　７．２８　（ｓ、　１ｔｌ）。

７．３７　（ｓ、　ＩＨ）、　７．４０−７．６３　（
ｍ、　３１１）、　８．２０−８．３２　（ｄ、　２１
（）、　８．７０　（ｓ、　ＩＨＬ　１２．２７　（ｂ
ｒ、　ＩＨ）参考例２２−メトキシカルボニル−５−メトキシ−７−フェニル
−ＩＨ−ピロロ（２，３−ｆｌキノリン−９−カルボン
酸５．０ｇの塩化メチレンエ５０戚溶液に塩化チオニル
３．５瀬を加えた後、還流下で３時間反応した。反応終
了後、減圧下で濃縮乾固した。得られた固体に塩化メチ
レン５０ｍ１を加えて溶液とした後、エタノール５０ｍ
１を加え、次いで還流下で１時間加熱した。反応終了後
、減圧下で溶媒を除去した。残渣にクロロホルムを加え
て溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、２−メトキシカルボニル−５−メ１−キ
シ−７−フェニル−１，Ｈ−ピロロ（２，３−ｆ）キノ
リン−９−カルボン酸エチル４．６３ｇを得た。

Ｍａｓｓ　４０４　（Ｍ’） ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｚ、δｐｐｍ）］、５７　
（ｔ、　３Ｈ）、　４．０１　（ｓ、　３ｔｌ）、　４
．１６　（ｓ、　３ｔｌ）。

４．６６　（ｑ、　２１１）、　７．２９　（ｄ、　Ｉ
Ｈ）、　７．３３　（ｓ、　１ｔｌ）。

７．４４−７．６２　（ｍ、　３Ｈ）、　８．２６　（
ｄ、　ｄ、　２Ｂ）。

８．６２　（ｓ’、　１１０．１．］、、９８　（ｂｒ
、　ｌ１ｌ）参考例３２−メトキシカルボニル−５−メトキシ−７−フェニル
−１，Ｈ−ピロロＣ２，３−ｆ：ｌキノリン−９−カル
ボン酸７．９３ｇの塩化メチレン２４０ｍ１溶液に塩化
チオニル６、０　ｍｌを加えた後、還流下で４時間反応
を行なった。反応終了後、減圧下で濃縮した。得られた
固体を塩化メチレン１５０　ｍｆｔに溶解し、次いでオ
クチルアミン２．７２ｇおよびトリエチルアミン４．７
ｇの塩化メチレン２０雁溶液を滴下した。滴下後、室温
で１時間撹拌した。得られた反応液を飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮して、９−オクチルカルバモイル
−２−メトキシカルボニル−５−メトキシ−７−フェニ
ル−ＩＨ−ピロロＣ２，３−ｆｌキノリン９．８２ｇを
得た。

ｍ、ｐ、　１９９’　〜２００゜Ｍａｓｓ　４８７　（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ）０．９１　（ｔ、　３１１）、　１．２０−１．６５　
（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　１．７４−１．９３　　（ＩＮ、
　　２＋１）、　　３．１８　　（４，２８）、　　３
．９７　　（Ｓ、　　３Ｈ）。

４．１２　　（ｓ、　　３１１）、　　７．１６−７．
３７　　（ｍ、　　５１１）、　　７．５７　　（ｓ。

ＩＩＩ）、　　７．７８−７．８９　（ｍ、　　２Ｈ）
、　　１０．８０　（ｂｒ、　　］、ｔｌ）参考例４６−アミノ−２−メトキシカルボニル−５−メトキシイ
ンドール７、２５　ｇにｎ−ブチルアミン５０ｍρおよ
び２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液４　ｍ
ｌを加え、還流下で４時間反応を行なった。反応液を減
圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで処理して、
６−アミノ−２−ブチルカルバモイル−５−メトキシイ
ンドール６．７５ｇを得た。

