CN111320625A - 一种治疗肺炎的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗肺炎的化合物及其应用，涉及医药技术领域。本发明治疗肺炎的化合物为杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体。本发明治疗肺炎的化合物对细菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、免疫性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎及其他病原体肺炎具有显著改善效果，尤其可显著改善病毒性细菌性肺炎的病理损伤。本发明治疗肺炎的化合物涉及到的杂环化合物合成方法简单，适应于工业化生产，相对于天然类似物更加稳定；活性显著优于临床上一线药物利巴韦林、奥司他韦、头孢唑啉、青霉素G，活性也显著优于嘌呤类似物A、B、C。

Description

一种治疗肺炎的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗肺炎的化合物及其应用。
背景技术
肺炎是呼吸系统的常见多发疾病，其主要是多种病原微生物(如病毒、细菌、真菌、寄生虫等)感染引发的肺部出现炎症的疾病。肺炎的临床症状主要为咳嗽、咯痰、寒战、高热、胸痛及呼吸困难。在急性呼吸道感染中，病毒感染占90％。病毒性肺炎以上呼吸道感染为主，可通过近距离飞沫传播或接触患者呼吸道分泌物传染。引起肺炎的病毒不多见，其中以流感病毒最为常见，其它为鼻病毒、新冠病毒、腺病毒、副流感病毒、偏肺病毒、博卡病毒等。
2019新型冠状病毒(COVID-19)是从未在人体中发现的新型冠状病毒毒株，至2020年3月已造成全世界范围内5000余人死亡。新冠肺炎疫情至今仍然在蔓延中，世界卫生组织宣布新冠疫情已有全球大流行特征。在新型冠状病毒引发的肺炎中，有20％左右的患者会发展为重症和危重症病例，其中重症肺炎引起的死亡在感染性疾病中占主要地位，且重症肺炎的预后差，严重威胁患者的生命健康。
随着病毒性肺炎疫情的蔓延，目前推荐的治疗药物主要为磷酸氯喹、托珠单抗和利托那韦等，但是其不良反应严重。其中磷酸氯喹可导致视网膜轻度水肿、听力受损、心律失常以及休克等。托珠单抗可导致胃肠穿孔、输液反应免疫原性、侵染类疾病以及严重的恶性肿瘤。利托那韦可导致恶心、呕吐、腹泻、腹痛以及味觉异常等。因此，面对日益增加的死亡危机，寻找其它的抗肺炎药物十分必要。
发明内容
本发明的其中一个目的是提出一种治疗肺炎的化合物及其应用，可显著改善肺炎症状，尤其可显著改善病毒性和细菌性肺炎的病理损伤。本发明优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明治疗肺炎的化合物为杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体。
根据一个优选实施方式，所述治疗肺炎的化合物为具有如下结构的杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体：
Figure BDA0002426413530000021
其中，R1、R2为H、C、O、N、S、＝O、＝N、＝S、＝C、Cl、F、I、Br、(C1-C18)烷基、或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C3-C12)杂环基、(C1-C18)脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的(C1-C18)的烷基或脂肪酸基，磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]膦酰甲氧基乙基、(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基；
R3、R4、R5、R6为(C1-C18)烷基，或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C3-C12)杂环基、(C1-C18)脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的(C1-C18)的烷基或脂肪酸基，磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]膦酰甲氧基乙基、(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基、H、C、N、S、＝O、＝N、＝S、＝C、Cl、F、I、Br；
R7、R8、R9、R11、R10、R12、R13、R14、R15为C、N、S；
R9和R13之间可为单健、双键；
R11和R12之间可为单健、双键；
R7-R8-R9-R13-R14-R15可为苯环，含双键、三键的杂环。
根据一个优选实施方式，所述治疗肺炎的化合物为具有如下结构的杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体：
Figure BDA0002426413530000031
其中，R1、R2为C、O、N、S；
R3、R4、R5、R6为(C1-C18)烷基，或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C3-C12)杂环基、(C1-C18)脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的(C1-C18)的烷基或脂肪酸基，磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]膦酰甲氧基乙基、(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基、H、C、N、S、＝O、＝N、＝S、＝C、Cl、F、I、Br；
