KR20190042748A - 듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체 - Google Patents

듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체 Download PDF

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KR20190042748A
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Abstract

본 발명은 듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체에 관한 것으로, 구체적으로 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드 또는 이의 염의 다형체, 즉 식 I으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 다형체에 관한 것이다. 상기 다형체는 포스포키나아제(예를 들면, raf 키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하기에 적합하다.
Figure pat00010

Description

듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체{POLYMORPHS OF DEUTERATED OMEGA-DIPHENYLUREA OR SALTS THEREOF}
본 발명은 의약분야에 속하며, 구체적으로, 듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는, 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드 또는 이의 염의 다형체에 관한 것이다.
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드의 구조는 식 I에 표시되는 바와 같다.
Figure pat00001
식 I 화합물의 분자식은 C21H13D3ClF3N4O3이고, 분자량은 467.84이며, 백색 내지 백색에 유사한 결정성 분말이고; 냄새가 없으며; 맛이 없다. 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide) 또는 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 중에서 극히 쉽게 용해되고, 메탄올 중에서 좀 용해되며, 아세톤, 무수 에탄올 또는 빙초산 중에서 약간 용해되고, 물 중에서 거의 용해되지 않는다.
식 I 화합물은 raf 키나아제를 억제하는 화합물에 속하고, 암 및 관련 질병을 치료하는 약물을 제조하는데 사용된다. 서로 다른 결정형의 약물은 이들이 체내에서의 용출, 흡수에 영향을 줄 수 있고 나아가 일정한 정도에서 약물의 임상 치료 효과와 안전성에 영향을 줄 수 있고 특히 일부 난용성 경구 고체 또는 반고체 제제, 결정형의 영향이 더욱 크다. 현재, 식 I 화합물 다형태에 대해 연구를 진행하지 않았고, 아직 식 I 화합물의 다형체를 개발하지 않았다.
따라서, 식 I 화합물의 다형체에 대한 연구, 개발이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매 화합물의 다형체를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태에서, 식 I으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매 화합물의 다형체를 제공한다.
Figure pat00002
일 바람직한 예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 파라톨루엔설포네이트(p-toluene sulfonate)이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 식 I는 화합물의 파라톨루엔설포네이트 중에서, 식 I으로 표시되는 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 1:1 또는 2:1이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 용매 화합물은 식 I으로 표시되는 화합물의 파라톨루엔설포네이트의 메탄올 화합물 또는 에탄올 화합물이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체는 식 I으로 표시되는 화합물의 1/1파라톨루엔설포네이트(1:1)의 다형체 I이고, 상기 다형체 I는 13.182±0.2°, 21.472±0.2°와 22.833±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I는 4.397±0.2°, 16.636±0.2°, 17.821±0.2°, 20.407±0.2°와 20.782±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I는 기본적으로 도 1a에 도시된 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 231.5-237.7℃하에서 최대 피크값을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I는 기본적으로 도 1b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I 중에서, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 1:1이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체는 식 I에서 표시된 화합물의 1/1파라톨루엔설포네이트의 메탄올 화합물(1:1:1)의 다형체 II이고, 상기 다형체 II는 21.014±0.2°, 18.333±0.2°와 25.301±0.2° 로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II는 8.405±0.2°, 15.906±0.2°, 19.477±0.2°와 24.744±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II는 기본적으로 도 2a에 도시된 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 193.5-197.0℃와 228.6-236.4℃하에서 최대 피크값을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 메탄올 화합물의 다형체 II는 기본적으로 도 2b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II 중에서, 식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산와 메탄올의 몰비는 1:1:1이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체는 식 I으로 표시된 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트(1:1)의 다형체 III이고, 상기 다형체 III는 19.858±0.2°와 25.896±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III는 17.726±0.2°, 19.325±0.2°와 21.575±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III는 기본적으로 도 3a에 도시된 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 193.8-197.2℃와 231.3-236.9℃하에서 최대 피크값을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III는 기본적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III 중에서, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는1:1이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체는 식 I으로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 에탄올 화합물(1:1:1)의 다형체 IV이고, 상기 다형체 IV는 20.961±0.2°와 18.277±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV는 9.273±0.2°, 15.812±0.2°, 24.674±0.2°, 25.246±0.2°와 27.552±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV는 기본적으로 도 4a에 도시된 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 190.8-192.5℃와 230.0-237.4℃하에서 최대 피크값을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV는 기본적으로 도 4b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV 중에서, 식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 에탄올의 몰비는 1:1:1이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체는 식 I으로 표시되는 화합물의 1/2 파라톨루엔설포네이트(2:1)의 다형체 V이고, 상기 다형체 V는 13.423±0.2°, 13.974±0.2°, 20.467±0.2°, 20.705±0.2°, 24.929±0.2°와 27.101±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V는 17.192±0.2°, 19.778±0.2°, 22.799±0.2°, 23.590±0.2°와 27.416±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V는 기본적으로 도 5a에 도시된 바와 같은 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 130-142.3℃하에서 최대 피크값을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V는 기본적으로 도 5b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V 중에서, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 2:1이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체는 식 I으로 표시되는 화합물의 다형체 VI이고, 상기 다형체 VI는 23.818±0.2°, 24.236±0.2°, 26.382±0.2°, 26.817±0.2°, 24.929±0.2°와 27.101±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI는 11.327±0.2°, 17.997±0.2°, 18.528±0.2°와 21.669±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI는 기본적으로 도 6a에 도시된 바와 같은 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 211.5-213.6℃하에서 최대 피크값을 갖는다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI는 기본적으로 도 6b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 제2양태에서, 포스포키나아제(예를 들면, raf 키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 제1측면에 따른 다형체의 용도를 제공한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물은 암을 치료하고 예방하는데 사용된다.
본 발명의 제3양태에서,
(a) 본 발명의 제1양태에 따른 다형체; 및
(b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4양태에서, 식 I으로 표시되는 화합물과 산이 비활성 용매 중에서 염결정을 형성하도록 하는 단계; 또는 식 I으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매 화합물을 비활성 용매 중에서 재결정시켜 본 발명의 제1측면에 따른 다형체를 얻는 단계를 포함하는 본 발명의 제1측면에 따른 다형체의 제조방법을 제공한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 산은 파라톨루엔설폰산이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I의 제조방법은, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산을 비활성 용매 중에서 재결정화시켜, 본 발명에 따른 다형체 I를 얻는 단계를 포함한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II의 제조방법은, 전술한 단계에서 제조된 다형체 I를 메탄올 중에서 재결정화시켜, 본 발명에 따른 다형체 II를 얻는 단계를 포함한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III의 제조방법은, 전술한 단계에서 제조된 다형체 II를 한동안 건조시켜, 본 발명에 따른 다형체 III를 얻는 단계를 포함한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV의 제조방법은, 전술한 단계에서 제조된 다형체 I를 에탄올 중에서 재결정화시켜, 본 발명에 따른 다형체 IV를 얻는 단계를 포함한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V의 제조방법은, 전술한 단계에서 제조된 다형체 I를 한동안 건조시켜, 본 발명에 따른 다형체 V를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기 내용(예를 들면, 실시예)에서 구체적으로 기재된 각 기술특징 사이는 모두 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 과재 해결수단을 구성할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 편폭의 제한으로 인해, 여기서는 더이상 상세히 설명하지 않는다.
