BR112015001169B1 - Polimorfo e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

polimorfo, uso do polimorfo, composição farmacêutica e método para preparar o polimorfo. a invenção refere-se a polimorfos de ômega-difenil-ureia deuterada ou sais dos mesmos. em particular, a invenção provê polimorfos de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil) fenil) -ureido] -fenoxi} -2-(n-1',1',1' -trideutero-metil) picolinamida ou seu sal, isto é, polimorfos do composto mostrado na fórmula (i) ou seu sal. os polimorfos são apropriados para preparar a composição farmacêutica usada para inibir fosfoquinase (tais como quinases (ou cinases) raf).

Description

Campo técnico
[0001] A presente invenção refere-se ao campo da medicina, e particularmente, refere-se a polimorfos de ômega-difenil- ureia deuterada ou sais dos mesmos, e mais particularmente, refere-se a polimorfos de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor- metil)fenil)-ureido]-fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)- picolinamida ou sais dos mesmos.
Histórico
[0002] A estrutura de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor- metil)fenil)-ureido]-fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)- picolinamida é mostrada como fórmula I
Figure img0001
[0003] O composto de fórmula I, com uma fórmula molecular de C21H13D3ClF3N4O3 e um peso molecular de 467,84, é um pó cristalino branco ou cor de marfim, inodoro e sem gosto. Ele é muito solúvel em sulfóxido de dimetila ou dimetil formamida, moderadamente solúvel em metanol, um pouco solúvel em acetona, etanol anidro e ácido acético glacial, e praticamente insolúvel em água.
[0004] O composto de fórmula I faz parte do grupo de compostos que inibem quinase Raf, e é apropriado para preparar fármacos para o tratamento de câncer e de outras doenças congêneres. Formas cristalinas diferentes de um fármaco podem afetar sua dissolução, absorção in vivo, afetando assim seu efeito terapêutico clínico e segurança até certo ponto. Em particular, para algumas preparações orais sólidas ou semissólidas um pouco solúveis, a influência de formas cristalinas é enorme. Até agora, não há nenhum estudo sobre polimorfos de composto I, e ainda não foi desenvolvido nenhum polimorfo do composto I.
[0005] Portanto, é necessário desenvolver polimorfos do composto I. Sumário da invenção
[0006] O propósito da presente invenção é prover polimorfos do composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos dos mesmos.
[0007] No primeiro aspecto, provêm-se polimorfos de composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
Figure img0002
[0008] Noutra incorporação, o sal farmaceuticamente aceitável é um sulfonato de p-tolueno.
[0009] Noutra incorporação, no sulfonato de p-tolueno de composto I, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico é 1:1 ou 2:1.
[0010] Noutra incorporação, o solvato é um solvato em metanol ou etanol do sulfonato de p-tolueno de composto I.
[0011] Noutra incorporação, o polimorfo é polimorfo I do 1?1 sulfonato de p-tolueno de composto I (1:1), sendo que o polimorfo I tem de 1 a 3 picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 13,182±0,2°, 21,472±0,2° e 22,833±0,2°.
[0012] Noutra incorporação, o polimorfo I tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 4,397±0,2°, 16,636±0,2°, 17,821±0,2°, 20,407±0,2° e 20,782±0,2°.
[0013] Noutra incorporação, o polimorfo I tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 1a.
[0014] Noutra incorporação, o polimorfo I tem um pico máximo de 231,5-237,7°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
[0015] Noutra incorporação, o polimorfo I tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 1b.
[0016] Noutra incorporação, no polimorfo I, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico é de 1:1.
[0017] Noutra incorporação, o polimorfo é polimorfo II de solvato em metanol de 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I (1:1:1), sendo que o polimorfo II tem de 1 a 3 picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 21,014±0,2°, 18,333±0,2° e 25,301±0,2°.
[0018] Noutra incorporação, o polimorfo II tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 8,405±0,2°, 15,906±0,2°, 19,477±0,2° e 24,744±0,2°.
[0019] Noutra incorporação, o polimorfo II tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 2a.
[0020] Noutra incorporação, o polimorfo II tem picos máximos de 193,5-197,0°C e 228,6-236,4°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
[0021] Noutra incorporação, o polimorfo II do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 2b.
[0022] Noutra incorporação, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico para metanol é de 1:1:1.
[0023] Noutra incorporação, o polimorfo é polimorfo III do 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I, sendo que o polimorfo III tem 1 ou 2 picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 19,858±0,2° e 25,896±0,2°.
[0024] Noutra incorporação, o polimorfo III tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 17,726±0,2°, 19,325±0,2° e 21,575±0,2°.
[0025] Noutra incorporação, o polimorfo III tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 3a.
[0026] Noutra incorporação, o polimorfo III tem picos máximos de 193,8-197,2°C e 231,3-236,9°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
[0027] Noutra incorporação, o polimorfo III do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 3b.
[0028] Noutra incorporação, no polimorfo III, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico é de 1:1.
[0029] Noutra incorporação, o polimorfo é polimorfo IV de solvato em etanol de 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I (1:1:1), e o polimorfo IV tem 1 ou 2 picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 20,961±0,2° e 18,277±0,2°.
[0030] Noutra incorporação, o polimorfo IV tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 9,273±0,2°, 15,812±0,2°, 24,674±0,2°, 25,246±0,2° e 27,552±0,2°.
[0031] Noutra incorporação, o polimorfo IV tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 4a.
[0032] Noutra incorporação, o polimorfo IV tem picos máximos de 190,8-192,5°C e 230,0-237,4°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
[0033] Noutra incorporação, o polimorfo IV do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 4b.
[0034] Noutra incorporação, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico para etanol é de 1:1:1.
[0035] Noutra incorporação, o polimorfo é polimorfo V do 1/2 sulfonato de p-tolueno de composto I, sendo que o polimorfo V tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 13,423±0,2°, 13,974±0,2°, 20,467±0,2°, 20,705±0,2°, 24,929±0,2° e 27,101±0,2°.
[0036] Noutra incorporação, o polimorfo V tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 17,192±0,2°, 19,778±0,2°, 22,799±0,2°, 23,590±0,2° e 27,416±0,2°.
[0037] Noutra incorporação, o polimorfo V tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 5a.
[0038] Noutra incorporação, o polimorfo V tem um pico máximo de 130-142,3°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
[0039] Noutra incorporação, o polimorfo V do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 5b.
[0040] Noutra incorporação, no polimorfo V, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico é de 2:1.
