CN110283109B - 一种工业化制备消旋卡多曲的方法 - Google Patents

一种工业化制备消旋卡多曲的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种工业化制备消旋卡多曲的方法，现有制备方法中存在的存在消旋卡多曲收率不高、纯度较低、副产物难以彻底去除以及放料困难的问题。该方法具体为：1)将2‑苄基丙烯酸与甘氨酸苄酯的盐类物质分散于反应溶剂后，滴加缩合剂DCC和缚酸剂的混合溶液，发生酰胺化反应，通过静置析晶的方式得到中间体2‑(2‑苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯；2)将2‑(2‑苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯与硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质加成得到目标产物。

Description

一种工业化制备消旋卡多曲的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种工业化制备N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯即消旋卡多曲的方法。
背景技术
消旋卡多曲(Racecadotril)，化学名为：N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯，属于止泻药，由法国Bioproject公司开发创制。目前，该药在许多医疗机构是治疗小儿急性腹泻的首选药物之一。
酰胺类制备方法中利用碳二亚胺类缩合剂法，常用的缩合剂有二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)
Figure BDA0002125035460000011
在三个常用的缩合剂中，最常用的综合剂为EDCI和DCC，一般这两个试剂会配合HOBT使用，使用方式较为复杂；而DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
现有制备消旋卡多曲多用2-苄基丙烯酸与硫代乙酸反应后得到油状物，再与甘氨酸苄酯进行酰胺化反应，该方案的缺点为，油状物中会生产一个5％～7％的未知杂质，不能蒸馏去除，同时由于该中间体结构的特殊性，找不到析晶溶剂对其析晶提纯，因此导致消旋卡多曲收率不高、纯度较低以及副产物难以彻底去除的问题，并且由于消旋卡多曲搅拌析晶过程中会出现暴析现象，在溶质与溶剂比例达到16～20之间时才能顺利放料，放料过程也较为困难，极大地限制了产能。
发明内容
本发明的目的在于解决现有制备方法中存在的存在消旋卡多曲收率不高、纯度较低、副产物难以彻底去除以及放料困难的问题，而提供了一种工业化制备消旋卡多曲的方法。
为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：
一种工业化制备消旋卡多曲的方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)在反应器中加入2-苄基丙烯酸、甘氨酸苄酯的盐类物质以及反应溶剂，搅拌分散；降温至-2℃～5℃，向反应容器中滴加DCC和缚酸剂的混合溶液，保温1h～1.5h；然后缓慢升温至25℃～35℃后，进行保温反应12h～14h；其中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；DCC和缚酸剂的混合溶液采用所述反应溶剂配置，为了减少整个生产过程中物料引入种类以及便于进行后续处理，采用与反应添加种类相同的反应溶剂配置DCC和缚酸剂的混合溶液；
1.2)保温反应结束后，去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后水洗母液去杂，在30℃～40℃下，与所述反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂(此处反应溶剂的体积等于原料中加入的反应溶剂的体积与配置DCC和缚酸剂混合溶液所采用反应溶剂的体积之和)，缓慢降温至﹣2℃～5℃，静置析晶得2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体；
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体溶解于醇类溶剂中，并加入过量的硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质，搅拌溶解，缓慢升温至70℃～82℃，反应2h～4h；
2.2)反应结束后，向步骤2.1)的反应液中滴加水，并进行脱色，静置析晶得消旋卡多曲。
进一步地，步骤1.1)中，所述甘氨酸苄酯的盐类物质为甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯盐酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯溴酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯碘酸盐或者甘氨酸苄酯对甲苯酒石酸盐；
所述2-苄基丙烯酸与所述甘氨酸苄酯的盐类物质之间的摩尔比为1∶1.0～1.2；所述2-苄基丙烯酸与DCC的摩尔比为1∶1.0～1.2；所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
进一步地，步骤1.2)的具体步骤为：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后对母液进行多次水洗去杂，在30℃～40℃下，向去杂后的母液中加入与反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂，用冰浴缓慢降温至﹣2℃～5℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的混合溶剂A淋洗滤饼多次，离心至干，得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％；所述混合溶剂A由步骤1.1)的反应溶剂和步骤1.2.1)的C5～C8烷烃类溶剂等体积配置而成；
所述C5～C8烷烃类溶剂为石油醚、已烷、环已烷、庚烷或者辛烷。
进一步地，步骤2.1)中，所述硫代乙酸的盐类物质为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；
所述2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯与硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质之间的摩尔比为1∶1.6～2.0。