도 1a는 실시예1에 따른 다형체 I의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 1b는 실시예1에 따른 다형체 I의 시차주사 열량측정법에 의한 도이다.
도 1c는 실시예1에 따른 다형체 I의 1HNMR에 의한 도면이다.
도 2a는 실시예2에 따른 다형체 II의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 2b는 실시예2에 따른 다형체 II의 시차주사 열량측정법에 의한 도면이다.
도 2c는 실시예2에 따른 다형체 II의 1HNMR에 의한 도면이다.
도 3a는 실시예3에 따른 다형체 III의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 3b는 실시예3에 따른 다형체 III의 시차주사 열량측정법에 의한 도면이다.
도 3c는 실시예3에 따른 다형체 III의 1HNMR에 의한 도면이다.
도 4a는 실시예4에 따른 다형체 IV의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 4b는 실시예4에 따른 다형체 IV의 시차주사 열량측정법에 의한 도면이다.
도 4c는 실시예4에 따른 다형체 IV의 1HNMR에 의한 도면이다.
도 5a는 실시예5에 따른 다형체 V의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 5b는 실시예5에 따른 다형체 V의 시차주사 열량측정법에 의한 도면이다.
도 5c는 실시예5에 따른 다형체 V의 1HNMR에 의한 도면이다.
도 6a는 실시예6에 따른 다형체 VI의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 6b는 실시예6에 따른 다형체 VI의 시차주사 열량측정법에 의한 도면이다.
도 6c는 실시예6에 따른 다형체 VI의 1HNMR에 의한 도면이다.
도 7a는 식 I으로 표시되는 화합물 파라톨루엔설포네이트 무정형 물질의 X-선분말 회절에 의한 도면이다.
도 7b는 식 I으로 표시되는 화합물 파라톨루엔설포네이트 무정형 물질의 시차주사 열량측정법에 의한 도면이다.
도 7c는 식 I으로 표시되는 화합물 파라톨루엔설포네이트 무정형 물질의 1HNMR에 의한 도면이다.
본 발명자는 장기간의 깊은 연구를 통해, 예상밖으로 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매 화합물의 다양한 다형체를 발견하였는 바 상기 다형체는 순도가 높으며, 매우 안정적이기에, 포스포키나아제(예를 들면, raf 키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하는데 사용되는 것이 적합하므로, 암 등 질병을 치료하는데 더욱 유리하다. 이밖에, 본 발명에 따른 다형체는 분리포장 등 약품 제조 과정 중에서, 쉽게 날리지 않고, 수집하기 쉬우며, 낭비를 쉽게 조성하지 않으며, 조작인원의 신체건강을 보호하는데 이롭다. 이 기초상에서, 발명자는 본 발명을 완성하였다.
본문에 사용된 바와 같이, "식 I 화합물"은 구조식이 식 I으로 표시되는 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드를 의미한다.
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드 파라톨루엔설포네이트
본 발명에 따른 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드 파라톨루엔설포네이트는 식 I 화합물의 여러가지 파라톨루엔설포네이트 형식을 포함한다.
바람직하게는, 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드의 1/1파라톨루엔설포네이트이고, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비가 1:1인 염이거나 또는 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드의 1/2파라톨루엔설포네이트를 의미하며, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비가 2:1인 염을 의미한다.
다형체
고체는 무정형의 형식이 아니라 결정의 형식으로 존재한다. 결정형식일 경우, 분자는 3D결정 격자의 격위내에 위치한다. 화합물이 용액 또는 장액(seriflux) 중에서 결정화되어 나올 때, 이는 서로 다른 공간 격자(space lattice)로 결정을 배열할 수 있고(이러한 성질을 "다결정형 현상"이라고 칭함), 서로 다른 결정형식을 가진 결정체를 형성하고, 이러한 여러가지 결정형식을 "다형체"라고 칭한다. 일정 물질의 서로 다른 다형체는 하나 또는 다수의 물리속성 측면에서(예를 들면, 용해도와 용해속도, 절대 비중, 결정형, 퇴적방식, 유동성 및/또는 고체 안정성) 서로 다를 수 있다.
결정
용액에 대한 조작을 통해, 원하는 화합물의 용해도의 극한이 초과되도록 함으로써, 대규모의 결정의 생산을 완성한다. 이는 여러가지 방법을 통해 완성할 수 있는 바, 예를 들면, 상대적으로 높은 온도하에서 화합물을 용해시킨 후, 용액을 포화 극한 이하까지 냉각시킨다. 또는 비등, 상압 증발, 진공 건조 또는 기타 일부 방법들을 통해 액체 체적을 감소시킬 수 있다. 그에 용해억제제 또는 화합물을 첨가하는 것을 통하여 낮은 용해도의 용매 또는 이러한 용매의 혼합물을 가지도록 함으로써, 원하는 화합물의 용해도를 낮출 수 있다. 또 다른 선택 가능한 방법은 pH값을 조절하여 용해도를 낮추는 것이다. 결정측면과 관련된 상세한 서술은 Crystallization, 제3판, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294를 참조하기 바란다.
가령 염의 형성과 결정이 동시에 발생할 것을 원하면, 만약 염이 반응매질 중에서 원료보다 용해도가 작으면, 적당한 산 또는 염기를 첨가하여 수요되는 염의 직접적인 결정을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 궁극적으로 바라는 형식이 반응물보다 용해도가 작은 매질 중에서, 합성반응의 완성은 최종산물이 직접적으로 결정화될 수 있도록 한다.
결정화의 최적화는 수요되는 형식의 결정체를 모결정(seed crystal)으로 하여 결정매질 중에 접종시키는 것을 포함할 수 있다. 이밖에, 수많은 결정방법은 상기 책략의 조합을 사용한다. 한가지 방식은 원하는 화합물을 용매에 용해시킨 다음, 제어받는 방식으로 적당한 체적의 용해억제제를 첨가하여, 시스템이 포화수준하에 놓이게 한다. 이때, 수요되는 형식의 모결정(또한 모결정의 완정성을 유지함)을 첨가하여, 시스템을 냉각시킴으로써 결정화를 완성할 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "실온"은 일반적으로 4-30℃를 의미하고, 바람직하게는 20±5℃를 의미한다.