R7、R10、R12、R14为C、N、S。
根据一个优选实施方式，所述治疗肺炎的化合物为具有如下结构的杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体：
Figure BDA0002426413530000041
根据一个优选实施方式，所述杂环化合物在药学上接受的盐为杂环化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸。本发明优选技术方案的盐不限于此，还可以是药学上可接受的其它盐。
根据一个优选实施方式，所述杂环化合物在药学上接受的载体为靶向纳米载体，缓释载体和控释载体中的一种或多种。本发明优选技术方案的载体不限于此，还可以是药学上接受的其它载体。
本发明还提供了了本发明任一技术方案的治疗肺炎的化合物的制备方法。所述的治疗肺炎的化合物是通过环化反应、酸化反应、乙基化反应、加成反应、取代反应、催化反应亚硝化反应、还原反应、甲酰化反应、甲基化反应中的一步或多步反应制得。本发明的反应类型不限于此，本发明治疗肺炎的化合物还可以是原料通过其余反应类型制得的。
本发明还提供了本发明任一技术方案的治疗肺炎的化合物在制备治疗肺炎药物中的应用。
根据一个优选实施方式，所述的治疗肺炎药物包括具有治疗肺炎感染及其并发症功效的药物。
根据一个优选实施方式，所述的肺炎包括：细菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、免疫性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎、肺炎克雷伯菌肺炎、鲍曼不动杆菌肺炎、肺炎链球菌肺炎、耐万古肠球菌肺炎和耐药金葡菌肺炎中的一种或多种。本发明优选技术方案的肺炎类型不限于此，还可以是其他病原体肺炎。
根据一个优选实施方式，将杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体制备成：口服片剂、胶囊、注射剂、针剂、缓释剂、靶向制剂、分散剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片、贴膜剂、栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂和滴丸剂中的一种或多种。本发明优选技术方案的剂型不限于此，还可将杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体制备药学上其余的剂型。
本发明提供的治疗肺炎的化合物及其应用至少具有如下有益技术效果：
本发明治疗肺炎的化合物为杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体，其对细菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、免疫性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎及其他病原体肺炎具有显著改善效果，尤其可显著改善病毒性细菌性肺炎的病理损伤。
本发明治疗肺炎的化合物涉及到的杂环化合物合成方法简单，适应于工业化生产，相对于天然类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有抗炎活性，改善器官受损和炎性指标，是可用于防治炎性疾病的一类杂环化合物。
本发明治疗肺炎的化合物，其活性显著优于临床上一线药物利巴韦林、奥司他韦、头孢唑啉、青霉素G，其活性也优于嘌呤类似物A、B、C。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本发明治疗肺炎的化合物为杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体。
本发明提供了24种杂环化合物的制备方法，所有制得的杂环化合物均通过红外光谱(IR)，核磁共振谱(NMR)和质谱确定其结构。所有化合物治疗肺炎的活性通过体内活性模型验证，并与临床上一线阳性药物以及嘌呤类似物A、B、C做对比。
下面结合实施例1～3对本发明治疗肺炎的化合物及其应用进行详细说明。
实施例1
本实施例对化合物1～化合物24的制备方法进行详细说明。
化合物1的制备
化合物1具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000061
化合物1的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①1mmol的CNCH2COCH3(CH2CH3)CONH2衍生物以NaOH(0.5mmol)为催化剂在DMF中(150mL)进行环化(反应3h)；②而后1mmol环化产物通过H2SO4(120mL，反应9h)酸化；③酸化产物通过亚硝酸钠(3mmol)在H2SO4(100mL)催化条件下进行亚硝化(反应6h)；④通过H2SO4(100mL)和铁(3mmol)对亚硝化产物进行还原(反应6h)；⑤1mmol还原产物用甲酸(3mmol)进行甲酰化(反应6h)；⑥在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(0.5mmol)存在下对甲酰化产物进行甲基化(反应2h)；⑦在NaOH(0.5mmol)催化下对甲基化产物进行环化(反应12h)；⑧在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(0.5mmol)存在下对上一步的环化产物进行甲基化(反应2h)；而后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物1。
