CN101671315A - 非布索坦的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了非布索坦的新晶型及其制备方法，所述晶型的制备方法采用四氢呋喃作为溶剂，该晶型静电小，具有良好的溶出度，在制备药物制剂过程中不需要微粉化或制成固体分散体等其他处理方式，按照常规制剂工艺即可得到溶出度好的制剂。

Description

非布索坦的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及非布索坦的新晶型K及其制备方法，该晶型静电小，具有良好的溶出度，适合与常规药用辅料制备具有优良溶出度的固体制剂。

背景技术

非布索坦(Febuxostat)化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，为新型的非嘌呤类XOR抑制剂，其对XOR具有高度选择性，并对氧化型和还原型的XOR均具有显著的抑制作用，临床上用于治疗尿酸过高症。

非布索坦有多种晶型，中国专利CN1275126记载了由日本帝人公司发明的A、B、C、D、G晶型和无定形及其制备方法，其中A、C、G晶型相对稳定，从工业优越性考虑优选A晶型；中国专利CN101139325A记载了由上海医药工业研究院发明的I、II晶型及其制备方法，其中I晶型吸湿性低，相对稳定；CN1970547A记载了由重庆医药工业研究院发明的H、I、J晶型及其制备方法，认为三种新晶型均稳定，适合制剂工艺过程；CN101085761A记载了由上海华拓医药科技发展股份有限公司发明的非布索坦微晶及其组合物，该专利是基于之前文献报道的所有晶型制成药物制剂后溶出度不理想而开发的新晶型，溶出度较其他晶型有明显提高。

本发明人在研究非布索坦的晶型过程中，发现虽然CN101085761A中提到的微晶溶出度理想，但该晶型静电较大，在制剂过程中需要辅料较多，操作极其繁琐，且溶媒量较大，环保压力大，不利于工业化生产。本发明人意外发现非布索坦存在另外一种新晶型，该晶型吸湿性小，稳定性好，无需特殊制剂工艺过程制备的制剂溶出即略优于非布索坦微晶，同时与微晶相比，该晶型结晶粉末静电小，操作简单，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好，静电小，具有良好溶出度的非布索坦新晶型，即K晶型。本发明还提供制备K晶型的方法及其药用组合物。

本发明的非布索坦K晶型的特征：该晶体的粉末X-射线衍射图2θ有以下吸收峰4.82±0.2，6.64±0.2，6.88±0.2，7.22±0.2，11.74±0.2，12.82±0.2，13.28±0.2，16.00±0.2，16.50±0.2，17.50±0.2，20.98±0.2，22.02±0.2，23.00±0.2，23.82±0.2，24.70±0.2，25.18±0.2，25.84±0.2，26.68±0.2，见图1。该晶体红外光谱图在1692.5cm^-1、825.5cm^-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。

本发明的K晶型是将非布索坦与四氢呋喃加热溶解后，浓缩结晶得到。四氢呋喃的用量为非布索坦的2～10倍，优选4倍；加热所需温度约为20～70℃，优选40℃。

本发明还涉及非布索坦K晶型的药物组合物，该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片的形式存在，非布索坦晶型K与适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂(也可加适合的矫味剂)经混合，制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装等制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等经适宜工艺而制成口服液。使用非布索坦K晶型制成各种口服制剂因原料的溶出性能好而吸收完全。

本发明从技术角度来看，有明显的优点：一、该晶型吸湿性小，稳定性好；二、用该晶型，无需特殊制剂工艺过程制备的制剂溶出即略优于非布索坦微晶，优于其它晶型；三、与微晶相比，该晶型结晶粉末静电小，操作简单，制成制剂时，无需添加大量稀释剂；四、该晶型制备时，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。

以下通过对比实验说明本发明的有益效果：

晶体I、II、A、B、C、D、G、H、I、J、K

I：乙酸乙酯作溶剂制得

II：氢氧化钠和乙醇作溶剂制得

A：相对的稳定晶型(亚稳态)

