CN109503512B - 一种非布司他及其中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域，本发明涉及一种非布司他及其中间体的合成方法，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体(II)。

Description

一种非布司他及其中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，本发明涉及一种非布司他及其中间体的合成方法。
背景技术
非布司他(Febuxostat)化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，其化学结构式为：
Figure BDA0001925925750000011
非布司他是目前世界上最新的治疗高尿酸血症痛风的药物，其通过高度选择性地抑制黄嘌呤氧化还原酶，减少体内尿酸生成，降低尿酸浓度，从而有效治疗痛风疾病(THERADV MUSCULOSKEL.2017,9(2):55)。
关于非布司他氰基中间体的合成，JP11060552报道了一种合成方法，以非布司他醛基中间体为原料，在甲酸溶液中与盐酸羟胺和甲酸钠回流反应得到非布司他氰基中间体，反应式如下：
Figure BDA0001925925750000012
该路线所使用的甲酸用量较大，且高温下，对设备的腐蚀性较强；工业生产时，大量的废酸处理也较困难。
JP2017509581报道了关于氰基化的另一种合成途径，以相应的醛基化合物为起始原料，以醋酸铜为催化剂，在氧气冲洗下与氨水反应得到相应的氰基化合物，反应式如下：
Figure BDA0001925925750000013
该方法较前一种方法反应条件温和，但在反应过程中需要使用氧气冲洗，实际生产操作起来比较麻烦，且产率不高。
Eur.J.Org.Chem.2014,6077报道的非布司他中间体氰化的方法，以相应的醛基中间体为起始原料，在氨水溶液中和碘单质反应，得到相应的氰基化合物，具体反应式如下：
Figure BDA0001925925750000021
该方法操作简便，但需使用剂量的单质碘，经济成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种一种非布司他及其中间体的合成方法，该合成方法使用便宜、市售的氯化亚铁作为催化剂，与氧化剂过硫酸钠组合，与催化量的碘试剂构建一个碘循环，替代较贵的碘单质，在温和的条件下，更加经济的合成非布司他及其中间体。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种非布司他及其中间体的合成方法，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体；
Figure BDA0001925925750000022
其中R选自H、乙基。
其中通式I所示化合物：氨源：碘试剂：氯化亚铁：过硫酸钠的物质的量之比为1：20～40：0.01～0.2：0.001～0.1：1～2；
进一步的，所述氨源为氯化铵、碳酸铵、醋酸铵、氨水中任一种，其中优选氨水；
进一步的，所述碘试剂为碘化钠、碘化钾、碘单质中任一种，其中优选碘化钠；
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚中任一种，其中优选1,2-二氯乙烷。
本发明所述的合成方法，反应温度为25℃～60℃，优选50～60℃；反应时间为12～24小时，优选14～18小时。
本发明与现有技术公开的内容相比具有的优点在于：
(1)避免了使用强腐蚀性的试剂，反应条件更温和，对设备腐蚀性大大降低，工业生产时更安全。
(2)使用氯化亚铁做催化剂，价廉易得，且对环境更加友好。
(3)用催化量的碘盐替代剂量的单质碘，极大的降低了生产成本，更具经济性。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
室温25℃下，向25mL Schlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、二氯甲烷8mL，催化剂FeCl2 13mg(0.1mmol)，过硫酸钠250mg(1.1mmol)、碘单质25mg(0.1mmol)，氨水3mL，置于室温下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁鉴定，核磁收率60％。
实施例2
除了将实施例1中的催化剂FeCl2换成同物质的量的FeCl3外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率45％。
实施例3
除了将实施例1中的催化剂FeCl2换成同物质的量的FeSO4外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率36％。
实施例4
室温25℃下，向25mLSchlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、1,2-二氯乙烷8mL，催化剂FeCl2 13mg(0.1mmol)，过硫酸钠360mg(1.5mmol)、碘单质25mg(0.1mmol)，氨水3mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁鉴定，核磁收率99.6％。
实施例5
除了将实施例4中的溶剂1,2-二氯乙烷换成同体积的THF外，按与实施例4同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率92％。
实施例6
除了将实施例4中的溶剂1,2-二氯乙烷换成同体积的甲苯外，按与实施例4同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率55％。
实施例7
除了将实施例4中的溶剂1,2-二氯乙烷换成同体积的甲基叔丁基醚外，按与实施例4同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率37％。
实施例8
室温25℃下，向25mLSchlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、1,2-二氯乙烷8mL，催化剂FeCl2 13mg(0.1mmol)，过硫酸钠360mg(1.5mmol)、碘化钾33mg(0.2mmol)，氨水3mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁鉴定，核磁收率99.6％。
实施例9
除了将实施例8中的氨源氨水换成同物质的量的醋酸铵外，按与实施例8同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率71％。
实施例10
除了将实施例8中的氨水换成一半物质的量的碳酸铵外，按与实施例8同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率54％。
实施例11