化合物1的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,1H),4.06(s,3H),3.52(s,3H),1.92–1.81(m,1H),1.82–1.63(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物2的制备
化合物2具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000071
化合物2的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①以NH2COCH2C(NH)CH(CH3)COOH(1mmol)为原料在(CH3CO)O2(1mmol)催化下进行3h环化生成如下结构的环化产物：
Figure BDA0002426413530000072
②环化产物在碘乙烷(3mmol)和NaH(1mmol)条件下进行乙基化反应(反应3h)；③乙基化产物通过亚硝酸钠(3mmol)在H2SO4(100mL)催化条件下进行亚硝化(反应6h)；④通过H2SO4(150mL)和铁(3mmol)对化合物进行还原(反应3h)；⑤还原产物通过甲酸(3mmol)进行甲酰化(反应6h)；⑥在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(0.5mmol)存在下对甲酰化产物进行甲基化(反应3h)；⑦在NaOH(1mmol)催化下对甲基化产物进行环化(反应3h)；⑧在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对上一步的环化产物进行甲基化(反应3h)；而后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物2。
化合物2的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.05(s,3H),4.01–3.90(m,1H),3.82(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物3的制备
化合物3具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000081
化合物3的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①以NH2CON(CH2CH3)COCH＝CHC≡CH(1mmol)为原料与Br2(2mmol)合成生成NH2CON(CH2CH3)COCH＝C(Br)C≡CH(反应3h)；②在DMF(150mL)和NaH(2mmol)条件下进行闭环(反应3h)生成如下结构的环化产物：
Figure BDA0002426413530000082
③环化产物在DMF(150mL)、碘甲烷(3mmol)和NaH(1mmol)条件下进行甲基化反应(反应3h)；④通过亚硝酸钠(5mmol)在H2SO4(200mL)催化条件下对甲基化产物进行亚硝化(反应5h)；⑤通过H2SO4(150mL)和铁(5mmol)对亚硝化产物进行还原(反应12h)；⑥还原产物在HBr(1mmol)条件下进行加成反应，以此取代炔基(反应6h)；⑦加成产物在NaH(2mmol)的条件下进行闭环反应(反应12h)；⑧上一步的闭环产物在DMF溶剂(150mL)、碘甲烷(2mmol)和NaH(1mmol)条件下进行甲基化反应(反应3h)，得到化合物3。
化合物3的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝4.2Hz,1H),6.13(d,J＝4.4Hz,1H),3.93–3.81(m,4H),3.31(s,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物4的制备
化合物4具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000091
化合物4的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①NH2CONHCOC(CH2CHO)CN(1mmol)在DMF(150mL)、碘乙烷(2mmol)和NaH(1mol)条件下进行乙基化(反应3h)；②以NaOH(1mmol)为催化剂对乙基化产物进行环化(反应3h)；③而后通过H2SO4(150mL)对环化产物进行酸化(反应6h)；④在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对酸化产物进行甲基化(反应3h)；⑤在NaOH(1mmol)催化下对甲基化产物进行闭环反应(反应6h)即得到化合物4。
化合物4的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝6.6Hz,1H),4.03(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.92(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.92–3.80(m,1H),3.52(s,2H),1.23–1.12(m,6H).
