JP7264999B2 - 2-(1-アシルオキシ-n-ペンチル)安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途 - Google Patents
2-(1-アシルオキシ-n-ペンチル)安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途 Download PDFInfo
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Description
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-プロピオニルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-N-ブチリルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-ベンゾイルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-リジン塩
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-ヒスチジン塩
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩
(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩
材料源は、
(S)-ブチルフタリド((S)-NBP)系は、中国特許ZL98125618.xの方法を参照して製造し、
(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸カリウム(PHPB)系は、中国特許ZL01109795.7の方法を参照して製造し、
(R/S)-、(R)-および(S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸系は、中国特許ZL200410048268.9の方法を参照して製造し、
アスピリン、L-アルギニン、エダラボンは、薩恩化学技術有限会社から購入し、
クロピドグレルは上海源葉生物技術有限会社から購入する。
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I1)の製造
-30~-5℃の条件下で、10.9g(52.6mmol)の(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(II)を含むエーテル(300mL)溶液に、21.8mL(157.8mmol)トリエチルアミン、0.6g(5.2mol)DMAPを順次加え、さらに11.1mL(157.8mmol)の塩化アセチルをゆっくりと滴下し、5時間撹拌する。反応完了後、約35mLの10%塩酸を加え、pH2~3に酸性化し、2時間撹拌し、有機層を分離し、無水Na2SO4乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル(v:v)=10:1]を経て、9.96gの白い針状結晶の(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸を得、収率76%で、mp:65-66℃、MS(m/z):249[M1-H]-、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J=6.9Hz),1.38-1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84-1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.38-7.44(m,1H,ArH),7.56-7.65(m,2H,ArH),8.09-8.12(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):174.4,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3である。
-5~30℃の条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-acetoxyN-pentyl)安息香酸を25mLの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら6.9g(39.8mmol)のL-アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、9.4gの白色粉末固体I1を得、収率56%で、mp:178-179℃、[α]20 D=+5.2°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.80(t,3H,CH3,J=6.0Hz),1.10-1.30(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.54-1.72(m,2H,CHCH 2CH2),1.81-1.88(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),2.06(s,3H,CHOCOCH 3),3.18(t,2H,NHCH 2CH2,J=6.9Hz),3.70(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.10(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.29-7.43(m,4H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.5,174.3,173.8,138.1,136.8,128.7,127.7,126.9,125.8,74.9,54.4,40.6,35.2,27.6,27.2,24.5,23.9,21.7,20.7,13.3である。
(R/S)-2-(1-プロピオニルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I2)の製造
-30~-5℃の条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(II)を含むエーテル(300mL)溶液に、21.8mL(157.8mmol)トリエチルアミン、0.6g(5.2mol)DMAPを順次加え、さらに13.1mL(157.8mmol)の塩化プロピオニルをゆっくりと滴下し、5時間撹拌する。反応完了後、約35mLの10%塩酸を加え、pH2~3に酸性化し、2時間撹拌し、有機層を分離し、無水Na2SO4乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル(v:v)=10:1]を経て、9.0gの油性の(R/S)-2-(1-プロピオニルオキシ-N-ペンチル)安息香酸を得、収率65%で、MS(m/z):263[M1-H]-、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.96(t,3H,CH2CH2CH 3,J=6.9Hz),1.21(t,3H,COCH2CH 3,J=7.8Hz),1.32-1.51(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.80-1.98(m,2H,CHCH 2CH2),2.43(q,2H,COCH 2CH3,J=7.5Hz),6.68(dd,1H,CH2CHOCOCH2,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.33-7.44(m,1H,ArH),7.52-7.64(m,2H,ArH),8.03-8.10(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):172.8,171.3,143.8,133.5,130.6,126.7,125.7,72.3,36.0,25.9,27.4,21.7,17.9,13.4,13.1である。
