JPS63280047A - 粗４‐アミノフエノールの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニトロベンゼンの還元により得られる粗４−ア
ミノフェノール（ｐ−アミノフェノール；ＰＡＰ）の精
製に関するものである。

４−アミノフェノール（ｐ−アミノフェノール；ＰＡＰ
）はニトロベンゼンの還元により、粗生成物として得ら
れる。ＰＡＰｌｉアセタミノフエン（ＡＰＡＰ　；　ｐ
−アセタミノフェノール）の製造における中間体として
商業的に用いられる。この物質は医薬に関するものであ
るので、純粋でなければならない。このために、製造原
料である粗ＰＡＰ　は精製して、最終製品のアセタミノ
フェアに着色の問題を生ずる望ましくない副生物を回避
しなければならない。

バロンら（Ｂａｒｏｎ　ａｔ　ａｌ、）の米国特許第３
．６９４゜５０８号およびヤマモトら（Ｙａｍａｍｏｔ
ｏ　ｅｔ　ａｌ、）の米国特許第４．１３９．５６２号
に示されているように、粗ＰＡＰ　の各種の精製方法が
公知である。ヤマモトらの４．１３９．５６２号特許の
方法はｐＨ値を微調節するために過剰の化学薬品の使用
を必要とし、また、抽出を行うために毒性のある溶媒、
アニリンの使用を必要とし、このために廃油出液の排出
が複雑な問題になる。

バロンらの方法は、２５℃以上の温度で粗ＰＡＰ　の水
溶液を水非混和性の溶媒（ｔ；とえば酢酸低級アルキル
、ベンゼン、トルエン、マタハキシレン）と混合して実
質的に全ての不純物を溶解させ、生成する混合物のｐＨ
を６．５ないし７．５に調節し、この混合物を３０℃以
下の温度に冷却し、沈澱物を分離してＰＡＰ　　を精製
する工程を含んでいる。

本発明は、特定の溶媒トルエン［トルエンは示唆されて
いる多くの溶媒の１種であるが、バロンらによっては、
より好ましくないものとして、特許請求されていない］
の使用、バロンらに示唆されている６、５−７．５のｐ
Ｈとは異なるｐＨの使用、バロンらに示唆されている２
０−３０°Ｃより低い冷却温度の使用、および種々の工
程段階の使用によって、より良好な結果、収率および品
質を与える、バロンらの米国特許第３．６９４，５０８
号に示唆されているものとは異なる塁の方法を包含する
。

粗ＰＡＰ　（水性硫酸中におけるニトロベンゼンの接触
水素化、たとえばベンナーら（Ｂｅｎｎｅｒｅｔ　ａｌ
、）の米国特許第３．３８３，４１６号により示唆され
、上記バロンらの３．６９４．５０８号特許に記載され
ている方法、または本件出願人の同日出願に係る同時係
属中の特許用［（代理人ドケット（Ｄｏｃｋｅｔ）　Ｎ
　ＯＲ１号）に記載されている改良法により製造される
）を精製する方法が、以下のような変更を含む諸段階に
より、先行技術より大幅に改良し得ることがここに見い
だされた：　（ａ）溶媒としてのトルエンの使用；　　
（ｂ）　４．６−４．８のｐＨの使用［これは、６．５
−７．５のｐＨを用い、“約６．５以下の、特に６．２
以下のｐＨでは若干の　ｐ−アミノフェノールが硫酸塩
としテ溶液中に留まり、分離段階で失われる”と述べて
いる（カラム４、第７行）バロンらの特許の示唆とは対
照的である。］　　；　（ｃ）高温における混合物の精
製油（ｒａｆｆｉｎａｔｅ）　　（底層）と抽出液層と
への分離；および（ｄ）ｐＨの７．２への調節と精製油
層の１０°Ｃ以下への冷却による純粋な４−アミノフェ
ノールの分離。

“精製油”は溶媒による抽出後に原料より残留した液層
である。

本発明は、粗４−アミンフェノールの水溶液ｔ−７５−
８５℃（好ましくは８０℃）の温度で溶媒としてのトル
エンと混合し、この混合物のｐＨを４．０−５．０に、
好ましくはｐＨ４，６−４，８に調節、維持しながら種
々の不純物と溶解している出発原料のニトロベンゼンと
を抽出し；精製油層を分離してそのｐＨを６．５−８．
０に、好ましくはｐＨ７，０−７，４に、最も好ましく
はｐＨ７，２に調節し；この混合物を１０℃以下（好ま
しくは０°Ｃ１またはそれ以下）の温度に冷却し；それ
より沈澱物と精製４−アミノフェノールとを分離する各
段階を含む、水性硫酸中におけるニトロベンゼンの接触
還元により得られた粗４−アミノフェノールの精製方法
に関するものである。