室温25℃下，向25mL Schlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、1,2-二氯乙烷8mL，催化剂FeCl2 13mg(0.1mmol)，过硫酸钠360mg(1.5mmol)、碘化钠7mg(0.05mmol)，氨水3mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁测定，核磁收率99.8％。
实施例12
除了将实施例11中的碘试剂碘化钠换成同物质的量的碘化钾外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率90.6％。
实施例13
除了将实施例11中的碘试剂碘化钠换成一半物质的量的单质碘外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率89％。
实施例14
除了将实施例11中的过硫酸钠的量换成1mmol外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率71％。
实施例15
除了将实施例11中的过硫酸钠的量换成1.2mmol外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率85％。
实施例16
除了将实施例11中反应时间换成9小时外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率83％。
实施例17
除了将实施例11中的温度换成40℃外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率85％。
实施例18
除了将实施例11中的温度换成60℃外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率81％。
实施例19
除了将实施例11中的起始物料换成同物质的量的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率99.6％。
实施例20
室温25℃下，向250mL三口瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯6.95g(20mmol)、1,2-二氯乙烷60mL，催化剂FeCl2 260mg(2mmol)，过硫酸钠7.2g(30mmol)、碘化钠150mg(1mmol)，氨水60mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入100mL水，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×50mL)后用无水Na2SO4干燥，通过柱层析获得目标化合物，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(5:1)，分离收率98％。
白色固体，m.p.175～177℃,1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.18～2.03(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例21
室温25℃下，向100mL三口瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸0.95g(3mmol)、1,2-二氯乙烷25mL，催化剂FeCl2 39mg(0.3mmol)，过硫酸钠1.08g(4.5mmol)、碘化钠23mg(0.15mmol)，氨水9mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入30mL水，用3M稀盐酸调pH至2-3后，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×50mL)后用无水Na2SO4干燥，通过柱层析获得目标化合物，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(1:1)，分离收率96％。
白色固体，mp 200～202℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(d,J＝6.4Hz,2H),2.80(s,3H),2.23～2.18(m,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H).
对比例1
与实施例11相比，除了不加催化剂FeCl2、氧化剂过硫酸钠、碘试剂碘化钠外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率12％。
对比例2
与实施例11相比，除了不加碘试剂碘化钠外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率15％。
对比例3
与实施例11相比，除了不加催化剂FeCl2外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率22％。
对比例4
与实施例11相比，除了不加氧化剂过硫酸钠外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率29％。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (7)

1.一种非布司他及其中间体的合成方法，其特征是，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体；
Figure FDA0002959054500000011
其中R选自H、乙基；
所述碘试剂为碘化钠、碘化钾中任一种；
所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，四氢呋喃中任一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述氨源为氯化铵、碳酸铵、醋酸铵、氨水中任一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述氨源的物质的量为所述通式I所示化合物的20～40倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述碘试剂的物质的量为所述通式I所示化合物的1％～20％。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述氯化亚铁的物质的量为所述通式I所示化合物的0.1％～10％。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述过硫酸钠的物质的量为所述通式I所示化合物的1～2倍。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，反应温度为25℃～60℃，反应时间为12～24小时。
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