-5~30℃の条件下で、上記油状生成物を25mlの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら5.9g(33.9mol)のL-アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、7.8gの白色粉末固体I2を得、収率52%で、mp:169-171℃、[α]20 D=+5.5°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):263[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.81(t,3H,CH2CH2CH 3,J=6.0Hz),1.06(t,3H,COCH2CH 3,J=7.5Hz),1.18-1.37(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.53-1.73(m,2H,CHCH 2CH2),1.83-1.91(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),2.38(q,2H,COCH 2CH3,J=7.5Hz),3.19(t,2H,NHCH 2CH2,J=6.9Hz),3.72(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.18(dd,1H,CH2CHOCOCH2,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.30-7.43(m,4H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):179.9,179.8,176.9,159.4,140.9,139.1,131.5,130.2,129.6,128.2,77.2,56.9,43.1,38.0,30.3,20.1,29.9,26.5,24.3,15.9,11.1である。
(R/S)-2-(1-n-ブチリルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I3)の製造
-30~-5℃の条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(II)を含むエーテル(300mL)溶液に、21.8mL(157.8mmol)トリエチルアミン、0.6g(5.2mol)DMAPを順次加え、さらに、15.9mL(157.8mmol)のN-ブチリルクロリドをゆっくりと滴下し、5時間撹拌する。反応完了後、約35mLの10%塩酸を加え、pH2~3に酸性化し、2時間撹拌し、有機層を分離し、無水Na2SO4乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル(v:v)=10:1]を経て、8.4gの油状(R/S)-2-(1-n-ブチリルオキシ-N-ペンチル)安息香酸を得、収率58%で、MS(m/z):277[M1-H]-、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.89-1.06(m,6H,2×CH3),1.33-1.51(m,4H,CH2CH 2CH 2CH3),1.7-1.78(m,2H,COCH2CH 2CH3),1.85-1.98(m,2H,CHCH 2CH2),2.41(t,2H,COCH 2CH2,J=7.5Hz),6.70(dd,1H,CH2CHOCOCH2,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.35-7.45(m,1H,ArH),7.55-7.64(m,2H,ArH),8.06-8.11(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):173.6,171.4,143.9,132.5,130.1,128.1,126.9,125.5,72.4,36.1,33.9,21.5,21.3,21.7,13.4,8.5である。
-5~30℃の条件下で、上記油状生成物を25mlの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら5.2g(29.9mol)のL-アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、7.3gの白色粉末固体I3を得、収率54%で、mp:152-153℃、[α]20 D=+4.6°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):277[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.71-0.84(m,6H,2×CH3),1.18-1.36(m,4H,CH2CH 2CH 2CH3),1.5-1.58(m,2H,COCH2CH 2CH3),1.63-1.73(m,2H,CHCH 2CH2),1.73-1.95(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),2.26(t,2H,CHOCOCH 2CH2,J=7.2Hz),3.19(t,2H,NHCH 2CH2,J=6.6Hz),3.74(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.34(dd,1H,CH2CHOCOCH2,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.23-7.49(m,4H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):176.1,175.2,174.3,156.9,138.3,131.5,129.1,127.8,127.4,125.3,74.3,54.4,40.5,36.3,35.8,27.6,27.4,24.1,21.9,18.2,13.4,13.1である。
(R/S)-2-(1-ベンゾイルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I4)の製造
