CN100546985C - 非布他特微晶及其组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种天然具有细微粒度，具有良好的溶出度的非布他特微晶及其组合物。该微晶采用溶剂结晶方法制备，只需无毒的乙酸乙酯一种溶剂即可。制得的产品更加安全，制备方法对环境更加友好。该微晶由于本身具备的粒度使其在水体系中具有良好的溶出度，在制备药物固体制剂以及混悬剂过程中不需要微粉化加工或其他额外的处理，使得常规制造工艺即可制得溶出度良好的制剂。

Description

非布他特微晶及其组合物

技术领域

本发明涉及非布他特(febuxotat)的特定的一种多晶型的药用组合物，更具体地是指非布他特的一种结晶型，该结晶型天然具有细微粒度，适合与常规药用辅料组成组合物，用于制造具有优良溶出度的口服固体制剂。

背景技术

非布他特的化学结构为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于痛风的治疗。

由于非布他特在水里的溶解度小，含有该活性成分的口服固体制剂存在溶出度差的问题。而活性成分的粒度和多晶型是影响固体制剂溶出度的重要因素。正如文献1[中国发明专利公开号CN 1275126A]所公开的，非布他特具有多晶型。再如文献2[中国发明专利公开号CN 1642546A]进一步说明非布他特的不同结晶型在制备成固体制剂比如片剂时，晶型和粒度显著影响制剂的溶出度。该发明指出，需要特选其中一种从甲醇中结晶出来的晶型A，进行微粉化加工之后才能制备成良好溶出度的固体制剂。或者如文献3[中国发明专利公开号CN 1785182A]采取固体分散技术，以聚乙烯吡咯烷酮为载体制备非布他特的玻璃态固溶体，用于制造固体制剂，以获得合适的溶出度。

本发明揭示一种天然具有细微粒度的非布他特新晶形，用作制造口服固体制剂时不需要微粉化加工，也不需要制备成玻璃态固溶体，而是直接加入辅料按常规工艺即可制得溶出度媲美文献2所定义的微粉化A晶的溶出度。因此该微晶与药用辅料组成的组合物在药剂制造上具有显著的易于加工的优点。

发明内容

本发明目的是提供一种天然具有细微粒度，具有良好的溶出度的非布他特结晶，称作非布他特微晶。该微晶在制备药物固体制剂以及混悬剂过程中不需要微粉化加工或其他额外的处理，使得常规制造工艺即可制得溶出度良好的制剂。本发明还提供由上述非布他特微晶与常规药用辅料组成的组合物。

本发明的结晶采用溶剂结晶方法制备，不需要用有毒化合物如甲醇作溶剂，只需要无毒的乙酸乙酯一种溶剂即可。制得的产品更加安全，同时制备方法对环境更加友好。

本发明的结晶，通过使用Cu-Kα辐射测定的粉末X射线衍射图谱，用反射角2θ来表示时，在约为5.78°、7.94°、11.60°、12.72°、20.50°、25.88°处具有特征峰。合理地可以表征为：本发明的结晶，通过使用Cu-Kα辐射测定的粉末X射线衍射图谱，用反射角2θ来表示时，在5.8°±0.1°、7.9°±0.1°、11.6°±0.1°、12.7°±0.1°、20.5°±0.1°、25.9°±0.1°和/或者其中的任一个或它们的组合的粉末XRD光谱处具有特征峰。

本发明的结晶具有基本上如附图2所示的傅利叶变换的红外分光光度法测定吸收光谱。测定时采用KBr压片。

本发明结晶用激光衍射法测定粒度分布，各统计粒径具有以下特征：平均径小于20μm，D₉₀小于40μm。

本发明结晶的热分析特征，在差示扫描量热测定时可由特征为在201℃附近和210℃附近的两个吸热转变峰进行表征，如附图3中差示扫描量热测定的热涵-温度变化曲线所示，201.4℃和210.3℃的两个吸热峰。附图3中重量-温度变化曲线是在进行热重分析时测定的，显示没有结晶溶剂存在。

本发明结晶的制备方法：任何晶型或非晶型的非布他特，用乙酸乙酯为溶剂，加热使溶解，自然冷却至室温，或急速降低溶液的温度至室温或更低的温度比如0℃，即析出结晶，过滤，干燥，即得本发明揭示的结晶型。本发明结晶的制备方法特征在于使用乙酸乙酯为溶剂。

本发明结晶添加常规的固体制剂所需的药用辅料，制备成片剂、丸剂、散剂、胶囊或干混悬剂，单元制剂中含本发明结晶的量为40mg、80mg或120mg。以本发明结晶在单位制剂中的重量百分比计，为1～50％，更具体的为10～30％。辅料可以是填充剂乳糖、甘露醇、淀粉等，崩解剂低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉等，黏合剂聚维酮、羟丙基甲基纤维素，制备成水溶液使用，也可以是水；润滑剂是硬脂酸镁。