化合物5的制备
化合物5具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000092
化合物5的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①以OHCOCH＝C(OH)-C≡C(1mmol)为原料，以DMF(150mL)为溶剂，在Br2(3mmol)条件下进行卤代生成OHCOC(Br)＝C(OH)-C≡CH(反应6h)；②而后卤代产物以DMF(200mL)为溶剂与CH2＝CHBr(1mmol)反应生成OHCOC(CHBrCH3)＝C(OH)-C≡CH(反应6h)；③上一步的反应产物在DMF(150mL)中以NaOH(2mmol)为催化剂进行闭环反应(反应6h)；④而后在DMF(100mL)用NH2CONH2(3mmol)在(CH3CO)O2(2mmol)条件下再对闭环产物进行环化(反应12h)；⑤在DMF(150mL)中用碘乙烷(2mmol)和NaH(1mmol)对环化产物进行乙基化(反应)；⑥在碘甲烷(3mmol)和NaH(2mmol)条件下对乙基化产物进行甲基化(反应6h)，即得到化合物5。
化合物5的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.79(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),6.52(d,J＝9.1Hz,1H),4.03(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.92(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.41–3.35(m,3H),1.29–1.13(m,6H).
化合物6的制备
化合物6具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000101
化合物6的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①DMF(200mL)中，以HOCOC(CHBrCH3)＝C(C≡CH)CH(CH3)COOH(1mmol)为原料在NaOH(1mmol)催化的条件下进行环化(反应6h)；②在DMF(150mL)中使用SOCl2(1mmol)对环化产物羟基进行卤代(反应6h)；③在DMF(200mL)中使用乙胺剂(1mmol)对卤代产物进行闭环反应得到化合物6(反应12h)。
化合物6的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.67(d,J＝9.2Hz,1H),6.42(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.92(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.85(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.71(q,J＝7.5Hz,1H),3.43(p,J＝6.9Hz,1H),1.21(dd,J＝16.2,7.2Hz,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物7的制备
化合物7具有如下结构：
Figure BDA0002426413530000102
化合物7的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①DMF(150mL)中，以CH3CHBrCOCH(CH2CH3)COC≡CH(1mmol)为原料在NaH(1mmol)条件下进行环化(反应3h)；②而后Cl2(25mmol)光照条件下对环化产物进行氯化(反应5h)；③而后氯代产物在DMF(100mL)中与CH＝CHC≡CH(1mmol)进行环化(反应6h)即可得到化合物7。
化合物7的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.69(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.75–3.61(m,2H),3.40(p,J＝6.9Hz,1H),1.99–1.82(m,1H),1.79–1.63(m,1H),1.26(dd,J＝15.9,7.3Hz,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
化合物8-10的制备
化合物8-10的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①取可可碱(1mmol)与CH2ClCH2OH(1mmol)在NaH(1mmol)的催化条件下反应生成羟乙基取代的可可碱(反应6h)；②而后在DMF(150mL)中用乙酸酐(2mmol，得化合物8)、丙酸酐(2mmol，得化合物9)或异丙酸酐(2mmol，得化合物10)反应得到相应的化合物(反应2h)。
化合物8的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,2H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.44(s,3H),1.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.74(s),154.86(s),151.39(s),148.82(s),143.52(s),107.01(s),61.34(s),33.63(s),29.83(s),21.09(s)。
化合物9的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.53(s,1H),4.32(t,J＝6.3Hz,1H),3.73(s,1H),3.52(t,J＝6.32Hz,1H),3.51(s,1H),2.31(q,J＝7.4Hz,1H),1.48(t,J＝7.9Hz,1H)。
化合物10的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64(s,0H),4.41(t,J＝6.2Hz,1H),3.41(s,1H),3.44(t,J＝6.5Hz,1H),3.48(s,1H),2.54(hept,J＝7.2Hz,0H),1.22(d,J＝7.4Hz,3H)。
化合物11-14的制备
化合物11-14的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①取可可碱(1mmol)与CH2ClCH2Cl(1mmol)反应生成氯代的可可碱(反应3h)；②而后用甲氨(1mmol，得化合物11)、乙胺(1mmol，得化合物12)、异丙胺(1mmol，得化合物13)或丙胺(1mmol，得化合物14)在NaH条件下进行反应得到相应的化合物。