-30~-5℃の条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(II)を含むエーテル(300mL)溶液に、21.8mL(157.8mmol)トリエチルアミン、0.6g(5.2mol)DMAPをそれぞれ加え、21.1mL(157.8mmol)の塩化ベンゾイルをゆっくりと滴下し、5時間撹拌する。反応完了後、約35mLの10%塩酸を加え、pH2~3に酸性化し、2時間撹拌し、有機層を分離し、無水Na2SO4乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル(v:v)=10:1]を経て、10.0gの油状(R/S)-2-(1-N-ブチリルオキシ-N-ペンチル)安息香酸を得、収率61%で、MS(m/z):311[M1-H]-、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.99(t,3H,CH3,J=7.2Hz),1.33-1.63(m,4H,CH2CH 2CH 2CH3),2.03-2.12(m,2H,CHCH 2CH2),6.94(dd,1H,CH2CHOCOAr,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),7.40-7.45(m,1H,ArH),7.45-7.72(m,5H,ArH),8.13-8.22(m,3H,ArH)、13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):171.4,165.8,143.8,133.2,132.1,132.5,130.8,129.7,129.1,126.9,126.8,125.5,73.8,73.3,36.2,27.6,22.0,21.8,13.4である。
-5~30℃の条件下で、上記油状生成物を25mlの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら5.5g(31.6mol)のL-アルギニンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、8.8gの白色粉末固体I4を得、収率58%で、mp:113-115℃、[α]20 D=+3.8°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):311[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.83(t,3H,CH3,J=7.2Hz),1.22-1.42(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.56-1.72(m,2H,CHCH 2CH2),1.72-2.07(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),3.12(t,2H,NHCH 2CH2),3.38(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),7.00(dd,1H,CH2CHOCOAr,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),7.15-7.24(m,1H,ArH),7.29-7.39(m,2H,ArH),7.43-7.47(m,1H,ArH),7.51-7.56(m,1H,ArH),7.63-7.68(m,1H,ArH),7.72-7.75(m,1H,ArH),7.89-7.91(m,1H,ArH),8.00-8.08(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):174.4,133.8,131.1,129.5,128.9,128.8,128.7,128.3,127.7,127.0,125.7,114.7,105.3,84.1,80.1,75.4,54.4,40.5,35.6,27.6,27.3,23.9,21.7,15.1,13.3である。
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-リジン塩(I5)の製造
-5~30℃の条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸(実施例1の製造方法で得られた)を25mLの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら5.7g(39.0mmol)のL-リジンを加えて塩を形成し、分離した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、7.6gの淡黄色粉末固体I5を得、収率49%で、mp:122-124℃、[α]20 D=+4.8°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,147[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δppm:0.93(s,6H,2×CH3),1.28-1.48(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.47-1.67(m,2H,CHCH 2CH2),1.71-1.86(m,2H,CH 2CHCOOH),1.86-2.03(m,4H,NH2CH2CH 2CH 2),2.18(s,3H,CHOCOCH 3),3.09(m,2H,NH2CH 2CH2CH2),3.82(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.28(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.35-7.60(m,4H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.1,176.3,141.0,139.1,131.5,130.3,129.0,128.4,77.5,57.1,41.1,37.9,32.4,29.8,29.0,24.4,24.1,23.3,19.5,15.9である。
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-ヒスチジン塩(I6)の製造
-5~30℃の条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸(実施例1の製造方法で得られた)を25mLの無水エタノールに溶解し、撹拌しながら6.1g(39.3mmol)のL-ヒスチジンを加えて塩を形成し、沈殿した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、8.4gの白色粉末固体I6を得、収率53%で、mp:137-139℃、[α]20 D=+2.4°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,156[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δppm:0.88(s,6H,2×CH3),1.21-1.43(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.81-2.00(m,2H,CHCH 2),2.14(s,3H,CHOCOCH 3),3.25-3.36(m,2H,CH 2CHCOOH),4.05(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.19(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.28-7.35(m,1H,ArH),7.38(s,1H,NHCH=C),7.41-7.53(m,3H,ArH),8.42(s,1H,NHCH=N)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.3,173.8,172.8,138.3,136.9,134.7,128.9,127.7,126.9,125.8,117.5,101.2,74.9,53.9,35.2,27.2,26.5,21.7,20.7,13.3である。