B：由水合物G通过减压干燥制得

C：通过溶剂介质的多晶型转换制备得到

D：甲醇化物，其在低温减压条件下，从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂中经重结晶得到

G：水合物

H、I、J：由R₁CN(乙腈或丙腈或它们的混合物)加热溶解后减压过滤得到

K：由四氢呋喃浓缩结晶制得

以上晶体I、II、A、B、C、D、G、H、I、J均为现有技术。

1、非布索坦不同晶型的吸湿性测定及对比性实验

在湿度75％和92.5％条件下放置24小时，各晶型吸湿性：

表1：

结论：晶型I在高湿条件下比较稳定，晶型II、D略有吸湿性，晶型A吸湿性最强，晶型C在75％相对湿度、25℃条件下能长期支持，且在化学上稳定。晶型K吸湿性小。

2、非布索坦不同晶型的稳定性对比实验

储存条件1：40摄氏度/相对密度75％条件下，在密封状态储存3和6个月

储存条件2：40摄氏度/相对密度75％条件下，在非密封状态储存1和3个月比较结果如下表：

表2：

分别取H、I、J、K晶体，每种晶体各分取适量置于编号H₁、I₁、J₁、K₁；H₂、I₂、J₂、K₂；H₃、I₃、J₃、K₃的平皿中分置下述条件下(储存条件1：4500lx±500lx光照，储存条件2：60℃高温，储存条件3：相对湿度92.5％高湿)进行的稳定性试验。测定结果如下表所示。

表3强光照射稳定性考察(4500lx±500lx)

表4高温实验稳定性考察(60±2℃)

表5高湿实验稳定性考察(RH90±5％)

结论：经红外光谱和X射线粉末衍射分析证实，晶型H、I、J、K的红外光谱和X射线粉末衍射均未发生变化，证明其仍保持原来晶型。与试验开始前相比，在整个试验期间每种多晶型中的杂质总量没有改变，证明这几种晶型是相当稳定的，适合于药剂的制造和长期的贮存。

3、非布索坦不同晶型过筛难易对比试验

结果见下表：

表6：

溶媒	过120筛的难易
		I	非常困难，静电大
II	非常困难，静电大
		A	比较困难
B	比较困难
		C	比较困难
D	比较困难
		K	很容易，不带静电

结论：晶型K过筛容易，便于制剂的工业化生产。

4、非布索坦在不同溶媒中的溶解度对比试验

结果如下表：

表7：

溶媒	与溶媒的质量体积比	溶解度
			R1CN	1∶30～50	最低
乙酸乙酯	1∶20～40	较低
			甲醇和水的混合液	1∶5～20	较高
四氢呋喃	1∶2～10	最高

结论：由图中数据可以看出，溶媒四氢呋喃的使用量最少，则合成K晶型最经济，成本较低。

附图说明

图1、本发明实施例1非布索坦晶型K的粉末X-射线衍射图；

图2、本发明实施例1非布索坦晶型K的红外光谱图；

具体实施方式

以下通过非布索坦K晶型的制备以及药物组合物的实施例来详细描述本发明的不同实施方案，这些实施例仅作为说明而不对本发明产生任何约束。

实施例1：

将非布索坦粗品5g、四氢呋喃40ml加入三颈瓶中，升温至40℃，搅拌全溶，过滤，滤液浓缩至有晶体析出，放冷析晶，过滤，于60℃真空干燥，得晶型K样品4.1g。

实施例2：

片剂的制备

实施例1制备的新晶型     40g

微晶纤维素              40g

淀粉                    30g

交联聚维酮              10g

硬脂酸镁                1g

                        制成1000片

制备工艺：称取硬脂酸镁以外组分混合均匀，用水为粘合剂制软材，16目筛制粒，80℃干燥约2小时，加硬脂酸镁整粒混合均匀，压片即得。

实施例3：

胶囊剂的制备

实施例1制备的新晶型    40g

低取代羟丙甲纤维素     40g

乳糖                   20g

羧甲淀粉钠             10g

硬脂酸镁               1g

                       制成1000粒

制备工艺：称取硬脂酸镁以外组分混合均匀，用水为粘合剂制软材，16目筛制粒，80℃干燥约2小时，加硬脂酸镁整粒混合均匀，填充于4号胶囊，即可。

实施例4：

非布索坦晶型K包衣片

片芯处方：

原料名称              用量

                                               