Ｍａｓｓ　２６１　（Ｍ’＋１） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊、δｐｐｍ）０．９６　（ｔ
、　３Ｈ）、　１．３０−１．５３　（ｍ、　２１１Ｌ
　１．５３−１、．７０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４５
　（Ｑ、　２１１）、　３．８９　（ｓ、　３８）。

６．６５　（ｄ、　１．ｔｌ）、　６．７０　（ｓ、　
１Ｂ）、　６．９２　（ｓ、　１１（）。

８．８３　（ｂｒ、　ＩＨ）参考例５６−アミノ−２−ブチルカルバモイル−５−メトキシイ
ンドール２．４９　ｇの塩化メチレン５０ｍ１懸濁液に
２−ケトグルタコン酸ジメチル２．５８　ｇを加え、室
温で１０時間撹拌した。次いで、塩化水素ガスを反応液
に吹き込み、塩化水素ガスを飽和させた。室温で３時間
撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロ
ホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。クロロホルム層を芒硝で乾燥した後、減圧下で濃
縮し、得られた固体をエーテルで処理して、２−ブチル
カルバモイル−５−メトキシ−７，９−ビスメトキシカ
ルボニル−ＩＨ−ピロロ（２，１−ｆ）キノリン１゜７
６ｇを得た。

Ｍａｓｓ　４１．３　（Ｍ’）、　３９８’）Ｉ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ＋、δＩ’１１１ｎ）０．９９　（ｔ、　
３Ｂ）、　１．３２−１．５８　（ｍ、　２Ｈ）、　１
．５８−１．７５　（ｍ、　２１１Ｌ　３．５４　（ｑ
、　２１１）、　４．１０　（ｓ、　３Ｈ）。

４．１３　（ｓ、　３１１Ｌ　４．１．８　（ｓ、　３
Ｈ）、　６．１．８　（ｂｒ、　ＩＩＩ）。

６．８９　（ｄ、　２Ｈ）、　７．３２　（ｓ、　ＩＨ
）、　８．９４　（ｓ、　ＩＨ）。

１２、１６　（ｂｒ、　１ｌｌ）参考例６５−アミノ−８−メトキシ−２−メチルキノリン１２．
５　ｇを塩酸水溶液（濃塩酸１６．７成＋水３０ｍｆｆ
）に溶解した後、水冷下で亜硝酸ナトリウム５．０５ε
を添加した。その後１０分間撹拌した。得られた溶液を
、α−メチルアセト酢酸メチル９．５５　ｇ、メタノー
ル７０ｍ１、氷１３５ｇおよび水酸化カリウム４．７９
　ｇを含む混合液中に、水冷下でゆっくり滴下した。滴
下後、更に３時間反応した後クロロホルムにて抽出した
。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮した。

次いで、残渣にエタノール５０ｍβおよび８５％リン酸
５　ｍｆｌを加え、還流下で３０分間反応を行なった。

冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し
た。次いでクロロホルムにて抽出した。

クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ピルビン酸メチル（８−
メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）ヒドラゾン
８．８ｇを得た。

Ｍａｓｓ　２８７　（Ｍ’）、　１８７’＋１−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ）２．２３　（ｓ、　３８）、
　２．８１　　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８９　（ｓ、　
３Ｈ）。

４．０７　（ｓ、　３１１）、　７．０３　（６，１８
）、　７．３４　（ｄ、　　ＩＩＩ）。

７．４７　（ｄ、　１．Ｈ）、　７．８５　（ｓ、　ｂ
ｒ、　　ＩＨ）、　８．２１　（ｄ、　　１ｌｌ）参考
例７ピルビン酸メチル（８−メトキシ−２−メチルキノリン
−５−イル）ヒドラゾン８．８ｇを塩酸ガスを飽和した
メタノール１２０　ｍｌに加え、還流下で１時間反応を
行なった。反応終了後、減圧下で濃縮する。得られた残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固
体を濾別して、２−メトキシカルボニル−５−メトキシ
−７−メチル−ＩＨ−ピｔｌＯＣ２，３−ｆ）キ／１Ｊ
７５．ｏｇを得た。