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩(I7)の製造
重炭酸アミノグアニジン5.3g(39.8mol)を水50mlに溶かし、撹拌しながらゆっくりと60℃に加熱し、冷却後さらに、-5~30℃にする条件下で、9.96g(39.8mmol)の(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸(実施例1の製造方法で得られた)を無水エタノール(25mL)に加え、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、95%エタノールで再結晶化し、6.5gの白色粉末固体I7を得、収率43%で、mp:109-111℃、MS(m/z):249[M1-H]-,75[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δppm:0.97(t,3H,CH3,J=6.9Hz),1.38-1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84-1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.38-7.44(m,1H,ArH),7.56-7.65(m,2H,ArH),8.09-8.12(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):174.4,158.1,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3である。
(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I1r)の製造
-30~-5℃の条件下で、ジクロロメタン溶液(150mL)中の(R)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(5.0g、24.0mmol)に、ピリジン5.7mL(72.0mmol)を加え、さらに7.2mL(72.0mmol)の無水酢酸をゆっくりと滴下し、5時間撹拌する。反応完了後、約20mLの10%塩酸を加え、pH2~3に酸性化し、2時間撹拌し、有機層を分離し、無水Na2SO4乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル(v:v)=10:1]を経て、4.8gの白色針状結晶の(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸を得、収率81%で、mp:65-66℃、[α]20 D=+38.2°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J=6.9Hz),1.38-1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84-1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.38-7.44(m,1H,ArH),7.56-7.65(m,2H,ArH),8.09-8.12(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):174.4,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3である。
-5~30℃の条件下で、4.8g(19.2mmol)の(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸を25mLの無水エタノ-ルに溶解し、撹拌しながら3.3g(19.2mmol)のL-アルギニンを加えて塩を形成し、沈殿した沈殿物をろ過し、95%エタノールで再結晶化して、4.6gの白色粉末固体I1rを得、収率57%で、mp:178-179℃、[α]20 D=+32.8°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.75(t,3H,CH3,J=6.0Hz),1.10-1.30(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.48-1.66(m,2H,CHCH 2CH2),1.74-1.82(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),2.01(s,3H,COCH3),3.13(t,2H,NHCH 2CH2,J=6.6Hz),3.62(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.05(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.21-7.38(m,4H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.5,174.3,173.8,138.1,136.8,128.7,127.7,126.9,125.8,74.9,54.4,40.6,35.2,27.6,27.2,24.5,23.9,21.7,20.7,13.3である。
(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩(I7r)の製造
重炭酸アミノグアニジン2.6g(19.2mol)を水15mlに溶かし、撹拌しながらゆっくりと60℃に加熱し、冷却後さらに、-5~30℃にする条件下で、4.8g(19.2mmol)の(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸(実施形態8の製造方法で得られた)を無水エタノール(25mL)に加え、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、95%エタノールで再結晶化し、1.9gの白色粉末固体I7rを得、収率43%で、mp:109-111℃、[α]20 D=+28.9°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,75[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J=6.9Hz),1.38-1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84-1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.38-7.44(m,1H,ArH),7.56-7.65(m,2H,ArH),8.09-8.12(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):174.4,158.1,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3である。
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I1s)の製造
実施例8で製造した(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)L-アルギニン塩(I1r)と類似の方法で、(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸と(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I1s)を製造する。
