CN107011280A - 一种7‑溴‑6‑氯苯并[d]异恶唑的制备方法 - Google Patents

一种7‑溴‑6‑氯苯并[d]异恶唑的制备方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

本发明公开了一种7‑溴‑6‑氯苯并[D]异恶唑的制备方法，该方法包括如下步骤：以2‑溴‑3‑氯苯酚为起始原料，与多聚甲醛反应制得3‑溴‑4‑氯‑2‑羟基苯甲醛；然后，3‑溴‑4‑氯‑2‑羟基苯甲醛经过与盐酸羟胺反应，制得3‑溴‑4‑氯‑2‑羟基苯甲醛肟；最后，将3‑溴‑4‑氯‑2‑羟基苯甲醛肟进行关环反应，制得所述7‑溴‑6‑氯苯并[D]异恶唑。本发明方法简单、操作容易、原料易得廉价，产物收率高，非常实用。

Description

一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其是涉及一种以2-溴-3-氯苯酚为原料，制备7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的方法。
背景技术
杂环化合物在药物化学和有机合成中一直是研究的重要内容之一，异恶唑和异噁唑类化合物是重要的杂环化合物，它们不仅在有机合成中是重要的合成子和合成中间体，还具有非常广泛的生物活性，如具有对心血管病、钙质调节、阿尔茨海默病的治疗作用及可杀菌、杀微生物等。
然而，现有技术还没有公开报道的7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的合成方法。本发明克服现有技术的缺陷，提供了一种制备7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的新方法
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法。本发明方法简单、操作容易、原料易得廉价，产物收率高，非常实用。
本发明的技术方案如下：
一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法，包括如下步骤：以2-溴-3-氯苯酚为起始原料，与多聚甲醛反应制得3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛；然后，3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛经过与盐酸羟胺反应，制得3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟；最后，将3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟进行关环反应，制得所述7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑。
所述2-溴-3-氯苯酚与多聚甲醛反应的具体过程为：室温下，在1～10当量的无水氯化镁和1～20当量的多聚甲醛的四氢呋喃溶液中，滴加1～5当量的三乙胺，搅拌0.5h后加入原料2-溴-3-氯苯酚，再升温至30～90℃反应1～12h，冷却后加入稀盐酸并用甲基叔丁基醚萃取，浓缩得到3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛。
所述3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛与盐酸羟胺反应的过程为：将3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛溶于四氢呋喃、乙醇与水的混合溶剂中，加入1～5当量的盐酸羟胺，冰水浴冷却后，加入1～10当量的碳酸氢钠，保持内温不超过5℃，室温下搅拌1～12h，倒入冰水淬灭，析出固体得到粗产品，粗产品溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩后再用石油醚洗涤得到3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟。所述混合溶剂中四氢呋喃、乙醇、水的体积比为1:1:1。
所述关环反应的具体过程为：室温下，将3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟溶于溶剂中，加入1～10当量的关环试剂，加热到100～200℃反应1～12h，反应液冷却至室温后，加水稀释，用二氯甲烷萃取浓缩得到粗品，粗品再经过过柱纯化制得所述7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑。所述溶剂为多聚磷酸、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、吡啶中的一种或多种。
所述关环试剂为三氟甲磺酸酐、氯化亚砜、三氟甲磺酸镓、偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦、多聚磷酸中的一种或多种。
本发明有益的技术效果在于：
本发明的目的在于提供一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的合成方法，通过本发明可以快速得到具有苯并异恶唑骨架的化合物，且本发明的方法原料价格低廉，过程易控，反应步骤少，后处理简单，收率高，同时最后一步关环反应采用的方法还没有相关文献报道，具有潜在的应用价值。
附图说明
图1为本发明反应过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛的制备
向500mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(250mL)，搅拌下加入无水MgCl2(9.2g,96mmol,2eq)和多聚甲醛(4.3g,144mmol,3eq)，然后再向此混合悬浮液中滴加三乙胺(9.7g,96mmol,2eq)，此混合物在室温下搅拌半小时后，向其加入原料2-溴-3-氯苯酚(10.0g,48mmol,1eq)，升温至90℃搅拌12小时，反应液冷却至室温后，加入200mL水稀释，用甲基叔丁基醚(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用1mol/L的稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到11g黄色固体，收率97％，HPLC纯度98％。
(2)3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟的制备
向500mL的三口烧瓶中依次加入四氢呋喃(100mL)、乙醇(100mL)和水(100mL)，然后再向此混合溶剂中加入3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛(10.0g,42.4mmol,1eq)和盐酸羟胺(3.0g,42.4mmol,1eq)，反应液冷却至0℃，慢慢加入碳酸氢钠(4.3g,50.9mmol,1.2eq)，保持内温不超过5℃，室温下搅拌12小时后，慢慢倒入冰水中，并不断搅拌，固体析出，过滤，粗产品溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩后再用石油醚洗涤得到7.6g，收率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),11.32(s,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H).
(3)7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备
向500mL的三口烧瓶中加入3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟(6g,24mmol,1eq)和多聚磷酸(200mL)，升温至150℃搅拌2小时，冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体3.3g，收率60％，HPLC纯度95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H).
实施例2
一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛的制备
向500mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(250mL)，搅拌下加入无水MgCl2(22.8g,240mmol,5eq)和多聚甲醛(14.4g,480mmol,10eq)，然后再向此混合悬浮液中滴加三乙胺(14.6g,144mmol,3eq)，此混合物在室温下搅拌半小时后，向其加入原料2-溴-3-氯苯酚(10g,48mmol,1eq)，升温至60℃搅拌12小时，反应液冷却至室温后，加入200mL水稀释，用甲基叔丁基醚(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用1mol/L的稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到9g黄色固体，收率80％。
(2)3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟的制备
向500mL的三口烧瓶中依次加入四氢呋喃(100mL)、乙醇(100mL)和水(100mL)，然后再向此混合溶剂中加入3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛(10.0g,42.4mmol,1eq)和盐酸羟胺(7.4g,106mmol,2.5eq)，反应液冷却至0℃，慢慢加入碳酸氢钠(10.7g,127.2mmol,3.0eq)，保持内温不超过5℃，室温下搅拌6小时后，慢慢倒入冰水中，并不断搅拌，固体析出，过滤，粗产品溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩后再用石油醚洗涤得到5.5g，收率52％。
(3)7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备
向500mL的三口烧瓶中加入3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟(6g,24mmol,1eq)和二氯甲烷(200mL)，然后再加入三氟甲磺酸酐(20g,72mmol,3eq)，升温至100℃搅拌12小时，冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体2g，收率36％。
实施例3
一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛的制备
向500mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(250mL)，搅拌下加入无水MgCl2(45.6g,480mmol,10eq)和多聚甲醛(21.6g,720mmol,15eq)，然后再向此混合悬浮液中滴加三乙胺(24.2g,240mmol,5eq)，此混合物在室温下搅拌半小时后，向其加入原料2-溴-3-氯苯酚(10g,48mmol,1eq)，升温至40℃搅拌12小时，反应液冷却至室温后，加入200mL水稀释，用甲基叔丁基醚(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用1mol/L的稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到6g黄色固体，收率52％。
(2)3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟的制备
向500mL的三口烧瓶中依次加入四氢呋喃(100mL)、乙醇(100mL)和水(100mL)，然后再向此混合溶剂中加入3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛(10.0g,42.4mmol,1eq)和盐酸羟胺(3.0g,212mmol,5eq)，反应液冷却至0℃，慢慢加入碳酸氢钠(21.4g,254.4mmol,6eq)，保持内温不超过5℃，室温下搅拌3小时后，慢慢倒入冰水中，并不断搅拌，固体析出，过滤，粗产品溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩后再用石油醚洗涤得到3g，收率28％。
(3)7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备
向500mL的三口烧瓶中加入3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟(6g,24mmol,1eq)和乙腈(200mL)，然后再加入三氟甲磺酸酐(38g,72mmol,3eq)，升温至100℃搅拌12小时，冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体1.5g，收率27％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。