[0041] Noutra incorporação o polimorfo é polimorfo VI de composto I, sendo que o polimorfo VI tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 23,818±0,2°, 24,236±0,2°, 26,382±0,2°, 26,817±0,2°, 24,929±0,2° e 27,101±0,2°.
[0042] Noutra incorporação, o polimorfo VI tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 11,327±0,2°, 17,997±0,2°, 18,528±0,2°, e 21,669±0,2°.
[0043] Noutra incorporação, o polimorfo VI tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 6a.
[0044] Noutra incorporação, o polimorfo VI tem um pico máximo de 211,5-213,6°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
[0045] Noutra incorporação, o polimorfo VI do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 6b.
[0046] No segundo aspecto, provê-se o uso dos polimorfos do primeiro aspecto da presente invenção na preparação de uma composição farmacêutica para inibir fosfoquinase (tal como quinase Raf).
[0047] Noutra incorporação, usa-se a composição farmacêutica para tratar ou prevenir câncer.
[0048] No terceiro aspecto, provê-se uma composição farmacêutica compreendendo: (a) o polimorfo do primeiro aspecto da presente invenção; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0049] No quarto aspecto, provê-se um método para preparar os polimorfos do primeiro aspecto da presente invenção, compreendendo uma etapa de: formar sal de composto I com um ácido e cristalizar num solvente inerte ou recristalizar o composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou solvatos do mesmo num solvente inerte, e obter assim os polimorfos do primeiro aspecto da presente invenção.
[0050] Noutra incorporação, o ácido é ácido p-tolueno sulfônico.
[0051] Noutra incorporação, o método para preparar o polimorfo I compreende uma etapa de: num solvente inerte, recristalizar o composto I com ácido p-tolueno sulfônico, e obter assim o polimorfo I da presente invenção.
[0052] Noutra incorporação, o método para preparar o polimorfo II compreende uma etapa de: em metanol, recristalizar o polimorfo I obtido na etapa supramencionada, e obter assim o polimorfo II da presente invenção.
[0053] Noutra incorporação, o método para preparar o polimorfo III compreende uma etapa de: secar o polimorfo II obtido na etapa supramencionada por um período, e obter assim o polimorfo III da presente invenção.
[0054] Noutra incorporação, o método para preparar o polimorfo IV compreende uma etapa de: em etanol, recristalizar o polimorfo I obtido na etapa supramencionada, e obter assim o polimorfo IV da presente invenção.
[0055] Noutra incorporação, o método para preparar o polimorfo V compreende uma etapa de: secar o polimorfo I obtido na etapa supramencionada por um período, e obter assim o polimorfo V da presente invenção.
[0056] Deve-se entender que na presente invenção, qualquer uma das características técnicas descritas especificamente acima e abaixo (tal como nos Exemplos) pode ser combinada com cada uma das outras, constituindo assim soluções técnicas novas ou preferidas que não serão descritas aqui uma por uma de modo redundante.
Descrição das figuras
[0057] A Figura 1a mostra um padrão de difração de raios-X de pó do polimorfo I do Exemplo 1;
[0058] A Figura 1b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura do polimorfo I do Exemplo 1;
[0059] A Figura 1c mostra um padrão de NMR de 1H do polimorfo I do Exemplo 1;
[0060] A Figura 2a mostra um padrão de difração de raios-X de pó do polimorfo II do Exemplo 2;
[0061] A Figura 2b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura do polimorfo II do Exemplo 2;
[0062] A Figura 2c mostra um padrão de NMR de 1H do polimorfo II do Exemplo 2;
[0063] A Figura 3a mostra um padrão de difração de raios-X de pó do polimorfo III do Exemplo 3;
[0064] A Figura 3b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura do polimorfo III do Exemplo 3;
[0065] A Figura 3c mostra um padrão de NMR de 1H do polimorfo III do Exemplo 3;
[0066] A Figura 4a mostra um padrão de difração de raios-X de pó do polimorfo IV do Exemplo 4;
[0067] A Figura 4b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura do polimorfo IV do Exemplo 4;
[0068] A Figura 4c mostra um padrão de NMR de 1H do polimorfo IV do Exemplo 4;
[0069] A Figura 5a mostra um padrão de difração de raios-X de pó do polimorfo V do Exemplo 5;
[0070] A Figura 5b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura do polimorfo V do Exemplo 5;
[0071] A Figura 5c mostra um padrão de NMR de 1H do polimorfo V do Exemplo 5;
[0072] A Figura 6a mostra um padrão de difração de raios-X de pó do polimorfo VI do Exemplo 6;
[0073] A Figura 6b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura do polimorfo VI do Exemplo 6;
[0074] A Figura 6c mostra um padrão de NMR de 1H do polimorfo VI do Exemplo 6;
[0075] A Figura 7a mostra um padrão de difração de raios-X de pó da forma amorfa do sulfonato de p-tolueno do composto I;
[0076] A Figura 7b mostra um padrão de calorimetria diferencial de varredura da forma amorfa do sulfonato de p- tolueno do composto I; e
[0077] A Figura 7c mostra um padrão de NMR de 1H da forma amorfa do sulfonato de p-tolueno do composto I.
Descrição detalhada da invenção
[0078] Depois de estudos intensivos por um longo tempo, os inventores descobriram inesperadamente vários polimorfos do composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos dos mesmos, que são muito puros, muito estáveis, e apropriados para preparar composições farmacêuticas inibidoras de fosfoquinase (tal como quinase Raf). Portanto, eles são muito vantajosos para tratar doenças tal como câncer. Além disso, os polimorfos da presente invenção não apresentam tendência para oscilar no processo de fabricação (tal como subacondicionamento) de um fármaco, para facilitar coleta de modo que se fácil evitar desperdício e seja útil para proteger a saúde dos operadores. Com base nesta descoberta, os inventores completaram a presente invenção.
[0079] Quando aqui usado, “composto de fórmula I (ou composto I)” refere-se a 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor- metil)fenil)-ureido]-fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)- picolinamida mostrado pela fórmula I. Sulfonato de p-tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor- metil)fenil)-ureido] -fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero- metil)-picolinamida
[0080] O sulfonato de p-tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3- (triflúor-metil)fenil)-ureído] -fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’- trideutero-metil)-picolinamida da presente invenção compreende várias formas do sulfonato de p-tolueno de composto I.
