CN101723915B - 一种制备非布索坦中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备非布索坦中间体的方法，本发明的制备方法，反应步骤如下：将结构I(或III)的杂环醛溶于溶剂中，加入盐酸羟胺，反应，得到结构II(或IV)的腈，反应式为。

Description

一种制备非布索坦中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种治疗高尿酸血症的药物化合物非布索坦的中间体的制备方法。
背景技术
非布索坦(febuxostat)，结构式为：
Figure G2009102430709D00011
化学名为：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
该化合物为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎)。日本帝人公司于04年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，其合作伙伴IPSEN公司在欧州申请上市。2008年5月5日IPSEN公司的febuxostat(商品名：ADENURIC)片剂，获欧盟批准在法国上市，与原有治疗痛风的常用药别嘌呤醇相比，该药的治疗效果更显著。
在非布索坦结构中，苯环上3位氰基的引入一般有两种方法，一是使用氰化物在苯环上直接取代反应(代表文献EP0513379，US5614520)二是先在苯环3位上中生成醛基，然后醛基在甲酸中与盐酸羟胺反应生成氰基(代表文献JP1994329647，JP1998045733)，从保护环境考虑，方式一要使用氰化物，因此不是一条理想的合成方法，方法二更加环保、绿色。
在JP1994329647中，将杂环醛转化为杂环腈是在甲酸溶剂中，甲酸钠存在下进行的，考虑甲酸的气味和腐蚀性，有必要使用其它溶剂进行替代，我们在合成非布索坦的过程中发现，在DMF等溶剂中，杂环醛可直接跟盐酸羟胺生成杂环腈，该方法操作简单，反应收率高，是一种理想合成非布索坦中间体的方法。
发明内容
本发明提供一种制备非布索坦中间体的方法，
所述中间体结构式如下：
Figure G2009102430709D00021
本发明的制备方法，反应步骤如下：
将结构I(或III)的杂环醛溶于溶剂中，加入盐酸羟胺，反应，得到结构II(或IV)的腈。
其中所述溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，吡咯烷酮，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚等溶剂或它们的混合，优选DMF。
反应温度30-200℃，优选50-120℃
反应时间1-36小时，优选10-24小时
加入盐酸羟胺的量为底物摩尔量的0.5-10倍，优选2-5倍。
反应式如下：
Figure G2009102430709D00022
Figure G2009102430709D00031
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度高，收率达到60％以上，有些条件可达95％，反应条件温和。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
34.7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中，加入7g盐酸羟胺，加热至80℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率87％.
实施例2：
34.7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80ml二甲苯中，加入10g盐酸羟胺，加热至100℃，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率80％.
实施例3：
34.7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中，加入12g盐酸羟胺，加热至120℃，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率90％.
实施例4：
34.7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中，加入10g盐酸羟胺，加热至120℃，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率95％.
实施例5：
25g 2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于60mlDMF中，加入7g盐酸羟胺，加热至80℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率60％.
实施例6：
20g 2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80ml吡咯烷酮中，加入7g盐酸羟胺，加热至80℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率75％.
实施例7：
27g 2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于120ml甲基叔丁基醚中，加入7g盐酸羟胺，加热至50℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率80％.

Claims (8)

1.一种如下结构的非布索坦中间体的制备方法，
Figure FSB00000584669700011
其特征在于，所述方法包括以下步骤：将结构I(或III)的杂环醛溶于溶剂中，加入盐酸羟胺，反应，得到结构II(或IV)的腈，
其中，所述溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚或它们的混合。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应温度30-200℃。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应时间1-36小时。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，加入盐酸羟胺的量为底物摩尔量的0.5-10倍。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应温度50-120℃。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应时间10-24小时。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，加入盐酸羟胺的量为底物摩尔量的2-5倍。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤如下：34.7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中，加入10g盐酸羟胺，加热至120℃，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率95％。
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