CN103570613A - 氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物，具体地，本发明提供了4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多晶型物，即式I所示化合物或其盐的多晶型物。所述多晶型物适合用于制备抑制磷酸激酶(如raf激酶)的药物组合物。

Description

氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一种氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物，更具体地，涉及4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1',1’-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多晶型物。
背景技术
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(4-(4-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-2-(N-1’,1’,1’-trideuteromethyl)picolinamide),结构如式I所示。
Figure BDA00001903809900011
式I化合物的分子式为C21H13D3ClF3N4O3，分子量为467.84，为白色至类白色结晶性粉末；无臭；无味。在二甲亚砜或二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中略溶，在丙酮、无水乙醇或冰醋酸中微溶，在水中几乎不溶，熔点为224～230℃。
式I化合物属于抑制raf激酶的化合物，适用于制备治疗癌症以及相关疾病的药物。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。目前没有对式I化合物多晶型进行研究，尚没有开发出式I化合物的多晶型物。
因此，研发式I化合物的多晶型物是十分必要的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多晶型物。
在本发明第一方面中，提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多晶型物，
Figure BDA00001903809900021
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的对甲苯磺酸盐中，式I所示化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1或2：1。
在另一优选例中，所述溶剂合物为式I所示化合物的对甲苯磺酸盐的甲醇合物或乙醇合物。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐(1：1)的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有1～3个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.182±0.2°，21.472±0.2°和22.833±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.397±0.2°，16.636±0.2°，17.821±0.2°，20.407±0.2°和20.782±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射特征峰。
在另一优选例中，所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在231.5-237.7℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物I中，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐的甲醇合物(1：1：1)的多晶型物II，其中，所述多晶型物II具有1~3个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：21.014±0.2°，18.333±0.2°和25.301±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.405±0.2°，15.906±0.2°，19.477±0.2°和24.744±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射特征峰。
在另一优选例中，所述多晶型物II的差示扫描量热法图谱在193.5-197.0℃和228.6-236.4℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述甲醇合物的多晶型物II具有基本如图2b所示的差示扫描量热法图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物II中，式I化合物、对甲苯磺酸和甲醇的摩尔比为1：1：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐(1：1)的多晶型物III，其中，所述多晶型物III具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.858±0.2°和25.896±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.726±0.2°，19.325±0.2°和21.575±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在193.8-197.2℃和231.3-236.9℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物III中，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐的乙醇合物(1：1：1)的多晶型物IV，其中，所述多晶型物IV具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：20.961±0.2°和18.277±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.273±0.2°，15.812±0.2°，24.674±0.2°，25.246±0.2°和27.552±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在190.8-192.5℃和230.0-237.4℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物IV中，式I化合物、对甲苯磺酸和乙醇的摩尔比为1：1：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的1//2对甲苯磺酸盐(2：1)的多晶型物V，其中，所述多晶型物V具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.423±0.2°，13.974±0.2°，20.467±0.2°，20.705±0.2°，24.929±0.2°和27.101±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物V还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.192±0.2°，19.778±0.2°，22.799±0.2°，23.590±0.2°和27.416±