非布索坦晶型K         40.0g

低取代羟丙基纤维素    30.0g

羧甲基淀粉钠          10.0g

乳糖                  35.0g

硬脂酸镁              1.0g

30％乙醇         适量

                                                   

                 制成1000片

包衣液处方：

原料名称         用量

                                                  

欧巴代           8.0g

80％乙醇         100ml

                                                  

片芯制备工艺：

将非布索坦晶型K、硬脂酸镁分别过120目筛，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的非布索坦晶型K、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

包衣工艺：

配制80％的乙醇溶液，置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡，将处方量的包衣材料欧巴代缓缓加入80％乙醇溶液中，搅拌45min即可；将片芯置包衣锅中，调整转速至每分钟30转，鼓热风，使温度维持在50℃左右，喷入包衣液，至片重增加约3％后，停止加热，自由滚动约30分钟，至片芯冷却，即可。

实施例5：非布索坦晶型K包衣片

片芯处方：

原料名称            用量

                                                 

非布索坦晶型K       80.0g

微晶纤维素          30.0g

磷酸氢钙            30.0g

预胶化淀粉          16.0g

硬脂酸镁            1.0g

30％乙醇            适量

                                                  

                    制成1000片

包衣液处方：

原料名称            用量

                                                   

欧巴代              8.0g

80％乙醇            100ml

                                                    

片芯制备工艺：

将非布索坦晶型K、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；称取处方配比量的非布索坦晶型K、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，26目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，26目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

包衣工艺：

配制80％的乙醇溶液，置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡，将处方量的包衣材料欧巴代缓缓加入80％乙醇溶液中，搅拌45min即可；将片芯置包衣锅中，调整转速至每分钟30转，鼓热风，使温度维持在50℃左右，喷入包衣液，至片重增加约3％后，停止加热，自由滚动约30分钟，至片芯冷却，即可。

实施例6：

非布索坦晶型K普通片

原料名称            用量

                                           

非布索坦晶型K       120.0g

微晶纤维素          30.0g

羧甲基淀粉钠        10.0g

乳糖                35.0g

硬脂酸镁            1.0g

30％乙醇            适量

                                                 

                    制成1000片

制备工艺：

非布索坦晶型K、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的非布索坦晶型K、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法过80目筛混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例7：

非布索坦晶型K胶囊

原料名称            用量

                                               

                                                       非布索坦晶型K         40.0g

低取代羟丙基纤维素    30.0g

羧甲基淀粉钠          10.0g

乳糖                  35.0g

硬脂酸镁              1.0g

30％乙醇              约85ml

                                                       

                      制成1000粒

制备工艺：

将非布索坦晶型K、硬脂酸镁分别过120目筛，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖分别过80目筛，备用；称取处方配比量的非布索坦晶型K、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖，按等量递增法混匀，以30％乙醇为润湿剂将上述混合细粉制软材，过30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊即可。

实施例8：

非布索坦晶型K胶囊

                                                      

原料名称            用量

                                                        

非布索坦晶型K       80.0g

微晶纤维素          30.0g

磷酸氢钙            30.0g

预胶化淀粉          16.0g

硬脂酸镁            1.0g

30％乙醇            约62ml

                                                     

                    制成1000粒

制备工艺：

将非布索坦晶型K、硬脂酸镁分别过120目筛，微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉分别过100目筛，备用；称取处方配比量的非布索坦晶型K、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉，按等量递增法混匀，用30％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊即可。

