JP6585044B2 - フェブキソスタットの調製のための新規方法 - Google Patents
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Description
a)式IIbの化合物[式中、R1はイソブチルであり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]を形成するために、式IIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]をアルキル化する工程;
b)式IIIbの化合物を生成するために、i)アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ii)アンモニア及びヨウ素の存在下において、式IIbの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換する工程;
c)フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式IIIbの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法である。
a)式IIIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]を生成するために、i)アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ii)アンモニア及びヨウ素の存在下において、式IIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]のホルミル基をシアノ基に変換すること;
b)式IIIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]を、式IIIbの化合物[式中、R1はイソブチルであり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]へアルキル化すること;
c)フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式IIIbの化合物のエステル基を加水分解すること
を含むルートを提供することである。
a)式IIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]を、式IIbの化合物[式中、R1はイソブチル基であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]にアルキル化する工程;
b)式IIIbの化合物を生成するために、i)アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ii)アンモニア及びヨウ素の存在下において、式IIbの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換する工程;
c)フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式IIIbの化合物のエステル基を加水分解すること
を含むルートを提供することである。
a)式IIIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]を生成するために、i)アンモニア、酸素、及び金属触媒、又は、ii)アンモニア及びヨウ素の存在下において、式IIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]のホルミル基をシアノ基に変換する工程;
b)式IIIaの化合物[式中、R1は水素原子であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]を、式IIIbの化合物[式中、R1はイソブチル基であり、R2はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、好ましくはエチル基である]へアルキル化する工程;
c)フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式IIIbの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法を提供することである。
周囲温度において、55mlのジメチルホルムアミド中に14.14gのエチル 2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式III)を溶解する。40gの炭酸カリウムを、15.9mlの臭化イソブチルと共に加える。反応物を75〜80℃に加熱し、4時間撹拌する。165mlのプロセス水を加えながら、25〜30℃に冷却する。0〜5℃に更に冷却し、この温度で30分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、濾過ケーキを55mlのプロセス水で洗浄する。湿ったケーキを真空下において40℃で7時間乾燥させ、16.43gのエチル 2−(3−ホルミル−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式IIb)を供給する。
25mLの丸底フラスコにおいて、25〜30℃で撹拌しながら、3.0mLのジメチルホルムアミドに、1.0g(2.88mmol)のエチル 2−(3−ホルミル−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートを充填する。34mg(0.19mmol)の酢酸銅を、25〜30℃で撹拌しながら加える。酸素(O2)でフラッシュし、0.66ml(34.92mmol)の25%アンモニア水を加える。再びO2でフラッシュする。反応混合物を80〜82℃で一晩加熱する。反応の進行をTLC(シクロヘキサン:酢酸エチル=3:1)によりチェックする。反応マスを、25〜30℃に冷却する。25mLの酢酸エチル及び25mLのブラインを、反応マスに加え、有機層を分離し、25mLの酢酸エチルを用いて水層を2回抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製する(シクロヘキサン:酢酸エチル=9:1)。0.754gのエチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式Illb)を得る。収率:75.4%。
25mLの丸底フラスコにおいて、25〜30℃で撹拌しながら、2.5mLのテトラヒドロフランに、0.17g(0.49mmol)のエチル 2−(3−ホルミル−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートを充填する。2.9mL(153.43mmol)の25%アンモニア水を、25〜30℃で撹拌しながら加える。137mg(0.54mmol)のヨウ素(I2)を反応マスに加え、反応混合物を25〜30℃で15〜30分間撹拌する。反応の進行を、TLC(シクロヘキサン:酢酸エチル=3:1)によりチェックする。出発物質が消費される。2.5mL、5%w/vのチオ硫酸ナトリウム水Na2S203及び15mLの酢酸エチルを反応マスに加え、有機層を分離し、15mLの酢酸エチルを用いて水層を2回抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、乾燥するまで濃縮する。0.158gのエチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式Illb)が収集される。