因为该微晶本身具备的粒度使其在水体系中具有良好的溶出度。

附图说明

图1、实施例1制备的结晶的粉末X射线衍射图谱。

图2、实施例1制备的结晶的傅利叶变换的红外IR图谱。

图3、实施例1制备的结晶的热重分析和差示扫描量热测定图。

图4、实施例1制备的结晶用激光衍射法测定的粒度分布曲线。

图5、实施例2制备的结晶用激光衍射法测定的粒度分布曲线。

具体实施方式

本发明的实例仅对本发明进行说明，并不对本发明进行限制。

实施例1：

将非布他特粗品100g、乙酸乙酯1400ml加入3L圆底烧瓶中，升温至回流，搅拌至全溶后，趁热过滤，滤液放置自然冷却至室温，析晶，过滤，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤，于80℃真空干燥4小时，得固体82.6g，mp198.7～201.4℃(差示热分析测定，见图3)。

粉末X射线衍射分析：图谱见图1；在5.78°、7.94°、11.60°、12.72°、20.50°、25.88°处具有特征峰。

IR分析：傅利叶变换的红外IR图谱见图2。

粒度分析：粒度分布图见图4；统计粒径D₁₀ 2.779μm，D₅₀ 11.24μm，D₉₀ 38.14μm，平均径16.73μm。

实施例2：

将非布他特粗品100g、乙酸乙酯2000ml加入5L圆底烧瓶中，升温至回流，搅拌至全溶后，趁热过滤，滤液放置于0℃的冰水浴中冷却，析晶，过滤，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤，于80℃真空干燥4小时，得固体88.4g。

粒度分析：采用激光衍射法测定粒度分布图见图5；统计粒径D₁₀1.160μm，D₅₀ 10.36μm，D₉₀ 36.03μm，平均径15.07μm。

实施例3：

胶囊剂制备。

实施例1制备的微晶        40g

药用乳糖                 90g

预胶化淀粉               30g

羧甲淀粉钠               12g

硬脂酸镁                 1g

                                                  

共制成                   1000粒

制备工艺：将处方中硬脂酸镁以外的组分混合均匀，用适量含3％(w/w)聚维酮K29/31的水溶液为粘合剂，制成软材，挤压同过14目筛成湿颗粒，置80℃通风干燥2小时，干颗粒通过14目筛整粒，加入剩余的硬脂酸镁，混合均匀，填充于2号明胶胶囊，即得。

实施例4：

片剂的制备。

实施例2制备的微晶              40g

药用乳糖                       160g

微晶纤维素PH101                45g

低取代羟丙甲纤维素             15g

羧甲淀粉钠                     15g

硬脂酸镁                       2g

                                                      

共制成          500片

制备工艺：取羧甲淀粉钠和硬脂酸镁以外的组分混合均匀，用水为粘合剂制成软材，即压通过14目筛成湿颗粒，置80℃通风干燥2小时，制得干颗粒后，加入羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。用片剂四用仪测得硬度5-7kg。

实施例5：

溶出度的测定：分别取实施例3和4制成的胶囊剂和片各6粒或6片，照溶出度测定法[中国药典2005年版二部附录X C(第二法)]分别测定。以pH5.5 McIlvaine缓冲溶液1000ml为溶剂(取0.1M柠檬酸溶液435.5ml与0.2M磷酸氢二钠溶液564.5ml混合即得)，转速为50rpm，依法操作。分别于5、10、15、30、45、60min取样，采用紫外分光光度法在317nm测定，结果见下表：

片和胶囊剂平均溶出量(％)(N＝6)

结果显示，经15分钟片和胶囊剂的溶出率达到80％，经45分钟接近全部溶出。

Claims (6)

1、一种通过使用Cu-Ka辐射的以反射角2θ表示，在5.8°±0.1°、7.9°±0.1°、11.6°±0.1°、12.7°±0.1°、20.5°±0.1°、25.9°±0.1°的粉末XRD光谱处吸收特征作为表征，采用激光衍射法测定统计粒径D₉₀＜40微米，平均径＜20微米表征的非布他特微晶。

2、根据权利要求1所述的非布他特微晶，其特征在于所述的非布他特微晶是以乙酸乙酯为溶剂进行重结晶操作获得的。

3、一种由权利要求1所述的非布他特微晶与常规药用辅料组成的非布他特微晶的组合物。

4、根据权利要求3所述的非布他特微晶的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服固体制剂、片剂和胶囊剂。

5、根据权利要求3所述的非布他特微晶的组合物，其特征在于非布他特微晶的配方用量按重量比为10～30％。

6、根据权利要求3所述的非布他特微晶的组合物，其特征在于非布他特微晶的配方的单元制剂中含非布他特微晶的量为40mg、80mg或120mg。

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