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物V的差示扫描量热法图谱在130-142.3℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物V中，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为2：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的多晶型物VI，其中，所述多晶型物VI具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：23.818±0.2°，24.236±0.2°，26.382±0.2°，26.817±0.2°，24.929±0.2°和27.101±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物VI还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.327±0.2°，17.997±0.2°，18.528±0.2°和21.669±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物VI具有基本如图6a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物VI的差示扫描量热法图谱在211.5-213.6℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物VI具有基本如图6b所示的差示扫描量热法图谱。
在本发明第二方面中，提供了一种如本发明第一方面所述的多晶型物的用途，用于制备抑制磷酸激酶(如raf激酶)的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防癌症。
在本发明第三方面中，提供了一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)本发明第一方面所述的多晶型物；和
(b)药学上可接受的载体。
在本发明第四方面中，提供了一种本发明第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式I所示化合物和酸在惰性溶剂中成盐结晶，或将式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在惰性溶剂中重结晶，从而得到本发明第一方面所述的多晶型物。
在另一优选例中，所述的酸为对甲苯磺酸。
在另一优选例中，所述多晶型物I的制法，包括步骤：将式I化合物和对甲苯磺酸在惰性溶剂中重结晶，从而得到本发明所述的多晶型物I。
在另一优选例中，所述多晶型物II的制法，包括步骤：将前述步骤制得的多晶型物I在甲醇中重结晶，从而得到本发明所述多晶型物II。
在另一优选例中，所述多晶型物III的制法，包括步骤：将前述步骤制得的多晶型物II干燥一段时间，从而得到本发明所述多晶型物III。
在另一优选例中，所述多晶型物IV的制法，包括步骤：将前述步骤制得的多晶型物I在乙醇中重结晶，从而得到本发明所述多晶型物IV。
在另一优选例中，所述多晶型物V的制法，包括步骤：将前述步骤制得的多晶型物I干燥一段时间，从而得到本发明所述的多晶型物V。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1a显示了实施例1的多晶型物I的X-射线粉末衍射图。
图1b显示了实施例1的多晶型物I的差示扫描量热法图。
图1c显示了实施例1的多晶型物I的1HNMR图。
图2a显示了实施例2的多晶型物II的X-射线粉末衍射图。
图2b显示了实施例2的多晶型物II的差示扫描量热法图。
图2c显示了实施例2的多晶型物II的1H NMR图。
图3a显示了实施例3的多晶型物III的X-射线粉末衍射图。
图3b显示了实施例3的多晶型物III的差示扫描量热法图。
图3c显示了实施例3的多晶型物III的1HNMR图。
图4a显示了实施例4的多晶型物IV的X-射线粉末衍射图。
图4b显示了实施例4的多晶型物IV的差示扫描量热法图。
图4c显示了实施例4的多晶型物IV的1HNMR图。
图5a显示了实施例5的多晶型物V的X-射线粉末衍射图。
图5b显示了实施例5的多晶型物V的差示扫描量热法图。
图5c显示了实施例5的多晶型物V的1HNMR图。
图6a显示了实施例6的多晶型物VI的X-射线粉末衍射图。
图6b显示了实施例6的多晶型物VI的差示扫描量热法图。
图6c显示了实施例6的多晶型物VI的1HNMR图。
图7a显示了式I所示化合物对甲苯磺酸盐无定形物的X-射线粉末衍射图。
图7b显示了式I所示化合物对甲苯磺酸盐无定形物的差示扫描量热法图。
图7c显示了式I所示化合物对甲苯磺酸盐无定形物的1HNMR图。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了式I化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多种多晶型物，所述多晶型物纯度高，且非常稳定，适合用于制备抑制磷酸激酶(如raf激酶)的药物组合物，从而更有利于治疗癌症等疾病。此外，本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。在此基础上，发明人完成了本发明。
如本文所用，“式I化合物”是指结构式如式I所示的4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1',1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐
本发明所述的4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐包括式I化合物的各种对甲苯磺酸盐形式。
优选地，为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺的1/1对甲苯磺酸盐，是指式I化合物与对甲苯磺酸摩尔比为1：1的盐；或
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1',1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺的1/2对甲苯磺酸盐，是指式I化合物与对甲苯磺酸摩尔比为2：1的盐。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一种方式是将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，通过将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
本发明的多晶型物
如本文所用，术语“本发明的多晶型物”包括式I化合物或其药学上可接受的盐(如对甲苯磺酸盐)，或其各种溶剂合物的多晶型物，还包括相同的对甲苯磺酸盐或溶剂合物的不同多晶型物。
优选的本发明多晶型物包括(但并不限于)：
式I化合物的多晶型物VI；
式I化合物的1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物I或多晶型物III；
式I化合物的1/1对甲苯磺酸盐的甲醇合物的多晶型物II或式I化合物的1/1对甲苯磺酸盐的乙醇合物的多晶型物IV；其中，所述多晶型物II中，式I化合物、对甲苯磺酸和甲醇的摩尔比为1：1：1；所述多晶型物IV中，式I化合物、对甲苯磺酸和乙醇的摩尔比为1：1：1。
式I化合物的1/2对甲苯磺酸盐的多晶型物V。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式I化合物对甲苯磺酸盐的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用RigakuD/max2550VB/PC型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式I化合物对甲苯磺酸盐的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。优选如下，