本発明は、有機相の出発原料より副生物、出発物質およ
び着色体を抽出し、一方、沈澱により分離し得る所望の
最終生成物ＰＡＰ　は水相（精製油）に留めて、純粋な
形状で得ることのできる特殊な条件の発見を包含する。

本発明記載の方法を実施する際に用いる物質および条件
は以下の通りである。

全精製工程を酸素への暴露を回避する手法で、好ましく
は窒素雰囲気下で実施する。ｐＨ４，０−５，０に調節
した粗４−アミノフェノール（ＰＡＰ）を約７５−８５
℃の範囲の温度で、最も好ましくハ８０°Ｃでトルエン
と混合する。ｐＨはアンモニア（液体アンモニア、すな
わち無水アンモニアが最も良好に作用する。アンモニア
水も使用し得るが、生成物の収量が低下する）を用いて
、所要のｐＨ４，０−５，０に、好ましくはｐＨ４，６
−４，８に調節し、最も好ましくは可能な限り　ｐＨ４
，６５に接近させて維持する。混合を停止し、この混合
物を静止させると二層が形成される。副生物、出発物質
および着色体の大部分（副生物。−アミノフェノールを
除いて）はここで上の有機層にある。

この二層をそれぞれ個別に抽出器より取り出す。

下の水性精製油層は、試料を採取して高性能液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ法）により分析したのち、抽出
器に戻す。同様の方法でトルエンによる抽出を所要の回
数反復する。この分析により、望ましくない物質の除去
された時点を決定する。

この時点で、得られた最終製品の精製油の脱色に木炭、
好ましくは活性炭を使用するのが望ましく、同様に、得
られた最終製品の精製油の中のＰＡＰ　　を脱色し、ま
た、ＰＡＰ　　を酸素との反応より保護する両目的に作
用する亜ニチオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　　ｈｙ
ｄｒｏｓｕｌｆｉｔｅ）のような物質の使用も望ましい
。亜ニチオン酸ナトリウム（Ｎａ２ｓ　、Ｏａ）が好ま
しいが、他の梨の亜硫酸ナトリウム塩、すなわち少なく
とも１個の四価の硫黄原子を含有するナトリウム塩、た
とえば亜硫酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｆｆ　　ｂ
ｉｓｕｌｆｉｔｅ）　　（Ｎａ＊Ｓ　Ｏ３）、二亜硫酸
ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　　ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）（
Ｎ　ａ２　Ｓ　ｚ　Ｏａ）およびピロ亜硫酸ナトリウム
（ＳＯｄｉｕｍ　　ｐｙｒｏｓｕｌｆｉｔｅ）　　（Ｎ
ａ、Ｓ　、Ｏｓ）を使用することもできる。ここでは、
どれらを本発明の目的用の“亜硫酸ナトリウム型の塩”
と呼ぼう。

木炭および亜硫酸ナトリウム型の塩を除去したのち、こ
こでは主としてＰＡＰ　　と副生物の　０−アミノフェ
ノールとを含有する濾液を、アンモニア（ここでも液体
無水アンモニアがアンモニア水よりも好ましい）を用い
て必要なｐＨ値、６．５−８．０に、好ましくはｐＨ７
，０ないし７．４に、最も好ましくはｐＨ７，２に調節
し、その後、上記のｐＨレベルを維持しながら系を１０
°Ｃ以下に、好ましくは約θ°Ｃ１またはそれ以下に徐
々に冷却する。極めて低い温度（たとえば−５°Ｃまた
はそれ以下）が最も良好な結果を与えるが、経費を考慮
すれば０℃の使用が好ましい。

純粋な　ＰＡＰ　　を析出させ（副生物の　。−アミノ
フェノールは濾液中に留まる）、濾別し、亜硫酸ナトリ
ウムをの塩を含有する水溶液で洗浄して残留する着色体
を全て除去する。純粋なＰＡＰは湿ったままで、アセチ
ル化によるＡＰＡＰ　の製造に用いることもできるが、
また、乾燥して他の目的に用いることもできる。

