CN106397352A - 一种非布司他g晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种非布司他G晶型的制备方法，所述的方法具体为：将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至‑5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。本发明方法相对于现有技术，具备溶剂倍率低、溶剂易于回收、结晶收率高、制备方法简单、重现性好等特点，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种非布司他晶型G的制备方法。
背景技术
非布司他(Febuxostat)，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，其化学结构式为：
非布司他于2004年4月在欧盟被EMEA批准上市销售，于2009年2月在美国被FDA批准上市销售，用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。日本帝人公司的专利US6225474指出非布司他有多种晶型，该专利记载了本化合物的晶型A、B、C、D、G和无定型化合物及其制备方法；中国CN 1970547B介绍了H、I、J三种晶型及其制备方法；欧洲专利EP 2399911介绍了Form I、II、叔戊醇溶剂化物三种晶型及其制备方法。
近年来更多的非布司他晶型被介绍，但原研日本帝人公司上市的晶型为G晶型，通过专利和文献分析可以发现，G晶型的稳定性好，多种其他晶型在贮存、放置过程中均有逐渐转变为G晶型的趋势，例如US6225474指出D晶型在空气中干燥会转变G晶型，B晶型吸水后转变为G晶型。因此对非布司他G晶型的制备研究显得尤为的重要。
目前，非布司他G晶型的制备专利报道较多，其中原研专利US6225474中公开了使用异丙醇/水制备G晶型，WO2011141933中公开了使用丙酮和水制备G晶型，专利JP2003161548、WO2014057461公开了使用甲醇水制备G晶型。以上专利无一例外的使用了与水互溶的有机溶剂进行结晶，结晶后的母液中的溶剂回收难度非常大，对环境有着不可避免的负面影响，其中专利US6225474、JP2003161548、WO2014057461对混合溶剂中有机溶剂与水的比例有一定的要求，溶剂倍率也相对较高，当溶剂比例控制不当时还可能得到醇类溶剂化物或者A晶型，同时各专利中并没有提到具体的收率。
本发明在研究非布司他结晶过程中，意外的发现水对非布司他在酯类溶剂中具有明显的助溶作用，同时酯类溶剂中水分越高，非布司他的溶解度越大。众所周知，随着温度的升高，水在酯类溶剂中溶解度不断增加。利用该助溶作用，在酯类溶剂中加入少量水即可极大的提升非布司他的溶解性，3-4倍溶剂即可完全溶解产品，在冷却结晶的过程中，又随着水在酯类溶剂中的溶解度降低，非布司他的溶解度急剧下降，最终获得高收率的产品，而结晶的母液通过简单分液即可除去大部分的水分，溶剂回收再利用变得非常容易；另外该制备方法未使用醇类溶剂，避免了制备过程中可能得到醇类溶剂化物或A晶型的风险。本发明中G晶型的制备方法相对于现有技术，具备溶剂倍率低、溶剂易于回收、结晶收率高、制备方法简单、重现性好等特点，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、操作简便且适合工业化生产的非布司他G晶型的制备方法。
所述的非布司他G晶型的制备方法，步骤如下：
将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。
本发明提供的制备方法所述的降温，优选降温至-5～10℃，优选0～5℃；
本发明提供的制备方法所述的加热，优选加热升温至30-110℃，优选50-100℃，进一步优选60-90℃；
本发明提供的酯类溶剂可选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种，优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
本发明提供的所述的非布司他质量与酯类溶剂体积比为1g：(2～10)ml，优选为1g：(3～8)ml；
所述纯化水与酯类溶剂的体积比(1～30)ml：100ml，进一步优选为(5～20)ml：100ml；
所述的烘干时温度为40～80℃，优选为60～70℃；
本发明提供的一种非布司他G晶型的制备方法优选的技术方案为：
将非布司他加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，向以上体系中加入一定量水，加热至60-90℃、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，在40～80℃真空烘干，得非布司他G晶型。
本发明有益的技术效果是：
1、本发明制备方法产品损失小，收率高，可以高达94.0-96.5％；2、本发明提供的方法，使用的溶剂量小，也就是溶剂倍率低，且溶剂易回收，因为水与酯几乎不可溶；
3、本发明得到的Form G晶型稳定性好，制备工艺重现性也好，且不可能形成现有技术难以控制的醇溶剂化物或其它混晶，例如Form A晶型等其它晶型。
附图说明
图1为本发明中水在乙酸乙酯中对非布司他助溶作用的溶解度曲线图。
图2为本发明实施例1制备的非布司他G晶型的差示扫描量热图。
图3为本发明实施例1制备的非布司他G晶型的X射线粉末衍射图。
图4为本发明实施例1制备的非布司他G晶型的红外光谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
原料和通用测试方法：
实施例中所用的非布司他参考US5614520A实施例31制备得到的。
X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pert Pro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；