(1)多晶型物I
所述多晶型物I具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.182±0.2°，21.472±0.2°和22.833±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.397±0.2°，16.636±0.2°，17.821±0.2°，20.407±0.2°和20.782±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(2)多晶型物II
所述多晶型物II具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：21.014±0.2°，18.333±0.2°和25.301±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.405±0.2°，15.906±0.2°，19.477±0.2°和24.744±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(3)多晶型物III
所述多晶型物III具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.858±0.2°和25.896±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.726±0.2°，19.325±0.2°和21.575±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(4)多晶型物IV
所述多晶型物IV具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：20.961±0.2°，和18.277±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.273±0.2°，15.812±0.2°，24.674±0.2°，25.246±0.2°和27.552±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(5)多晶型物V
所述多晶型物V具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.423±0.2°，13.974±0.2°，20.467±0.2°，20.705±0.2°，24.929±0.2°和27.101±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物V还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.192±0.2°，19.778±0.2°，22.799±0.2°，23.590±0.2°和27.416±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(6)多晶型物VI
所述多晶型物VI具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：23.818±0.2°，24.236±0.2°，26.382±0.2°，26.817±0.2°，24.929±0.2°和27.101±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物VI还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.327±0.2°，17.997±0.2°，18.528±0.2°和21.669±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物VI具有基本如图6a所示的X-射线粉末衍射谱图。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用NETZSCH DSC204F1差示扫描量热计，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至250℃，获得晶型的DSC扫描图谱。
本发明的式I化合物对甲苯磺酸盐的多晶型物，在差示量热扫描分析(DSC)图中具有特定的特征峰。优选如下，
(1)多晶型物I
所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在231.5-237.7℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(2)多晶型物II
所述多晶型物II的差示扫描量热法图谱在193.5-197.0℃和228.6-236.4℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(3)多晶型物III
所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在193.8-197.2℃和231.3-236.9℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(4)多晶型物IV
所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在190.8-192.5℃和230.0-237.4℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(5)多晶型物V
所述多晶型物V的差示扫描量热法图谱在130-142℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(6)多晶型物VI
所述多晶型物VI的差示扫描量热法图谱在211.5-213.6℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物VI具有基本如图6b所示的差示扫描量热法图谱。
也可采用核磁共振(NMR)来辅助确定晶型结构，其测定方法和设备在本领域中是已知的，例如可采用Bruker Avance III plus-400MHz。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指本发明的多晶型物，即式I化合物或其药学上可接受的盐(如其对甲苯磺酸盐)，或其溶剂合物的多晶型物。
药物组合物和施用方法
由于本发明的多晶型物具有优异的对磷酸激酶(Kinase)例如raf激酶的抑制活性，因此本发明的多晶型物以及含有本发明的多晶型物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对磷酸激酶(Kinase)例如raf激酶介导的疾病。根据现有技术，本发明所述的多晶型物可用于治疗以下疾病：癌症，心血管疾病，肥胖病，糖尿病等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的多晶型物及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的多晶型物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的多晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA00001903809900111
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的多晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点有：