[0081] Preferivelmente, ele é o 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil)fenil)-ureído] - fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)-picolinamida, que se refere a um sal no qual a razão de composto I para ácido p- tolueno sulfônico é de 1:1; ou é o 1/2 sulfonato de p-tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil)fenil)-ureído] - fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)-picolinamida, que se refere a um sal no qual a razão de composto I para ácido p- tolueno sulfônico é de 2:1. Polimorfo
[0082] O sólido existe quer numa forma amorfa ou numa forma cristalina. No caso de forma cristalina, as moléculas se orientam em sítios de retículo de um retículo tridimensional. Quando um composto cristaliza de uma solução ou pasta semifluida, ele pode ter várias fases cristalinas que têm diferentes arranjos e/ou conformações das moléculas que se chama “polimorfismo”. Diferentes polimorfos de uma dada substância podem ser diferentes uns dos outros em uma ou mais propriedades físicas, tais como solubilidade de taxa de dissolução, densidade relativa verdadeira, forma cristalina, modo de acumulação, liquidez e/ou estabilidade de estado sólido, e assim por diante. Cristalização
[0083] Pode-se atingir cristalização em escala de produção operando uma solução a fim de ultrapassar o limite de solubilidade de um composto de interesse. Isto pode ser realizado através de uma variedade de métodos, por exemplo, dissolvendo um composto numa temperatura relativamente elevada, e depois resfriando a solução abaixo de um limite de saturação, ou reduzindo o volume de líquido por ebulição, evaporação atmosférica, secagem a vácuo ou por alguns outros métodos, ou reduzindo a solubilidade do composto de interesse adicionando antissolvente ou solventes com baixa solubilidade do composto, ou uma mistura de tais solventes. Um método alternativo é reduzir a solubilidade ajustando o valor de pH. Vide “Crystallization”, 3a edição, J.W. Mullens, Butterworth- Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294 para uma descrição detalhada de cristalização.
[0084] Se for desejada que a formação de um sal e sua cristalização ocorram simultaneamente, e a solubilidade de sal for menor que a da matéria-prima no meio de reação, então o sal poderá ser cristalizado diretamente adicionando um ácido ou base apropriada. Semelhantemente, num meio em que a solubilidade da forma final desejada é menor que a do reagente, o produto final pode cristalizar diretamente quando a reação de síntese for completada.
[0085] A otimização da cristalização pode incluir adicionar o cristal desejado como um cristal semente no meio de cristalização. Além disso, muitos métodos de cristalização usam uma combinação das estratégias acima. Um modo compreende: dissolver o composto de interesse num solvente, depois adicionar um antissolvente num volume apropriado através de um modo controlado, a fim de preparar o sistema exatamente abaixo do nível de saturação. Neste momento, a semente de cristal desejado pode ser adicionada (a integridade da semente é mantida), depois se atinge a cristalização resfriando o sistema.
[0086] Quando aqui usado, o termo “temperatura ambiente” refere-se geralmente a uma temperatura de 4-30°C, preferivelmente (20 ± 5)°C. Polimorfo da presente invenção
[0087] Quando aqui usado, o termo “polimorfo da presente invenção” compreende polimorfos de composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (tal como sulfonato de p-tolueno), ou solvatos dos mesmos, e compreende ainda vários polimorfos de um determinado sulfonato de p-tolueno ou solvatos dos mesmos.
[0088] Os polimorfos preferíveis da presente invenção incluem, mas não se limitam a: polimorfo VI de composto I; polimorfo I ou polimorfo III do 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I; polimorfo II de solvato em metanol do 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I ou polimorfo IV de solvato em etanol do 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I; sendo que, no polimorfo II, a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico para metanol é de 1:1:1; e no polimorfo IV, a razão molar de composto I para ácido p- tolueno sulfônico para etanol é de 1:1:1; e polimorfo V do 1/2 sulfonato de p-tolueno de composto I. Identificação e propriedade de polimorfo
[0089] Após preparar polimorfos do sulfonato de p-tolueno de composto I, estuda-se a propriedade do mesmo usando vários métodos e instrumentos. Difração de raios-X de pó
[0090] O método de difração de raios-X de pó para determinar forma cristalina é conhecido no campo. Por exemplo, obtém-se o padrão usando radiação de cobre no difratômetro de raios-X de pó D/máx 2550VB/PC de Rigaku, numa taxa de varredura de 2° por minuto.
[0091] Os polimorfos do sulfonato de p-tolueno de composto I têm uma forma cristalina específica e picos característicos específicos no padrão de difração de raios-X de pó. As incorporações preferidas incluem: (1) Polimorfo I
[0092] O polimorfo I tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 13,182±0,2°, 21,472±0,2° e 22,833±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo I tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 4,397±0,2°, 16,636±0,2°, 17,821±0,2°, 20,407±0,2° e 20,782±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo I tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pós essencialmente mostrados na Figura 1a. (2) Polimorfo II
[0093] O polimorfo II tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 21,014±0,2°, 18,333±0,2° e 25,301±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo II tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 8,405±0,2°, 15,906±0,2°, 19,477±0,2° e 24,744±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo II tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 2a. (3) Polimorfo III
[0094] O polimorfo III tem 1 ou 2 picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 19,858±0,2° e 25,896±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo III tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 17,726±0,2°, 19,325±0,2° e 21,575±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo III tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 3a. (4) Polimorfo IV
[0095] O polimorfo IV tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 20,961±0,2° e 18,277±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo IV tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 9,273±0,2°, 15,812±0,2°, 24,674±0,2°, 25,246±0,2° e 27,552±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo IV tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 4a. (5) Polimorfo V
[0096] O polimorfo V tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 13,423±0,2°, 13,974±0,2°, 20,467±0,2°, 20,705±0,2°, 24,929±0,2° e 27,101±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo V tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 17,192±0,2°, 19,778±0,2°, 22,799±0,2°, 23,590±0,2° e 27,416±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo V tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 5a. (6) Polimorfo VI
[0097] O polimorfo VI tem um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 23,818±0,2°, 24,236±0,2°, 26,382±0,2°, 26,817±0,2°, 24,929±0,2° e 27,101±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo VI tem ainda um ou mais picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 11,327±0,2°, 17,997±0,2°, 18,528±0,2°, e 21,669±0,2°. Noutra incorporação, o polimorfo VI tem picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó mostrados essencialmente na Figura 6a. Calorimetria diferencial de varredura
[0098] Calorimetria diferencial de varredura ou DSC refere- se a uma técnica termoanalítica na qual se mede a diferença na quantidade de energia requerida para aumentar a temperatura de uma amostra como uma função da temperatura. Posição, forma e número de picos em padrão de DSC são relevantes para as propriedades de substância, de modo que eles podem ser usados para identificar qualitativamente uma substância. Geralmente, usa-se este método para detectar temperatura de transição de fase, temperatura de transição vítrea, calorimetria de reação e outros parâmetros de uma substância.