差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min；
红外分光光度法(FTIR)分析仪器：美国Nicolet is5傅里叶变红外光谱仪：溴化钾压片法，分辨率：4.0cm-1；
实施例1：
向反应瓶中加入非布司他20g和80ml乙酸乙酯，再加入纯化水8ml，控温75～80℃搅拌至溶清，再缓慢降温至5℃，过滤，60℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型18.8g，收率为94.0％。结果：
图1是水在乙酸乙酯中对非布司他助溶作用的溶解度趋势图，从图中可以看到，随着溶液体系中水分的升高，非布司他的溶解度不断增加，高温时增溶效果尤其明显。而低温时溶解度却变化不大，实施例1即是利用该原理，获得了高收率的非布司他。
对所得非布司他G晶型进行DSC测试、XRD测试和FTIR测试。
图2是实施例1得到的非布司他G晶型DSC图谱，从图2中可以看到，在110.35℃、202.40℃和209.71℃处有吸收峰。
图3是实施例1得到的非布司他G晶型X-射线粉末衍射图，从图3中可以看出，在2θ值为4.9±0.2°、7.0±0.2°、8.5±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、16.1±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°处有专属特征吸收峰。
图4是实施例1得到的非布司他G晶型FTIR图谱。
实施例2：
向反应瓶中加入非布司他20g和60ml乙酸异丙酯，再加入纯化水9ml，控温80～90℃搅拌至溶清，再缓慢降温至5℃，过滤，70℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型19.2g，收率为96.0％，确定为Form G晶型。
实施例3：
向反应瓶中加入非布司他20g和120ml乙酸甲酯，再加入纯化水12ml，控温55～60℃搅拌至溶清，再缓慢降温至5℃，过滤，65℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型18.9g，收率为94.5％，确定为Form G晶型。
实施例4：
向反应瓶中加入非布司他20g和160ml甲酸乙酯，再加入纯化水15ml，控温50～60℃搅拌至溶清，再缓慢降温至0℃，过滤，65℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型18.8g，收率为94.0％，确定为Form G晶型。
实施例5：
向反应瓶中加入非布司他20g和60ml乙酸正丙酯，再加入纯化水8ml，控温90～100℃搅拌至溶清，再缓慢降温至0℃，过滤，70℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型19.1g，收率为95.5％，确定为Form G晶型。
实施例6：
向反应瓶中加入非布司他20g和100ml乙酸异丁酯，再加入纯化水10ml，控温95～105℃搅拌至溶清，再缓慢降温至0℃，过滤，70℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型19.3g，收率为96.5％，确定为Form G晶型。
本发明提出的一种非布司他G晶型的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的非布司他G晶型制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种非布司他G晶型的制备方法，包含步骤如下：
将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的的降温，优选降温至-5～10℃，优选0～5℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的加热，优选加热升温至30-110℃，优选50-100℃，进一步优选60-90℃。
4.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的酯类溶剂可选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种，优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
5.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的非布司他质量与酯类溶剂体积比为1g：(2～10)ml，优选为1g：(3～8)ml。
6.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述纯化水与酯类溶剂的体积比(1～30)ml：100ml，进一步优选为(5～20)ml：100ml。
7.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的烘干时温度为40～80℃，优选为60～70℃。
8.一种非布司他晶型G的制备方法，包含步骤如下：
将非布司他加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，向以上体系中加入一定量水，加热至60-90℃、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，在40～80℃真空烘干，得非布司他G晶型。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述纯化水与酯类溶剂的体积比(1～30)ml：100ml。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述纯化水与酯类溶剂的体积比为(5～20)ml：100ml。
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