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸は、mp:65-66℃、[α]20 D=-37.1°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J=6.9Hz),1.38-1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84-1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.38-7.44(m,1H,ArH),7.56-7.65(m,2H,ArH), 8.09-8.12(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):174.4,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3である。
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I1s)は、収率57%で、mp:178-179℃、[α]20 D=-25.2°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.76(t,3H,CH3,J=6.0Hz),1.13-1.33(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.52-1.65(m,2H,CHCH 2CH2),1.76-1.83(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),2.01(s,3H,COCH 3),3.14(t,2H,NHCH 2CH2,J=6.9Hz),3.64(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),6.05(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz),7.24-7.38(m,4H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.5,174.3,173.8,138.1,136.8,128.7,127.7,126.9,125.8,74.9,54.4,40.6,35.2,27.6,27.2,24.5,23.9,21.7,20.7,13.3である。
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩(I7s)の製造
実施例9で製造した(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩(I7r)と類似の方法で、(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩(I7s)を製造し、収率43%で、mp:109-111℃、[α]20 D=-30.2°(c=1.00,CH3OH)、MS(m/z):249[M1-H]-,75[M2+H]+、1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J=6.9Hz),1.38-1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84-1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.38-7.44(m,1H,ArH),7.56-7.65(m,2H,ArH),8.09-8.12(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):174.4,158.1,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3である。
(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(AHPB)の製造
-30~-5℃の条件下で、1.9g(10.3mmol)のアルギニン水溶液(20ml)を(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(2.2g、10.5mmol)のエタノール(20ml)溶液中にゆっくりと滴下し、2時間撹拌し反応させる。反応液を減圧濃縮乾固し、適量のアセトンを加え、沈殿した白色固体をろ過し、真空乾燥してAHPB3.2gを得、この固体は水分を吸収しやすく、収率は79%で、MS(m/z):207[M1-H]-,175[M2+H]+、1H NMR(300MHz,MeOD):δ0.89(t,3H,CH3,J=7.0Hz),1.30-1.36(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.74-1.81(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),1.82-1.92(m,2H,CHCH 2CH2),3.21(t,2H,NHCH 2CH2),3.57(dd,1H,CH2CHCOOH,J1=7.5Hz,J2=6.0Hz),4.86(dd,1H,CH2CHOH,J1=8.1Hz,J2=4.5Hz),7.21-7.32(m,1H,ArH),7.33-7.38(m,2H,ArH),7.57-7.64(m,1H,ArH)、13C NMR(75MHz,MeOD):δ177.1,160.9,145.7,141.9,132.2,132.1,132.0,130.3,130.2,129.9,57.6,43.9,40.6,31.8,31.6,27.8,25.7,16.5である。
溶解度測定
試験方法:試験品10mg(固体粉砕して微粉末)を秤量し、25±2℃(25℃のウォーターバス制御温度)の一定量の溶媒に加え、5分ごとに30秒間激しく振とうさせ、30分内の溶解状態を観察し、目に見える溶質粒子や液滴がない場合に、完全に溶解したと見なされる。
試験結果:
初期安定性
試験方法:
2018.06.25、I1sサンプル10mgを比色管に正確に量り取り、溶媒(水/メタノール)を10mLに設定し、濃度1mg/mLのストック溶液として製造する。毎回サンプルテストでは、ストック溶液を等しく取りサンプルテストを新たに希釈する。
2018.06.29、200μLのストック溶液を吸引し、3800μLの移動相の初期比を追加し、濃度50μg/mLの試験品10μLのサンプル分析を準備する。
2018.07.02、200μLのストック溶液を吸引し、3800μLの移動相の初期比を追加し、濃度50μg/mLの試験品10μLのサンプル分析を準備する。
2018.07.07、200μLのストック溶液を吸引し、3800μLの移動相の初期比を追加し、濃度50μg/mLの試験品10μLのサンプル分析を準備する。
試験結果:
化合物I1sの2018.06.29、2018.07.02、2018.07.07の間の安定性分析スペクトルを図1と図2に示し、ここで、図1は、H2O中のサンプル溶液の安定性を示し、図2は、CH3OH中のサンプル溶液の安定性を示す。
結論:化合物I1sは、試験期間中(2018.06.29、2018.07.02、2018.07.07)、水とメタノール中で基本的に安定している。
体外抗血小板凝集活性
試験動物:ニュージーランド白ウサギ、オス、メス半数ずつ、1.8~2.2kg、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、清潔で衛生的なSPF級動物室で飼育し、室内温度は25±2℃、相対湿度は60~75%にコントロールされた条件下で飼育され、1週間後に実験に使用される。