进一步地，步骤2.2)的具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)反应液中加入活性炭，滴加水，搅拌30min～40min；压滤至析晶罐中，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min～40min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至-2℃～5℃，静置养晶7h～12h，然后搅拌30min～60min；离心、收集滤饼，并用冷冻的混合溶剂B淋洗滤饼多次，离心至干；
所述混合溶剂B是由步骤2.1)中所述醇类溶剂与水按照2∶1的体积比进行配置；此处的醇类溶剂与步骤2.1)中的醇类溶剂用料相同，以便进行后处理；
2.2.3)将步骤2.2.2)所得物料在48℃～52℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h～10h，制得消旋卡多曲。
进一步地，步骤2.1)中，所述醇类溶剂为乙醇、正丙醇或异丙醇。
进一步地，步骤1.1)中，在反应器中加入2-苄基丙烯酸、甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐以及甲苯，搅拌分散；降温至2℃，向反应容器中滴加DCC和三乙胺的甲苯溶液，保温1h；然后缓慢升温至25℃～35℃，并进行保温反应12h～14h。
进一步地，步骤1.2)的具体步骤为，
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入与所述甲苯等体积的正庚烷，用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的甲苯和正庚烷混合溶液淋洗滤饼，离心至干，再用冷冻的甲苯和正庚烷混合溶液淋洗滤饼，离心至干；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％。
进一步地，步骤2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于异丙醇中，并加入硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至82℃；保温反应2h。
进一步地，步骤2.2)的具体步骤为，
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)反应液中加入活性炭，滴加水，搅拌30min；压滤至析晶罐中，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为25s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，然后搅拌30min；离心、收集滤饼，并用冷冻的正丙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，离心至干；再用冷冻的正丙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，离心至干；
2.2.3)将步骤2.2.2)所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h，制得消旋卡多曲。
本发明的机理：
本发明采用与背景技术中相同种类的原料制备消旋卡多曲，其中，背景技术中是先加入2-苄基丙烯酸和硫代乙酸制备制备中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸，然后再加入甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐制备消旋卡多曲，机理如下：
Figure BDA0002125035460000051
但是，本发明打破常规，突破固有技术思维的限制，重新调整了各个原料的添加反应顺序，使整个反应的机理较之前有较大改变，并在整个工艺中做减法，省略多余步骤及物料，提供了一种适用于工业化生产的消旋卡多曲制备方法。
首先，将2-苄基丙烯酸与甘氨酸苄酯的盐类物质分散于反应溶剂后，滴加缩合剂DCC和缚酸剂的混合溶液，发生酰胺化反应，通过静置析晶的方式得到中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯；
之后，再将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯与硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质加成得到目标产物。
整个制备工艺简单明了，以硫代乙酸为例，本发明的制备路线如下：
Figure BDA0002125035460000061
整个反应过程中副产物不仅明确，而且易被去除，提升了目标产物的纯度与收率。
本发明的优点是：
1.本发明可得到较高收率和纯度的消旋卡多曲，弥补原始工艺的不足。其中，步骤1是本发明的关键步骤，区别于以往制备方法，本发明选用DCC做缩合试剂，后处理过程较为简单，因DCU的溶解性较差，离心去除副产物DCU即可，简单易行，去除彻底，水洗去除对甲苯磺酸和三乙胺，析晶离心去除过量的硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质，整个反应过程中不需要配合使用其他缩合剂，操作简便，同时，降低污染、降低成本。
2.本发明中的析晶方式为静置析晶，该方法可防止消旋卡多曲出现暴析现象，在溶质与溶剂比例达到5～7之间即可实现正常放料，解决以往放料困难的问题。
3.本发明中间体使用反应溶剂混合烷烃类溶剂析晶，终产品使用醇类溶剂混合水析晶，对产品收率影响较小，对杂质的去除效果更佳；
4.本发明把DCU产生步骤提前，离心去除大部分副产物DCU，析晶步骤用醇和水溶剂体系重结晶，引入水可以使微量的DCC转化为DCU实现副产物的彻底去除。以上在普遍的DCC使用过程中都是难点，一般采取溶液中反复冷冻过滤的方式去除，但难以去除干净。本发明巧妙的将三个优势相结合实现了DCC和DCU的彻底去除。
附图说明
图1为产品中DCC的残留标准曲线；
图2为产品中DCU的残留标准曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述：
实施例1
步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)向500L反应釜中加入165L二氯甲烷，55.65kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，26.75kg2-苄基丙烯酸，搅拌分散；体系降温至2℃，滴加缩合剂41.1kg DCC和16.7kg三乙胺的混合溶液(采用240L二氯甲烷溶解)，在2℃下保温1小时；缓慢升温至25℃～35℃；保温反应12h～14h；