Ｍａｓｓ　２７０　（Ｍ”Ｌ　２３７．２１０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ）２．８４　（ｓ、　３１（）、　３．９８　（ｓ、　３
１１）、　４．１０　（ｓ、　３Ｈ）。

７．２０　（ｓ、　１．１１＞、　７．１５　（ｓ、　
ＩＩＩＬ、　７．４１　（ｄ、　ＩＨ）。

８．３７　（ｄ、　ＩＨ）、　９．７２　（ｂｒ、　Ｉ
Ｈ）同様にして、以下の化合物が得られる。

参考例８２−メトキシカルボニル−９−オクチルオキシカルボニ
ル−５−メトキシ−７−フェニル−ＩＨ−ピロロ（２，
３−ｆ）キノリンＭａｓｓ　４８８　（Ｍ”） ’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣｈｌδｐｌ”ｍ）０．８８　（
ｍ、　３Ｈ）、　１．１５−１．６３　（ｍ、　ｌ０Ｈ
Ｌ　］、、８３−２．００　（１１，２Ｈ）、　４．０
０　（ｓ、　３Ｈ）、　４．１３　（ｓ、　３１１）。

４．５８　（ｔ、　２ｔｌ）、　７．２９　（ｄ、　１
ｔｌ）、　７．３４　（ｓ、　ＩＨ）。

７．４５−７．６０　（ｍ、　３Ｈ）、　８．２４　（
ｄ、　ｄ、　２Ｈ）、　８．６０（ｓ、　］、ｔｌ）、
　１１．９９　（ｂｒ、　ＩＭ）参考例９９−メチルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−５
−メトキシ−７−フェニル−ＩＨ−ピロロ（２，３−ｆ
〕キノリンＭａｓｓ　（ＣＩ）　３９０　（Ｍ’＋１）’ＩＩ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１，−ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δｐｐｍ）３
．０４　（ｄ、　３ＨＬ　３．９１　（ｓ、　３ｆｆ）
、　ＣＯ５（ｓ、　３Ｈ）。

７．２２　（ｄ、　ＩＩＩ）、　７．４０　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．４２−７．６６（ｍ、　３ｔｌ）、　８．
２１−８．４０　　（ｍ、　３Ｈ）、　９．２９　（ｂ
ｒ。

ＩＨ）、　　１１．６７　　（ｂｒ、　　１．Ｈ）参考
例１０９−ブチルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−５
−メトキシ−７−フェニル−ＩＨ−ピロロ（２，３−ｆ
）キノリンＭａｓｓ　（ＣＩ）　４３２　（Ｍ”＋１）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ）１．０７　（ｔ、　３Ｈ）
、　１．４６−１．６７　（ｍ、　２１１）、　１．７
５−１．９３　（ｍ、　２１１）、　３．６９　（Ｑ、
　２Ｈ）、　３．９８　（ｓ、　３１１）。

４．１１　（ｓ＋　３１（）、　７．１９　（ｄ、　１
１０．７．２３　（ｓ、　ＩＨ）。

７．２６−７．４０　（ｍ、　３１（）、　７．５７　
（ｓ、　ｌ１ｌ）、　７．７８−７．９０　（ｍ、　２
Ｈ）、　１０．７９　（ｂｒ、　Ｈ１ｌｌ参考例１１９−（２−ピロリジノエチル）カルバモイル−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシ−７−フェニル−ＩＨ−
ピロロ（２，３−ｆ）キノリンＭａｓｓ　　４７２　（
Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ［１ＣＩｆｆｌδｐｐｎｌ）１．７３
−１．９５　（ｍ＋　４８）、　２．５５−２．９０　
（ｍ、　４ｌ−１）。