化合物11的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(s,1H),4.31(t,J＝5.1Hz,2H),3.72(s,2H),3.37(s,2H),2.83(td,J＝5.4,3.5Hz,2H),2.53(d,J＝4.8Hz,3H),2.32(qt,J＝4.3,3.5Hz,1H)。
化合物12的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(s,1H),4.04–3.71(m,4H),3.43(s,2H),2.82(td,J＝5.2,4.0Hz,2H),2.73(p,J＝4.3Hz,1H),2.61(qd,J＝7.2,4.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物13的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55(s,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),3.90(s,2H),3.43(s,2H),3.04(td,J＝5.5,3.5Hz,2H),2.83(dp,J＝7.4,6.4Hz,1H),2.38(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.16(d,J＝6.1Hz,6H)。
化合物14的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),4.06(t,J＝5.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.42(s,2H),2.85(td,J＝5.4,4.2Hz,2H),2.72(p,J＝4.3Hz,1H),2.81(td,J＝6.2,4.2Hz,2H),1.56(qt,J＝7.4,6.1Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物15-18的制备
化合物15-18的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①取可可碱(1mmol)与CH2ClCH2NH2(1mmol)在DMF(200mL)中反应生成乙胺基可可碱(反应3h)；②而后在乙腈(200mL)中用乙酸酐(1mmol，得化合物15)、丙酸酐(1mmol，得化合物16)、异丙酸酐(1mmol，得化合物17)或丁酸酐(1mmol，得化合物18)在NaH(0.5mmol)条件下进行反应(反应6h)得到相应的化合物。
化合物15的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.63(m,1H),4.16(t,J＝5.4Hz,1H),3.63(s,1H),3.62(td,J＝5.4,4.4Hz,1H),3.49(s,1H),1.82(s,1H)。
化合物16的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(t,J＝4.1Hz,1H),7.61(s,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),3.73(s,2H),3.62(td,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.53(s,2H),2.29(q,J＝7.9Hz,2H),1.22(t,J＝7.9Hz,3H)。
化合物17的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.46(s,1H),7.68(t,J＝4.4Hz,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),3.69(s,2H),3.69(td,J＝5.5,4.1Hz,2H),3.43(s,2H),2.38(hept,J＝7.2Hz,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,5H)。
化合物18的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.61(m,1H),4.16(t,J＝5.5Hz,1H),3.72(s,1H),3.42(td,J＝5.4,4.2Hz,1H),3.46(s,1H),2.42–2.16(m,1H),1.55(h,J＝7.4Hz,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,1H)。
化合物19的制备
化合物19的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取5-氟尿嘧啶(1mmol)，与碘代异丙基(2mmol)和NaH(0.5mmol)生成化合物19(反应6h)。
化合物19的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.66(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物20的制备
化合物20的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取次黄嘌呤(1mmol)，与碘代异丙基(1mmol)在NaH(0.5mmol)催化下进行异丙基化(反应6h)得到化合物20。
化合物20的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(s,1H),4.76(p,J＝6.4Hz,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,6H)。
化合物21的制备
化合物21的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取可可碱(1mmol)在DMF(150mL)中与碘乙烷(3mmol)在NaH(0.5mmol)催化下进行乙烷基化得到化合物21。反应4小时后加水淬灭反应减压旋干，硅胶柱分离(流动相∶石油醚：CH3CH2OCOCH3＝3∶1)即得产物化合物21。
化合物21的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),3.91–3.86(m,5H),3.42(s,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.03(s),150.55(s),148.09(s),142.76(s),106.58(s),35.46(s),33.08(s),29.21(s),13.06(s).HRMS(TOF MS ES+)for C9H12N4O2Na+(M+Na+)calcd 231.0858,found 231.0856。