1.2)具体步骤是：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，将母液压入1000L反应釜中，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入405L正己烷；用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂A(V二氯甲烷：V正己烷＝1:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂A(V二氯甲烷：V正己烷＝1:1)重复淋洗滤饼一次；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％，收率81％，得量41.3kg。
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于250L异丙醇中，并加入20.06kg硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至70℃；保温反应4h；
2.2)具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)反应体系中加入活性炭，滴加水，搅拌30min，使微量的DCC转化为不溶物DCU；压滤至析晶罐，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，然后搅拌30min；离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂B(V异丙醇：V水＝2:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂B(V异丙醇：V水＝2:1)重复淋洗滤饼一次，离心至干；
2.2.3)将上述所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h，制得消旋卡多曲，收率73％，质量符合欧洲药典(EP)质量标准。
实施例2
步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)向500L反应釜中加入165L乙酸乙酯，55.65kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，26.75kg 2-苄基丙烯酸，搅拌分散；体系降温至2℃，滴加缩合剂41.1kg DCC和13.0kg吡啶的混合溶液(采用240L乙酸乙酯溶解)，在2℃下保温1小时；缓慢升温至25℃～35℃；保温反应12h～14h；
1.2)具体步骤是：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，将母液压入1000L反应釜中，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入405L正己烷；用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂A(V乙酸乙酯：V正己烷＝1:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂A(V乙酸乙酯：V正己烷＝1:1)重复淋洗滤饼一次；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％，收率84％，得量42.86kg。
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于250L乙醇中，并加入20.06kg硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至75℃；保温反应3h；
2.2)具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)的反应体系中加入活性炭，滴加水，搅拌30min，使微量的DCC转化为不溶物DCU；压滤至析晶罐，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，开动搅拌30min；离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂B(V乙醇：V水＝2:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂B(V乙醇：V水＝2:1)重复淋洗滤饼一次，离心至干；
2.2.3)将上述所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h，制得消旋卡多曲，收率≥76％，质量欧洲药典(EP)质量标准。
实例3
步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)向500L反应釜中加入165L甲苯，55.65kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，26.75kg2-苄基丙烯酸，搅拌分散；体系降温至2℃，滴加缩合剂41.1kg DCC和16.7kg三乙胺的混合溶液(采用240L甲苯溶解)，在2℃下保温1小时；缓慢升温至25℃～35℃；保温反应12h～14h；
1.2)具体步骤是：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，将母液压入1000L反应釜中，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入405L正庚烷；用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂A(V甲苯：V正庚烷＝1:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂A(V甲苯：V正庚烷＝1:1)重复淋洗滤饼一次；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％，收率89％，得量45.4kg。
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于250L正丙醇中，并加入20.06kg硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至82℃；保温反应2h；
2.2)具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)的反应体系中加入活性炭，滴加水，搅拌30min，使微量的DCC转化为不溶物DCU；压滤至析晶罐，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，搅拌30min；离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂B(V正丙醇：V水＝2:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂B(V正丙醇：V水＝2:1)重复淋洗滤饼一次，离心至干；
2.2.3)将上述所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa下，干燥4h，制得消旋卡多曲，收率≥81％，质量符合欧洲药典(EP)质量标准。
实施例4