試験方法:
多血小板血漿(PRP)と貧血小板血漿(PPP)の製造
12~18時間絶食させたウサギに、20%のウレタン溶液で腹腔内麻酔注射し、総頸動脈を分離し、ポリエチレンチューブを挿入して採血し、1/10容量の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を含むシリコン処理した遠心分離管に注入し、血液を抗凝固剤と軽く混合し、1分1000回転で15分間遠心分離し、ほぼ多血小板血漿(PRP)であるベージュの懸濁液の上層を吸引する。残りの血漿をさらに一分3000回転で15分間遠心分離し、上澄みを吸引し、貧血小板血漿(PPP)を製造し、PRPをPPPで調整して、血小板数を1×108/mLにする。
比濁法を使用して、37℃の条件下で血小板凝集率を測定する。
260μLの多血小板血漿(PRP)を比濁管に入れ、それから10μLの異なる濃度の試験化合物、陽性対照薬、または生理食塩水をそれぞれ加え、37℃の条件下で5分間インキュベートし、さらに誘導剤30μLを順次加え、誘導剤ADPの最終濃度は10μMで、誘導剤AAの最終濃度は1mMである。血小板凝集装置を用いて5分以内の最大凝集率を測定し、血小板凝集に対する薬剤の抑制率を計算する。血小板凝集抑制率(IRPA)=(対照グループの血小板凝集率-実験グループの血小板凝集率)/対照グループの血小板凝集率×100%。
試験結果:
抗血栓活性
1.マウスの尾のトリミングに対する出血時間への影響
試験動物:
SPF級昆明マウス、体重18~22g、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、合格証明番号は、SCXK(京)2010-0002で、SPF級動物室で飼育し、室内温度は23±2℃にコントロールされ、自由に食事と水分摂取ができ、昼と夜の時間は12時間/12時間である。
試験方法:
昆明マウス48匹、体重18~22g、オス、メス半数ずつ、ランダムに6グループに分け、陰性対照グループ、ASP、クロピドグレル、ASP+クロピドグレル、I1s、I1s+アスピリン、I1s+クロピドグレル、I1s+アスピリン+クロピドグレルである。陽性薬剤グループおよび試験薬剤グループに与える薬剤用量レベルは5mg/kgであり、陰性対照グループに対しては同量の生理食塩水を与える。すべてのマウスに連続して14日間、1日1回投薬し、最後の投薬から1時間後、マウスを1~2%のイソフルランで麻酔し、尾を5mm切断し、出血が自然に止まるまで、尾の先端を30秒ごとに、濾紙で吸引乾燥させ、出血時間の定義は血流の開始と停止の間隔とする。
試験結果:
2.ラットに対する動静脈バイパスの血栓への影響
試験動物:オスのSDラット、体重250~280g、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、SPF級飼育環境で飼育し、室内温度は23±2℃にコントロールされ、自由に食事と水分摂取ができ、動物総数は64匹である。
試験グループ分け:
モデルグループ:
体積と等量の生理食塩水(1%DMSOを含む)を尾静脈に注射し、7日間連続して投薬し、最後の投薬から2時間後に試験(n=8)を開始する。
試験薬物グループ:アスピリングループ、S-NBP(S-ブチルフタリド)グループ、エダラボングループ、PHPB((R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸カリウム塩)グループ、およびI1、I1rとI1sグループである。すべての薬剤の投薬量はすべて10mg/kg/日で、1%DMSOを含む生理食塩水に配合し、尾静脈に注射し、7日間連続して投薬し、最後の投薬から2時間後に試験(n=8)を開始する。
試験方法:
ラットに3%のペントバルビタールナトリウム溶液(30mg/kg)を腹腔内注射し、麻酔後、仰臥位に固定し、頸部正中切開を行い、右総頸動脈と左外頸静脈を分離し、長さ6cmの絹糸をポリエチレンチューブの中央に挿入し(チューブに挿入する前に絹糸を秤量する必要がある)、ヘパリン生理食塩水(50U/mL)で、ポリエチレンチューブを満たす。分離した血管にポリエチレンチューブを挿入し、動脈と静脈に回路を形成させる。血流を開いてから15分後に絹糸を取り出し、血栓のある絹糸を集めてすぐに秤量する。続いて、絹糸を室温で24時間乾燥させた後、乾燥重量を測定し、総重量から絹糸重量を引いたものが血栓の湿重量であり、乾燥重量から絹糸重量を引いたものが血栓の乾燥重量である。血栓抑制率(%)=(モデルグループの血栓の湿重量/乾重量-投与グループの血栓の湿重量/乾重量)÷モデルグループの血栓の湿重量/乾重量×100%。
試験結果:
図3と表4を参照する。図3中で、(A)血栓の湿重量;(B)血栓の乾燥重量で、データは、平均値は±SD(n=8)、*P<0.05、**P<0.01で、I1sグループと比較して#P<0.05、##P<0.01と示される。
ΘS-NBPは、S-ブチルフタリド、PHPBは、(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸カリウム塩、I1,Ir,I1sはそれぞれ(R/S)-、(R)-、(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩である。
限局性脳虚血ラットにおける脳梗塞、脳浮腫および神経機能への影響
試験動物:
SPF級SDラット、体重200~220g、オス、メス半数ずつ、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入し、SPF級飼育環境中で飼育し、室内温度は23±2℃にコントロールされ、自由に食事と水分摂取ができ、動物総数は88匹である。
試験グループ分け:
偽手術グループは、体積と等量の生理食塩水(1%DMSOを含む)(iv.3日)、TTC、脳浮腫および神経機能スコア(n=8)である。
モデルグループは、体積と等量の生理食塩水(1%DMSOを含む)(iv.3日、再灌流後2時間で投薬)、TTC、脳浮腫および神経機能スコア(n=8)で、
S-NBP(S-ブチルフタリド)グループ、Edaravone(エダラボン)グループ、PHPB(R/S-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸カリウム塩)グループは、10mg/kg/日(iv.3日、再灌流後2時間で投薬)、TTC、脳浮腫および神経機能スコア(n=8)で、
I1、Ir、I1s、I7sグループは、10mg/kg/日(iv.3日、再灌流後2時間で投薬)、TTC、脳浮腫および神経機能スコア(n=8)で、
等モルのS-APB(S-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸)+Arg(アルギニン)併用投薬グループは、(S-APB 5.89mg/kg+Arg 4.10mg/kg)/日(iv.3日、再灌流後2時間で投薬)、TTC、脳浮腫および神経機能スコア(n=8)で、
等モルのS-APB+AGH(アミノグアニジン塩酸塩)併用投薬グループは、(S-APB 7.72mg/kg+AGH 3.41mg/kg)/日(iv.3日、再灌流後2時間で投薬)、TTC、脳浮腫および神経機能スコア(n=8)である。
試験方法:
まず縫合法でラットの中大脳動脈を閉塞し、2時間後に再灌流し、2時間の灌流後、それぞれのラットの尾静脈にS-NBP、エダラボン、PHPB、I1、I1r、I1s、I7s、等モルのS-APBとアルギニンの組み合わせ、等モルのS-APBとアミノグアニジンの組み合わせおよび体積と等量の生理食塩水(1%のDMSOを含む)を注射する。すべての薬剤は、投薬用に1%のDMSOを含む生理食塩水にすべて配合され、投薬時間は約1分にコントールされる。再灌流の2時間後に初回投薬を行い、24時間ごとに1回、合計3回投薬する。最後の投薬の2時間後、最初に神経学的欠損スコアが実行され、次に、各グループのラットを殺し、脳全体を取り出し秤量(湿重量)、TTC染色、乾燥を行い、脳梗塞および脳浮腫に対する化合物の影響を測定する。
神経学的欠損スコア
最後の投薬の2時間後、Longa’sの方法を使用し、動物の神経学的欠損を等級分けとスコアリングし、基準は次のとおりである。0ポイントでは、神経学的症状は観察されず、1ポイントでは、尾を吊るすと、動物の手術の反対側の前肢は手首と肘の屈曲、肩の内旋、肘の外転、胸壁の癒着を示し、2ポイントでは、動物を滑らかな平面に置くと、手術側の肩を反対側に押すと抵抗が減少し、3ポイントでは、動物が自由に動くと、手術の反対側に向きを変えるか、あるいは一回転し、4ポイントでは、不全麻痺で、身体の自発的な動きはない。
TTC染色
神経行動学的検査の完了後、ラットの全脳視交叉とその前後2mmに、4回の冠状切開を行い、5つのスライスに切断後、脳スライスを5mlの2%TTCを含むリン酸緩衝液にすばやく入れ、37℃の暗所でインキュベートし、インキュベーションプロセス中は5分ごとに回転させ、10分間のインキュベーション後、脳スライスを取り出し、デジタルカメラ(オリンパスC-4000、日本)で写真を撮り、その後、眼科用鉗子を使用して、蒼白領域(梗塞領域)と非蒼白領域(正常領域)を分離し、Image pro-plus6.0で計算された梗塞のパーセンテージは以下のとおりである。
梗塞のパーセンテージ(%)=蒼白領域の重量/(蒼白領域の重量+非蒼白領域の重量)×100%、
梗塞サイズ抑制率(%)=(モデルグループ梗塞パーセンテージ(%)-投薬グループ梗塞パーセンテージ(%))/モデルグループ梗塞パーセンテージ(%)×100%。
染色後の脳組織を105℃のオーブンで乾燥させ、24時間後に秤量する(乾燥重量)。脳水分含有量の計算公式は以下のとおりである。
脳組織水分含有量(%)=(1-脳組織の乾燥重量/脳組織の湿潤重量)×100%、
脳浮腫率(%)=各グループの脳組織水分含有量(%)-偽手術グループの脳組織水分含有量(%)/偽手術グループの脳組織水分含有量(%)×100%、
脳浮腫の抑制率(%)=投薬グループの脳浮腫率(%)-モデルグループの脳浮腫率(%)/モデルグループの脳浮腫率(%)×100%。
試験結果:
MCAOラットの梗塞体積、脳浮腫および神経欠損に対する化合物の影響を図4、表5と表6に示す。図4中、(A)TTC染色と脳画像分析、(B)梗塞体積データ、(C)脳水分含有量、(D)神経欠損評価である。中央値(n=8)である神経学的欠損スコアを除いて、その他のデータは平均値±SDとして表す。*P<0.05、**P<0.01;#P<0.05、##P<0.01。
(R/S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(AHPB)の限局性脳虚血ラットの脳梗塞、脳浮腫および神経機能への影響に対する試験方法は上記と同じで、結果は以下のとおりである。
MCAOラットの梗塞体積、脳浮腫および神経欠損に対する化合物AHPBの影響を図5、表7と表8に示す。図5中で、(A)TTC染色と脳画像分析、(B)梗塞体積データ、(C)脳水分含有量、(D)再灌流12時間後の神経欠損の評価、(E)再灌流24時間後の神経欠損の評価である。中央値(n=8)である神経学的欠損スコアを除いて、その他のデータは平均値±SDとして表す。*P<0.05、**P<0.01。
薬物動態
試験動物:
クリーングレードSD雄ラット12匹、南京市江寧区青龍山動物繁殖農場より提供され、製造許可番号はSCXK(蘇)2017-0001である。体重範囲は180~220gで、購入後、実験動物センターの実験室で2日間飼育後に使用し、投薬前12時間、および投薬後6時間絶食させ、試験期間中は自由に水を飲む。
試験方法:
ラットの尾静脈に(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩(I1s)(25mg/kg)を注射し、さまざまな時点でラットの眼底の静脈叢から血液を採取し、LC-MS/MSによりラットの血液中の原薬と代謝物の濃度を測定し、WinNonlin薬物動態専門ソフトウェアを使用し、統計モーメント法で計算し、対応する薬物動態パラメータを取得する。
試験結果:
1.化合物I1sは体内で、対応するカルボン酸およびL-アルギニンに急速代謝される。投薬2分後に血漿中に、活性代謝物(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸(代謝物M2と略記)、(S)-2-(1-ヒドロキシ-N-ペンチル)安息香酸(M2の脱アセチル化生成物)(M3)と(S)-NBP(M4)が検出され、ここで、M2とM4が主要代謝物であり、中間代謝物M3の濃度は比較的低い。
2.静脈注射後、血中薬物濃度は最初、時間とともに急速に減少し、これは、体内で発生する薬剤の急速な分布に関連している可能性があり、その後、血中薬物濃度は比較的ゆっくりと低下し、排出段階に入り、さらに血中薬物濃度の半対数-時間曲線と組み合わせると、この薬剤は基本的に2コンパートメントモデルの特性に準拠していることが分かる(図6を参照)。
3.薬物動態パラメータによると、血漿中の主要活性代謝物M2およびM4の半減期(t1/2)はすべて3時間前後(表9を参照)であり、NBP(44分)とPHPB(45分)の半減期よりも長い(Acta Pharmacol Sin.,2018,39,275-285)ことが分かる。
4.薬物動態パラメータによると、M2、M3、M4の表す分布容積Vzとクリアランス率CLは比較的大きく、それらは体内に広く分布し、血漿から末梢組織または脳組織等の部位に迅速に分布できることを示すことが分かる(表9を参照)。
シクロオキシゲナーゼ(COX)に対する抑制活性
試験機器:
SB-5200DT型超音波クリーナーは、寧波新芝医薬技術有限会社で、YC-300L型医薬品保管キャビネットは、中科美菱低温科技有限会社で、GZX-9140MBE型ブラスト乾燥オーブンは、上海博迅実業有限会社医療機器工場で、Direct-Q with pump型超純水メーターは、Millopore社で、BS224型電子天びんは、北京塞多利斯機器システム有限会社で、78-1型マグネチックスターラーは、常州国華電気有限会社で、3K15型低温高速遠心分離機は、Sigma社で、Berthold LB941マイクロプレートタイプの多機能マイクロプレートリーダーは、Berthold社である。
試験方法:
各サンプルのCOX-1とCOX-2に対する抑制のパーセンテージを測定する。計算式は以下のとおりで、抑制率(%)=(RFU100%酵素活性コントロール-RFUサンプル)/(RFU100%酵素活性コントロール-RFUブランクコントロール)×100%である。ここで、RFUは相対蛍光値(Relative Fluorescence Unit)である。有効であることがわかっている抑制剤に対し、この抑制剤の薬剤量効果をテストすることにより、さらにそのIC50値を確定する。
試験結果:
予備安全性試験
試験動物:
ICRマウス、上海霊暢生物科技有限会社提供、実験動物生産許可証、SCXK(▲フー▼(漢字はさんずいに戸))2013-0018、合格証明書番号、2013001834483、実験動物使用許可証、SYXK(蘇)2017-0015、年齢5-6W、体重18-22g、性別はメス、動物数は50匹。
試験方法:
予備実験に基づいて、I1sの急性毒性試験の濃度勾配を1500、1300、1100、900、700mg/kgに設定し、対応する薬物濃度は、150、130、110、90、70mg/mLである。試験薬を対応する濃度の等尺性薬液に配合し、投薬(尾静脈注射)を1回行い、マウスのそれぞれの中毒症状および死亡状態を記録し、死亡動物の剖検を行う。観察期間は14日である。
試験結果:
尾静脈に高薬剤量のI1sを注射した後、マウスは痙攣し、活動が低下し、24時間後に一部の動物は死亡した。各グループの死亡したマウスを解剖し、前胸部に鬱血が見られ、その他の臓器に明らかな異常はなかった。各サンプルグループ動物の体重変化を表12に示し、死亡分布およびLD50値(Bliss法)の計算結果を表13に示す。
2.hERGカリウムチャネル作用のテスト。
自動パッチクランプ検出技術を使用して、異なる投薬濃度下での化合物I1sと(S)-NBPがCHO-hERG細胞のhERGカリウムチャネルに対する影響を調査した。その結果、I1sと(S)-NBPのIC50はすべて40μMを超えるが、最大濃度(37.56%)でのI1sの抑制率は(S)-NBP(41.45%)よりも低く、心臓に対するI1sの毒性は(S)-NBPよりも低い可能性があることを示す。
3.微生物逆突然変異試験。
化合物I1sに対して微生物逆突然変異試験(Ames試験)を行い、潜在的な変異原性があるかどうかを測定する。試験菌は、サルモネラ菌ヒスチジン欠損株TA97、TA98、TA100、TA102で、試験品の薬剤量範囲は0.1~1000μg/皿で、哺乳類の肝臓ミクロソーム酵素(S9)混合物を加える場合とS9混合物を加えない場合の並行条件下で試験され、試験結果は陰性である。
薬用組成物の製造方法
活性成分、澱粉、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを比率に応じて混合し、水で湿らせ、顆粒を作り、乾燥させ、サイジングし、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合後に混合物をプレスして、本製品の錠剤を得る。
比率に応じて、有効成分と補助剤を混合し、造粒し、ふるいにかけ、得られた混合物を胃溶性硬質カプセルに一定量を充填し、本製品のカプセルを得る。
水溶性(S)-2-(1-アシルオキシ-N-ペンチル)安息香酸塩を適量の注射用の水に溶解し、適量の注射用の塩化ナトリウムを加え、無菌状態でボトルに充填し、滅菌して、本静脈注射液を得る。
水溶性(S)-2-(1-アシルオキシ-N-ペンチル)安息香酸塩を適量の注射用の水とマンニトールに溶解し、ろ過し、ボトルで凍結乾燥して、本静脈注射凍結乾燥剤を得る。使用時に0.9%の生理食塩水または5%のデキストロース注射液で希釈後、静脈注射または静脈点滴を行う。
(付記1)
一般式Iに示す化合物は、
ここで、
R1はC1-C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
H2N-R2は塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンである一般式Iの化合物。
*で表される2-(1-アシルオキシ-N-ペンチル)安息香酸部分のキラル中心は、(R)-、(S)-または(R/S)-の構成であることを特徴とする、付記1に記載の一般式Iの化合物。
R1はメチル、エチル、N-プロピルまたはフェニルであることを特徴とする、付記1または付記2に記載の一般式Iの化合物。
前記塩基性アミノ酸はL-アルギニン、L-リジンまたはL-ヒスチジンであることを特徴とする、付記1または付記2に記載の一般式Iの化合物。
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-プロピオニルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-N-ブチリルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-ベンゾイルオキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-リジン塩
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-ヒスチジン塩
(R/S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩
(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(R)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸L-アルギニン塩
(S)-2-(1-アセトキシ-N-ペンチル)安息香酸アミノグアニジン塩
以下の工程、
前記工程(1)で得られた化合物IIIをアルコールに溶解し、さらにH2N-R2を加えて塩を形成し、反応後、沈殿した沈殿物をろ過し、アルコールから再結晶して化合物Iを得る、工程(2)と、を含むことを特徴とする、付記1に記載の一般式Iの化合物の製造方法。
前記工程(1)では、反応温度が-30~-5℃であり、
有機塩基は、4-ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンであり、
有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンのうちの1つまたは2つの組み合わせであり、
酸は、濃塩酸または希塩酸、硫酸または硝酸であり、pH2~6に酸性化されることを特徴とする、付記6に記載の製造方法。
前記工程(2)では、反応温度が-5~30℃であり、
前記アルコールは、エタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであり、
前記塩基性アミノ酸は、L-アルギニン、L-リジンまたはL-ヒスチジンであることを特徴とする、付記6に記載の製造方法。
付記1に記載の化合物Iと薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
付記1に記載の化合物Iの、心脳虚血性疾患、抗血栓症を予防または治療し、および心脳循環障害を改善するための薬剤の製造の使用。
Claims (6)
- 前記工程(1)では、反応温度が-30~-5℃であり、
有機塩基は、4-ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンであり、
有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンのうちの1つまたは2つの組み合わせであり、
酸は、濃塩酸または希塩酸、硫酸または硝酸であり、pH2~6に酸性化されることを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。 - 前記工程(2)では、反応温度が-5~30℃であり、
前記アルコールは、エタノール、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであることを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。 - 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の、心脳虚血性疾患、抗血栓症を予防または治療し、および心脳循環障害を改善するための薬剤の製造における使用。
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