CN101412700A - 非布司他的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗高尿酸血症药物2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法主要包括，将2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸在乙酸乙酯中加热溶解，然后冷却，使溶液重结晶，得到所述晶型。所述的晶型具有较好的溶出度以及稳定性。

Description

非布司他的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一种晶型以及其制备方法。
背景技术
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布司他(Febuxostat)，主要用于高尿酸血症的治疗。
Figure A200710047268D00031
非布司他(Febuxostat)
EP 513379报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布司他具有五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物。此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。
中国专利申请200610030935.X公开了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的两种新的晶型I和II。该两种晶型在高湿度环境下吸湿性较低，适于制成稳定的药物制剂。
为了使2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有较好的稳定性，并且其固体制剂的溶出度好，仍然需要对所述化合物的晶型作进一步的研究，以开发出新的适合需要的晶型。
发明内容
本发明目的在于提供一种非布司他的晶型。本发明另一个目的在于提供所述非布司他晶型的制备方法。
所述非布司他晶型的特征：
其X-射线粉末衍射发生在反射角2θ约为：5.54±0.2，5.66±0.2，7.82±0.2，11.48±0.2，12.62±0.2，16.74±0.2，17.32±0.2，18.04±0.2，18.34±0.2，20.40±0.2，23.74±0.2，25.76±0.2，26.04±0.2之处。其X-射线粉末衍射图谱见图1。(其中，“±0.2”为允许的测量误差范围)
其红外特征吸收峰约为：1690±5cm-1处，红外图谱见图2。(其中，“±5”为允许的测量误差范围)
其通过差示扫描量热法(DSC，Differential Scanning Calorimetry)特征峰约为：210±2℃，DSC图谱见图3。(其中，“±2”为允许的测量误差范围)
本发明提出的晶型是将非布司他与乙酸乙酯加热溶解后，通过重结晶得到。乙酸乙酯的用量为非布司他的20～30倍，优选20倍，因为较少的溶剂量有利于提高收率；加热所需的温度约为60～80℃。
在上述的溶剂用量以及加热温度下使非布司他溶解于乙酸乙酯中，形成非布司他的乙酸乙酯溶液，然后冷却该溶液至适当温度，例如室温，过滤并干燥，即可获得本发明所提出的非布司他晶型。所述加热或者冷却过程中可以选择搅拌或者静置，并且，当该溶液冷却至适当温度，例如室温时，可以选择静置一段时间再进行过滤，以保证该非布司他的乙酸乙酯溶液的非布司他充分结晶。
本发明的优点在于，该非布司他的新晶型稳定性好，在存放过程中不易发生转晶现象；和现有技术公开的晶型相比，该非布司他的新晶型具有较好的溶出度，因此当该晶型所制备药物这有利于提高的生物利用度
其次，本发明所提供的该晶型的制备方法采用毒性很小的乙酸乙酯作为溶剂，生产制备过程比较安全，并且所得到的产品不会残留毒性较大的有毒物质。中国专利CN1275126所公开的结晶方法中采用的溶剂为甲醇和水，其中甲醇对人体的毒性比较大，一般药用的产品对甲醇的残留量要求达到小于0.03％。采用本发明的技术方案则不不需要考虑甲醇残留的问题。
附图说明：
图1为本发明提供的非布司他晶型的X-ray粉末衍射图谱；
图2为本发明提供的非布司他晶型的红外吸收图谱；
图3为本发明提供的非布司他晶型的DSC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：
X-ray：Cu K-ALPHA1/40kV/60mA
熔点采用甲基硅油加热测定
实施例1
非布司他晶型的的制备方法：
将非布司他10g加入乙酸乙酯200ml，加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型III样品8.5g。熔点209～210℃。
实施例2
非布司他晶型的制备方法：
将非布司他10g加入乙酸乙酯300ml加热至60℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型III样品7.9g。熔点208～209℃。
实施例3
非布司他晶型的制备方法：
将非布司他10g加入乙酸乙酯250ml加热至60℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型III样品8.2g。
实施例4
非布司他晶型的制备方法：
将非布司他10g加入乙酸乙酯200ml加热至60℃溶解，然后搅拌下冷至室温，再冷却至10℃2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型III样品8.3g。熔点208～209℃。
实施例5
晶型制剂溶出度试验以及稳定性测试
对实施例2制备的晶型以及根据中国专利CN1275126所公开的方法制备的晶型A分别进行制剂制备及溶出度试验，结果见下表1。
在湿法制粒机中投入非布司他(III晶型)36g，乳糖63.8g，预胶化淀粉18g，均匀混合后，喷入5％的羟丙甲纤维素33g制粒，于60℃干燥，整粒后加入交联羧甲基纤维素钠2.7g、硬脂酸镁0.9g，混合后压片。
表1 实施例2获得的晶型与CN1275126所公开晶型的溶出度
从表1的数据可以得知本发明实施例2中制备的非布司他晶型和CN1275126公开的药用晶型A晶相似，均可达到较好的溶出度。非布司他在60分钟时的溶出度为83.13％，超过了A晶的79.76％。
将实施例2中制备的非布司他晶型在60℃条件下摆放14天后检查，其未发生转晶现象。这说明该非布司他晶型具有良好的稳定性。

Claims (6)

1.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型，该晶型的X-射线粉末衍射发生在反射角2θ约为：5.54±0.2，5.66±0.2，7.82±0.2，11.48±0.2，12.62±0.2，16.74±0.2，17.32±0.2，18.04±0.2，18.34±0.2，20.40±0.2，23.74±0.2，25.76±0.2，26.04±0.2之处。
2.如权利要求1所述晶型，其特征在于，所述晶型红外图谱特征吸收峰为1690±5cm-1处。
3.如权利要求1所述晶型，其特征在于，所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱特征峰位置在210±2℃。
4.如权利要求1-3中任意一项所述晶型的制备方法，该方法通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸加热溶解，然后冷却，使溶液重结晶，得到所述晶型，其特征在于，该过程中使用乙酸乙酯作为溶剂。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所使用乙酸乙酯溶剂的量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20～30倍，加热所需的温度为60～80℃。
7.如权利要求1所述晶型的用途，其用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
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