1.提供了一系列新颖的4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-酰脲]-苯氧基}-2-(N-1’,1',1’-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐，或其溶剂合物的多晶型物。本发明所述多晶型物包括多晶型物I-V。
2.还提供了多种多晶型物的用途，可用于制备抑制磷酸激酶(如raf激酶)的药物组合物，从而用于治疗癌症等疾病。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物I
将50g的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯溶于250mL四氢呋喃的三口瓶中，分别加入31g氘代甲胺盐酸盐与80g的无水碳酸钾，25℃搅拌20小时后加入250mL水和100mL甲基叔丁基醚，搅拌分层，分液，水相用100mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，减压除去溶剂得到浅黄色液体48g。
将浅黄色液体溶于50mL的二甲亚砜中，加入30g的4-氨基苯酚，分批加入31g的叔丁醇钾，升温至80℃搅拌4小时。滴加100mL盐酸，过滤，滤饼取出并悬浮于150mL的丙酮中，25℃搅拌16小时，过滤，取出滤饼并溶解于100mL的水中，加入200mL的乙酸乙酯萃取两遍，干燥有机相，减压除去溶剂得到51g浅褐色固体。
将得到的浅褐色固体溶解于50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(48g)的乙酸乙酯(50mL)溶液，25℃搅拌2小时，滴加130mL的水，搅拌1小时，过滤，干燥得到77g的浅黄色固体，即4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1',1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
将45g的浅黄色固体加入至450mL的四氢呋喃中，加入6.6g的对甲苯磺酸一水合物，升温至回流溶清。趁热过滤，滤液再加热至回流溶清，将70℃的对甲苯磺酸一水合物(16.1g)的四氢呋喃(50mL)溶液快速流入上述澄清液中。保温30分钟，停止加热，冷却至0℃，过滤，取出滤饼室温下真空干燥24小时至恒重，得到55.2g的标题化合物。
由核磁数据可知，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1。
1NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.30(s,3H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.23(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.55(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,3H),7.68(dd,J=2.4Hz,9.2Hz,1H),8.03(br,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),8.56(d,J=6Hz,1H),8.91(br,1H),9.17(br,1H),9.36(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图1a，各个峰的参数如表1所示，差示扫描量热法图(DSC)见图1b，1H NMR的图谱见1c。
表1
  峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)   峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)
  1   4.397   9535   59.02   23   25.005   3472   21.49
  2   10.643   1136   7.03   24   25.355   2040   12.63
  3   11.068   2874   17.79   25   25.968   2673   16.55
  4   11.608   1178   7.29   26   26.578   2632   16.29
  5   12.193   1266   7.84   27   26.917   1622   10.04
  6   12.791   2601   16.10   28   27.292   1631   10.10
  7   13.182   16155   100.00   29   28.101   1845   11.42
  8   14.759   5166   31.98   30   28.535   2569   15.90
  9   15.981   1603   9.92   31   29.524   2219   13.74
  10   16.636   7569   46.85   32   29.837   1865   11.54
  11   17.821   9542   59.07   33   30.785   2058   12.74
  12   18.764   4001   24.77   34   31.084   1812   11.22
  13   19.360   3516   21.76   35   31.538   1674   10.36
  14   20.030   5597   34.65   36   31.974   1364   8.44
  15   20.407   9135   56.55   37   33.169   1275   7.89
  16   20.782   8830   54.66   38   33.863   1677   10.38
  17   21.472   12236   75.74   39   34.180   1580   9.78
  18   22.076   1648   10.20   40   35.695   1035   6.41
  19   22.833   11201   69.33   41   37.021   941   5.82
  20   23.345   3025   18.72   42   38.420   899   5.56
  21   23.640   2644   16.37   43   39.213   1352   8.37
  22   24.472   3676   22.75   44   41.124   1354   8.38
实施例2
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的甲醇合物(式I化合物、对甲苯磺酸和甲醇的摩尔比为1：1：1)的多晶型物II
将10g实施例1制备的多晶型物I加入至100g的甲醇中，升温至回流澄清，滴加对甲苯磺酸一水合物(6.1g)的甲醇(25g)溶液，澄清后自然降温至30℃搅拌1.5小时。过滤，取出滤饼室温下真空干燥至恒重得12g白色固体，取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到标题化合物。
由核磁数据可知，式I化合物、对甲苯磺酸和甲醇的摩尔比为1：1：1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.29(s,3H),3.17(s,3H),7.14(d,J=8Hz,2H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),7.24(dd,J=2.4Hz,6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.57-7.69(m,5H),8.13(d,J=2Hz,1H),8.38(br,1H),8.56(d,J=6.4Hz,1H),8.95(br,1H),9.20(br,1H),9.39(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图2a，各个峰的参数如表2所示，差示扫描量热法图(DSC)见图2b，1H NMR的图谱见2c。