[0099] O método de DSC é conhecido na técnica. Por exemplo, pode-se usar um calorímetro diferencial de varredura DSC 204 F1 de NETZSCH, numa taxa de aquecimento de 10°C/min, de 25°C a 250°C, para obter um padrão de DSC de uma forma cristalina.
[0100] Os polimorfos do sulfonato de p-tolueno de composto I têm picos característicos em padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC). Preferivelmente, eles são mostrados como se segue: (1) Polimorfo I
[0101] O polimorfo I tem um pico máximo de 231,5-237,7°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura. Noutra incorporação, o polimorfo I tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 1b. (2) Polimorfo II
[0102] Noutra incorporação, o polimorfo II tem picos máximos de 193,5-197,0°C e 228,6-236,4°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura. Noutra incorporação, o polimorfo II do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 2b. (3) Polimorfo III
[0103] O polimorfo III tem picos máximos de 193,8-197,2°C e 231,3-236,9°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura. Noutra incorporação, o polimorfo III do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 3b. (4) Polimorfo IV
[0104] O polimorfo IV tem picos máximos de 190,8-192,5°C e 230,0-237,4°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura. Noutra incorporação, o polimorfo IV do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 4b. (5) Polimorfo V
[0105] O polimorfo V tem um pico máximo de 130-142,3°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura. Noutra incorporação, o polimorfo V do solvato em metanol tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 5b. (6) Polimorfo VI
[0106] O polimorfo VI tem um pico máximo de 211,5-213,6°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura. Noutra incorporação, o polimorfo VI tem um padrão de calorimetria diferencial de varredura mostrado essencialmente na Figura 6b.
[0107] Pode-se usar ainda ressonância magnética nuclear (NMR) para determinar de modo assistente a estrutura cristalina. Instrumentos e métodos de detecção são conhecidos na técnica, por exemplo, pode-se usar Avance III plus-400 MHz de Bruker. Ingredientes ativos
[0108] Quando aqui usado, o termo “ingrediente ativo” ou “composto ativo” refere-se aos polimorfos da presente invenção, isto é, polimorfos de composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (tal como o sulfonato de p-tolueno), ou solvatos dos mesmos. Composição farmacêutica e a administração da mesma
[0109] Os polimorfos da presente invenção possuem excelente atividade de inibir fosfoquinases, tais como quinases Raf. Portanto, os polimorfos da presente invenção e a composição farmacêutica compreendendo polimorfos como um ingrediente ativo principal podem ser usados para tratar, prevenir e aliviar doenças mediadas por fosfoquinases (por exemplo, quinase Raf). Com base na técnica anterior, os compostos da invenção podem tratar as seguintes doenças: câncer, doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes, etc.
[0110] A composição farmacêutica da invenção compreende o polimorfo da presente invenção numa faixa de dosagem segura e eficaz e transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0111] Aqui, o termo “dosagem segura e eficaz” refere-se à quantidade dos compostos (ou os polimorfos) suficiente para melhorara a condição do paciente sem quaisquer efeitos colaterais sérios. Geralmente, a composição farmacêutica contém 1-2000 mg de polimorfos da invenção por dose, preferivelmente, 10-200 mg de polimorfos da invenção por dose. Preferivelmente, “por dose” significa uma cápsula ou comprimido.
[0112] “Transportador farmaceuticamente aceitável” significa um ou mais géis ou cargas liquidas ou sólidas compatíveis, que são apropriados para seres humanos, e deve ter pureza suficiente e toxicidade suficientemente baixa. Aqui, “compatibilidade” significa que os componentes das composições podem ser misturados com os compostos da invenção ou com cada um dos outros, e não reduzirá significativamente a eficácia dos compostos. Alguns exemplos de transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem celulose e derivados da mesma (tais como, carboximetil celulose de sódio, etil celulose de sódio, acetato de celulose, etc.), gelatina, talco, lubrificantes sólidos (tais como ácido esteárico, estearato de magnésio), sulfato de cálcio, óleos vegetais (tais como óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de oliva, etc.), polióis (tais como propileno glicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsificantes (tal como TWEEN®), agentes umectantes (tal como dodecil sulfato de sódio), colorantes, flavorizantes, estabilizantes, antioxidantes, preservativos, água livre de pirogênio, etc.
[0113] Não há nenhuma limitação especial de modo de administração para os polimorfos ou composições farmacêuticas da presente invenção, e o modo de administração representativo inclui, mas não se limita a: administração oral, intratumoral, retal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), e tópica.
[0114] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, os ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente (ou transportador) inerte convencional, tal como citrato de sódio ou CaHPO4, ou são misturados com qualquer um dos seguintes componentes: (a) cargas ou compatibilizantes, por exemplo, amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (b) aglomerantes, por exemplo, hidroximetil celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica; (c) umectante, tal como, glicerol; (d) agentes desintegrantes tais como ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos compósitos, e carbonato de sódio; (e) agentes retardadores de dissolução, tal como parafina; (f) aceleradores de absorção, por exemplo, compostos de amônio quaternário; agentes umectantes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerila; (h) adsorventes, por exemplo, caulim; e (i) lubrificantes tais como talco, estearina de cálcio, estearato de magnésio, poli(glicol etilênico) sólido, lauril sulfato de sódio, ou misturas dos mesmos. Em cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem conter também agentes de tamponamento.
[0115] As formas de dosagem sólidas tais como comprimidos, pílulas de açúcar, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas usando materiais de revestimento e invólucro, tais como revestimentos entéricos e quaisquer outros materiais conhecidos na técnica. Eles podem conter um agente opaco. A liberação dos compostos ou compostos ativos nas composições pode ocorrer num modo atrasado numa dada porção do trato digestivo. Exemplos dos componentes de fixação incluem polímeros e ceras. Se necessário, os compostos ativos e um ou mais excipientes acima podem formar microcápsulas.