본 발명에 따른 다형체
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명에 따른 다형체"는 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 파라톨루엔설포네이트), 또는 이의 여러가지 용매 화합물의 다형체를 포함하며, 또 동일한 파라톨루엔설포네이트 또는 용매 화합물의 서로 다른 다형체를 더 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 다형체는
식 I 화합물의 다형체 VI;
식 I 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 다형체 I 또는 다형체 III;
식 I 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 메탄올 화합물의 다형체 II 또는 식 I 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 에탄올 화합물의 다형체 IV를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서, 상기 다형체 II 중, 식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 메탄올의 몰비는 1:1:1이고; 상기 다형체 IV 중, 식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 에탄올의 몰비는 1:1:1이다.
식 I 화합물의 1/2 파라톨루엔설포네이트의 다형체 V이다.
다형체의 검증과 성질
본 발명은 식 I 화합물 파라톨루엔설포네이트의 다형체를 제조한 후, 하기의 여러가지 방식과 의기를 사용하여 그 성질에 대하여 연구를 진행하였다.
X-선분말 회절
결정형의 X-선분말 회절을 측정하는 방법은 본 기술분야에 이미 알려졌다. 예를 들면, Rigaku D/max 2550VB/PC의 X-선분말 회절기를 사용하여, 매 분당 2°의 스캔속도로 구리 방사 타겟을 사용하여 스펙트럼을 얻는다.
본 발명에 따른 식 I 화합물인 파라톨루엔설포네이트의 다형체는 특정된 결정 형태를 가지고, X-선분말 회절(XRPD)도 중에서 특정된 특징피크를 갖는다. 바람직하게는 하기와 같다.
(1) 다형체 I
상기 다형체 I는 13.182±0.2°, 21.472±0.2°와 22.833±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I는 4.397±0.2°, 16.636±0.2°, 17.821±0.2°, 20.407±0.2°와 20.782±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I는 기본적으로 도 1a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
(2) 다형체 II
상기 다형체 II는 21.014±0.2°, 18.333±0.2°와 25.301±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II는 8.405±0.2°, 15.906±0.2°, 19.477±0.2°와 24.744±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II는 기본적으로 도 2a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다.
(3) 다형체 III
상기 다형체 III는 19.858±0.2°와 25.896±0.2° 중에서 선택된 하나 또는 두개의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III는 17.726±0.2°, 19.325±0.2°와 21.575±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III는 기본적으로 도 3a에 도시된 바와 같은 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
(4) 다형체 IV
상기 다형체 IV는 20.961±0.2°와 18.277±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV는 9.273±0.2°, 15.812±0.2°, 24.674±0.2°, 25.246±0.2°와 27.552±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV는 기본적으로 도 4a에 도시된 바와 같은 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
(5) 다형체 V
상기 다형체 V는 13.423±0.2°, 13.974±0.2°, 20.467±0.2°, 20.705±0.2°, 24.929±0.2°와 27.101±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V는 17.192±0.2°, 19.778±0.2°, 22.799±0.2°, 23.590±0.2°와 27.416±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V는 기본적으로 도 5a에 도시된 바와 같은 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
(6) 다형체 VI
상기 다형체 VI는 23.818±0.2°, 24.236±0.2°, 26.382±0.2°, 26.817±0.2°, 24.929±0.2°와 27.101±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI는 11.327±0.2°, 17.997±0.2°, 18.528±0.2°와 21.669±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 다수의 X-선 분말 회절 특징피크를 더 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI는 기본적으로 도 6a에 도시된 바와 같은 X-선분말 회절스펙트럼을 갖는다.
시차 스캔량 열분석
"시차주사 열량측정법"(DSC, differential scanning calorimetry)이라고도 불리우는 측정법은, 가열과정에서, 피측정 물질과 참조물 사이의 에너지 차이와 온도 사이 관계를 측정하는 한가지 기술이다. DSC 스펙트럼상의 피크위치, 형상과 피크 수량은 물질의 성질과 관련되기에, 정성적으로 물질을 검증하는데 사용할 수 있다. 본 기술분야에서는 흔히 상기 방법을 사용하여 물질의 상변온도, 유리전이온도, 반응열 등 다양한 파라미터를 측정한다.
DSC측정방법은 이미 본 기술분야에 알려진 방법이다. 예를 들면, NETZSCH DSC 204 F1시차주사 열량계를 사용하고, 분당 10℃의 온도 상승 속도로, 온도를 25℃로부터 250℃까지 상승시켜, 결정형의 DSC스캔 스펙트럼을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 식 I 화합물인 파라톨루엔설포네이트의 다형체는, 시차주사 열량측정법(DSC) 도면 중에서 특정된 특징피크를 갖는 바, 바람직하게는 하기와 같다.
(1) 다형체 I
상기 다형체 I의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 231.5-237.7℃하에서 최대 피크값을 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 I는 기본적으로 도 1b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼(DSC)을 갖는다.
(2) 다형체 II
상기 다형체 II의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 193.5-197.0℃와 228.6-236.4℃하에서 최대 피크값을 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 II는 기본적으로 도 2b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼(DSC)을 갖는다.
(3) 다형체 III
상기 다형체 III의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 193.8-197.2℃와 231.3-236.9℃하에서 최대 피크값을 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 III는 기본적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼(DSC)을 갖는다.
(4) 다형체 IV
상기 다형체 IV의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 190.8-192.5℃와 230.0-237.4℃하에서 최대 피크값을 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 IV는 기본적으로 도 4b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼(DSC)을 갖는다.
(5) 다형체 V
상기 다형체 V의시차주사 열량측정법 스펙트럼은 130-142℃하에서 최대 피크값을 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 V는 기본적으로 도 5b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼(DSC)을 갖는다.
(6) 다형체 VI
상기 다형체 VI의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 211.5-213.6℃하에서 최대 피크값을 갖는다. 다른 일 바람직한 예에서, 상기 다형체 VI는 기본적으로 도 6b에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는다.
핵자기 공명(NMR, nuclear magnetic resonance)을 사용하여 결정형 구조를 확정하는 것을 보조할 수도 있는 바, 그 측정방법과 기기는 이미 본 기술분야에 알려진 것이며, 예를 들면, Bruker Avance III plus-400 MHz를 사용할 수 있다.
활성성분
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "활성 성분" 또는 "활성화합물"은 본 발명의 다형체를 의미하는 바, 즉 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 파라톨루엔설포네이트), 또는 이의 용매 화합물의 다형체를 의미한다.