化合物22的制备
化合物22的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取化合物21(1mmol)使用劳森试剂(3mmol)使其巯基化得化合物22(反应6h)。
化合物22的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(s,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,3H),4.06(s,3H),3.85(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,4H)。
化合物23的制备
化合物23的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取化合物21(1mmol)使用氨水(10mmol)在乙醇(50mL)和冰醋酸(50mL)的条件下进行氨基化的到化合物23(反应12h)。
化合物23的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,3H),3.95(s,3H),3.68(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,4H)。
化合物24的制备
化合物24的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①DMF(100mL)中，用CNCH2C(＝C)N(CH2CH3)C(＝C)CH2C(＝C)NH2(1mmol)在氢氧化钠(1mmol)条件下进行催化环化(反应6h)；②而后加硫酸(150mL)对环化产物进行酸化(反应6h)；③并通过亚硝酸钠(4mmol)在H2SO4(150mL)催化条件下对酸化产物进行亚硝化(反应5h)；④通过H2SO4(100mL)和铁(5mmol)对亚硝化产物进行还原(反应12h)；⑤通过甲酸(150mL)对还原产物进行甲酰化(反应6h)；⑥在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对甲酰化产物进行甲基化(反应5h)；⑦DMF(150mL)中用NaOH(1mmol)催化下对甲基化产物进行环化(反应6h)；⑧在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对上一步的环化产物进行甲基化(反应3h)；而后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物24。
化合物24的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,3H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,4H)。
实施例2
本实施例对化合物1～化合物24可改善病毒性肺炎的效果进行详细说明。
实验方法：C57BL/6小鼠(20–25g)，通过体重不同随机分为6组，分别是：空白对照组；HcoV-OC43病毒模型组；药物组(化合物1～化合物24)；阳性药利巴韦林组；阳性药奥司他韦组；嘌呤类似物对照组，嘌呤类似物对照组所用的对照药物为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(嘌呤类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(嘌呤类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(嘌呤类似物C)。
所有组动物均采用丙泊酚尾静脉麻醉，除了空白对照组外，都通过滴鼻感染HcoV-OC43病毒液(30μL)。随后处理如下：
HcoV-OC43病毒模型组小鼠：灌胃给予药物干预组同等剂量的生理盐水；
药物组：灌胃给予100mg/kg/d的化合物1-24；
利巴韦林组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的利巴韦林；
奥司他韦组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的奥司他韦；
嘌呤类似物组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的嘌呤类似物A、B、C。
每组连续给药五天后，称重，眼球取血，测血清IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，分离左右肺组织于-80℃保存，用于测肺组织中炎性因子IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，肺炎性因子等指标，检测结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002426413530000161
Figure BDA0002426413530000171
从表1可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低血清和肺组织中的IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，表明化合物1～化合物24可显著改善病毒性肺炎，尤其是冠状病毒性肺炎，且药物效果优于单独阳性药物利巴韦林和奥司他韦，药物效果也优于嘌呤类似物A、B、C。
实施例3
本实施例对化合物1～化合物24可改善细菌性肺炎的效果进行详细说明。
实验方法：C57BL/6小鼠(20–25g)，通过体重不同随机分为6组，分别是：空白对照组；肺炎链球菌肺炎模型组；药物组(化合物1～化合物24)；阳性药青霉素G组；阳性药头孢唑啉组；嘌呤类似物对照组，嘌呤类似物对照组所用的对照药物为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(嘌呤类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(嘌呤类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(嘌呤类似物C)。
所有组动物均采用丙泊酚尾静脉麻醉，除了空白对照组外，都通过滴鼻感染肺炎链球菌液(30μL，109–1011cfu/L)。随后处理如下：
肺炎链球菌肺炎模型组小鼠：灌胃给予药物干预组同等剂量的生理盐水；
药物组：灌给予100mg/kg/d的化合物1-24；
青霉素G小鼠：灌胃给予100万u/kg的青霉素G；
头孢唑啉组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的头孢唑啉；
嘌呤类似物组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的嘌呤类似物A、B、C。