粗ＰＡＰ　の製造 本発明の好ましい具体例において、本発明記載の精製方
法により精製する出発物質の粗４−アミノフェノール（
ＰＡＰ）は、水性硫酸中におけるニトロベンゼンの接触
水素化により得られたものであり、この方法は本件出願
人の同日出願に係る同時係属中の特許出願（代理人ドケ
ット　ＮｏＲｌ号）に記載されており、下記の製造ｌに
も記載されている。

使用した出発物質のニトロベンゼンは、チオフェンおよ
び他の硫黄含有化合物を、また、いかなる触媒毒をも含
まない高品質の市販グレードのニトロベンゼンであった
。

使用した高品質の市販グレードの硫酸は、使用に先立っ
て過酸化°水素で処理して触媒毒を除去した。１重量％
の３０％過酸化水素溶液を硫酸に添加し、ついで、気体
の発泡が止んで硫酸の色相が水様の透明になるまでこれ
を攪拌した。これは約２−４時間を要した。

使用した触媒は５％活性炭担持白金乾燥パック触媒であ
り、活性炭担体はエンゲルハルト工業社（Ｅｎｇｅｌｈ
ａｒｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）より　ＣＰ−８６とし
て入手し得る。

以下の製造ｌの方法は、出発物質の粗ＰＡＰを得るため
に使用したものである。

製造　ｌ 加熱マントル、弯曲ブレード羽根車（ｃｕｒｖｅｄｂｌ
ａｄｅ　ｉｍｐｅｌｌｅｒ）を駆動する上吊り（ｏｖｅ
ｒｈｅａｄ）機械攪拌モーター〔この攪拌モーターは、
速度とトルクとの指示手段および制御手段の双方を有す
る制御器により制御される〕ならびに蒸気空間への気体
供給用の導入口を装備した内容５リツトルの、三つ首、
邪魔板４個付きの（ｆｏｕｒ−ｂａｆ　ｆ　１ｅｄ）丸
底フラスコ（水素化器）に、２０℃ないし２３℃の初期
温度で１７００　ｒｔｒ（ｌの脱イオン水を装入する。

ついで、過酸化水素で前処理した９３％硫酸（上記のよ
うにして製造したもの）　２１７　ｇを、穏やかに攪拌
しながら、系に添加する。この酸の添加はかなり強い発
熱を伴い、溶液の温度を３６°Ｃないし３８℃に上昇さ
せる。これが、系を所望の反応温度、９４℃に加熱する
ための幸便な出発点となる。バリアツク（ｖａｒｉａｃ
）を８０　Ｖにセットすることにより、適当な速度の加
熱が得られる。ついで、系列の最初の試行のために２７
１　ｇのニトロベンゼンを添加する。ニトロベンゼンの
添加は通常、系の温度を約１”Ｏ低下させる。再循環触
媒を用いる系列の試行においては、４０−５０　ｇのニ
トロベンゼンを触媒とともに再循環させることにより取
扱いを容易にし、新しいニトロベンゼンの負荷量を減少
させ得るであろう。２−２５　ｍＱのドデシルジメチル
アミンまたは他の界面活性剤を添加し、系を閉鎖する。

この時点で約１００　ｍα７分の流速の窒素パージを開
始して、酸素および全ての痕跡量の揮発性触媒毒を系よ
り除去する。排気ロバブラー（ｇａｓ　ｅｘｉｔ　ｂｕ
ｂｂｌｅｒ）の１２インチの水柱により一定の正圧（ｐ
ｏｓｉｔｉｖｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を維持する。これ
は、大気圧より約２６ｍｍＨｇ高い、菫当な正圧と等価
である。

攪拌速度を７００　ｒｐｍまたはそれ以上に増加させ、
窒素パージを継続する。極端に激しい攪拌が極めて重要
である。入力はトルクと速度との読みより計算した。１
ガロンあたり０．Ｏ１馬力、またはそれ以上の所望の入
力を達成するために速度の調節を行った。５インチの羽
根車に対しては７００ｒｐｍの速度が０．０２２５の入
力になる。攪拌機の深さが、いま一つの決定的なパラメ
ータである。ある入力に対して、最大の気−液界面面積
は、攪拌機の深さが液深の５０％に等しい場合に生ずる
。

実用上の目的には、反応速度は入力と攪拌機の位置とに
正比例する。初期の窒素パージを１０分間維持したのち
、１．４０　ｇの乾燥パックした５％活性炭担持白金触
媒を水中通過窒素流（ｅｍｅｒｇｉｎｘｇｓｔｒｅａｍ
　ｏｆ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ）を通じて添加し、２５　ｍ
Ｑの脱イオン水で洗浄し、系を再び密封し、少なくとも
さらに１０分間、１００　ｍ０１分の窒素パージを継続
する。各試薬が系に負荷されている間、温度は、９０℃
を超えないことを確認するために、注意深く監視しなけ
ればならない。この温度を維持するために、必要ならば
、加熱バリアツクをこの点より下に調節すべきである。

