DE202010017868U1

DE202010017868U1 - Kristalline Formen von Febuxostat

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Publication number: DE202010017868U1
Application number: DE202010017868U
Authority: DE
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2009-06-10
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2020-06-11
Also published as: JP2012529537A; HRP20121028T1; IL216648A0; KR101310002B1; EP2532654A1; ES2395381T3; US8415481B2; WO2010144685A1; PT2398784E; CN102803240A; US8609856B2; US8742129B2; KR20120140267A; US20130178504A1; JP5215505B2; US20100317702A1; EP2398784A1; CA2764600A1; KR20120034077A; US20130245077A1

Abstract

Kristalline Form F10 von Febuxostat, gekennzeichnet durch Daten, die die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3° und 20,0° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 8 abgebildet; einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112,7, 125,7, 132,4 und 168,3 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,7, 24,7, 31,4 und 67,3 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 9 oder 10 abgebildet; und Kombinationen davon.

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldungen
Die Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen US-amerikanischen Patentanmeldung mit den Serien Nummern 61/185.775, eingereicht am 10. Juni 2009, 61/222.583, eingereicht am 2. Juli 2009; 61/233.552, eingereicht am 13. August 2009; und 61/235.481, eingereicht am 20. August 2009, die hiermit durch Bezugnahme mitumfasst sind.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst kristalline Formen von 2-(3-Cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carboxylsäure.
Hintergrund der Erfindung
Febuxostat, 2-(3-Cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carboxylsäure mit der folgenden Formel;
ist ein Xanthinoxidase(XO)-Inhibitor, der für die chronische Behandlung von Hyperkurikämie bei Patienten mit Gicht indiziert ist. Febuxostat wird nicht empfohlen zur Behandlung von asymptomatischer Hyperkurikämie. Febuxostat wird in der Form von Tabletten verabreicht, die in den USA und in der EU unter dem Namen ULORIC^® auf dem Markt sind.
Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 1992/109279 beschreibt Febuxostat. Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 1999/065885 , die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 2003/082279 , die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 2008/067773 , CN 100546985 , CN 101139325 , CN 101085761 , CN 101412700 , CN 101386605 , CN 101648926 , CN 101671314 , CN 101684107 und Heterocycles, 47, 2, 857–864 beschreiben kristalline Formen von Febuxostat, darunter die Formen A, B, C, D, G, H, I, J, K und M, sowie eine amorphe Form.
Die vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Festkörper-Eigenschaften von Febuxostat, 2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)-phenyl]-4-methylthiazol-5-carboxylsäure. Diese Eigenschaften können durch Kontrollieren der Bedingungen beeinflusst werden, unter denen 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)-phenyl]-4-methylthiazol-5-carboxylsäure in fester Form erhalten wird.
Polymorphismus, das Auftreten von verschiedenen Kristallformen, ist eine Eigenschaft von einigen Molekülen und Molekülkomplexen. Ein einziges Molekül kann eine Vielzahl von Polymorphen mit distinkten Kristallstrukturen und physikalischen Eigenschaften wie Schmelzpunkt, Wärmeverhalten (z. B. gemessen durch Thermogravimetrieanalyse – ”TGA” oder Differential-Scanning-Kalorimetrie – ”DSC”), Röntgenbeugungsmuster, Infrarotabsorptionsfingerabdruck und Festkörper-NMR-Spektrum entstehen lassen. Eine oder mehrere dieser Techniken können zur Unterscheidung verschiedener polymorpher Formen von einer Verbindung verwendet werden.
Die Entdeckung von neuen polymorphen Formen und Solvaten von einem pharmazeutischen Produkt kann Materialien mit wünschenswerten Verarbeitungseigenschaften, wie leichte Handhabung, einfache Verarbeitung, Lagerstabilität, einfache Reinigung, oder wünschenswerte intermediäre Kristallformen, die die Umwandlung in andere polymorphe Formen erleichtern, bereitstellen. Neue polymorphe Formen und Solvate von einer pharmazeutisch geeigneten Verbindung können auch eine Gelegenheit bereitstellen, die Leistungsmerkmale von einem pharmazeutischen Produkt zu verbessern. Es vergrößert das Repertoire von Materialien, die einem Galeniker zur Formulierungsoptimierung zu Verfügung stehen, beispielsweise durch Bereitstellen von einem Produkt mit verschiedenen Eigenschaften, z. B. bessere Verarbeitungs- oder Handhabungseigenschaften, verbessertes Auflösungsprofil oder verbesserte Haltbarkeit. Zumindest aus diesen Gründen besteht Bedarf an zusätzlichen Polymorphen von Febuxostat.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung kristallines Febuxostat, das als Form F1 bezeichnet wird. Form F1 kann durch Daten gekennzeichnet sein, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,8°, und 17,4° ± 0,2° 2Θ; ein XRPD-Muster, im Wesentlichen wie in 1 beschrieben; ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 123,8, 163,1 und 168,5 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 23,4, 62,7 und 68,1 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 2 oder 3 beschrieben; und Kombinationen davon.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung kristallines Febuxostat, das als Form F2 bezeichnet wird. Form F2 kann durch Daten gekennzeichnet sein, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8°, und 12,5° ± 0,2° 2Θ; einem XRPD-Muster, im Wesentlichen wie in 4 oder 5 beschrieben; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112,3, 163,9, 168,8 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,5, 63,1 und 68,0 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 6 oder 7 beschrieben; und Kombinationen davon.
In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung kristallines Febuxostat, das als Form F10 bezeichnet wird. Form F10 kann durch Daten gekennzeichnet sein, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3°, und 20,0° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 8 beschrieben; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112.7, 125.7, 132.4 und 168.3 ± 0.2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,7, 24,7, 31,4 und 67,3 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 9 oder 10 beschrieben; und Kombinationen davon.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine von den oder Kombinationen von den vorstehend beschriebenen Febuxostat-kristallinen Formen, und mindestens einen pharmazeutischen verträglichen Exzipienten.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von einer der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperkurikämie in Patienten mit Gicht bereit. In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Hyperkurikämie in Patienten mit Gicht bereit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge von wenigstens einer der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Patienten mit Gicht. In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von einer der vorstehend beschriebenen Formen von Febuxostat zur Herstellung von einem Medikament zur Behandlung von Hyperkurikämie in Patienten mit Gicht bereit.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F1.
2 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F1 in dem Bereich von 0–200 ppm.
3 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F1 in dem Bereich von 100–200 ppm.
4 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster (XRD-Diffraktogramm) von Febuxostat Form F2.
5 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F2.
6 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F2 in dem Bereich von 0–200 ppm.
7 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F2 in dem Bereich von 100–200 ppm.
8 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F10.