약물 조성물과 시용방법
본 발명에 따른 다형체가 우월한 포스포키나아제(Kinase), 예를 들면, raf 키나아제의 억제 활성을 구비하기에, 본 발명에 따른 다형체 및 본 발명에 따른 다형체를 주요 활성성분으로 함유하는 약물 조성물은 포스포키나아제(Kinase), 예를 들면, raf 키나아제를 매개로 한 질병을 치료, 예방 및 완화하는데 사용될 수 있다. 선행기술에 근거하면, 본 발명에 따른 다형체는 암, 심혈관질병, 비만병, 당뇨병 등등과 같은 질병을 치료하는데 사용될 수 있다：
본 발명에 따른 약물 조성물은 안전효과량의 범위내의 본 발명에 따른 다형체 및 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient) 또는 담체를 포함한다.
"안전효과량"은 화합물(또는 다형체)의 량이 병세를 현저히 개선할 수 있으나, 엄중한 부작용을 발생시키지 않는 것을 말한다. 일반적으로, 약물 조성물은 1-2000mg의 본 발명에 따른 다형체/제를 함유하고, 바람직하게는, 10-200mg의 본 발명에 따른 다형체/제를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 상기 "한 제"는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 하나 또는 여러가지 상용성 고체 또는 액체 첨가제 또는 젤 물질을 의미하는 바, 이들은 사람에게 사용되기에 적합하고, 반드시 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 구비해야 한다. 여기서, "상용성"은 조성물 중 각 조성이 본 발명에 따른 활성성분 및 이들 사이에 서로 혼합될 수 있지만, 활성성분의 약효를 현저하게 저하시키지 않는 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체의 부분적인 예로서, 셀룰로오스(cellulose) 및 그 유도체(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 에틸셀룰로오스나트륨(ethylcellulose sodium), 아세트산 셀룰로오스(acetate) 등), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제(예를 들면, 옥타데칸산(octadecanoic acid), 스테아르산 마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들면, 콩기름, 참기름, 낙화생유, 올리브유 등), 다가알코올(예를 들면, 프로판디올(propanediol), 글리세롤(glycerol), 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 등), 유화제(예를 들면, 트윈(tween)®, 윤활제(예를 들면, 라우릴황산나트륨(lauryl sodium sulfate)), 착색제, 조미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무열원수 등이 있다.
본 발명에 따른 다형체 또는 약물 조성물의 사용방식에 대한 특별한 한정은 없으며, 대표적인 사용방식은 경구, 종양 내, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 및 국부투여 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
경구투여에 사용되는 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제와 과립제를 포함한다. 이런 고체 제형 중에서, 활성성분은 적어도 하나의 통상적인 비활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는 바, 예를 들면 구연산나트륨(sodium citrate) 또는 인산이칼슘((dicalcium phosphate)), 또는 하기와 같은 성분들과 혼합된다： (a)첨가제 또는 벌킹제(bulking agent), 예를 들면, 전분, 유당, 자당, 포도당, 마니톨과 규산; (b)접합제, 예를 들면, 하이드록시 메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당과 아라비아고무; (c)보습제, 예를 들면, 글리세롤; (d)붕해제, 예를 들면, 한천(agar), 탄산칼슘, 감자전분 또는 카사바전분, 알긴산, 일부 복합 규산염과 탄산나트륨; (e)용해 억제제, 예를 들면 파라핀(paraffin); (f)흡수 촉진제, 예를 들면, 제4급 아민(quaternary amine) 화합물; (g)습윤제, 예를 들면, 세탄올(cetanol)과 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate); (h)흡착제, 예를 들면, 고령토; 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 또는 이들의 혼합물이다. 캡슐제, 정제와 환제에서, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
정제, 당환, 캡슐제, 환제와 과립제는 고체제형 코팅과 셀 재료를 사용하여 제조될 수 있는 바, 예를 들면 케이싱과 기타 본 기술분야에 공지된 재료를 사용할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 이런 조성물 중 활성성분의 방출은 연기(delay)하는 방식으로 소화도내의 어느 한 부분 중에서 방출될 수 있다. 조성성분을 포매(embedding)하는 실례로 사용할 수 있는 것은 중합체 물질과 납계 물질이다. 필요 시, 활성성분은 상기 부형제 중의 하나 또는 여러가지와 마이크로 캡슐 형식을 형성할 수도 있다.
경구투여에 사용되는 액체제형은 약학적으로 허용가능한 유당, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크(tincture)를 포함한다. 활성성분 이외에, 액체 제형은 본 기술분야의 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 포함할 수 있는 바, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제(solubilizer)과 유화제, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로판디올, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 목화씨유, 낙화생유, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자유과 참기름 또는 이러한 물질들의 혼합물 등이다.
이러한 비활성 희석제를 제외하고, 조성물은 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 방취제 및 향료와 같은 조제를 포함할 수도 있다.
활성성분을 제외하고, 현탁액은 엑토실기 이소옥타데실알코올(ethoxylation isooctadecyl alcohol), 폴리옥시에틸렌소르비톨(polyoxyethylene sorbitol)과 이소소르비드 디니트레이트(Isosorbide Dinitrate), 미정질 셀룰로오스, 메탄올 알루미늄과 한천 또는 이러한 물질들의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
장관외 주사에 사용되는 조성물은 생리학적으로 허용가능한 무균함수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 유액과 다시 무균으로 용해시키기 위한 주사가능 용액 또는 분산액의 무균분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수와 비수담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 다가알코올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
국부 투여를 위한 본 발명에 따른 다형체의 제형은 연고제, 산제, 패치, 분사제와 흡입제를 포함한다. 활성성분은 무균조건하에서, 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 필요시 수요될 수 있는 추진제를 함께 혼합시킨다.
본 발명에 따른 다형체는 단독으로 투여되거나 또는 기타 약학적으로 허용가능한 화합물과 병용하여 투여될 수도 있다.
약물 조성물을 사용할 때, 안전효과량의 본 발명에 따른 다형체를 치료가 필요한 포유동물(예를 들면, 사람)에 적용시킨다. 여기서 사용시 사용량은 약학적으로 효과적인 투여 사용량인 바, 체중이 60kg인 사람에 있어서, 일일 약 사용량은 일반적으로 1~2000mg이며, 바람직하게는 20~500mg이다. 물론, 구체적인 사용량은 응당 투여 경로, 환자의 건강상태 등 요소들을 더 고려해야 하며, 이는 모두 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 의사들의 기능 범위에 포함된다.
본 발명의 주요 우점은 하기와 같다.
1. 일련의 새로운 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-우레이드]-페녹시}-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드 또는 이의 염 또는 이의 용매 화합물의 다형체를 제공한다. 본 발명에 따른 다형체는 다형체 I-VI을 포함한다.
2. 포스포 키나아제(예를 들면, raf 키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하는데 사용되어, 암 등의 질병을 치료하는데 사용되는 여러가지 다형체의 용도를 더 제공한다.