２．９７　（ｔ、　２１＋）、　３．８４　（ｍ、　２
１（）、　３．９７　（ｓ、　３Ｈ）。

４．０８　（ｓ、　３Ｈ）、　　７．１７　（ｄ、　　
ＩＨ）、　７．３５−７．５２（ｍ＋　３Ｈ）、　７．
８９　（ｓ、　ｌ１１）、　８．００−８．２０　（ｍ
、　３Ｈ）。

１１．１　　（ｂｒ、　　ＩＨ）参考例１２２−オクチルカルバモイル−５−メトキシ−７゜９−ビ
スメトキシカルボニル−ＩＨ−ピロロ〔２゜３−ｆ〕キ
ノリンｍ、ｐ、　１８９〜１９１　″ Ｍａｓｓ　４６９　（Ｍ’）、　４５４’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｉ、δｐｐｍ）０．９０　（ｔ、　３Ｈ）、　
１．１．８−１．５６　（ｍ、　１０ｔｌ）、　１．５
６−１．７７　（ｍ、　２Ｈ）、　３．５３　（ｑ、　
２Ｈ）、　４．１１　（ｓ、　３Ｈ）。

４．１４　（ｓ＋　３Ｈ）、　４．１８　（ｓ、　３１
１）、　６．２３　（ｔ、　ｂｒ。

ＩＩＩ）、　６．９０　（ｄ、　１．８）、　７．２７
　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　８．９３　（ｓ。

ＩＨ）、　１２．１５　（ｂｒ、　ＩＮ）実施例１２−メトキシカルボニル−５−メトキシ−７−フェニル
−】Ｈ−ピロロＣ２，Ｉｆ）キノリン−９−カルボン酸
エチル１．５６　ｇをアセトニトリル３０ｍ１と水７．
５　ｍｌの混合溶媒に懸濁させた後、水冷下で硝酸セリ
ウム（ＴＶ）アンモニウム１１．６ｇを加えた。水冷下
で１５分撹拌した後、水７５ｍ２を加えた。析出した固
体を濾別し、アセトニトリルで再結晶して、９−エトキ
シカルボニル−２−メドキシカルボニル−７−フェニル
−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ
〔２゜３−ｆ〕キノリン１．３６　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２４３〜２４８゜Ｍａｓｓ　　４０４　（Ｍ”）、　３７６、２７２’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ］ｉ−ＤＭＳＯ−ｄ６．　６ｐｐｍ）
１．５６　（ｔ、　３ｔｌ）、　３．９６　（ｓ、　３
Ｈ）、　４．６５　（Ｑ＋　２８）。

７．３７　（ｄ、　ＬＨ）、　７．５０−７．６３　（
ＴＩ、　３Ｈ）、　８．１７（ｄ、　ｄ、　２Ｈ）、　
８．６４　（ｓ、　ＩＨ）実施例２２−メトキシカルボニル−５−メトキシ−９−オクチル
カルバモイル−７−フェニル−ＩＨ−ピロロ（２，３−
ｆ）キノリン８．　ＯＯｇをアセトニトリル１４０ｍ１
と水３５ｍ１の混合溶媒に懸濁させた後、水冷下で硝酸
セリウム（ＩＶ）アンモニウム４９、５　ｇを加えた。

水冷下で１５分間撹拌し、次いで水３３０　ｍｌを加え
た。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られ
た結晶をアセトニトリル溶媒より再結晶して、２−メト
キシカルボニル−９−オクチルカルバモイル−７−フェ
ニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピ
ロロ（２，Ｉｆ）キノリン］、　６８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２１８〜２２１　’ Ｍａｓｓ　　４８９　（Ｍ’＋２）、　４５７’ｌ（−
ＮＭＲ（ＣＤＣｈｌδｐｐｍ）０．８７　（ｔ、　３Ｈ
）、　１．１８−１．７０　（ｎ＋、　１０１１）、　
１．８７−２．０７　（ｍ、　２８）、　３．７９　（
ｑ、　２）１）、　３．９７　（ｓ、　３Ｈ）。