表2
  峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)   峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)
  1   7.996   3315   7.45   20   25.301   21550   48.42
  2   8.405   9975   22.41   21   25.730   3443   7.74
  3   9.370   5972   13.42   22   26.034   2925   6.57
  4   12.214   3052   6.86   23   26.957   6747   15.16
  5   13.085   2009   4.51   24   27.627   8140   18.29
  6   13.460   2179   4.90   25   28.416   2063   4.64
  7   15.906   10390   23.34   26   28.889   6042   13.58
  8   16.988   1079   2.42   27   29.165   3503   7.87
  9   17.777   1790   4.02   28   29.760   4274   9.60
  10   18.333   17222   38.70   29   30.270   1810   4.07
  11   19.020   4626   10.39   30   30.943   1966   4.42
  12   19.477   8049   18.08   31   31.494   2442   5.49
  13   20.281   1939   4.36   32   32.009   2651   5.96
  14   20.526   3444   7.74   33   33.017   2159   4.85
  15   21.014   44507   100.00   34   33.430   1923   4.32
  16   21.768   4833   10.86   35   34.181   1137   2.55
  17   22.477   5721   12.85   36   34.616   1512   3.40
  18   23.897   2109   4.74   37   37.281   1305   2.93
  19   24.744   10801   24.27   38   40.301   1345   3.02
实施例3
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物III
将2g实施例2制备的多晶型物II在真空干燥箱中85℃下干燥20小时至恒重，取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到标题化合物1.85g。
由核磁数据可知，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.29(s,3H),3.17(s,3H),7.13(d,J=8Hz,2H),7.19(d,J=9.2Hz,2H),7.22(dd,J=2.4Hz,6Hz,1H),7.50-7.53(m,3H),7.60-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.38(br,1H),8.55(d,J=5.6Hz,1H),8.90(br,1H),9.15(br,1H),9.35(br,1H),9.63(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图3a，各个峰的参数如表3所示，差示扫描量热法图(DSC)见图3b，1H NMR的图谱见3c。
表3
  峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)   峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)
  1   7.676   723   5.55   21   24.198   3194   24.53
  2   8.546   1575   12.09   22   24.834   1112   8.54
  3   9.773   725   5.57   23   25.896   7377   56.65
  4   10.617   1144   8.78   24   26.864   1270   9.75
  5   11.982   2421   18.59   25   27.692   3058   23.48
  6   12.319   740   5.68   26   28.149   1833   14.08
  7   12.926   943   7.24   27   29.392   1911   14.67
  8   13.382   765   5.87   28   29.787   2386   18.32
  9   16.029   1892   14.53   29   31.443   1557   11.96
  10   17.193   2155   16.55   30   32.175   1260   9.68
  11   17.726   4749   36.47   31   33.459   638   4.90
  12   18.792   1831   14.06   32   34.085   817   6.27
  13   19.325   4336   33.29   33   35.212   860   6.60
  14   19.858   13023   100.00   34   36.140   710   5.45
  15   20.270   3203   24.59   35   37.229   608   4.67
  16   20.826   2077   15.95   36   39.557   604   4.64
  17   21.575   6037   46.36   37   40.567   579   4.45
  18   22.483   1970   15.13   38   41.135   582   4.47
  19   22.936   1186   9.11   39   43.382   670   5.14
  20   23.370   1159   8.90   40   43.877   655   5.03
实施例4
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的乙醇合物(式I化合物、对甲苯磺酸和乙醇的摩尔比为1：1：1)的多晶型物IV
将5g的实施例1制备的多晶型物I悬浮在20ml的乙醇中，室温搅拌16小时。过滤，取出滤饼，将滤饼在室温下真空干燥20小时至恒重，得到4.8g淡黄色固体，取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到标题化合物。