[0116] Formas líquidas de dosagem para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e tinturas farmaceuticamente aceitáveis. Além dos ingredientes ativos, as formas líquidas de dosagem podem conter quaisquer diluentes inertes convencionais conhecidos na técnica tal como água ou outros solventes, solubilizantes e emulsificantes, por exemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etila, acetato de etila, propileno glicol, 1,3-butanodiol, dimetil formamida, bem como óleo, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim, ou a combinação dos mesmos.
[0117] Além destes diluentes inertes, a composição pode conter também aditivos tais como agentes umectantes, emulsificantes, e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes e perfumes.
[0118] Além dos ingredientes ativos, a suspensão pode conter agente de suspensão, por exemplo, iso-octadecanol etoxilado, polioxietileno sorbitol e ésteres sorbitano, celulose microcristalina, metanol, alumínio e ágar, ou a combinação dos mesmos.
[0119] As composições para injeção parenteral podem compreender soluções anidras ou aquosas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis que podem ser redissolvidos em dispersões ou soluções injetáveis. Transportadores aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou excipientes apropriados incluem água, etanol, polióis e quaisquer misturas apropriadas dos mesmos.
[0120] As formas de dosagem para administração tópica de compostos da invenção incluem unguentos, pós, emplastros, aerossol, e inalantes. Os ingredientes ativos são misturados com transportadores fisiologicamente aceitáveis e quaisquer preservativos, tampões, ou propelentes se necessário, em condições estéreis.
[0121] Os polimorfos da presente invenção podem ser administrados sozinhos, ou em combinação com quaisquer outros compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0122] Quando se usam as composições farmacêuticas, aplica- se uma quantidade segura e eficaz de polimorfo da presente invenção a um mamífero (por exemplo, ser humano) necessitado da mesma, sendo que a dose de administração é uma dose farmaceuticamente eficaz. Para uma pessoa pesando 60 kg, a dose diária é usualmente de 1-2000 mg, preferivelmente de 20500 mg. Obviamente, a dose particular deve depender também de vários fatores, tais como a via de administração, o estado de saúde do paciente, que estão bem dentro do conhecimento de um médico experiente.
[0123] As vantagens principais da presente invenção são: 1. Provê-se uma série de novos polimorfos de 4-(4-{3-[4- cloro-3-(triflúor-metil)fenil)-ureído] -fenoxi}-2-(N- 1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida ou sais dos mesmos, ou solvatos dos mesmos, incluindo os polimorfos I a VI; 2. Provê-se um uso de vários polimorfos na preparação de uma composição farmacêutica útil para inibir fosfoquinase (tal como quinase Raf).
[0124] A presente invenção será adicionalmente ilustrada abaixo com referência aos exemplos específicos. Deve-se entender que estes exemplos são somente para ilustrar a invenção, mas não para limitar a abrangência da invenção. Os métodos experimentais sem quaisquer condições específicas descritas nos exemplos seguintes são geralmente executados nas condições convencionais, ou de acordo com as instruções do fabricante. Salvo se indicado ao contrário, partes e porcentagens são calculadas em peso. Exemplo 1: Polimorfo I do 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4-(4- {3-[4-cloro-3-(triflúor-metil) fenil) -ureído]-fenoxi}-2-(N- 1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida
[0125] Dissolveram-se 50 g de 4-cloro-2-picolinato de metila em 250 mL de tetraidrofurano num balão de três gargalos, depois foram adicionados respectivamente 31 g de cloreto de metilamina deuterado e 80 g de carbonato de potássio anidro. Depois, agitou-se a mistura a 25°C por 20 horas, e se adicionaram 250 mL de água e 100 mL de metil terciobutil éter. A mistura foi agitada e separada e a fase aquosa foi extraída com 100 mL de metil terciobutil éter. As fases orgânicas foram combinadas e secadas, e se removeu o solvente em pressão reduzida para dar 48 g de um líquido amarelo claro.
[0126] Dissolveu-se o líquido amarelo claro em 50 mL de sulfóxido de dimetila, depois se adicionaram em porções 30 g de 4-amino-fenol e 31 g de t-butóxido de potássio. A mistura foi aquecida a 80°C e agitada por 4 horas. Adicionaram-se em gotas 100 mL de ácido clorídrico, depois a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi suspensa em 150 mL de acetona. A suspensão foi agitada a 25°C por 16 horas e filtrada. A torta de filtro foi dissolvida em 100 mL de água, e extraída duas vezes com 200 mL de acetato de etila. Secouse a fase orgânica, e se removeu o solvente em pressão reduzida para obter 51 g de sólido marrom claro.
[0127] O sólido marrom claro resultante foi dissolvido em 50 mL de N,N-dimetil-formamida. Adicionou-se em gotas uma solução de isocianato de 4-cloro-3-triflúor-metil-fenila (48 g) em acetato de etila (50 mL), e se agitou a mistura a 25°C por 2 horas. Depois, adicionaram-se em gotas 130 mL de água, e a mistura foi agitada por 1 hora, filtrada e secada para dar 77 g de um sólido amarelo claro, isto é, 4-(4-{3-[4- cloro-3-(triflúor-metil)fenil)-ureído]- fenoxi}-2-(N- 1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida.
[0128] Adicionaram-se 45 g de sólido amarelo claro em 450 mL de tetraidrofurano, depois se adicionaram 6,6 g de ácido p-tolueno sulfônico monoidratado. A mistura foi aquecida em refluxo até a solução tornar-se transparente. Após filtração a quente, o filtrado foi reaquecido em refluxo até a solução tornar-se transparente, depois uma solução de ácido p-tolueno sulfônico monoidratado (16,1 g) em tetraidrofurano (50 mL) a 70°C circulou rapidamente na solução transparente acima. Manteve-se a temperatura por 30 minutos, depois o aquecimento foi interrompido e se resfriou até 0°C. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi retirada e secada a vácuo por 24 horas em temperatura ambiente até peso constante para dar 55,2 g do composto título.
[0129] Os dados de NMR mostraram que a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico foi de 1:1.
[0130] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,30(s, 3H), 7,15(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,20(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,23(dd, J = 2,8Hz, 6Hz, 1H), 7,52(d, J = 8Hz, 2H), 7,55(d, J = 2,8Hz, 1H), 7,63(d, J = 8,8Hz, 3H), 7,68(dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz, 1H), 8,03(br, 1H), 8,14(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,56(d, J = 6Hz, 1H), 8,91(br, 1H), 9,17(br, 1H), 9,36(br, 1H).