9 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F10 in dem Bereich von 0–200 ppm.
10 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F10 in dem Bereich von 100–200 ppm.
11 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F3.
12 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F3 in dem Bereich von 0–200 ppm.
13 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F3 in dem Bereich von 100–200 ppm.
14 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F4.
15 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F4 in dem Bereich von 0–200 ppm.
16 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F4 in dem Bereich von 100–200 ppm.
17 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F5.
18 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F6.
19 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F7.
20 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F7 in dem Bereich von 0–200 ppm.
21 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F7 in dem Bereich von 100–200 ppm.
22 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F8.
23 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F8 in dem Bereich von 0–200 ppm.
24 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F8 in dem Bereich von 100–200 ppm.
25 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F9.
26 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F9 in dem Bereich von 0–200 ppm.
27 zeigt ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum von Febuxostat Form F9 in dem Bereich von 100–200 ppm.
28 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F11.
29 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F12.
30 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F13.
31 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Febuxostat Form F14.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue polymorphe Formen F1–F14 von Febuxostat. In einigen Ausführungsformen sind die Polymorphe von Febuxostat der Erfindung in Wesentlichen frei von allen anderen polymorphen Formen, oder von bestimmten polymorphen Formen. Insbesondere sind die Formen F1, F2 und F10 im Wesentlichen frei von allen anderen polymorphen Formen oder von bestimmten polymorphen Formen. In jeder Ausführungsform der Erfindung ist mit ”im Wesentlichen frei” gemeint, dass die Formen der vorliegenden Erfindung 20% (Gew./Gew.) oder weniger, 10% (Gew./Gew.) oder weniger, 5% (Gew./Gew.) oder weniger, 2% (Gew./Gew.) oder weniger, insbesondere 1% (Gew./Gew.) oder weniger, vor allem 0,5% (Gew./Gew.) oder weniger und ganz besonders 0,2% (Gew./Gew.) oder weniger von jedem anderen Polymorph oder von einem bestimmten Polymorph enthalten. In anderen Ausführungsformen enthalten die Polymorphe von Febuxostat der Erfindung von 1% bis 20% (Gew./Gew.), von 5% bis 20% (Gew./Gew.) oder von 5% bis 10% (Gew./Gew.) von jedem anderen Polymorph oder von einem bestimmten Polymorph.
Eine kristalline Form kann hierin als durch graphische Daten gekennzeichnet, ”wie abgebildet in” einer Figur, bezeichnet werden. Solche Daten umfassen zum Beispiel Röntgen-Pulverbeugungsmuster und Festkörper-NMR-Spektren. Der Fachmann versteht, dass solche graphischen Darstellungen von Daten kleinen Schwankungen unterliegen können, z. B. in den relativen Peak-Intensitäten und -Positionen auf Grund von Faktoren, wie Schwankungen in der Instrumenten-Response und Schwankungen in der Probenkonzentration und -reinheit, die allesamt dem Fachmann hinreichend bekannt sind. Dennoch wäre der Fachmann unschwer in der Lage, die graphischen Daten in den Figuren hierin mit graphischen Daten, die für eine unbekannte Kristallform generiert wurden, zu vergleichen und zu bestätigen, ob die beiden Serien von graphischen Daten die gleiche Kristallform oder zwei unterschiedliche Kristallformen kennzeichnen.
Wie hierin verwendet, wenn nicht anderweitig angegeben, werden XRPD-Messungen unter Verwendung einer Kupfer-K_α-Strahlungswellenlänge von 1,5418 Å aufgenommen.
Ein Objekt, z. B. ein Reaktionsgemisch, kann hierin als bei Raumtemperatur vorhanden oder als wird auf Raumtemperatur, oft als ”RT” abgekürzt, kommen gelassen gekennzeichnet werden. Dies bedeutet, dass die Temperatur des Objekts nahe bei derjenigen des Raums ist oder die gleiche wie diejenige des Raums hat, z. B. des Raums oder des Abzugs, in dem sich das Objekt befindet. Typischerweise reicht die Raumtemperatur von etwa 20°C bis etwa 30°C oder etwa 22°C bis etwa 27°C oder etwa 25°C.
Ein Verfahren oder Schritt kann hierin als ”über Nacht” ausgeführt gekennzeichnet werden. Dies bezieht sich auf ein Zeitintervall, z. B. für das Verfahren oder den Schritt, welches die Zeit während der Nacht umspannt, wenn dieses Verfahren oder dieser Schritt nicht aktiv beobachtet werden. Dieses Zeitintervall reicht von 8 bis etwa 20 Stunden, oder etwa 10–18 Stunden, typischerweise etwa 16 Stunden.
Wie hierin verwendet und wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff ”wasserfrei” in Bezug auf kristallines Febuxostat auf ein kristallines Febuxostat, das nicht mehr als 1,5% (Gew./Gew.) oder nicht mehr als 1% (Gew./Gew.) von entweder Wasser oder organischen Lösungsmitteln enthält, wie durch TGA gemessen, zum Beispiel, Febuxostat, das zwischen etwa 0% und etwa 1% (Gew./Gew.) von entweder Wasser oder von organischen Lösungsmitteln enthält, wie durch TGA gemessen.
Wenn nicht anderweitig angegeben, können die festen Formen der vorliegenden Erfindung getrocknet werden. Das Trocknen kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Die kristalline Form kann bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 60°C getrocknet werden, oder etwa 40°C und etwa 50°C, zum Beispiel 40°C getrocknet werden. Das Trocknen kann unter vermindertem Druck (d. h. weniger als 1 Atmosphäre, zum Beispiel etwa 10 mbar bis etwa 100 mbar, oder etwa 10 mbar bis etwa 25 mbar) durchgeführt werden. Das Trocknen kann über einen Zeitraum von etwa 8 Stunden bis etwa 36 Stunden, oder etwa 10 Stunden bis etwa 24 Stunden, zum Beispiel etwa 16 Stunden erfolgen. Das Trocken kann über Nacht durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial, Febuxostat, bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das in der PCT-Veröffentlichung WO 1992/09279 beschrieben ist, die hiermit durch Bezugnahme mitumfasst ist.
WO 1999/065885 beschreibt kristalline Formen von Febuxostat, darunter die kristalline Form G. Die Form G von Febuxostat zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei einem Beugungswinkel 2Θ von etwa 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 und 29,98°.