由核磁数据可知，式I化合物、对甲苯磺酸和乙醇的摩尔比为1：1：1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.05(t,J=6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.44(q,J=7.2Hz,2H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.22(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=2.8Hz,1H),7.60-7.69(m,4H),7.97(br,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.55(d,J=6Hz,1H),8.92(br,1H),9.16(br,1H),9.36(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图4a，各个峰的参数如表4所示，差示扫描量热法图(DSC)见图4b，1H NMR的图谱见4c。
表4
  峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)   峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)
  1   7.915   1966   17.64   23   25.246   4011   35.99
  2   8.386   1884   16.90   24   25.898   1159   10.40
  3   9.273   4236   38.00   25   26.353   1382   12.40
  4   9.534   786   7.05   26   26.922   1896   17.01
  5   11.186   741   6.65   27   27.552   3263   29.28
  6   11.976   2299   20.63   28   28.323   1168   10.48
  7   12.178   919   8.25   29   28.818   2862   25.68
  8   12.827   1362   12.22   30   29.111   996   8.94
  9   13.417   711   6.38   31   29.646   1226   11.00
  10   15.812   3239   29.06   32   30.378   920   8.25
  11   16.759   756   6.78   33   30.872   1403   12.59
  12   18.277   7399   66.38   34   31.364   752   6.75
  13   18.832   2363   21.20   35   31.954   1151   10.33
  14   19.400   2656   23.83   36   32.924   1194   10.71
  15   19.954   813   7.29   37   33.876   685   6.15
  16   20.414   1075   9.64   38   34.523   753   6.76
  17   20.961   11146   100.00   39   36.578   611   5.48
  18   21.456   2214   19.86   40   37.030   566   5.08
  19   21.706   851   7.64   41   40.171   754   6.76
  20   22.422   1986   17.82   42   41.809   644   5.78
  21   23.786   1173   10.52   43   42.673   551   4.94
  22   24.674   3954   35.47   44   43.957   630   5.65
实施例5
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺的1/2甲苯磺酸盐的多晶型物V
将3g的实施例1制备的多晶型物I悬浮在50ml的水中，室温搅拌24小时。过滤，取出滤饼，间将滤饼在室温下真空干燥48小时，取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到标题化合物1.2g。
由核磁数据可知，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为2：1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.29(s,1.5H),7.13(d,J=8Hz,1H),7.17-7.20(m,3H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=8Hz,2H),7.60-7.66(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.53(d,J=6Hz,1H),8.84(br,1H),9.09(br,1H),9.29(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图5a，各个峰的参数如表5所示，差示扫描量热法图(DSC)见图5b，1H NMR的图谱见5c。
表5
  峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)   峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)
  1   5.570   779   12.17   32   23.314   2515   39.28
  2   6.611   1161   18.13   33   23.590   4436   69.29
  3   8.010   959   14.98   34   24.159   3616   56.48
  4   9.017   3356   52.42   35   24.929   6402   100.00
  5   9.595   2872   44.86   36   25.503   2651   41.41
  6   9.869   2591   40.47   37   25.721   3267   51.03
  7   10.601   1063   16.60   38   26.149   1873   29.26
  8   10.914   1625   25.38   39   27.101   5429   84.80
  9   11.207   1266   19.78   40   27.416   4202   65.64
  10   11.891   814   12.71   41   28.265   2716   42.42
  11   12.749   1053   16.45   42   28.599   1432   22.37
  12   13.423   5460   85.29   43   29.133   1490   23.27
  13   13.974   6003   93.77   44   29.826   1737   27.13
  14   14.530   1645   25.70   45   30.282   1282   20.02
  15   15.019   1178   18.40   46   31.185   1473   23.01
  16   15.709   2621   40.94   47   31.625   1087   16.98
  17   16.108   1667   26.04   48   32.666   1453   22.70
  18   16.578   3549   55.44   49   33.551   1282   20.02