Claims (7)

1.一种7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以2-溴-3-氯苯酚为起始原料，与多聚甲醛反应制得3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛；然后，3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛经过与盐酸羟胺反应，制得3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟；最后，将3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟进行关环反应，制得所述7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述2-溴-3-氯苯酚与多聚甲醛反应的具体过程为：室温下，在1～10当量的无水氯化镁和1～20当量的多聚甲醛的四氢呋喃溶液中，滴加1～5当量的三乙胺，搅拌0.5h后加入原料2-溴-3-氯苯酚，再升温至30～90℃反应1～12h，冷却后加入稀盐酸并用甲基叔丁基醚萃取，浓缩得到3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛与盐酸羟胺反应的过程为：将3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛溶于四氢呋喃、乙醇与水的混合溶剂中，加入1～5当量的盐酸羟胺，冰水浴冷却后，加入1～10当量的碳酸氢钠，保持内温不超过5℃，室温下搅拌1～12h，倒入冰水淬灭，析出固体得到粗产品，粗产品溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩后再用石油醚洗涤得到3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述混合溶剂中四氢呋喃、乙醇、水的体积比为1:1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述关环反应的具体过程为：室温下，将3-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛肟溶于溶剂中，加入1～10当量的关环试剂，加热到100～200℃反应1～12h，反应液冷却至室温后，加水稀释，用二氯甲烷萃取浓缩得到粗品，粗品再经过过柱纯化制得所述7-溴-6-氯苯并[D]异恶唑。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为多聚磷酸、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述关环试剂为三氟甲磺酸酐、氯化亚砜、三氟甲磺酸镓、偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦、多聚磷酸中的一种或多种。
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