每组连续给药五天后，称重，眼球取血，测血清IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，分离左右肺组织于-80℃保存，用于测肺组织中炎性因子IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，肺炎性因子等指标，检测结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002426413530000181
Figure BDA0002426413530000191
从表2可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低肺炎链球菌小鼠模型中血清和肺组织中的IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，表明化合物1～化合物24可显著改善细菌性肺炎，且药物效果优于单独阳性药物青霉素G和头孢唑啉，药物效果也优于嘌呤类似物A、B、C。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种治疗肺炎的化合物，其特征在于，所述治疗肺炎的化合物为杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体。
2.根据权利要求1所述的治疗肺炎的化合物，其特征在于，所述治疗肺炎的化合物为具有如下结构的杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体：
Figure FDA0002426413520000011
其中，R1、R2为H、C、O、N、S、＝O、＝N、＝S、＝C、Cl、F、I、Br、(C1-C18)烷基、或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C3-C12)杂环基、(C1-C18)脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的(C1-C18)的烷基或脂肪酸基，磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]膦酰甲氧基乙基、(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基；
R3、R4、R5、R6为(C1-C18)烷基，或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C3-C12)杂环基、(C1-C18)脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的(C1-C18)的烷基或脂肪酸基，磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]膦酰甲氧基乙基、(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基、H、C、N、S、＝O、＝N、＝S、＝C、Cl、F、I、Br；
R7、R8、R9、R11、R10、R12、R13、R14、R15为C、N、S；
R9和R13之间可为单健、双键；
R11和R12之间可为单健、双键；
R7-R8-R9-R13-R14-R15可为苯环，含双键、三键的杂环。
3.根据权利要求1所述的治疗肺炎的化合物，其特征在于，所述治疗肺炎的化合物为具有如下结构的杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体：
Figure FDA0002426413520000021
其中，R1、R2为C、O、N、S；
R3、R4、R5、R6为(C1-C18)烷基，或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C3-C12)杂环基、(C1-C18)脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的(C1-C18)的烷基或脂肪酸基，磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]膦酰甲氧基乙基、(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基、H、C、N、S、＝O、＝N、＝S、＝C、Cl、F、I、Br；
R7、R10、R12、R14为C、N、S。
4.根据权利要求1所述的治疗肺炎的化合物，其特征在于，所述治疗肺炎的化合物为具有如下结构的杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体：
Figure FDA0002426413520000031
5.根据权利要求1至4之一所述的治疗肺炎的化合物，其特征在于，所述杂环化合物在药学上接受的盐为杂环化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸。
6.根据权利要求1至4之一所述的治疗肺炎的化合物，其特征在于，所述杂环化合物在药学上接受的载体为靶向纳米载体，缓释载体和控释载体中的一种或多种。
7.权利要求1～6之一所述的治疗肺炎的化合物在制备治疗肺炎药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的治疗肺炎的化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的治疗肺炎药物包括具有治疗肺炎感染及其并发症功效的药物。
9.根据权利要求7所述的治疗肺炎的化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的肺炎包括：细菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、免疫性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎、肺炎克雷伯菌肺炎、鲍曼不动杆菌肺炎、肺炎链球菌肺炎、耐万古肠球菌肺炎和耐药金葡菌肺炎中的一种或多种。
10.根据权利要求7所述的治疗肺炎的化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，将杂环化合物、杂环化合物在药学上接受的盐和/或杂环化合物在药学上接受的载体制备成：口服片剂、胶囊、注射剂、针剂、缓释剂、靶向制剂、分散剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片、贴膜剂、栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂和滴丸剂中的一种或多种。
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