步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)向500L反应釜中加入165L二氯甲烷，55.65kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，26.75kg2-苄基丙烯酸，搅拌分散；体系降温至2℃，滴加缩合剂41.1kg DCC和16.7kg三乙胺的混合溶液(采用240L二氯甲烷溶解)，在2℃下保温1小时；缓慢升温至25℃～35℃；保温反应12h～14h；
1.2)具体步骤是：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，将母液压入1000L反应釜中，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入405L正戊烷；用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂A(V二氯甲烷：V正戊烷＝1:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂A(V二氯甲烷：V正戊烷＝1:1)重复淋洗滤饼一次；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％，收率93％，得量47.4kg。
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于250L正丙醇中，并加入20.06kg硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至82℃；保温反应2h；
2.2)具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)的反应体系中加入活性炭，滴加水，搅拌30min，使微量的DCC转化为不溶物DCU；压滤至析晶罐，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，搅拌30min；离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂B(V正丙醇：V水＝2:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂B(V正丙醇：V水＝2:1)重复淋洗滤饼一次，离心至干；
2.2.3)将上述所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa下，干燥4h，制得消旋卡多曲，收率≥85％，质量符合欧洲药典(EP)质量标准。
实施例5
步骤1)步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)向500L反应釜中加入165L甲苯，55.65kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，26.75kg2-苄基丙烯酸，搅拌分散；体系降温至2℃，滴加缩合剂41.1kg DCC和16.7kg三乙胺的混合溶液(采用240L甲苯溶解)，在2℃下保温1小时；缓慢升温至25℃～35℃；保温反应12h～14h；
1.2)具体步骤是：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，将母液压入1000L反应釜中，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入405L正庚烷；用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂A(V甲苯：V正庚烷＝1:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂A(V甲苯：V正庚烷＝1:1)重复淋洗滤饼一次；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％，收率96％，得量48.9kg。
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于250L正丙醇中，并加入19.0kg硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至82℃；保温反应2h；
2.2)具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)的反应体系中加入活性炭，滴加水，搅拌30min，使微量的DCC转化为不溶物DCU；压滤至析晶罐，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，搅拌30min；离心，收集滤饼，并用冷冻的40L混合溶剂B(V正丙醇：V水＝2:1)淋洗，离心至干；再用冷冻的40L混合溶剂B(V正丙醇：V水＝2:1)重复淋洗滤饼一次，离心至干；
2.2.3)将上述所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa下，干燥4h，制得消旋卡多曲，收率≥87％，质量符合欧洲药典(EP)质量标准。
为了对通过上述方法制备消旋卡多曲的纯度进行验证，还对产品中的DCC和DCU进行残留研究。
首先，将标准样品配置成不同浓度的标准溶液，采用液相质谱-高分辨质谱检测仪，检测不同浓度的标准溶液中DCC和DCU的含量，并分别制作DCC和DCU的标准曲线，并得到相应的标准线性方程，如图1和图2所示。
然后，选取实施例1、3、5制备的消旋卡多曲待测样品，配置成一定浓度的待测溶液，并对各待测溶液中的DCC和DCU的含量进行测定，含量如下表所示：
Figure BDA0002125035460000121
由上表中DCC含量和DCU含量验证得出，按照本发明的制备方法，可以制得纯度很高的消旋卡多曲。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯
1.1)在反应器中加入2-苄基丙烯酸、甘氨酸苄酯的盐类物质以及反应溶剂，搅拌分散；降温至-2℃～5℃，向反应容器中滴加DCC和缚酸剂的混合溶液，保温1h～1.5h；然后缓慢升温至25℃～35℃后，进行保温反应12h～14h；
其中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；DCC和缚酸剂的混合溶液采用所述反应溶剂配置；
所述2-苄基丙烯酸与所述甘氨酸苄酯的盐类物质之间的摩尔比为1∶1.0～1.2；
所述2-苄基丙烯酸与DCC的摩尔比为1∶1.0～1.2；
1.2)保温反应结束后，去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后水洗母液去杂，在30℃～40℃下，向母液中加入与所述反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂，缓慢降温至﹣2℃～5℃，静置析晶得2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体；
步骤2)制备消旋卡多曲