100mlの2口丸底フラスコにおいて、20mlのテトラヒドロフラン中に、25〜35℃で撹拌しながら2.407gのエチル−2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルヒアゾール(methylhiazole)−カルボキシレートを、0.748gの水酸化ナトリウムを、それぞれ充填し、反応マスを60〜65℃で約8時間加熱する。TLC(シクロヘキサン:酢酸エチル=3:1)により反応の進行をチェックする。反応マスを0〜5℃に冷却し、温度を0〜5℃内に保ちながら50mlのプロセス水を加える。温度を0〜5℃内に保ちながら、4.5ml、6Nの塩酸を用いてpHを1〜2に調整する。反応マスを25〜30℃に温め、反応マスを上記温度で15分間撹拌する。沈殿した固体を、減圧下においてブフナー漏斗を用いて濾別し、2mlのプロセス水を用いて噴霧洗浄し、20〜30分間吸引乾燥する。50mlの丸底フラスコに粗固形物を移し、12mlのプロセス水及び12mlのアセトンを25〜30℃で充填する。反応マスを50〜60℃で60分間加熱する。反応マスを0〜5℃に冷却し、60分間上記温度で撹拌する。沈殿した固体を、減圧下においてブフナー漏斗を用いて濾別し、アセトンとプロセス水の1:1の混合物2mlで噴霧洗浄し、30〜45分間吸引乾燥する。60℃の真空下において乾燥させる。1.821gの(化合物I)フェブキソスタットを収集する。純度:82.6%、収率:0.62w/w。
50mLの丸底フラスコにおいて、25〜30℃で、8.6mLのTHFに、撹拌しながら、0.5g(1.72mmol)のエチル 2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートを充填する。10.3mL(544.94mmol)25%のアンモニア水を、25〜30℃で撹拌しながら加える。480mg(1.89mmol)のヨウ素(I2)を反応マスに加え、反応混合物を25〜30℃で15〜30分間撹拌する。TLC(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1)により反応の進行をチェックする。出発物質が消費される。8.6mLの5%w/vチオ硫酸水溶液と、40mLの酢酸エチルを反応マスに加え、有機層を分離し、40mLの酢酸エチルを用いて水層を2回抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、乾燥するまで濃縮する。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル=3:1)を用いた残留物の精製により、0.213gのエチル 2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式IIIa)を得る。収率:42.6%。
2.2gのエチル 2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式VI)を、7mlのジメチルホルムアミドに溶解し、この混合物に6.6gの炭酸カリウム及び3.14gの臭化イソブチルを加える。反応物を75℃で15時間撹拌し、次いで40℃に冷却する。15mlのプロセス水を加え、0〜5℃に冷却する。沈殿した固体を濾別して15mlのプロセス水で洗浄し、それを乾燥させて2.28gのエチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(式IIIb)を得る。
100mlの2口丸底フラスコに、2.131gのエチル−2(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルヒアゾール−カルボキシレート、64mlのメタノールを充填し、2.5mlのプロセス水を25〜35℃で撹拌しながら加えた。1.718gの炭酸カリウムを加え、反応マスを約2〜3時間加熱還流する。TLC(シクロヘキサン:酢酸エチル=3:1)により反応の進行をチェックする。反応マスを20〜25℃に冷却する。溶媒を40℃未満で濃縮する。残留物に対し、43mlのプロセス水、21mlの酢酸エチルを加え、25〜35℃で30分間撹拌する。層を分離し、水層を100mlの丸底フラスコに移す。25〜35℃において、25ml、1Nの塩酸を用いてpHを2.3〜2.7に調整する。反応マスを、40℃に温めて、この温度で60〜90分間撹拌する。反応マスを25〜35℃に冷却する。沈殿した固体を、減圧下でブフナー漏斗により濾別し、5mlのプロセス水で噴霧洗浄し、30〜45分間吸引乾燥する。真空下において60℃で乾燥させる。1.708gの(化合物I)フェブキソスタットを収集する。純度:86.7%、収率:0.69w/w。
250mLの丸底フラスコにおいて、200mLの酢酸エチルに、25〜30℃で撹拌しながら10gのクルードな2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(フェブキソスタット)を充填する。反応マスを加熱還流し、30分間撹拌する。反応マスを25〜30℃に冷却する。反応マスを再び加熱し、減圧下において40℃未満の温度で蒸留により反応マスから部分的に溶媒を取り除く。反応マスを25〜30℃に冷却する。沈殿した固体をブフナー漏斗により減圧下で濾別し、10mLの酢酸エチルで噴霧洗浄する。真空下において60℃で乾燥させる。8.5gのフェブキソスタットを収集する。収率:85%w/w。結晶性化合物のXRPDは、中国特許CN101412700Bに報告されているものと一致している。
Claims (9)
- 式IIIの化合物を生成するために、アンモニア、酸素、及び金属触媒の存在下において、式IIの化合物のホルミル基をシアノ基へ変換することを含む方法であって、
温度範囲は、60〜120℃であり、
上式中、R1は、鎖基が1から15の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖である、水素原子、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、R2は、鎖基が1から15の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖である、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基である、方法。 - フェブキソスタットの生成のための方法であって、
a)式IIIbの化合物を生成するために、アンモニア、酸素、及び金属触媒の存在下において、式IIbの化合物[R1はイソブチル基であり、R2は請求項1に定義される通りである]のホルミル基をシアノ基へ変換する工程であって、温度範囲が60〜120℃である、工程
b)フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式IIIbの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法。 - フェブキソスタットの生成のための方法であって、
a)式IIIaの化合物を生成するために、アンモニア、酸素、及び金属触媒の存在下において、式IIaの化合物[R1は水素原子であり、R2は請求項1に定義される通りである]のホルミル基をシアノ基へ変換する工程であって、温度範囲が60〜120℃である、工程
b)式IIIaの化合物を式IIIbの化合物[R1はイソブチル基であり、R2は請求項1に定義される通りである]へアルキル化する工程;
c)フェブキソスタット、又はその塩を生成するために、式IIIbの化合物のエステル基を加水分解する工程
を含む方法。 - R2がエチル基である、請求項2又は3に記載の方法。
- 金属触媒が銅、鉄又はルテニウム触媒である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 金属触媒が、好ましくは銅触媒、好ましくはハロゲン化銅(I)又は(II)、硝酸銅(I)又は(II)、酢酸銅(I)又は(II)、硫酸銅(I)又は(II)、銅(I)又は(II)トリフラート、酸化銅(I)又は(II)及びそれらの水和物である、請求項5に記載の方法。
- 反応が、極性非プロトン溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル ピロリドン又はテトラヒドロフラン中において実施される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 反応が、1気圧から200気圧下において、1〜100%の範囲の酸素を含む組成の雰囲気下で実施される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 反応が、通常の大気組成及び圧力下で実施される、請求項8に記載の方法。
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