窒素パージが完了したのち、水素ガスの添加を開始する
。初期の必要量は７００ｍα／分に達することもあり得
るので、気体供給源はこの流速においても系を常に正圧
に維持し得るものでなければならない。系に部分的な真
空を発生させ、反応器に空気を吸い戻させると、大爆発
が起こり得る。この水素化は発熱反応であり、反応を開
始させると穏やかな発熱が起こって、系の温度を約４℃
上昇させる。この反応を転化率７５−８５％まで進行さ
せ［これは水素の吸収量により示される］て、触媒を未
反応のニトロベンゼンにより十分に濡れた状態に留めて
おく。これは２−３時間で達成される。

水素化反応を停止させるためには、最終的な窒素パージ
を用いる。最初は、系を正圧に維持するために７００　
ｔａ（１／分までの窒素が必要であり得る。

この流量を１００　ｍ０１分まで徐々に減少させて、攪
拌を停止する。温度を約８５°Ｃに維持するため、必要
に応じてバリアツクの設定点を増大させる。

窒素下で水層［粗４−アミノフェノール（Ｐ　Ａ　Ｐ）
を含有する］を、底部にバルブを有する３リツトルのジ
ャケット付きフラスコ（デカンタ−）にポンプ移送する
。反応器ジャケットを８０°Ｃの循環浴（ｃｉｒｃｕｌ
ａｔｉｎｇ　ｂａｔｈ）に吊す。反応混合物を空気にさ
らすと迅速に着色するので、この処理工程を通じて窒素
雰囲気を維持する。

Ｅ本発明の主題である精製工程は以下にさらに記載する
。］ 毀厘 実施例１の工程を実施する装置は第１図に開示されてい
るようなものである。第１図は底部に分液ロートとして
作動するストップコック付きのロート包を有する３リツ
トルの、三っ首丸底ガラス７ラスコである抽出器（デカ
ンタ−）１の構成図である。中央１首は、弯曲ブレード
羽根車５を下端に有する撹拌棒４を駆動する上吊り機械
攪拌モータ一旦を有する。−側の首はｐ）ｌ電極Ｚ（こ
れはｐＨ計込に接続している）と、粗出発物質、トルエ
ンおよびアンモニアを上記のフラスコに添加するための
供給ビンｑとを有する。第３の首は温度計容と排気口に
つながる凝縮器泉とを有する。このフラスコは、定温浴
（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｂａｔｈ）よりの液体を用
いてフラスコの内容物を加熱または冷却し得るジャケッ
ト２の内側にある。

実施例　ｌ 製造ｌよりの水層を含有する粗−ＰＡＰ　　を窒素雰囲
気下で第１図の抽出器に汲み入れる。このとき、抽出器
のジャケットは８０℃の液体を含有している。ここで８
０℃になった製造１よりの上記の液層のｐＨを、液体ア
ンモニアを用いて４．６−４．８に調節する。通常は約
８０　ｒｎＱ　（５４ｇ）が必要である。ついで、溶解
している不純物、すなわちアニリン、ニトロベンゼンお
よびオキシジアニリン（ＯＤ　Ａ）を除去するために、
３００　ｍＱ（２６０，１ｇ）のトルエンで４−７回（
色相が透明になり、抽出相が着色しなくなるまで）抽出
する。

不純物が有機層中に除去されるにつれてｐＨが低下する
傾向があるので、ｐＨは抽出の進行と並行して周期的に
調節しなければならない。トルエン抽出液を集め、続い
て蒸留してトルエン、ニトロベンゼンおよびアニリンを
回収する。この段階で回収したニトロベンゼンは製造ｌ
の水素化器に再循環させる。抽出サイクルが完了したの
ち、１０　ｇの活性炭を装入する（脱色用）。ここで、
脱色用に、および生成物を酸素との反応より保護するた
めに、　５．０　ｇの亜ニチオン酸ナトリウムをも装入
する。上記の活性炭を１２．５　ｃｍの標準ブフナー濾
過器で、ワットマン＃３濾紙を用いて濾過することによ
り除去する。この活性炭ケーキを１００ｇずつの熱脱イ
オン水で２回洗浄し、廃棄する。濾液と洗浄液とを抽出
器フラスコに戻す。