2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体溶解于醇类溶剂中，并加入过量的硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质，搅拌溶解，缓慢升温至70℃～82℃，反应2h～4h；
2.2)反应结束后，向步骤2.1)的反应液中滴加水，并进行脱色，静置析晶得消旋卡多曲。
2.根据权利要求1所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：
步骤1.1)中，所述甘氨酸苄酯的盐类物质为甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯盐酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯溴酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯碘酸盐或者甘氨酸苄酯对甲苯酒石酸盐；
所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1或2所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，
步骤1.2)的具体步骤为：
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后对母液进行多次水洗去杂；在30℃～40℃下，向去杂后的母液中加入与反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂，用冰浴缓慢降温至﹣2℃～5℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的混合溶剂A淋洗滤饼多次，离心至干，得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％；所述混合溶剂A由步骤1.1)的反应溶剂和步骤1.2.1)的C5～C8烷烃类溶剂等体积配置而成；
所述C5～C8烷烃类溶剂为石油醚、已烷、环已烷、庚烷或者辛烷。
4.根据权利要求3所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，
步骤2.1)中，所述硫代乙酸的盐类物质为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；
所述2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯与硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质之间的摩尔比为1∶1.6～2.0。
5.根据权利要求4所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，
步骤2.2)的具体步骤为：
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)反应液中加入活性炭，滴加水，搅拌30min～40min；压滤至析晶罐中，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min～40min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至-2℃～5℃，静置养晶7h～12h，然后搅拌30min～60min；离心、收集滤饼，并用冷冻的混合溶剂B淋洗滤饼多次，离心至干；
所述混合溶剂B是由步骤2.1)中所述醇类溶剂与水按照2∶1的体积比进行配置；
2.2.3)将步骤2.2.2)所得物料在48℃～52℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h～10h，制得消旋卡多曲。
6.根据权利要求5所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：
步骤2.1)中，所述醇类溶剂为乙醇、正丙醇或异丙醇。
7.根据权利要求6所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：
步骤1.1)中，在反应器中加入2-苄基丙烯酸、甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐以及甲苯，搅拌分散；降温至2℃，向反应容器中滴加DCC和三乙胺的甲苯溶液，保温1h；然后缓慢升温至30℃，并进行保温反应12h～14h。
8.根据权利要求7所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：
步骤1.2)的具体步骤为，
1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后对母液进行三次水洗去杂，在35℃下，向去杂后的母液中加入与所述甲苯等体积的正庚烷，用冰浴缓慢降温至0℃，养晶7h～12h；
1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的甲苯和正庚烷混合溶液淋洗滤饼，离心至干，再用冷冻的甲苯和正庚烷混合溶液淋洗滤饼，离心至干；得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％。
9.根据权利要求8所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：
步骤2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯溶解于异丙醇中，并加入硫代乙酸，搅拌溶解；缓慢升温至82℃；保温反应2h。
10.根据权利要求9所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：
步骤2.2)的具体步骤为，
2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)反应液中加入活性炭，滴加水，搅拌30min；压滤至析晶罐中，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min搅拌一次，搅拌时长为25s，直至大量析晶；
2.2.2)采用冷液降温至0℃，静置养晶7h～12h，然后搅拌30min；离心、收集滤饼，并用冷冻的正丙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，离心至干；再用冷冻的正丙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，离心至干；
2.2.3)将步骤2.2.2)所得物料在50℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h，制得消旋卡多曲。
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