Die vorliegende Erfindung behandelt einen Bedarf in der Technik durch Bereitstellen neuer kristalliner Formen F1–F14 von Febuxostat, die im Vergleich zu bekannten Formen von Febuxostat mindestens eine oder mehrere günstige Eigenschaften aufweisen. Insbesondere die Festkörperformen der vorliegenden Erfindung können verbesserte Merkmale aufweisen, wie: höhere Kristallinität, Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Morphologie, thermische und mechanische Stabilität gegenüber polymorpher Umwandlung und/oder gegenüber Dehydrierung, Lagerstabilität, geringer Gehalt an Lösungsmittelrückstand, geringer Grad an Hygroskopizität, Fließfähigkeit, und vorteilhafte Verarbeitungs- und Handhabungseigenschaften, wie Kompressionsfähigkeit und Schüttdichte.
Die vorliegende Erfindung stellt kristallines Febuxostat bereit, das als Form F1 bezeichnet wird. Form F1 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,7°, und 17,4° ± 0,2° 2Θ; einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,8°, und 17,4° ± 0,2° 2Θ; einem XRPD-Muster im Wesentlichen wie in 1 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 123,8, 163,1 und 168,5 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 23,4, 62,7 und 68,1 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 2 oder 3 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 100,4 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F1, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch ein XRPD-Muster mit zusätzlichen Peaks bei: 4,7°, 9,4°, 14,2°, 16,2°, und 25,8° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein. Alternativ kann Febuxostat-Form F1, wie in den obigen Daten definiert, weiterhin durch ein XRPD-Muster mit zusätzlichen Peaks bei: 4,6°, 9,3°, 14,2°, 16,2°, und 25,8° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die Febuxostat-Form F1 ist typischerweise im Wesentlichen frei von der Form G, insbesondere weist ein Pulver-XRD-Muster von Form F1 keinen der Peaks bei 21,3°, 24,8° und 25,1° ± 0,2° 2Θ auf.
Febuxostat-Form F1 weist vorteilhafte Eigenschaften auf, die aus mindestens einer der folgenden Eigenschaften ausgewählt sind: chemische Reinheit, Fließfähigkeit, Löslichkeit, Morphologie oder Kristallhabitus, Stabilität – wie Lagerstabilität, Stabilität gegenüber Dehydrierung, Stabilität gegenüber polymorpher Umwandlung, geringe Hygroskopizität, geringer Gehalt an Lösungsmittelrückständen.
Febuxostat, Form F1, kann durch Auskristallisieren von Febuxostat aus Methylisobutylketon (”MIBK”) hergestellt werden. Das Verfahren kann das Auflösen von Febuxostat im MIBK, um ein Gemisch zu erhalten; Ausfällen des Febuxostats; und isolieren des erhaltenen Niederschlags umfassen. Das Ausfällen kann Erwärmen, Abkühlen und gegebenenfalls Halten des Gemisches umfassen. Das Erwärmen kann bis auf etwa Rückflusstemperatur durchgeführt werden, und das Abkühlen kann bis auf eine Temperatur von etwa 40°C bis etwa 0°C oder bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Halten wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur für eine Zeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden, oder für etwa 1 bis etwa 12 Stunden, beispielsweise für etwa 1,5 Stunden durchgeführt. Das Isolieren des Niederschlags kann durch Filtrieren und Waschen mit einem Lösungsmittel wie MIBK durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird der isolierte Niederschlag weiter getrocknet.
Die vorliegende Erfindung stellt ein kristallines Febuxostat bereit, das als Form F2 bezeichnet wird. Form F2 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 2,9°, 5,9°, 8,7°, 11,8° und 12,5° ± 0,2° 2Θ; einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8°, und 12,5° ± 0,2° 2Θ; einem XRPD-Muster im Wesentlichen wie in 4 oder in 5 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112,3, 163,9 und 168,8 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,5, 63,1 und 68,0 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 6 oder 7 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm die geringste chemische Verschiebung aufweist, ist typischerweise bei 100,8 ± 0,1 ppm. Die Febuxostat-Form F2, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei: 13,1°, 14,7°, 17,5°, 24,4°, und 25,2° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein. Alternativ kann die Febuxostat-Form F2, wie in einigen der obigen Daten definiert, weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei: 13,1°, 14,6°, 17,6°, 24,4°, und 25,5° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die Febuxostat-Form F2 kann wasserfrei sein.
Zweckmäßigerweise weist die Febuxostat-Form F2 Eigenschaften auf, die aus mindestens einer der folgenden ausgewählt sind: chemische Reinheit, Fließfähigkeit, Löslichkeit, Morphologie oder Kristallhabitus, Stabilität – wie Lagerstabilität, Stabilität gegenüber Dehydrierung, Stabilität gegenüber polymorpher Umwandlung, geringe Hygroskopizität, geringer Gehalt an Lösungsmittelrückständen. Insbesondere weist die kristalline Febuxostat-Form F2 der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit anderen kristallinen Formen, wie die Formen A, B und C von Febuxostat, eine vorteilhafte Morphologie auf. Obgleich die Formen A, B und C von Febuxostat allesamt nadelförmig sind, weist die Febuxostat-Form F2 eine Patten-Morphologie auf, und hat darum bessere technologische Eigenschaften, wie Kompaktierfähigkeit, was z. B. für die Tablettenformulierung besser sein kann.
Die Febuxostat-Form F2 kann durch Auskristallisieren von Febuxostat aus einem Gemisch hergestellt werden, umfassend ein Lösungsmittel, das aus folgendem ausgewählt ist: Methyethylketon (”MEK”) und Aceton, in Kombination mit einem C₅-C₈-Kohlenwasserstoff.
Die Kristallisation, die bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden kann, umfasst typischerweise das Auflösen von Febuxostat in einem Lösungsmittel, das aus folgendem ausgewählt ist: MEK und Aceton; und das Hinzufügen eines C₅-C₈-Kohlenwasserstoffs, wie n-Heptan oder n-Hexan, um ein Gemisch zu erhalten, das Febuxostat, kristalline Form F2, umfasst. Das Gemisch kann bei etwa Raumtemperatur für eine Zeit von etwa 1 Stunde bis 48 Stunden, für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden gehalten werden. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin gewonnen werden, z. B. durch Filtrieren und Trocknen.
Die obige Febuxostat-Form F2 kann auch durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend das Aufschlämmen von Febuxostat, Form F3, wie nachstehend definiert, in Dichlormethan (”DCM”) bei etwa Raumtemperatur, um ein Gemisch zu erhalten. Das Gemisch kann für eine Zeit von etwa 1 Stunde bis 48 Stunden, beispielsweise für etwa 25 Stunden gehalten werden. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, Z. B. durch Filtration. Die isolierte kristalline Form wird weiterhin getrocknet.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F10 bezeichnet wird. Form F10 kann durch Daten gekennzeichnet sein, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3°, und 20,0° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 8 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112,7, 125,7, 132,4 und 168,3 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,7, 24,7, 31,4 und 67,3 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 9 oder 10 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 101,0 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F10, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch ein XRPD-Muster durch zusätzliche XRPD-Peaks bei 3,3°, 16,3°, 16,9°, 24,5° und 25,8° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die Febuxostat-Form F10, kann wasserfrei sein.