实施例9：

非布索坦晶型K颗粒剂

原料名称                用量

                                             

非布索坦晶型K           80.0g

微晶纤维素              100.0g

蔗糖细粉                700.0g

羧甲基淀粉钠            120.0g

乳糖                    100.0g

阿斯巴甜                60.0g

橘子香精                15.0g

十二烷基硫酸钠          5.0g

3％聚维酮的30％乙醇液   适量

                                                  

                        制成1000包

制备工艺：

将非布索坦晶型K、微晶纤维素、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜分别过100目筛，橘子香精、十二烷基硫酸钠分别过80目筛，备用；称取处方配比量的非布索坦晶型K、微晶纤维素、蔗糖细粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜按等量递增法混匀，用3％聚维酮的30％乙醇液制软材，20目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，18目筛整粒，然后加入处方量的橘子香精、十二烷基硫酸钠，混匀，装袋封口即得。

实施例10：

非布索坦晶型K口服液

原料名称晶型K          用量

                                               

非布索坦               80.0g

阿斯巴甜               20.0g

橘子香精               2.0g

枸橼酸钠               50.0g

注射用水               加至5000ml

                                                 

                       制成1000瓶

制备工艺：

将阿斯巴甜、橘子香精、枸橼酸钠溶于现制新鲜注射用水中，过滤，常温下加入处方量的非布索坦晶型K，溶解，过滤，灌装。

实施例11：

非布索坦晶型K糖浆剂

原料名称            用量

                                             

非布索坦晶型K       80.0g

蔗糖                700.0g

阿斯巴甜            20.0g

橘子香精            2.0g

枸橼酸钠            50.0g

注射用水            加至1000ml

                                                

制备工艺：

将蔗糖加入900ml注射用水中，加热煮沸，溶解，趁热过滤，冷却至室温，备用；将处方量的非布索坦晶型K、阿斯巴甜、橘子香精、枸橼酸钠溶于60ml注射用水，过滤，加入上述糖浆液中，加注射用水至全量，混匀，灌装即得。

实施例12：

溶出度的测定：分别取实施例2和3制成的片剂和胶囊剂各6片或6粒，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)分别测定，以pH5.5缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在315nm的波长处分别测定吸光度，计算溶出量。

具体数据见下表1。

片剂和胶囊剂平均溶出量(％)(N＝6)

经过溶出度试验的比较，非布索坦晶型K明显好于晶型A，基本等同于非布索坦微晶，而且本发明的晶型K静电小，制剂过程中易于操作。

Claims (10)

1、一种非布索坦的K晶型，其特征在于，该晶体的粉末X-射线衍射图2θ有以下吸收峰4.82±0.2，6.64±0.2，6.88±0.2，7.22±0.2，11.74±0.2，12.82±0.2，13.28±0.2，16.00±0.2，16.50±0.2，17.50±0.2，20.98±0.2，22.02±0.2，23.00±0.2，23.82±0.2，24.70±0.2，25.18±0.2，25.84±0.2，26.68±0.2。

2、如权利要求1所述的晶型，其特征在于，红外光谱图在1692.5cm^-1、825.5cm^-1处有特征吸收峰。

3、权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于，通过将非布索坦溶解、浓缩并结晶的方法得到产品，其特征在于，所述溶解使用四氢呋喃作溶剂。

4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将非布索坦加热搅拌溶于四氢呋喃中，浓缩至小体积，低温放置析晶，过滤干燥得到产品。

5、含有权利要求1的晶型的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有治疗有效量的非布索坦K晶型。

6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有药物可接受的载体。

7、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其中非布索坦的量为0.1mg至400mg。

8、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中非布索坦的量为10mg至200mg。

9、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，单位制剂中含非布索坦的量为40mg、80mg或120mg。

10、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片或控释片形式存在。

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