[0131] A Figura 1a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, cujos parâmetros são mostrados na Tabela 1. A Figura 1b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC), e a Figura 1c mostra NMR de 1H. Tabela 1
Figure img0003
Exemplo 2: Polimorfo II de solvato em metanol do 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor- metil)fenil)-ureido]-fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero- metil)picolinamida. (A razão molar do composto I, para ácido p-tolueno sulfônico para metanol é de 1:1:1).
[0132] Adicionam-se 10 g de polimorfo I preparado no Exemplo 1 em 100 g de metanol. A mistura foi aquecida em refluxo até que a solução se tornasse transparente, depois adicionou-se em gotas uma solução de ácido p-tolueno sulfônico monoidratado (6,1 g) em metanol (25 g). Naturalmente, resfriou-se a mistura até 30°C após o que ela estava transparente, e depois ela foi agitada por 1,5 horas e filtrada. A torta de filtro foi retirada, secada a vácuo em temperatura ambiente até peso constante para dar 12 g de sólido branco, dos quais se retirou uma amostra e se caracterizou através de NMR de 1H, difração de raios-X de pó, DSC, etc., demonstrando que se obteve o composto título.
[0133] Os dados de NMR mostraram que a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico para metanol foi de 1:1:1.
[0134] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ2,29(s, 3H), 3,17(s, 3H), 7,14(d, J = 8Hz, 2H), 7,20(d, J = 8,2Hz, 2H), 7,24(dd, J = 2,4Hz, 6Hz, 1H), 7,52(d, J = 8Hz, 2H), 7,57-7,69(m, 5H), 8,13(d, J = 2Hz, 1H), 8,38(br, 1H), 8,56(d, J = 6,4Hz, 1H), 8,95(br, 1H), 9,20(br, 1H), 9,39(br, 1H).
[0135] A Figura 2a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, cujos parâmetros são mostrados na Tabela 2. A Figura 2b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC), e a Figura 2c mostra NMR de 1H. Tabela 2
Figure img0004
Exemplo 3: Polimorfo III do 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4- (4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil)fenil)-ureido]-fenoxi}-2-(N- 1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida.
[0136] Secaram-se 2 g de polimorfo II preparado no Exemplo 2 num forno a vácuo a 85°C por 20 horas até peso constante, dos quais se retirou uma amostra e se caracterizou através de NMR de 1H, difração de raios-X de pó, DSC, etc. Os resultados demostraram que se obteve o composto título (1,85 g).
[0137] Os dados de NMR mostraram que a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico foi de 1:1.
[0138] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ2,29(s, 3H), 3,17(s, 3H), 7,13(d, J = 8Hz, 2H), 7,19(d, J = 9,2Hz, 2H), 7,22(dd, J = 2,4Hz, 6Hz, 1H), 7,50-7,53(m, 3H), 7,60-7,69(m, 4H), 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,38(br, 1H), 8,55(d, J = 5,6Hz, 1H), 8,90(br, 1H), 9,15(br, 1H), 9,35(br, 1H), 9,63(br, 1H).
[0139] A Figura 3a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, cujos parâmetros são mostrados na Tabela 3. A Figura 3b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC), e a Figura 3c mostra NMR de 1H. Tabela 3
Figure img0005
Exemplo 4: Polimorfo IV de solvato em etanol do 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil)fenil)- ureido]-fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida. (A razão molar do composto I, para ácido p-tolueno sulfônico para etanol é de 1:1:1).
[0140] Suspenderam-se 5 g de polimorfo I preparado no Exemplo 1 em 20 mL de etanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, e filtrada. A torta de filtro foi retirada e secada a vácuo em temperatura ambiente por 20 horas até peso constante para dar 4,8 g de sólido amarelo claro, dos quais se retirou uma amostra e se caracterizou através de NMR de 1H, difração de raios-X de pó, DSC, etc. Os resultados demostraram que se obteve o composto título.
[0141] Os dados de NMR mostraram que a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico para metanol foi de 1:1:1.
[0142] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ1,05(t, J = 6,8Hz, 3H), 2,29(s, 3H), 3,44(q, J = 7,2Hz, 2H), 7,13(d, J = 7,6Hz, 2H), 7,19(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,22(dd, J = 2,8Hz, 6Hz, 1H), 7,51(d, J = 8,4Hz, 2H), 7,54(d, J = 2,8Hz, 1H), 7,60-7,69(m, 4H), 7,97(br, 1H), 8,13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8,55(d, J = 6Hz, 1H), 8,92(br, 1H), 9,16(br, 1H), 9,36(br, 1H).
[0143] A Figura 4a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, cujos parâmetros são mostrados na Tabela 4. A Figura 4b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC), e a Figura 4c mostra NMR de 1H. Tabela 4
Figure img0006
Exemplo 5: Polimorfo V do 1/2 sulfonato de p-tolueno de 4-(4- {3-[4-cloro-3-(triflúor-metil) fenil) - ureído] -fenoxi} -2- (N-1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida
[0144] Suspenderam-se 3 g de polimorfo I preparado no Exemplo 1 em 50 mL de água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, e filtrada. A torta de filtro foi retirada e secada a vácuo em temperatura ambiente por 48 horas, após as quais se retirou uma amostra e se caracterizou através de NMR de 1H, difração de raios-X de pó, DSC, etc. Os resultados demostraram que se obtiveram 1,2 g do composto título.
[0145] Os dados de NMR mostraram que a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico foi de 2:1.
[0146] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ2,29(s, 1,5H), 7,13(d, J = 8Hz, 1H), 7,17-7,20(m, 3H), 7,46(d, J = 2,4Hz, 1H), 7,51(d, J = 8Hz, 2H), 7,60-7,66(m, 4H), 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,53(d, J = 6Hz, 1H), 8,84(br, 1H), 9,09(br, 1H), 9,29(br, 1H).
[0147] A Figura 5a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, cujos parâmetros são mostrados na Tabela 5. A Figura 5b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC), e a Figura 5c mostra NMR de 1H. Tabela 5
Figure img0007
Exemplo 6: Polimorfo VI de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor- metil) fenil) -ureído] -fenoxi} -2-(N-1’,1’,1’-trideutero- metil) picolinamida
[0148] Dissolveram-se 50 g de 4-cloro-2-picolinato de metila em 250 mL de tetraidrofurano num balão de três gargalos, depois foram adicionados respectivamente 31 g de cloreto de metilamina deuterado e 80 g de carbonato de potássio anidro. Depois, agitou-se a mistura a 25°C por 20 horas, e se adicionaram 250 mL de água e 100 mL de metil terciobutil éter. A mistura foi agitada e separada e a fase aquosa foi extraída com 100 mL de metil terciobutil éter. As fases orgânicas foram combinadas e secadas, e se removeu o solvente em pressão reduzida para dar 48 g de um líquido amarelo claro.