Febuxostat-Form F10 weist vorteilhafte Eigenschaften auf, die aus mindestens einer von folgenden ausgewählt sind: chemische Reinheit, Fließfähigkeit, Löslichkeit, Morphologie oder Kristallhabitus, Stabilität – wie Lagerstabilität, Stabilität gegenüber Dehydrierung, Stabilität gegenüber polymorpher Umwandlung, geringe Hygroskopizität, geringer Gehalt an Lösungsmittelrückständen. Insbesondere weist das kristalline Febuxostat, Form F10, der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu anderen kristallinen Formen eine bessere Löslichkeit in Ethanol auf.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F10, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus einem Gemisch, umfassend Methylisobutylketon (”MIBK”) und einen C₅-C₈-Kohlenwasserstoff.
Die Kristallisation kann das Auflösen von Febuxostat in MIBK; und das Hinzufügen von einem C₅-C₈-Kohlenwasserstoff, wie n-Heptan oder n-Hexan, um ein Gemisch zu erhalten, das die kristalline Form einschließt, umfassen. Die Zugabe des C₅-C₈-Kohlenwasserstoffs kann tropfenweise bei etwa Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Auflösung wird typischerweise unter Erwärmen, z. B. auf etwa Rückflusstemperatur durchgeführt.
Das Verfahren kann weiterhin das Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 40°C bis etwa 0°C oder auf etwa Raumtemperatur umfassen. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtrieren und Trocknen.
Die vorliegende Erfindung stellt kristallines Febuxostat, bereit, das als Form F3 bezeichnet wird. Form F3 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 8,2°, 9,5°, 12,9°, 17,1°, und 19,2° ± 0,2° 2Θ; einem XRPD-Muster im Wesentlichen wie in 11 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 131,4, 162,3 und 165,4 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 30,3, 61,2 und 64,3 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 12 oder 13 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 101,1 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F3, wie in einigen der obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei: 21,6°, 23,5°, 24,3°, 26,0°, und 26,9° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F3, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus EtOH. Die Kristallisation kann folgendes umfassen: Auflösen von Febuxostat in EtOH; Erwärmen auf eine Temperatur, wie Rückflusstemperatur; Abkühlen auf eine Temperatur wie etwa 30°C bis etwa 0°C, oder auf eine Temperatur von etwa 15°C bis etwa 5°C, beispielsweise auf eine Temperatur von etwa 5°C. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt bei einer Temperatur wie beispielsweise etwa 0°C bis etwa 30°C, oder bei einer Temperatur von etwa 5°C bis etwa 15°C, beispielsweise bei einer Temperstur von etwa 5°C für ein Zeitintervall wie etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, oder etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, beispielsweise etwa 1,5 Stunden, umfassen, um die kristalline Form F3 von Febuxostat zu erhalten. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin gewonnen werden, z. B. durch Filtrieren und Trocknen.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F4 bezeichnet wird. Form F4 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 7,4°, 11,2°, 14,8°, 16,8°, und 22,3° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 14 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 156,5, 170,2 und 178,4 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 55,2, 68,9 und 77,1 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 15 oder 16 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 101,3 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F4, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche Röntgen-Pulverbeugungsmusterpeaks bei: 11,9°, 17,7°, 18,4°, 23,5°, und 26,1° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die obige Febuxostat-Form F4 kann durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend das Ausfällen von Febuxostat aus Essigsäure (”AcOH”). In einer Ausführungsform kann die Fällung das Aufschlämmen der Febuxostat-Form F3 in AcOH bei einer Temperatur, wie etwa Raumtemperatur, um ein Gemisch zu erhalten, umfassen. Das Gemisch kann bei etwa Raumtemperatur für ein Zeitintervall gehalten werden, wie etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, oder für etwa 20 Stunden bis etwa 30 Stunden, beispielsweise für etwa 25 Stunden.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die Fällung das Auskristallisieren von Febuxostat aus AcOH. Die Kristallisation kann das Auflösen, typischerweise während des Erwärmens auf eine Temperatur, wie Rückflusstemperatur; das anschließende Abkühlen auf eine Temperstur, wie etwa 0°C bis etwa 40°C, oder auf etwa Raumtemperatur umfassen, um die Kristallform zu erhalten. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt umfassen, wobei das gekühlte Gemisch bei einer Temperatur, z. B. etwa Raumtemperatur, für eine Zeit von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, oder für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, beispielsweise für etwa 3,5 Stunden, gehalten wird. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtration.
Die vorliegend Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F5 bezeichnet wird. Form F5 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 5,9°, 6,5°, 8,5°, 11,6°, und 18,0° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 17 abgebildet; und Kombinationen davon. Die Febuxostat-Form F5, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei: 11,0°, 12,4°, 17,5°, 20,7°, und 23,3° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F5, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus einem Gemisch, umfassend Dimethylacetamid (”DMA”) und n-Heptan. Die Kristallisation kann das Auflösen von Febuxostat in DMA; und das Hinzufügen von n-Heptan, um die kristalline Form zu erhalten, umfassen. Das Verfahren kann bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt umfassen, wobei das Gemisch z. B. bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden oder für etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, beispielsweise für etwa 43 Stunden, gehalten wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F6 bezeichnet wird. Form F6 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 2,9°, 6,4°, 9,7°, 11,7°, und 12,8° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 18 abgebildet; und einer Kombination davon. Die Febuxostat-Form F6, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei: 3,2°, 10,2°, 15,0°, 19,7°, und 20,3° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F6, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus Chloroform. Die Kristallisation kann das Auflösen von Febuxostat in Chloroform; Erwärmen und anschließendes Abkühlen, um eine Suspension zu erhalten, die die kristalline Form einschließt, umfassen. Das Erwärmen kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, wie etwa Rückflusstemperatur, und das Abkühlen kann auf eine Temperatur von etwa 40°C bis etwa 0°C oder auf etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt umfassen, wobei das gekühlte Gemisch z. B. bei Raumtemperatur für einen Zeitraum, von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, oder von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, beispielsweise etwa 1 Stunde gehalten wird.
Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtration.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F7 bezeichnet wird. Form F7 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7°, 8,1°, 10,1°, 12,8°, und 18,2° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 19 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 128,6, 131,3 und 162,7 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 28,5, 31,3 und 62,6 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 20 oder 21 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 100,1 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F7, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei: 15,6°, 15,9°, 18,8°, 23,0°, und 24,7° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F7, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus einem Gemisch, umfassend Dimethylformamid (”DMF”) und n-Heptan. Die Kristallisation, die typischerweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt wird, kann das Auflösen von Febuxostat in DMF; und das anschließende Hinzufügen von n-Heptan, um die kristalline Form zu erhalten, umfassen. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt umfassen, wobei das Gemisch z. B. bei etwa Raumtemperatur für einen Zeitraum gehalten wird, von etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden oder etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, beispielsweise etwa 43,5 Stunden.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F8 bezeichnet wird. Form F8 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 4,0°, 7,3°, 7,7°, 9,9°, und 17,3° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 22 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 100,0, 127,9 und 134,7 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 0,0, 27,9 und 34,7 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 23 oder 24 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 100,0 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F8, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei 11,9°, 13,0°, 14,5°, 16,5°, und 24,4° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F8, umfassend das Aufschlämmen von Febuxostat, Form F3; in Methylbenzoat. Das Aufschlämmen kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, wie etwa Raumtemperatur. Ein Halteschritt kann durchgeführt werden, wobei die Aufschlämmung z. B. bei etwa Raumtemperatur, für etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, beispielsweise für etwa 25 Stunden, gehalten werden kann.
Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtration. Die isolierte kristalline Form kann weiterhin getrocknet werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F9 bezeichnet wird. Form F9 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 7,2°, 10,7°, 14,0°, 14,4°, und 16,3° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 25 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 123,1, 124,8 und 132,8 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,2, 12,9 und 20,9 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 26 oder 27 abgebildet; und Kombinationen davon. Das Signal, das die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm aufweist, ist typischerweise bei 111,9 ± 1 ppm. Die Febuxostat-Form F9, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei 11,9°, 17,0°, 19,5°, 23,7°, und 26,5° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F9, umfassend das Aufschlämmen von Febuxostat, Form F3; in Dimethylsulfoxid (”DMSO”). Das Aufschlämmen kann bei einer Temperatur wie etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt für eine Zeit umfassen, wie etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden beispielsweise etwa 46 Stunden. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtration.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F11 bezeichnet wird. Form F11 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 4,3°, 6,0°, 8,6°, 11,4°, und 12,2° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 28 abgebildet; und einer Kombination davon. Die Febuxostat-Form F11, wie in einigen der obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei 17,1° und 25,4° ± 0,2° 2 gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F11, umfassend das Ausfällen von Febuxostat aus tert.-Butanol. Das Ausfällen kann das Auflösen von Febuxostat in tert.-Butanol; und das Lyophilisieren, um die kristalline Febuxostat-Form F11 zu erhalten, umfassen. Der Auflösungsschritt kann durch Erwärmen auf eine Temperatur wie von etwa 35°C bis etwa 82°C oder von etwa 35°C bis etwa 40°C durchgeführt werden. Typischerweise wird die Lyophilisation durch ein Verfahren durchgeführt, das das Abkühlen der Lösung, um ein gefrorenes Gemisch zu erhalten, und das Verdunsten des Lösungsmittels während das Gemisch gefroren bei niedriger Temperatur gehalten wird, umfasst. Der Lyophilisationsschritt kann unter Vakuum bei einem Druck von etwa 2 mm Hg bis etwa 14,8 mm Hg durchgeführt werden. Das Abkühlen kann bei einer Temperatur wie von etwa 0°C bis etwa –50°C oder von –6°C bis etwa –42°C durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F12 bezeichnet wird. Form F12 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 3,9°, 7,9°, 10,0°, 11,7°, und 12,9° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 29 abgebildet; und einer Kombination davon. Die Febuxostat-Form F12, wie in einigen der obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei 15,7°, 16,2°, 17,6°, 19,9°, und 22,8° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F12, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser. Die Kristallisation kann das Auflösen von Febuxostat in Dioxan bei etwa Raumtemperatur; und das Zugeben von Wasser, um die kristalline Form zu erhalten, umfassen. Das Verfahren kann weiterhin einen Halteschritt bei einer Temperatur, wie etwa Raumtemperatur, für eine Zeit von etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden, beispielsweise für etwa 2 Stunden, umfassen. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtration.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F13 bezeichnet wird. Form F13 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 2,9°, 5,8°, 9,8°, 15,2°, und 19,2° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 30 abgebildet; und Kombinationen davon. Die Febuxostat-Form F13, wie in den obigen Daten definiert, kann weiterhin durch zusätzliche XRPD-Peaks bei 16,8°, 17,5°, 19,9°, 20,4° und 22,8° ± 0,2° 2Θ gekennzeichnet sein.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F13, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus Chloroform. Die Kristallisation kann das Auflösen von Febuxostat in Chloroform, um ein Gemisch zu erhalten, das Ausfällen des Febuxostats; und das Isolieren des erhaltenen Niederschlags umfassen. Das Ausfällen kann durch die Zugabe von C₅-C₈-Kohlenwasserstoffen, wie n-Heptan oder n-Hexan, zu dem Reaktionsgemisch oder durch Erwärmen, Abkühlen und gegebenenfalls Halten des Gemisches durchgeführt werden. Das Erwärmen kann bei einer Temperatur, wie etwa Rückflusstemperatur für eine Zeit von etwa 1 min bis etwa 1 h, oder für etwa 20 min durchgeführt werden. Das Abkühlen kann bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 0°C oder bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Halten wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 40°C für einen Zeitraum, von etwa 1 min bis etwa 24 Stunden, beispielsweise für etwa 1,25 Stunden, durchgeführt. Die Isolierung des Niederschlags kann durch Filtrieren erfolgen.
Die vorliegende Erfindung umfasst kristallines Febuxostat, das als Form F14 bezeichnet wird. Form F14 kann durch Daten gekennzeichnet werden, die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 3,2°, 5,1°, 7,0°, 11,8°, und 25,5° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 31 abgebildet; und Kombinationen davon.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der Febuxostat-Form F14, umfassend das Auskristallisieren von Febuxostat aus einem Gemisch, umfassend Chloroform und einen C₅-C₈-Kohlenwasserstoff oder Wasser. Die Kristallisation kann das Auflösen von Febuxostat in Chloroform; und das Zugeben von einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus: Wasser und einem C₅-C₈-Kohlenwasserstoff, um die kristalline Form zu erhalten, umfassen. Geeignete C₅-C₈-Kohlenwasserstoffe umfassen beispielsweise n-Heptan und n-Hepan.
Das Verfahren kann weiterhin das Halten des Gemisches, z. B. bei Raumtemperatur für eine Zeit wie etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden oder etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden umfassen. Die erhaltene kristalline Form kann weiterhin isoliert werden, z. B. durch Filtrieren und Trocknen.