  19   16.757   3439   53.72   50   34.030   1512   23.62
  20   17.192   4282   66.89   51   34.781   1225   19.13
  21   18.320   3397   53.06   52   36.242   959   14.98
  22   18.911   2251   35.16   53   36.693   1297   20.26
  23   19.283   2641   41.25   54   37.308   965   15.07
  24   19.778   4064   63.48   55   37.722   933   14.57
  25   20.467   5269   82.30   56   38.155   974   15.21
  26   20.705   4945   77.24   57   38.845   1077   16.82
  27   21.003   1656   25.87   58   40.461   898   14.03
  28   21.455   3511   54.84   59   41.568   802   12.53
  29   22.000   1110   17.34   60   42.383   780   12.18
  30   22.341   1770   27.65   61   43.427   850   13.28
  31   22.799   3980   62.17
实施例6
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺的多晶型物VI
将50g的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯溶于250mL四氢呋喃的三口瓶中，分别加入31g氘代甲胺盐酸盐与80g的无水碳酸钾，25℃搅拌20小时后加入250mL水和100mL甲基叔丁基醚，搅拌分层，分液，水相用100mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，减压除去溶剂得到浅黄色液体48g。
将浅黄色液体溶于50mL的二甲亚砜中，加入30g的4-氨基苯酚，分批加入31g的叔丁醇钾，升温至80℃搅拌4小时。滴加100mL盐酸，过滤，滤饼取出并悬浮于150mL的丙酮中，25℃搅拌16小时，过滤，取出滤饼并溶解于100mL的水中，加入200mL的乙酸乙酯萃取两遍，干燥有机相，减压除去溶剂得到51g浅褐色固体。
将得到的浅褐色固体溶解于50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(48g)的乙酸乙酯(50mL)溶液，25℃搅拌2小时，滴加130mL的水，搅拌1小时，过滤，25℃真空干燥24小时得到浅黄色固体，取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到标题化合物77g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.15(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=6Hz,1H),8.75(br,1H),8.90(br,1H),9.22(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图6a，各个峰的参数如表6所示，差示扫描量热法图(DSC)见图6b，1H NMR的图谱见6c。
表6
  峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)   峰号   2θ(°)   峰高   相对强度(I%)
  1   6.549   1062   2.18   22   24.236   5232   10.74
  2   9.806   2156   4.42   23   24.686   48724   100.00
  3   11.327   5816   11.94   24   25.105   33185   68.11
  4   12.490   17961   36.86   25   25.555   7452   15.29
  5   13.105   2458   5.04   26   26.382   3451   7.08
  6   13.496   3135   6.43   27   26.817   4602   9.45
  7   14.484   5096   10.46   28   28.002   1827   3.75
  8   15.037   4170   8.56   29   28.418   1641   3.37
  9   15.551   3156   6.48   30   29.561   4191   8.60
  10   16.257   1228   2.52   31   30.293   3754   7.70
  11   17.033   2348   4.82   32   31.514   2316   4.75
  12   17.997   4940   10.14   33   32.543   1872   3.84
  13   18.528   5423   11.13   34   32.779   1838   3.77
  14   18.985   4093   8.40   35   34.990   2317   4.76
  15   19.711   5440   11.16   36   36.390   2058   4.22
  16   21.669   3610   7.41   37   37.849   2329   4.78
  17   21.925   7892   16.20   38   38.779   1223   2.51
  18   22.379   14496   29.75   39   40.021   2093   4.30
  19   22.834   27515   56.47   40   41.149   1194   2.45
  20   23.465   4326   8.88   41   41.913   1084   2.22
  21   23.818   2862   5.87   42   42.784   1718   3.53
实施例7
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的无定形物
将0.5g的实施例1制备的多晶型物I悬浮在500mL的乙醇中，加热回流至全溶。在80℃下用旋蒸减压除去溶剂，固体在50℃下真空干燥28小时，研磨得浅黄色粉末。取样1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到标题化合物0.41g。
由核磁数据可知，式I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.30(s,3H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.23(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.55(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,3H),7.68(dd,J=2.4Hz,9.2Hz,1H),8.03(br,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),8.56(d,J=6Hz,1H),8.91(br,1H),9.17(br,1H),9.36(br,1H).