[0149] Dissolveu-se o líquido amarelo claro em 50 mL de sulfóxido de dimetila, depois se adicionaram em porções 30 g de 4-amino-fenol e 31 g de t-butóxido de potássio. A mistura foi aquecida a 80°C e agitada por 4 horas. Adicionaram-se em gotas 100 mL de ácido clorídrico, depois a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi suspensa em 150 mL de acetona. A suspensão foi agitada a 25°C por 16 horas, e filtrada. A torta de filtro foi dissolvida em 100 mL de água, e extraída duas vezes com 200 mL de acetato de etila. Secouse a fase orgânica, e se removeu o solvente em pressão reduzida para obter 51 g de sólido marrom claro.
[0150] O sólido marrom claro resultante foi dissolvido em 50 mL de N,N-dimetil-formamida. Adicionou-se em gotas uma solução de isocianato de 4-cloro-3-triflúor-metil-fenila (48 g) em acetato de etila (50 mL), e se agitou a mistura a 25°C por 2 horas. Depois, adicionaram-se em gotas 130 mL de água, e a mistura foi agitada por 1 hora, filtrada e secada a vácuo a 25°C por 24 horas para dar um sólido amarelo claro, do t=qual se retirou uma amostra e se caracterizou através de NMR de 1H, difração de raios-X de pó, DSC, etc. Os resultados demostraram que se obtiveram 77 g do composto título.
[0151] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ7,15(dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,17-7,19(m,2H), 7,40(d, J = 2,4Hz, 1H), 7,59- 7,69(m, 4H), 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,51(d, J = 6Hz, 1H), 8,75(br, 1H), 8,90(br, 1H), 9,22(br, 1H).
[0152] A Figura 6a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, cujos parâmetros são mostrados na Tabela 6. A Figura 6b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura (DSC), e a Figura 6c mostra NMR de 1H. Tabela 6
Figure img0008
Exemplo 7: Forma amorfa do 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4- (4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil) fenil)-ureido]-fenoxi}-2- (N-1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida
[0153] Suspendeu-se 0,5 g de polimorfo I preparado no Exemplo 1 em 500 mL de etanol. Aqueceu-se a mistura em refluxo até se completar a dissolução. Removeu-se o solvente em pressão reduzida a 80°C usando evaporação rotatória, e o sólido foi secado a vácuo a 50°C por 28 horas e moído para dar um pó amarelo claro, do qual se retirou uma amostra e se determinou através de NMR de 1H, difração de raios-X de pó, DSC, etc., que se obteve 0,41 g do composto título.
[0154] Os dados de NMR mostraram que a razão molar de composto I para ácido p-tolueno sulfônico foi de 1:1.
[0155] NMR de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ2,30(s, 3H), 7,15(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,20(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,23(dd, J = 2,8Hz, 6Hz, 1H), 7,52(d, J = 8Hz, 2H), 7,55(d, J = 2,8Hz, 1H), 7,63(d, J = 8,8Hz, 3H), 7,68(dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz, 1H), 8,03(br, 1H), 8,14(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,56(d, J = 6Hz, 1H), 8,91(br, 1H), 9,17(br, 1H), 9,36(br, 1H).
[0156] A Figura 7a mostra o padrão de difração de raios-X de pó, a Figura 7b mostra o padrão de calorimetria diferencial de varredura, e a Figura 7c mostra NMR de 1H. Exemplo 8: Estabilidade de polimorfo I do 1/1 sulfonato de p- tolueno de 4-(4-{3-[4-cloro-3-(triflúor-metil)fenil)-ureido]- fenoxi}-2-(N-1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida
[0157] Após um teste acelerado de estabilidade (condições de teste: 40°C, umidade relativa (RH) de 75%) por 1-6 meses, os resultados mostraram que: a forma cristalina do polimorfo I foi muito estável; comparado ao polimorfo I preparado recentemente (0 meses), a pureza do polimorfo I quase não mudou, sempre acima de 99%. Exemplo 9: Composição farmacêutica
[0158] Polimorfo I do 1/1 sulfonato de p-tolueno de 4-(4- {3-[4-cloro-3-(triflúor-metil) fenil)-ureido]-fenoxi}-2-(N- 1’,1’,1’-trideutero-metil)picolinamida (Exemplo 1)= 20 g; amido= 140 g; celulose microcristalina= 60 g.
[0159] De acordo com o método convencional, os materiais acima foram misturados e encapsulados em cápsula de gelatina comum para dar 1.000 cápsulas. Exemplo 10: Teste de higroscopicidade de fármaco
[0160] Executou-se o teste de acordo com os princípios orientadores de teste higroscópico de fármaco (Farmacopeia Chinesa edição de 2010, Apêndice XIX J). 1. Usam-se 4 garrafas de pesagem de vidro secas com uma tampa. (O diâmetro externo foi de 60 mm e a altura foi de 30 mm). Um dia antes do teste as garrafas foram colocadas num secador de vidro (colocou-se uma solução saturada de sulfato de amônio na parte inferior do mesmo) numa câmara termostática e umidistática a (25 ± 1)°C (doravante, “um secador umidistático a (25 ± 1)°C”). A garrafa de pesagem e sua tampa foram colocadas separadamente sem a tampa na garrafa. Cobre-se cuidadosamente o secador de vidro. 2. Após cada garrafa de pesagem vazia com sua tampa serrem colocadas no secador umidistático a (25 ± 1)°C por 24 horas, pesa-se o conjunto (garrafa de pesagem + sua tampa) numa unidade precisa e se registra como m1. Toma-se uma amostra adequada, coloca-se na garrafa de pesagem de vidro pesada numa espessura de amostra de 1 mm, e se cobre a garrafa. Pesa-se precisamente a garrafa de pesagem com sua tampa e a amostra, e se registra como m2. Coloca-se, respectivamente, o polimorfo I nas 4 garrafas de pesagem. Depois, retiram-se as tampas das garrafas de pesagem, e se coloca a garrafa e sua tampa no secador umidistático em (25 ± 1)°C por 24 horas. 3. Após cada amostra ser colocada num secador umidistático a (25 ± 1)°C, cobrem-se as garrafas de pesagem respectivamente com suas tampas, e cada garrafa de pesagem com sua tampa é pesada precisamente e a amostra neste momento específico, registrada como m3. 4. Calcula-se o aumento de peso (%) de cada amostra de acordo com a seguinte equação: Aumento de peso (%)= [(m3-m2)/(m2-m1)]x100%
[0161] Define-se nenhuma ou quase nenhuma higroscopicidade quando o aumento de peso (%) é menor que 0,2%
[0162] De acordo com as etapas acima, testou-se a higroscopicidade dos polimorfos da presente invenção. Os resultados mostraram que o aumento de peso (%) de polimorfo I= [(39,951-39,951)/(39951-38,836)]x100%= 0. O resultado mostrou que o polimorfo I não tinha nenhuma higroscopicidade.