아래에 구체적인 실시예를 결부하여, 진일보로 본 발명을 설명하기로 한다. 이러한 실시예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 아래 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따라 또는 제조사에서 제안하는 조건을 따른다. 이밖에 다른 설명이 없는 한, 백분비와 수량은 중량에 따라 계산된다.
실시예 1
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 다형체 I.
50g의 4-클로로-2-피리딘 카르복실산 메틸 에스테르(4-Chloro-2-pyridine-carboxylic acid methyl ester)를 250mL의 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)의 삼구 플라스크에 용해시키고, 31g의 듀테로화 메틸아민 하이드로클로라이드(Deuterated Methylamine Hydrochloride)와 80g의 무수 탄산칼륨를 각각 첨가하고, 25℃에서 20시간 교반한 후 250mL의 물과 100mL의 메틸삼차부틸에테르(methyl tert-butyl ether)를 첨가하고, 교반하여 분층, 분액시키며, 액상을 100mL의 메틸삼차부틸에테르로 추출하고, 유기상과 합병시키고 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하여 48g의 담황색 액체를 얻는다.
담황색 액체를 50mL의 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide)에 용해시키고, 30g의 4-아미노페놀(aminophenol)을 첨가하고, 31g의 포타슘터트부톡사이드를 첨가하며, 온도를 80℃까지 상승시키고 4시간 교반한다. 100mL의 염산을 적가하고, 여과시킨 후, 필터 케이크를 꺼내 150mL의 아세톤에 현탁시키고, 25℃에서 16시간 교반, 여과시킨 후, 필터 케이크를 꺼내 100mL의 물에 용해시키고, 200mL의 에틸에테르를 첨가하여 두번 추출하고, 유기상을 건조시키며, 용매를 감압, 제거하여 51g의 담갈색의 고체를 얻는다.
상기 담갈색의 고체를 50mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate)(48g)의 에틸에테르(50mL)용액을 적가한 후, 25℃에서 2시간 교반하고, 130mL의 물을 적가하고, 1시간 교반하며, 여과, 건조시켜 77g의 담황색 고체, 즉 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드를 얻는다.
45g의 담황색의 고체를 450mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 6.6g의 파라톨루엔설폰산일수화물을 첨가하고, 환류되어 투명하게 용해될 때까지 온도를 상승시킨다. 뜨거울 때 여과시키고, 여과액은 다시 환류되어 투명하게 용해될 때까지 가열하고 70℃의 파라톨루엔설폰산 일수화물(16.1g)의 테트라히드로푸란(50mL)용액을 속히 상기 상청액 중에 유입시킨다. 30분간 온도를 유지시키고, 가열을 정지하여, 0℃로 냉각시키고, 여과시키며, 필터 케이크를 꺼내 실온에서 24시간 진공 건조시켜 항량(constant weight)에 이르도록 하여, 55.2g의 타이틀 화합물을 얻는다.
핵자기 데이터로부터 알 수 있는 바, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 1:1이다.
1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.30(s, 3H), 7.15(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.55(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8Hz, 3H), 7.68(dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H), 8.03(br, 1H), 8.14(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.56(d, J = 6Hz, 1H), 8.91(br, 1H), 9.17(br, 1H), 9.36(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 1a를 참조하고, 각 피크의 파라미터는 표1에 나타난 바와 같으며, 시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 1b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 1c를 참조하기 바란다.
피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%) 피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%)
1 4.397 9535 59.02 23 25.005 3472 21.49
2 10.643 1136 7.03 24 25.355 2040 12.63
3 11.068 2874 17.79 25 25.968 2673 16.55
4 11.608 1178 7.29 26 26.578 2632 16.29
5 12.193 1266 7.84 27 26.917 1622 10.04
6 12.791 2601 16.10 28 27.292 1631 10.10
7 13.182 16155 100.00 29 28.101 1845 11.42
8 14.759 5166 31.98 30 28.535 2569 15.90
9 15.981 1603 9.92 31 29.524 2219 13.74
10 16.636 7569 46.85 32 29.837 1865 11.54
11 17.821 9542 59.07 33 30.785 2058 12.74
12 18.764 4001 24.77 34 31.084 1812 11.22
13 19.360 3516 21.76 35 31.538 1674 10.36
14 20.030 5597 34.65 36 31.974 1364 8.44
15 20.407 9135 56.55 37 33.169 1275 7.89
16 20.782 8830 54.66 38 33.863 1677 10.38
17 21.472 12236 75.74 39 34.180 1580 9.78
18 22.076 1648 10.20 40 35.695 1035 6.41
19 22.833 11201 69.33 41 37.021 941 5.82
20 23.345 3025 18.72 42 38.420 899 5.56
21 23.640 2644 16.37 43 39.213 1352 8.37
22 24.472 3676 22.75 44 41.124 1354 8.38
실시예 2
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 메탄올 화합물(식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 메탄올의 몰비는 1:1:1)의 다형체 II.
실시예1에서 제조된 10g의 다형체 I를 100g의 메탄올 중에 첨가하여고, 환류되어 투명하게 용해될 때까지 온도를 상승시키고, 파라톨루엔설폰산일수화물(6.1g)의 메탄올(25g)용액을 적가하며, 투명하게 용해된 후 자연적으로 30℃까지 낮추고 1.5시간 교반한다. 여과시키고, 필터 케이크를 꺼내 실온에서 항량에 이르도록 진공 건조시켜 12g의 백색 고체를 얻고, 1H NMR, X-선분말 회절, DSC 등 검출 증명을 통해, 타이틀 화합물을 얻는다.
핵자기 데이터로부터 알 수 있는 바, 식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 메탄올의 몰비는 1:1:1이다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.29(s, 3H), 3.17(s, 3H), 7.14(d, J = 8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.24(dd, J = 2.4Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.57-7.69(m, 5H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.38(br, 1H), 8.56(d, J = 6.4Hz, 1H), 8.95(br, 1H), 9.20(br, 1H), 9.39(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 2a를 참조하고, 각 피크의 파라미터는 표2에 도시된 바와 같고, 시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 2b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 2c를 참조하기 바란다.