其X-射线粉末衍射图见图7a，差示扫描量热法图(DSC)见图7b，1H NMR的图谱见7c。
实施例84-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物I的稳定性
在经过1-6个月的加速试验(试验条件40℃、75%RH)后，结果表明：多晶型物I的晶型十分稳定；且相比较新制备的(0月)多晶型物I而言，多晶型物I的纯度基本没有变化，始终在99％以上。
实施例9药物组合物
4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-酰脲}-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物I(实施例1)20g
淀粉            140g
微晶纤维素      60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
实施例10药物引湿性实验
按照药物引湿性试验指导原则(中国药典2010年版二部附录XIX J)进行。
1.取4只干燥的带盖的玻璃称量瓶(外径为60mm，高为30mm)，于试验前一天置于25℃±1℃的恒温恒湿箱内的下部放置硫酸铵饱和溶液的玻璃干燥器(即25℃±1℃恒湿干燥器)中(称量瓶与盖分开放置，不盖合)，盖严玻璃干燥器的盖子。
2.各空的称量瓶连同盖在25℃±1℃恒湿干燥器内放置24小时后，以套(称量瓶+盖)为单位精密稳定各自重量，计为m1。取某样品适量，平铺置于一已称重的玻璃称量瓶内(样品厚度约1mm)，盖好盖，精密称定此时称量瓶连同盖及样品的重量，计为m2。游离碱ZJCM03的4种盐分别放入4只称量瓶内。然后将各称量瓶的盖取下，瓶与盖均置于上述25℃±1℃恒湿干燥器内放置24小时。
3.各样品在25℃±1℃恒湿干燥器内放置24小时后各称量瓶盖上相应的盖后，精密称定此时的各瓶连同相应盖及样品的重量，计为m3。
4.计算各样品的引湿增重百分率(计算公式如下)，当引湿增重百分率小于0.2%，界定为无或几乎无引湿性。
增重百分率=[(m3-m2)/(m2-m1)]×100%
按上述步骤，测定本发明所述多晶型物I的引湿性，结果表明：多晶型物I的增重百分率=[(39.951-39.951)/(39.951-38.836)]×100%=0，可见，多晶型物I的无引湿性。
重复实施例8和实施例10，不同的是采用本发明所述的多晶型物II~VI代替多晶型物I，结果发现，本发明所述的多种多晶型物均非常稳定，无或基本上无引湿性。
因此，本发明所述的多晶型物非常适合用于药物组合物。而且本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多晶型物，
Figure FDA00001903809800011
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有1～3个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.182±0.2°，21.472±0.2°和22.833±0.2°。
3.如权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在231.5-237.7℃有最大峰值。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐的甲醇合物的多晶型物II，其中，所述多晶型物II具有1~3个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：21.014±0.2°，18.333±0.2°和25.301±0.2°。
5.如权利要求4所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物II的差示扫描量热法图谱在193.5-197.0℃和228.6-236.4℃有最大峰值。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物III，其中，所述多晶型物III具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.858±0.2°和25.896±0.2°。
7.如权利要求6所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在193.8-197.2℃和231.3-236.9℃有最大峰值。
8.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物的1/1对甲苯磺酸盐的乙醇合物的多晶型物IV，其中，所述多晶型物IV具有1个或2个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：20.961±0.2°和18.277±0.2°。
9.如权利要求8所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在190.8-192.5℃和230.0-237.4℃有最大峰值。
10.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物的1//2对甲苯磺酸盐的多晶型物V，其中，所述多晶型物V具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.423±0.2°，13.974±0.2°，20.467±0.2°，20.705±0.2°，24.929±0.2°和27.101±0.2°。
11.如权利要求10所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物V的差示扫描量热法图谱在130-142.3℃有最大峰值。
12.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物的多晶型物VI，其中，所述多晶型物VI具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：23.818±0.2°，24.236±0.2°，26.382±0.2°，26.817±0.2°，24.929±0.2°和27.101±0.2°。
13.如权利要求12所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物VI的差示扫描量热法图谱在211.5-213.6℃有最大峰值。
14.一种如权利要求1-13任一项所述的多晶型物的用途，其特征在于，用于制备抑制磷酸激酶的药物组合物。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗和预防癌症。
16.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(a)权利要求1-13任一项所述的多晶型物；和
(b)药学上可接受的载体。
17.一种如权利要求1-13任一项所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式I所示化合物和酸在惰性溶剂中成盐结晶，或将式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在惰性溶剂中重结晶，从而得到权利要求1-13任一项所述的多晶型物。
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