Die obigen kristallinen Formen von Febuxostat können bei der Herstellung von einer von einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, die eine oder Kombinationen der vorstehend beschriebenen Formen von Febuxostat und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin folgendes bereit: 1) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder Kombinationen der vorstehend beschriebenen Formen von Febuxostat und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten; 2) Die Verwendung von einer der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperkurikämie in Patienten mit Gicht und 3) Verfahren zur Behandlung von einem Patienten mit Gicht, umfassend das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge von einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen oder Kombinationen der vorstehend beschriebenen Formen von Febuxostat umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer festen oder flüssigen Form vorkommen. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in einer flüssigen Form vorliegt, werden die eine Form oder Kombination von den vorstehend beschriebenen Febuxostat-kristallinen Formen als Feststoff(e) in der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung zurückgehalten, z. B. als Suspension.
Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, erkennt der Fachmann beim Betrachten der Spezifikation weitere Ausführungsformen. Die Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele definiert, die ausführlich die Herstellung der Zusammensetzung und die Verfahren zur Verwendung der Erfindung beschreiben. Die Fachwelt erkennt, dass viele Modifikationen, sowohl an Materialien als auch an Verfahren, ausgeführt werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
Instrumenteller Teil
Röntgenpulverbeugung:
Die Röntgenpulverbeugung wurde auf einem Bruker Röntgenpulver-Diffraktometer Modell D8 Advance, ausgestattet mit einem Lynxeye-Detektor oder einem ARL-Pulverdiffraktometer Modell X'TRA-019, ausgestattet mit einem runden Standard-Aluminiumprobenhalter mit runder Null-Hintergrund-Quarzplatte durchgeführt. Die verwendeten Scanparameter waren wie folgt: Kupfer-Kα1-Strahlung (λ = 1,5418 Å), Bereich: 2–40 Grad zwei-Theta; Scan-Modus: kontinuierlicher Scan.
Die Peakpositionen wurden unter Verwendung von Siliciumpulver als interner Standard in einem Gemisch mit der gemessenen Probe bestimmt. Die Position des Silicium(111)-Peaks wurde so korrigiert, dass sie 28,45 Grad zwei-Theta betrug. Die Positionen der Peaks wurden jeweils korrigiert (an den in den Figuren dargestellten Diffraktogrammen wurden keine Korrekturen durchgeführt).
¹³C-NMR-Spektren:
¹³C-NMR bei 125 MHz, unter Verwendung von Bruker Avance II+ 500. SB-Sonde unter Verwendung von 4-mm-Rotoren.
Der magische Winkel wurde unter Verwendung von KBr eingestellt. Die Homogenizität des Magnetfelds wurde unter Verwendung von Adamantan überprüft. Optimierung der Parameter für die Kreuzpolarisation unter Verwendung von Glycin.
Spektrum-Referenz gemäß Glycin als externer Standard eingestellt (176,03 ppm für Tieffeld-Carboxylsignal).
Magischer Winkel-Rotationsgeschwindigkeit: 11 kHz
Puls-Programm: cp mit tppm 15 während Entkopplung
Verzögerungszeit: 5 s (außer Formen F7, F8 und F9 von Febuxostat, wobei die Verzögerungszeit 2 s betrug).
Kontaktdauer: 2 ms
Anzahl der Scans: 1024 (außer Formen F8 und F9 von Febuxostat, wobei die Anzahl der Scans 2048 betrug).
Der Begriff ”V” bezieht sich auf ml Lösungsmittel oder Antilösungsmittel pro g Ausgangsmaterial Febuxostat.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von Febuxostat Form F1
Febuxostat (1 g) wurde in einem 50-ml-Rundkolben vorgelegt, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Rückflusskühler. Methylisobutylketon (MIBK) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung eines Ölbads auf Rückfluss erhitzt, um eine klare gelbliche Lösung zu ergeben. Dann wurde das Erwärmen gestoppt, das Ölbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei RT abkühlen gelassen und bei RT für 1,5 Stunden gerührt. Während es Abkühlens bildete sich ein weißer Niederschlag. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und der abgetrennte Feststoff wurde mit MIBK (1 ml) gewaschen, um einen nassen weißen Feststoff (0,64 g) bereitzustellen. Ein Teil (0,44 g) wurde in vacuo bei 50°C während 22,5 h getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff (0,33 g) bereitzustellen.
Beispiel 2: Herstellung von Febuxostat Form F2
Febuxostat (1 g) wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 250-ml-Rundkolben vorgelegt. Methylethylketon (MEK) (35 ml, 35 V) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei RT gerührt, um eine klare gelbliche Lösung zu ergeben. n-Heptan (175 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei RT über 20 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (1,03 g) bereitzustellen, der dann in vacuo bei 40°C über 24 h getrocknet wurde, um einen weißen Feststoff (0,43 g) zu ergeben.
Beispiel 3: Herstellung von Febuxostat Form F2
Febuxostat (0,5 g) wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 250-ml-Rundkolben vorgelegt. Aceton (11,5 ml, 23 V) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei RT gerührt, um eine klare gelbliche Lösung zu ergeben. n-Heptan (126,5 ml, 253 V) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei RT über 16,25 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (0,31 g) bereitzustellen, der dann in vacuo bei 50°C über 22 h getrocknet wurde, um einen weißen Feststoff (0,23 g) bereitzustellen.
Beispiel 4: Herstellung von Febuxostat Form F2
Ein Gemisch von Febuxostat (0,5 g) und Aceton (12,5 ml, 25 V) wurde hergestellt, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Der Lösung wurde n-Hexan (75 ml, 150 V) zugesetzt, und es wurde eine weiße Suspension gebildet. Die Suspension wurde 3 h bei 25°C gerührt, wonach sie filtriert wurde. Der filtrierte Feststoff wurde durch XRD analysiert, und Form F2 wurde erhalten.
Beispiel 5: Herstellung von Febuxostat Form F2
Ein Gemisch von Febuxostat (0,5 g) und Aceton (12,5 ml, 25 V) wurde hergestellt, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Der Lösung wurde n-Hexan (75 ml, 150 V) zugesetzt, und es wurde eine weiße Suspension gebildet. Die Suspension wurde 3 h bei 25°C gerührt, wonach sie filtriert wurde. Der so erhaltene Filterkuchen wurde 16 h bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wurde durch XRD analysiert, und Form F2 wurde erhalten.
Beispiel 6: Herstellung von Febuxostat Form F2
Febuxostat, kristalline Form F3 (1,00 g), wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 50-ml-Rundkolben vorgelegt. DCM (15 ml, 15 V) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch (eine weiße Aufschlämmung) wurde bei RT 25 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (0,81 g) bereitzustellen. Ein Teil (0,15 g) des nassen Feststoffs wurde zur Polymorphismus-Analyse entnommen und als Febuxostat, Form F2, identifiziert, und der Rest wurde in vacuo bei 50°C über 18 h getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,50 g) zu ergeben.