피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%) 피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%)
1 7.996 3315 7.45 20 25.301 21550 48.42
2 8.405 9975 22.41 21 25.730 3443 7.74
3 9.370 5972 13.42 22 26.034 2925 6.57
4 12.214 3052 6.86 23 26.957 6747 15.16
5 13.085 2009 4.51 24 27.627 8140 18.29
6 13.460 2179 4.90 25 28.416 2063 4.64
7 15.906 10390 23.34 26 28.889 6042 13.58
8 16.988 1079 2.42 27 29.165 3503 7.87
9 17.777 1790 4.02 28 29.760 4274 9.60
10 18.333 17222 38.70 29 30.270 1810 4.07
11 19.020 4626 10.39 30 30.943 1966 4.42
12 19.477 8049 18.08 31 31.494 2442 5.49
13 20.281 1939 4.36 32 32.009 2651 5.96
14 20.526 3444 7.74 33 33.017 2159 4.85
15 21.014 44507 100.00 34 33.430 1923 4.32
16 21.768 4833 10.86 35 34.181 1137 2.55
17 22.477 5721 12.85 36 34.616 1512 3.40
18 23.897 2109 4.74 37 37.281 1305 2.93
19 24.744 10801 24.27 38 40.301 1345 3.02
실시예 3
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 다형체 III.
실시예 2에서 제조된 2g의 다형체 II 을 진공 건조 박스 중의 85℃하에서 20시간 항량에 이르도록 건조시키고, 1H NMR, X-선분말 회절, DSC 등 검출 증명을 통해, 1.85g의 타이틀 화합물을 얻는다.
핵자기 데이터로부터 알 수 있는 바, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 1:1이다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.29(s, 3H), 3.17(s, 3H), 7.13(d, J = 8Hz, 2H), 7.19(d, J = 9.2Hz, 2H), 7.22(dd, J = 2.4Hz, 6Hz, 1H), 7.50-7.53(m, 3H), 7.60-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H),8.38(br, 1H), 8.55(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.90(br, 1H), 9.15(br, 1H), 9.35(br, 1H), 9.63(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 3a를 참조하고, 각 피크의 파라미터는 표3에 도시된 바와 같고, 시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 3b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 3c를 참조하기 바란다.
피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%) 피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%)
1 7.676 723 5.55 21 24.198 3194 24.53
2 8.546 1575 12.09 22 24.834 1112 8.54
3 9.773 725 5.57 23 25.896 7377 56.65
4 10.617 1144 8.78 24 26.864 1270 9.75
5 11.982 2421 18.59 25 27.692 3058 23.48
6 12.319 740 5.68 26 28.149 1833 14.08
7 12.926 943 7.24 27 29.392 1911 14.67
8 13.382 765 5.87 28 29.787 2386 18.32
9 16.029 1892 14.53 29 31.443 1557 11.96
10 17.193 2155 16.55 30 32.175 1260 9.68
11 17.726 4749 36.47 31 33.459 638 4.90
12 18.792 1831 14.06 32 34.085 817 6.27
13 19.325 4336 33.29 33 35.212 860 6.60
14 19.858 13023 100.00 34 36.140 710 5.45
15 20.270 3203 24.59 35 37.229 608 4.67
16 20.826 2077 15.95 36 39.557 604 4.64
17 21.575 6037 46.36 37 40.567 579 4.45
18 22.483 1970 15.13 38 41.135 582 4.47
19 22.936 1186 9.11 39 43.382 670 5.14
20 23.370 1159 8.90 40 43.877 655 5.03
실시예 4
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 에탄올 화합물(식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 에탄올의 몰비는 1:1:1)의 다형체 IV.
실시예1에서 제조된 5g의 다형체 I를 20ml의 에탄올에 현탁시키고, 실온에서 16시간 교반한다. 여과시키고, 필터 케이크를 꺼내, 항량에 이르도록 실온에서 20시간 진공 건조시켜, 4.8g의 담황색의 고체를 얻고, 1H NMR, X-선분말 회절, DSC 등 검출 증명을 통해, 타이틀 화합물을 얻는다.
핵자기 데이터로부터 알 수 있는 바, 식 I 화합물, 파라톨루엔설폰산과 에탄올의 몰비는 1:1:1이다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.05(t, J = 6.8Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 3.44(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.13(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.60-7.69(m, 4H), 7.97(br, 1H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.55(d, J = 6Hz, 1H), 8.92(br, 1H), 9.16(br, 1H), 9.36(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 4a를 참조하고, 각 피크의 파라미터는 표4에 도시된 바와 같고, 시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 4b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 4c를 참조하기 바란다.
피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%) 피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%)
1 7.915 1966 17.64 23 25.246 4011 35.99
2 8.386 1884 16.90 24 25.898 1159 10.40
3 9.273 4236 38.00 25 26.353 1382 12.40
4 9.534 786 7.05 26 26.922 1896 17.01
5 11.186 741 6.65 27 27.552 3263 29.28
6 11.976 2299 20.63 28 28.323 1168 10.48
7 12.178 919 8.25 29 28.818 2862 25.68
8 12.827 1362 12.22 30 29.111 996 8.94
9 13.417 711 6.38 31 29.646 1226 11.00
10 15.812 3239 29.06 32 30.378 920 8.25
11 16.759 756 6.78 33 30.872 1403 12.59
12 18.277 7399 66.38 34 31.364 752 6.75
13 18.832 2363 21.20 35 31.954 1151 10.33
14 19.400 2656 23.83 36 32.924 1194 10.71
15 19.954 813 7.29 37 33.876 685 6.15
16 20.414 1075 9.64 38 34.523 753 6.76
17 20.961 11146 100.00 39 36.578 611 5.48
18 21.456 2214 19.86 40 37.030 566 5.08
19 21.706 851 7.64 41 40.171 754 6.76
20 22.422 1986 17.82 42 41.809 644 5.78
21 23.786 1173 10.52 43 42.673 551 4.94
22 24.674 3954 35.47 44 43.957 630 5.65
실시예 5
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드의 1/2톨루엔설포네이트의 다형체 V
실시예1에서 제조된 3g의 다형체 I를 50ml의 물에 현탁시키고, 실온에서 24시간 교반한다. 여과시키고, 필터 케이크를 꺼내, 실온에서 48시간 진공 건조시키고, 1H NMR, X-선분말 회절, DSC 등 검출 증명을 통해, 1.2g의 타이틀 화합물을 얻는다.
핵자기 데이터로부터 알 수 있는 바, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 2:1이다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.29(s, 1.5H), 7.13(d, J = 8Hz, 1H), 7.17-7.20(m, 3H), 7.46(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J = 8Hz, 2H), 7.60-7.66(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.53(d, J = 6Hz, 1H), 8.84(br, 1H), 9.09(br, 1H), 9.29(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 5a를 참조하고, 각 피크의 파라미터는 표5에 도시된 바와 같고, 시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 5b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 5c를 참조하기 바란다.