[0163] Repetem-se os Exemplos 8 e 10, exceto que se usou os polimorfos II, III, IV, V ou VI em vez do polimorfo I. Os resultados mostraram que cada polimorfo da presente invenção foi muito estável, e não tinha nenhuma ou quase nenhuma higroscopicidade.
[0164] Portanto os polimorfos da presente invenção são muito apropriados para serem usados em composições farmacêuticas. Além disso, os polimorfos da presente invenção não apresentam tendência para oscilar no processo de fabricação (tal como subacondicionamento) de um fármaco e são fáceis de coletar de modo que são fáceis de evitar desperdício e são úteis para proteger a saúde dos operadores. Todas as literaturas mencionadas no presente pedido de patente aqui se incorporam por referência, como se individualmente incorporadas por referência. Adicionalmente, deve-se entender que após a leitura dos ensinamentos acima, muitas variações e modificações podem ser feitas pelos habilitados na técnica e estes equivalentes também caem limites da abrangência definida anexas.

Claims (20)

1. Polimorfo, caracterizado pelo fato de ser de um sal de sulfonato de p-tolueno farmaceuticamente aceitável do composto I ou um solvato do mesmo,
Figure img0009
sendo o polimorfo selecionado a partir do grupo consistindo de polimorfo III e V do sulfonato de p-tolueno de composto I, e o polimorfo IV do solvato de etanol do sulfonato de p- tolueno do composto I, sendo que: - o polimorfo III é o polimorfo III de 1/1 do sulfonato de p- tolueno do composto I, e o polimorfo III compreende os picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó de 19,858±0,2°, 25,896±0,2°, 19,325+0,2 e 21,575±0,2°; - o polimorfo V é o polimorfo V de 1/2 do sulfonato de p- tolueno do composto I, e o polimorfo V compreende os picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó de 13,423±0,2°, 13,974+0,2, 20,467±0,2°, 20,705±0,2°, 24,929±0,2°; 27,101±0,2°; 17,192±0,2°, 19,778±0,2°; 22,779±0,2°; 23,590±0,2°; e 27,416±0,2°; e - o polimorfo IV é o polimorfo IV do solvato de etanol do 1/1 de sulfonato de p-tolueno do composto I (1:1:1), e o polimorfo IV compreende os picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó de 9,273±0,2°, 15,812+0,2, 24,674±0,2°, 25,246±0,2°; e 27,552±0,2°.
2. Polimorfo, caracterizado pelo fato de ser de um sal de sulfonato de p-tolueno farmaceuticamente aceitável do composto I ou um solvato do mesmo,
Figure img0010
no qual o polimorfo II de solvato em metanol de p-tolueno de composto I (1:1:1), compreender 2 a 3 picos característicos em padrão de difração de raios-X de pó selecionados do grupo consistindo de 21,014±0,2°, 18,333±0,2° e 25,301±0,2°.
3. Polimorfo de um sal de sulfonato de p-tolueno farmaceuticamente aceitável do composto I, sendo o polimorfo I um polimorfo I de 1/1 do sulfonato de p-tolueno do composto, e o polimorfo compreende os picos característicos em padrão de difração de raios X de pó:
Figure img0011
e o polimorfo I ter um pico máximo 4 de 237,7°C no padrão de calorimetria diferencial de varredura.
4. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser polimorfo III do 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I, e o polimorfo III ter picos máximos de 193,8-197,2°C e 231,3-236,9°C em padrão de calorimetria diferencial de varredura.
5. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o polimorfo IV do solvato de etanol de 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I (1:1:1), e o polimorfo IV ter picos máximos de 190,8-192,5°C e 230,0-237,4°C no padrão de calorimetria diferencial de varredura.
6. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o polimorfo V do solvato de etanol de 1/2 sulfonato de p-tolueno de composto I, e o polimorfo V ter um pico máximo de 130-142,3°C no padrão de calorimetria diferencial de varredura.
7. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o polimorfo II ter picos máximos de 193,5197,0°C e 228,6-236,4°C no padrão de calorimetria diferencial de varredura.
8. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o polimorfo ser o polimorfo I do 1/1 do sulfonato de p-tolueno do composto I, e o polimorfo I ter um padrão DSC como mostrado na figura 1b.
9. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o polimorfo II ser o polimorfo III de 1/1 do sulfonato de p-tolueno do composto I, e picos máximos de 193,5-197,0°C e 228,6-236,4°C no padrão de calorimetria diferencial de varredura.
10. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser polimorfo IV de solvato em etanol de 1/1 sulfonato de p-tolueno de composto I (1:1:1), e o polimorfo IV ter picos característicos de difração de raios-X de pó como mostrado na figura 4a.
11. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser polimorfo V do 1/2 sulfonato de p-tolueno de composto I, e o polimorfo V ter picos característicos de difração de raios-X como mostrado na figura 5a.
12. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o polimorfo II ter picos característicos difração de raios-X de pó como essencialmente mostrado na Figura 2a.
13. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o polimorfo I de 1/1 do sulfonato de p-tolueno do composto I, e o polimorfo I ter um pico característico na difração de raio-X de pó como mostrado na Figura 1a.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) o polimorfo conforme definido na reivindicação 1; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
15. Composição, caracterizada pelo fato de compreender: (a) o polimorfo conforme definido na reivindicação 7; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) o polimorfo conforme definido na reivindicação 4; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) o polimorfo conforme definido na reivindicação 5; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) o polimorfo conforme definido na reivindicação 6; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) o polimorfo conforme definido na reivindicação 2; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um polimorfo conforme definido na reivindicação 3, e (b)um transportador farmaceuticamente aceitável.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/07/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.