７．１２−７．２５　（ｍ、　４Ｈ）、　７．６５　（
ｓ、　ＩＩ（）、　７．７０−７．８１　（ｍ、　２Ｈ
）、　８．３６　（ｔ＋　ｂｒ、　ＩＨ）、　１２．１
２　（ｂｒ。

ＩＨ）実施例３２−メトキシカルボニル−５−メトキシ−７−メチル−
ＩＨ−ピロロ（２，３−ｆ　）キノリン２．１６ｇをア
セトニトリル６０ｍと水１５１ｄの混合溶媒に懸濁させ
た後、水冷下で硝酸セリウム（ＴＶ）アンモニウム２４
ｇを加えた。水冷下で１０分間撹拌し、次いで水４００
ｄを加えた。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下で
クロロホルムを留去し、得られた結晶をアセトニトリル
溶媒で再結晶して、２−メトキシカルボニル−７−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロ
ロ［２，１−ｆ）キノリン１．４２　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２８５″ｄｅｃＭａｓｓ　　２７０　（Ｍ”）、　２４２．２１０’Ｈ
−１０１Ｒ（ＣＤＣ１，３−ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐＩ
１１）２．６２　（ｓ、　３１１Ｌ　３．９１　（ｓ、
　３Ｈ）、　７．１９　（ｄ、　ＩＨ）。

７．４６　（ｄ、　ＩＨ）、　８．６２　（ｄ、　１Ｂ
）、　１３．２　（ｂｒ、　ＩＨ）実施例と同様の方法
により以下の化合物が合成される。

実施例４２−メトキシカルボニル−９−オクチルオキシカルボニ
ル−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキ
／−ＩＨ−ピロロ（２，３−ｆ）キノリンｍ、ｐ、　１３５〜１５０　（ｄｅｃ）Ｍａｓｓ　　　
４９０　　（Ｍ’＋２）、　　４６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｈ
、　　δｐｐｍ）０．８９　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２０−１．７０　（
ｍ、　ｌ０Ｈ）、　１．８１−２．００　（ｍ、　２Ｈ
）、　３．９５　（ｓ、　３！Ｉ）、　４．５６　（ｔ
、　２Ｈ）。

７．４２　（ｄ、　ＩＩＩ）、　７．４５−７．６３　
（ｎ＋、　３Ｈ）；　８．０８−８．２０　（ｍ、　２
Ｂ）、　８．４９　（ｓ、　ＩＩＩ）、　１２．７７　
（ｂｒ、　ＩＨ）実施例５９−メチルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−７
−フェニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ＝Ｉ
Ｈ−ピロロ（２，３−ｆ）キノリンｍ、ｐ、　　３００’　　＞Ｍａｓｓ　　３９０　　（Ｍ’＋２）、３６１１Ｒ１７
２０ｃｍ−’、１６７５ｃｍ実施例６９−ブチルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−７
−フェニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−Ｉ
Ｈ−ピロロ（２，３−ｆ）キノリｍ、ｐ、　　２８Ｂ　
−２９４°　（ｄｅｃ）Ｍａｓｓ　　４３２　　（Ｍ”
＋１）、４０３’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３−ＤＭＳＯ−
ｄ６．δｐｐｍ）０．９７　　（ｔ、　　３Ｈ）、　　
１．３３−　１．５４　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．
５４　−１．７４　　（ｍ、　　２１（）、　　３．４
８　　（ｍ＋　　２８）、　　３．９１　　（ｓ、　　
３）１）。

７．２１　　（ｄ、　　１ｔｌ）、　　７．４５−　７
．６３　　（ｍ、　　３Ｈ）、　　８．１０−８．３０
　　（ｍ、　　３Ｈ）、　　９．４４　　（ｔ、　　ｂ
ｒ、　　１８）、　　１２．５７　　（ｂｒ。