피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%) 피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%)
1 5.570 779 12.17 32 23.314 2515 39.28
2 6.611 1161 18.13 33 23.590 4436 69.29
3 8.010 959 14.98 34 24.159 3616 56.48
4 9.017 3356 52.42 35 24.929 6402 100.00
5 9.595 2872 44.86 36 25.503 2651 41.41
6 9.869 2591 40.47 37 25.721 3267 51.03
7 10.601 1063 16.60 38 26.149 1873 29.26
8 10.914 1625 25.38 39 27.101 5429 84.80
9 11.207 1266 19.78 40 27.416 4202 65.64
10 11.891 814 12.71 41 28.265 2716 42.42
11 12.749 1053 16.45 42 28.599 1432 22.37
12 13.423 5460 85.29 43 29.133 1490 23.27
13 13.974 6003 93.77 44 29.826 1737 27.13
14 14.530 1645 25.70 45 30.282 1282 20.02
15 15.019 1178 18.40 46 31.185 1473 23.01
16 15.709 2621 40.94 47 31.625 1087 16.98
17 16.108 1667 26.04 48 32.666 1453 22.70
18 16.578 3549 55.44 49 33.551 1282 20.02
19 16.757 3439 53.72 50 34.030 1512 23.62
20 17.192 4282 66.89 51 34.781 1225 19.13
21 18.320 3397 53.06 52 36.242 959 14.98
22 18.911 2251 35.16 53 36.693 1297 20.26
23 19.283 2641 41.25 54 37.308 965 15.07
24 19.778 4064 63.48 55 37.722 933 14.57
25 20.467 5269 82.30 56 38.155 974 15.21
26 20.705 4945 77.24 57 38.845 1077 16.82
27 21.003 1656 25.87 58 40.461 898 14.03
28 21.455 3511 54.84 59 41.568 802 12.53
29 22.000 1110 17.34 60 42.383 780 12.18
30 22.341 1770 27.65 61 43.427 850 13.28
31 22.799 3980 62.17
실시예 6
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드의 다형체 VI.
50g의 4-클로로-2-피리딜메틸포르메이트를 250mL의 테트라히드로푸란의 삼구 플라스크에 용해시키고, 각각 31g의 듀테로화 메틸아민 하이드로클로라이드와 80g의 무수 탄산칼륨을 첨가하고, 25℃에서 20시간 교반한 후 250mL의 물과 100mL의 메틸삼차부틸에테르를 첨가하고, 교반하여 분층, 분액시키며, 액상을 100mL의 메틸삼차부틸에테르로 추출하고, 유기상과 합병시키고 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하여 48g의 담황색 액체를 얻는다.
담황색의 액체를 50mL의 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 30g의 4-아미노페놀을 적가하고, 31g의 포타슘터트부톡사이드를 여러번에 나눠 첨가하고, 온도를 80℃까지 상승시킨 후 4시간 교반한다. 100mL의 염산을 적가하고, 여과시킨 후, 필터 케이크를 꺼내 150mL의 아세톤에 현탁시키고, 25℃에서 16시간 교반하고, 여과,시킨 후 필터 케이크를 꺼내 100mL의 물에 용해시키고, 200mL의 에틸에테르를 첨가하고 두번 추출하여 유기상을 건조시키며 감압하여 용액을 제거하여 51g의 담갈색의 고체를 얻는다.
얻은 담갈색의 고체를 50mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(48g)의 에틸에테르(50mL) 용액을 적가하고, 25℃에서 2시간 교반하고, 130mL의 물을 적가하고, 1시간 교반하고, 여과시킨 후, 25℃에서 24시간 진공 건조시켜 담황색의 고체를 얻는다. 샘플을 취하여 1H NMR, X-선분말 회절, DSC 등 검출 증명을 통해, 77g의 타이틀 화합물을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 6a를 참조하고, 각 피크의 파라미터는 표6에 도시된 바와 같고, 시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 6b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 6c를 참조하기 바란다.
피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%) 피크 번호 2θ(°) 피크 높이 상대강도(I%)
1 6.549 1062 2.18 22 24.236 5232 10.74
2 9.806 2156 4.42 23 24.686 48724 100.00
3 11.327 5816 11.94 24 25.105 33185 68.11
4 12.490 17961 36.86 25 25.555 7452 15.29
5 13.105 2458 5.04 26 26.382 3451 7.08
6 13.496 3135 6.43 27 26.817 4602 9.45
7 14.484 5096 10.46 28 28.002 1827 3.75
8 15.037 4170 8.56 29 28.418 1641 3.37
9 15.551 3156 6.48 30 29.561 4191 8.60
10 16.257 1228 2.52 31 30.293 3754 7.70
11 17.033 2348 4.82 32 31.514 2316 4.75
12 17.997 4940 10.14 33 32.543 1872 3.84
13 18.528 5423 11.13 34 32.779 1838 3.77
14 18.985 4093 8.40 35 34.990 2317 4.76
15 19.711 5440 11.16 36 36.390 2058 4.22
16 21.669 3610 7.41 37 37.849 2329 4.78
17 21.925 7892 16.20 38 38.779 1223 2.51
18 22.379 14496 29.75 39 40.021 2093 4.30
19 22.834 27515 56.47 40 41.149 1194 2.45
20 23.465 4326 8.88 41 41.913 1084 2.22
21 23.818 2862 5.87 42 42.784 1718 3.53
실시예 7
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 무정형 물질.
실시예1에서 제조된 0.5g의 다형체 I를 500mL의 에탄올에 현탁시키고, 전부 용해될 때까지 가열 환류시킨다. 80℃의 온도하에서 회전증발에 의해 감압하여 용매를 제거하며, 고체를 50℃의 온도하에서 28시간 진공 건조시켜, 연마하여 담황색 분말을 얻는다. 1H NMR, X-선분말 회절, DSC 등 검출 증명을 통해, 0.41g의 타이틀 화합물을 얻는다.
핵자기 데이터로부터 알 수 있는 바, 식 I 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비는 1:1이다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.30(s, 3H), 7.15(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.55(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8Hz, 3H), 7.68(dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H), 8.03(br, 1H), 8.14(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.56(d, J = 6Hz, 1H), 8.91(br, 1H), 9.17(br, 1H), 9.36(br, 1H).
그 X-선분말 회절도는 도 7a를 참조하고,시차주사 열량측정법(DSC)에 의한 도면은 도 7b를 참조하고, 1H NMR의 스펙트럼은 도 7c를 참조하기 바란다.
실시예 8
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 다형체 I의 안정성.
1-6개월의 가속시험(시험조건40℃, 75%RH)을 거친 결과는 하기와 같다： 다형체 I의 결정형은 매우 안정적이고; 새로 제조된(0개월) 다형체 I에 비해, 다형체 I의 순도는 거의 변화가 없으며, 시종 99％ 이상이다.
실시예 9 약물 조성물
4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레이드}-페녹시)-2-(N-1',1',1'-트리듀테로메틸)피콜린아마이드1/1파라톨루엔설포네이트의 다형체 I(실시예1) 20g
전분 140g
미정질 셀룰로오스 60g
통상적인 방법으로, 상기 물질을 균일하게 혼합한 후, 보통 젤라틴 캡슐에 넣어, 1000개의 캡슐을 얻는다.