Beispiel 7: Herstellung von Febuxostat Form F3
Ein Gemisch von Febuxostat (96 g) und EtOH (770 ml, 8 V) wurde auf 78°C erwärmt, um eine gelbe Lösung zu bilden. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt, und eine nicht ganz weiße Suspension wurde erhalten. Die Suspension wurde 1 h bei 5°C gerührt, wonach sie filtriert wurde. Der so erhaltene Filterkuchen wurde 16 h bei 40°C getrocknet.
Beispiel 8: Herstellung von Febuxostat Form F4
Febuxostat F3 (0,50 g) wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 50-ml-Rundkolben vorgelegt. Essigsäure (”AcOH”) (7,5 ml, 15 V) wurde zugesetzt, und das Gemisch (eine weiße Aufschlämmung) wurde bei RT über 25 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, um einen nassen weißen Feststoff zu ergeben (0,49 g). Der nasse Feststoff wurde durch XRD analysiert.
Beispiel 9: Herstellung von Febuxostat Form F4
Febuxostat (0,50 g) wurde in einem mit einem Magnetrührer und Rückflusskühler ausgestatteten 50-ml-Rundkolben vorgelegt. AcOH (10 ml, 20 V) wurde unter Rückflusserhitzen auf einem Ölbad zugesetzt, um eine klare gelbliche Lösung zu ergeben. Anschließend wurde das Erhitzen gestoppt, das Ölbad wurde entfernt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 3,5 h Rühren bei RT wurde ein nasser weißer Feststoff (0,51 g) durch Filtration gesammelt. Der nasse Feststoff wurde durch XRD analysiert.
Beispiel 10: Herstellung von Febuxostat Form F5
Febuxostat (0,50 g) wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 100-ml-Rundkolben vorgelegt. Dimethylacetamid (”DMA”) (0,5 ml, 1 V) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei RT gerührt, um eine klare gelbliche Lösung zu ergeben. n-Heptan (10 ml, 20 V) wurde zugesetzt, und das resultierende klare Gemisch wurde über 43 Stunden bei RT gerührt. Während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um einen nassen Feststoff bereitzustellen. Der nasse Feststoff wurde durch XRD analysiert.
Beispiel 11: Herstellung von Febuxostat Form F6
Ein Gemisch von Febuxostat (0,5 g) und Chlorform (4,5 ml, 9 V) wurde auf 61°C (Rückfluss) erhitzt, um eine klare gelbe Lösung zu ergeben. Anschließend wurde die Lösung auf 25°C abgekühlt, und es wurde eine weiße Suspension erhalten. Sodann wurde die Suspension 1 h bei auf 25°C gerührt, wonach sie filtriert wurde. Der abfiltrierte Feststoff wurde durch XRD analysiert.
Beispiel 12: Herstellung von Febuxostat Form F7
Febuxostat (0,50 g) wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 100-ml-Rundkolben vorgelegt. Dimethylformamid (”DMF”) (1 ml, 2 V) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei RT gerührt, um eine klare gelbliche Lösung zu ergeben. n-Heptan (20 ml, 40 V) wurde zugesetzt, und das resultierende klare Gemisch wurde über 43,5 Stunden bei RT gerührt. Während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um einen nassen Feststoff bereitzustellen. Der nasse Feststoff wurde durch XRD analysiert.
Beispiel 13: Herstellung von Febuxostat Form F8
Febuxostat, Form F3 (0,50 g), wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 20-ml-Röhrchen vorgelegt. Methylbenzoat (5 ml, 10 V) wurde zugesetzt, und das Gemisch (eine weiße Aufschlämmung) wurde bei RT über 25 h gerührt. Während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um einen nassen Feststoff (1,35 g) bereitzustellen. Der Feststoff wurde in vacuo bei 50°C über 17 h getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,34 g) zu ergeben.
Beispiel 14: Herstellung von Febuxostat Form F9
Febuxostat, Form F3 (0,50 g), wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 20-ml-Röhrchen vorgelegt. Dimethylsulfoxid (”DMSO”) (2,5 ml, 5 V) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei RT über 46 h gerührt. Während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um einen nassen Feststoff (0,27 g) bereitzustellen. Der nasse Feststoff wurde durch XRD analysiert.
Beispiel 15: Herstellung von Febuxostat Form F10
Febuxostat (20,00 g), wurde in einem mit einem Magnetrührer und Rückflusskühler ausgestatteten 1-l-Rundkoben vorgelegt. MIBK (200 ml, 10 V) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad 5 min unter Rückfluss erhitzt und bei Rückfluss für 5 min gerührt, um ein Lösung zu bilden. Der klaren gelblichen Lösung wurde während 10 min portionsweise n-Heptan (300 ml, 15 V) zugesetzt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Anschließend wurde das Erwärmen gestoppt, und das Gemisch wurde abkühlen gelassen und bei RT 1,5 h rühren gelassen. Es bildete sich ein nasser weißer Feststoff. Er wurde durch Filtration gesammelt (32,36 g). Die Probe wurde in vacuo bei 50°C über 24 h getrocknet, um einen weißen Feststoff (17,07 g) zu ergeben.
Beispiel 16: Herstellung von Febuxostat Form F10
Febuxostat (5,00 g), wurde in einem mit einem Magnetrührer und Rückflusskühler ausgestatteten 500-ml-Rundkoben vorgelegt. MIBK (50 ml, 10 V) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad zum Rückfluss erhitzt und 5 min unter Rückfluss gerührt. Der resultierenden klaren gelblichen Lösung wurde während 10 min portionsweise n-Hexan (150 ml, 30 V) zugesetzt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Anschließend wurde das Erwärmen gestoppt, und das Gemisch wurde abkühlen gelassen und bei RT 1 h rühren gelassen. Es bildete sich ein nasser weißer Feststoff. Er wurde durch Filtration gesammelt (5,04 g). Die Probe wurde in vacuo bei 50°C über 23,5 h getrocknet, um einen weißen Feststoff (4,15 g) zu ergeben.
Beispiel 17: Herstellung von Febuxostat Form F11
Febuxostat (5,00 g), wurde in tert.-Butanol (500 ml) bei 35–40°C gelöst. Die klare farblose Lösung wurde bei –42–(–6°C) unter Vakuum von 2–14,8 mmHg 24 h lyophilisiert. Es wurde eine voluminöser weißer Feststoff gesammelt (5,5 g).