実施例７９−（２−ピロリジノエチル）カルバモイル−２−メト
キシカルボニル−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−４
，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロＣ２，３−ｆ）キノリン
・ＨＮＯ，・Ｈ２Ｏ、、、ｐ、＞　３００″ Ｍａｓｓ　４７４　（Ｍ”＋２） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３−ＤＭＳＯ−ｄ５．δＩ）Ｉ
）Ｉｎ）１．９２−２．２７　（ｍ、　４Ｈ）、　３．
１０−３．６３　（ｎ＋、　６Ｈ）。

３．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８９　（ｓ、　３１
（）、　７．１６　（ｓ、　ＩＨ）。

７．４０−７．６４　（ｍ、　３Ｈ）、　８．１３−８
．２８　（ｍ、　２１（ＬＳＩ８．３７　　（ｓ、　　ＤＩ）、　　９．７９　　Ｄ、
　　ｂｒ、　　ＩＨ）、　　１２．４５　　（ｂｒ。

ＩＨ）実施例８２−ブチルカルバモイル−７，９−ビスメトキシカルボ
ニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピ
ロロ（２，３−ｆ）キノリンｍ、ｐ、　２６９−２７５
ａ（ｄｅｃ）Ｍａｓｓ　　４１５　　（Ｍ”＋２） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３−ＤＭＳＯ−ｄ６１δｐｐｍ
）０．９６　（ｔ、　３Ｈ）、　１．．３０−１．４９
　（ｍ、　２Ｈ）、　１．４９−１．６７　（ｍ、　２
Ｂ）、　３．３３　（ｑ、　２Ｈ）、　４．０４　（ｓ
、　３Ｈ）。

４．１８　（ｓ、　３Ｈ）、　７．５３　（ｄ、　ＩＨ
）、　８．４６　（ｔ、　ｂｒ。

ＩＨ）、　８．７３　（ｓ、　１Ｍ）、　１２．５２　
（ｂｒ、　ＩＨ）実施例９２−オクチルカルバモイル−７，９−ビスメトキシカル
ボニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−
ピロロ（２，１−ｆ’ｌキノリンｍ、ｐ、　２５１−２
５７°（ｄｅｃ）Ｍａｓｓ　４７１　（Ｍ’＋２） ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｉ−ＤＭＳＯ−ｄ６１δｐ
ｐｍ）０．８８　　（ｔ、　　３Ｈ）、　　１．４１　
−　１．５０　　（ｍ、　　１０８）、　　１．５０−
１．７５　　（１１１，２８）、　　３．３６　　（ｑ
、　　２ｔｌ）、　　４．ＯＴ　　（ｓ、　　３Ｈ）。

４．１８　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　７．５３　　（ｄ
、　　ＬＨ）、　　８．２５　　（ｔ、　　ｂｒ。

１８）、　　８．７８　　（ｓ、　　ＩＩ（）、　　１
２．６５　　（ｂｒ、　　ｌ１ｌ）実施例１０　５０■
錠実施例１の化合物　　　　　　　　　５０　■ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　３６　■コーンスターチ
　　　　　　　　　　　３０　■ステアリン酸カルシウ
ム　　　　　　　１　■、ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　１　■タルク　　　　　　　　　　　　−　
　２−亙１２０　■ 本錠剤は常法により糖衣錠、フィルムコート錠とするこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＿１は低級アルコキシカルボニル基または炭素
数２〜１２のアルキルカルバモイル基を示し、Ｒ＿１が
低級アルコキシカルボニル基のとき、Ｒ＿２は低級アル
キル基またはフェニル基を示し、Ｒ＿３は水素、炭素数
２〜１２のアルコキシカルボニル基またはアルキルカル
バモイル基およびアミノアルキルカルバモイル基を示し
、Ｒ＿１がアルキルカルバモイル基のとき、Ｒ＿２、Ｒ
＿３はそれぞれ異なっていてもよい低級アルコキシカル
ボニル基を示す。〕で表わされる化合物またはその医薬上許容し得る酸付加
塩。
（２）請求項（１）記載の化合物を有効成分として含有
することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤また
は脂質過酸化防止剤。