실시예 10 약물 흡습성 실험
약물 흡습성 시험 가이드 원칙(중국 약전 2010년판 2부 부록 XIX J)에 따라 진행한다.
1. 4개의 건조한 마개를 구비한 유리 칭량병(weighing bottle)(외경은 60mm, 높이는 30mm)을 취하고, 시험 하루전에 25℃±1℃의 항온항습상자 내의 하부에 황산암모늄포화용액을 방치한 유리건조기(즉 25℃±1℃의 항습건조기) 중(칭량병과 마개를 따로 방치하고 닫지 않는다)에 방치하고, 유리건조기의 마개를 잘 덮는다.
2. 각 빈 칭량병은 마개와 함께 25℃±1℃의 항습건조기 내에 24시간 방치한 후, 세트(칭량병+마개)를 단위로 각자의 중량이 정밀하고 안정적이 되게 하고, m1라고 기록한다. 적당한 량의 어느 샘플을 이미 중량을 잰 유리 칭량병 내에(샘플두께는 약 1mm)에 평평하게 놓고, 마개를 잘 덮고, 이때 칭량병과 마개 및 샘플의 중량을 정밀하게 측정하고, m2라고 기록한다. 다형체 I을 각각 4개 칭량병 내에 넣는다. 다음 각 칭량병의 마개를 벗기고, 병과 마개를 모두 상기 25℃±1℃의 항습건조기내에 24시간 방치한다.
3. 각 샘플을 25℃±1℃의 항습건조기내에 24시간 방치한 후, 각 칭량병에 해당하는 마개를 덮고, 이때 각 병과 해당되는 마개 및 샘플의 중량을 정밀하게 측정하고, m3라고 기록한다.
4. 각 샘플의 흡습 중량 백분율(계산공식은 하기와 같음)을 계산할 때, 흡습중량 백분율이 0.2%보다 작으면, 흡습성이 없거나 거의 없다고 정한다.
중량 백분율=[(m3-m2)/(m2-m1)]×100%
상기 단계에 따라 본 발명에 따른 상기 다형체 I의 흡습성을 측정한 결과는 하기와 같다： 다형체 I의 중량 백분율=[(39.951-39.951)/(39.951-38.836)]×100%=0, 이로부터 알 수 있는 바, 다형체 I는 흡습성이 없다.
실시예8과 실시예10을 반복하되, 본 발명에 따른 다형체 II~VI으로 다형체 I를 대체한 결과, 본 발명에 따른 여러가지 다형체는 모두 매우 안정적이고, 흡습성이 없거나 기본적으로 없다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따른 다형체는 약물 조성물에 사용되기 아주 적합하다. 그리고 본 발명에 따른 다형체는 분리 포장 등 약품 제조 과정 중에서, 쉽게 날리지 않고, 수집하기 쉬우며, 쉽게 낭비를 조성하지 않고, 조작인원의 신체건강을 보호하는데 이롭다.
본 발명에 언급된 모든 문헌은 모두 본 발명에 참조를 위하여 인용되었는 바, 매 한편의 문헌이 단독으로 참조를 위하여 인용된 것과 같다. 이밖에, 본 발명의 상기 설명 내용을 열독한 후 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명에 대하여 여러가지 개변 또는 수정을 진행할 수 있고 이런 등가형식은 마찬가지로 본 발명에 첨부된 특허청구범위에 한정된 범위에 속한다는 것을 이해해야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 파라톨루엔설포네이트 염의 다형체로서,
    상기 다형체는 식 I로 표시된 화합물의 파라톨루엔설포네이트의 다형체 I로부터 선택되며,
    Figure pat00003

    상기 다형체 I은 식 I로 표시된 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 다형체 I이고, 상기 다형체 I은 하기:
    Figure pat00004

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 X-선 분말 회절 특징피크를 포함하며,
    상기 다형체 I의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 237.7℃하에서 최대 피크값을 가지며,
    상기에서, 식 I로 표시된 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트는 식 I로 표시된 화합물과 파라톨루엔설폰산의 몰비가 1:1인 염을 나타내는
    다형체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다형체 I은 하기에 나타내어진 시차주사 열량측정법 스펙트럼을 갖는
    Figure pat00005

    다형체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 다형체 I은 하기에 나타내어진 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는
    Figure pat00006

    다형체.
  4. (a) 제1항의 다형체; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며,
    암의 치료 또는 예방에 이용되는
    약학 조성물.
  5. 식 I로 표시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 파라톨루엔설포네이트 염의 다형체로서,
    상기 다형체는, 식 I로 표시되는 화합물의 파라톨루엔설포네이트의 다형체 III 및 식 I로 표시되는 화합물의 파라톨루엔설포네이트의 에탄올 용매화물의 다형체 IV로부터 선택되며,
    Figure pat00007

    상기 다형체 III은 식 I로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 다형체 III이고, 상기 다형체 III은 19.858±0.2°, 25.896±0.2°, 17.726±0.2°, 19.325±0.2°및 21.575±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 X-선 분말 회절 특징피크를 포함하며,
    상기 다형체 IV는 식 I로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 에탄올 용매화물의 다형체 IV이고(1:1:1), 상기 다형체 IV는 20.961±0.2°, 18.277±0.2°, 9.273±0.2°, 15.812±0.2°, 24.674±0.2°, 25.246±0.2°및 27.552±0.2°로 이루어진 군에서 선택된 X-선 분말 회절 특징피크를 포함하며,
    상기에서, 식 I로 표시된 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트는 식 I로 표시된 화합물과 파라톨루엔설폰산의 비율이 1:1인 염을 나타내는
    다형체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 다형체는 식 I로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 다형체 III이며, 상기 다형체 III의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 193.8-197.2℃와 231.3-236.9℃하에서 최대 피크값을 갖는
    다형체.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 다형체는 식 I로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 에탄올 용매화물의 다형체 IV이며(1:1:1), 상기 다형체 IV의 시차주사 열량측정법 스펙트럼은 190.8-192.5℃과 230.0-237.4℃하에서 최대 피크값을 갖는
    다형체.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 다형체는 식 I로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 다형체 III이며, 상기 다형체 III은 하기에 나타내어진 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는
    Figure pat00008

    다형체.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 다형체는 식 I로 표시되는 화합물의 1/1 파라톨루엔설포네이트의 에탄올 용매화물의 다형체 IV이며(1:1:1), 상기 다형체 IV는 하기에 나타내어진 X-선 분말 회절 특징피크를 갖는
    Figure pat00009

    다형체.
  10. (a) 제5항에 따른 다형체; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며,
    암의 치료 또는 예방에 이용되는
    약학 조성물.
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