Beispiel 18: Herstellung von Febuxostat Form F12
Febuxostat (1,00 g), wurde in Dioxan (8 ml, 8 V) wurde in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 100-ml-Rundkoben gelöst. Der klaren Lösung wurde Leitungswasser (8 ml, 8 V) zugesetzt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei RT über 2 h gerührt. Während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um einen nassen Feststoff (2,43 g) bereitzustellen.
Beispiel 19: Herstellung von Febuxostat Form F13
Febuxostat (5,00 g), wurde in CHCl₃ (250 ml, 50 V) bei etwa 25°C in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 1-l-Rundkoben gelöst. n-Hexan (250 ml, 50 V) wurde zugesetzt, um einen weißen Niederschlag zu bilden. Das erhaltene Gemisch wurde während weiterer 2,5 h bei etwa 25°C gerührt und filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (7,15 g) zu ergeben.
Beispiel 20: Herstellung von Febuxostat Form F13
Ein Gemisch von Febuxostat (5,00 g) und CHCl₃ (55 ml, 11 V) wurde in einem Ölbad in einem mit einem Magnetrührer und Rückflusskühler ausgestatteten 250-ml-Rundkoben unter Rückfluss erhitzt. Nach 20 min Rühren unter Rückfluss wurde das Erwärmen gestoppt, das Ölbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde abkühlen gelassen und bei RT über 1,25 h rühren gelassen. Während des Abkühlens bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (4,70 g) zu ergeben.
Beispiel 21: Herstellung von Febuxostat Form F14
Febuxostat (1,00 g) wurde in CHCl₃ (50 ml, 50 V) in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 500-ml-Rundkoben gelöst. Der klaren gelblichen Lösung wurde n-Heptan (50 ml, 50 V) zugesetzt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei RT über 2,5 h gerührt und dann filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (0,65 g) bereitzustellen. Der Feststoff wurde bei 50°C über 23 h in vacuo getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,24 g) zu ergeben.
Beispiel 22: Herstellung von Febuxostat Form F14
Febuxostat (1,00 g) wurde in CHCl₃ (50 ml, 50 V) in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 500-ml-Rundkoben gelöst. Der klaren gelblichen Lösung wurde n-Hexan (50 ml, 50 V) zugesetzt, um die gelbliche Lösung zu klären, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei RT 2,5 h gerührt und dann filtriert, um einen nassen weißen Feststoff (1,28 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde bei 50°C über 23 h in vacuo getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,55 g) zu ergeben.
Beispiel 23: Herstellung von Febuxostat Form F14
Febuxostat (1,00 g) wurde in CHCl₃ (50 ml, 50 V) in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 1-l-Rundkoben gelöst. Der klaren gelblichen Lösung wurde Leitungswasser (50 ml, 50 V) zugesetzt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei RT über 2,5 h gerührt und dann filtriert, um 0,72 g nassen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde bei 50°C über 23 h in vacuo getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,15 g) zu ergeben.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 1992/109279 [0004]
WO 1999/065885 [0004, 0052]
WO 2003/082279 [0004]
WO 2008/067773 [0004]
CN 100546985 [0004]
CN 101139325 [0004]
CN 101085761 [0004]
CN 101412700 [0004]
CN 101386605 [0004]
CN 101648926 [0004]
CN 101671314 [0004]
CN 101684107 [0004]
WO 1992/09279 [0051]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Heterocycles, 47, 2, 857–864 [0004]

Claims

Kristalline Form F10 von Febuxostat, gekennzeichnet durch Daten, die die ausgewählt sind aus: einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3° und 20,0° ± 0,2° 2Θ; einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster im Wesentlichen wie in 8 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112,7, 125,7, 132,4 und 168,3 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,7, 24,7, 31,4 und 67,3 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 9 oder 10 abgebildet; und Kombinationen davon.
Kristalline Form von Febuxostat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3°, und 20,0° ± 0,2° 2Θ.
Kristallines Febuxostat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, weiterhin gekennzeichnet durch Röntgen-Pulverbeugungspeaks bei 3,3°, 16,3°, 16,9°, 24,5°, und 25,8° ± 0,2° 2Θ.
Kristalline Form F1 von Febuxostat, gekennzeichnet durch Daten, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,8° und 17,4° ± 0,2° 2Θ; einem XRPD-Muster im Wesentlichen wie in 1 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 123,8, 163,1 und 168,5 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 23,4, 62,7 und 68,1 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 2 oder 3 abgebildet; und Kombinationen davon.
Kristalline Form von Febuxostat nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,8° und 17,4° ± 0,2° 2Θ.
Kristallines Febuxostat nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei die kristalline Form im Wesentlichen frei ist von Form G.
Kristallines Febuxostat nach einem der Ansprüche 4–6, wobei die kristalline Form im Wesentlichen frei ist von allen anderen polymorphen Formen von Febuxostat.
Kristallines Febuxostat nach einem der Ansprüche 4–7, weiterhin gekennzeichnet durch zusätzliche Röntgen-Pulverbeugungspeaks bei: 4,7°, 9,4°, 14,2°, 16,2°, und 25,8° ± 0,2° 2Θ.
Kristalline Form F2 von Febuxostat, gekennzeichnet durch Daten, die ausgewählt sind aus: einem Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8° und 12,5° ± 0,2° 28; einem XRPD-Muster im Wesentlichen wie in 4 oder in 5 abgebildet; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 112,3, 163,9 und 168,8 ± 0,2 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsdifferenzen zwischen dem Signal, das die geringste chemische Verschiebung aufweist, und einem anderen in dem chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von 11,5, 63,1 und 68,0 ± 0,1 ppm; einem Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen wie in den 6 oder 7 abgebildet; und Kombinationen davon.
Kristalline Form von Febuxostat nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit Peaks bei 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8° und 12,5° ± 0,2° 2Θ.
Kristallines Febuxostat nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, weiterhin gekennzeichnet durch zusätzliche Röntgen-Pulverbeugungspeaks bei: 13,1°, 14,7°, 17,5°, 24,4°, und 25,2° ± 0,2° 2Θ.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das Febuxostat, kristalline Form, nach einem der vorhergehenden Ansprüche und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Kristalline Form von Febuxostat nach einem der Ansprüche 1–11 zur Verwendung als eine pharmazeutische Formulierung.
Pharmazeutische Formulierung, die durch ein Verfahren erhältlich ist, umfassend das Kombinieren der Febuxostat-kristallinen Form nach einem der Ansprüche 1–11 mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Kristalline Form von Febuxostat nach einem der Ansprüche 1–11 zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperkurikämie in Patienten mit Gicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von einem Patienten mit Gicht.
Verwendung der kristallinen Form nach einem der Ansprüche 1–11 oder die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 bei der Herstellung von einem Medikament zur Behandlung von Patienten mit Gicht.