反応混合物上に窒素雰囲気を再形成したのち、液体アン
モニアを用いてｐＨを７．２に調節する。

通常は約３０　ｍＱ　（２０，２ｇ）を必要とする。１
．５−２時間かけて系をＯｏＣまで徐々に冷却し、つい
で１時間、この温度に保つ。この間、ｐＨは７．２に維
持する。

真空濾過により　４−アミノフェノールを単離し、２０
０ｇずつの１％亜ニチオン酸ナトリウム冷溶液で２回洗
浄し、フリット（ｆｒｉｔ）上で乾燥するまで数分間吸
引する。この物質（この時点でアセチル化してＡＰＡＰ
　　を製造することもできる）を５０℃で一晩真空乾燥
した。乾燥した４−アミノフェノールは白色で安定であ
り、重量は１３９　ｇであった。ＨＰＬＣ法により分析
した４−アミノフェノールの純度は９９％を超えていた
。これは、反応したニトロベンゼンを基準にして６８％
の単離収率に相当する。

実施例２−抽出データの説明 実施例１の方法に従って、製造ｌよりの水性反応混合物
を３リツトルの攪拌機付き丸底ガラスフラスコ（抽出器
）に装入した。内容物を攪拌し、８０℃に加熱した。こ
の溶液のｐＨを液体アンモニアを用いて４．６−４．８
に調節した。一定量のトルエン（表１に特定しである）
を添加し、３０分間攪拌した。この混合物を３０分間静
置し、層を分離した。各層を個別のフラスコに移した。

底部の水性精製油層より試料を採取してＨＰＬＣ法によ
り分析し、抽出器に戻した。トルエンによる抽出をさら
に４回反復した。ｐＨ値を検査して、必要ならばアンモ
ニアを用いて調節した。

上記の水性反応混合物は数種の溶質、すなわち、所望の
生成物ＰＡＰ　；副生物ＯＡＰ　　（ｏ−アミノフェノ
ール）、ＡＮＬ（アニリン）、０ＤＡ（オキシジアニリ
ン）および出発物質のＮＢにニトロベンゼン）を含有し
ている。

抽出の目標は副生物、出発物質、および同定されていな
い着色体の除去であるが、所望の生成物ＰＡＰ　は液相
に留め、その分離は沈澱による。

各抽出液より取り出した着色体の量は定量しなかったが
、回収した　ＰＡＰ　の色相で示しである。

すなわち、成果は、さらに活性炭処理を行ったのちの、
最終精製油よりの純粋な白色、安定ＰＡＰの回収を基準
にしたものである。

得られた抽出結果は下の表Ｉに示しである。

ロ　　　　　　　ロ　　　　　　　ロ ；鴛ムｆＥ−派ム≦ 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、反応混合物のｐＨを約４．０ないし５．０に調節す
る前または後にトルエンを添加することよりなる改良を
特徴とする、硫酸溶媒中での水素および水素化触媒を用
いるニトロベンゼンの還元により生じた反応混合物より
の４−アミノフェノールの精製方法。

２、ｐＨを４．６−４．８に調節することを特徴とする
上記の第１項記載の方法。　　・３、上記のｐＨ調節に
アンモニアを用いることを特徴とする上記の第１項記載
の方法。

４、上記のｐＨ調節を７５−８５℃で行うことを特徴と
する上記の第１項記載の方法。

５、ｐＨを約４．０ないし５．０に調節したのちに反応
混合物よりトルエンを抽出する段階を更に含む上記の第
１項記載の方法。

６、上記の抽出を７５−８５℃で行うことを特徴とする
上記の第５項記載の方法。

７、トルエンの抽出後の反応混合物に炭脱色剤を添加す
る段階をも含む上記の第５項記載の方法。

８、上記の炭脱色剤が活性炭であることを特徴とする上
記の第７項記載の方法。

９、トルエンの抽出後の反応混合物に亜硫酸ナトリウム
型の塩を添加する段階をも更に含む上記の第５項記載の
方法。

１０、使用する亜硫酸ナトリウム型の塩が亜ニチオン酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウ
ムまたはピロ亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする
上記の第９項記載の方法。

１１、　　）ルエンの抽出後にｐＨを６．５ないし８．
０の範囲に調節する段階をも含む上記の第５項記載の方
法。

１２、上記の６．５ないし８．０のｐＨ範囲が７．０な
いし７．４であることを特徴とする上記の第１１項記載
の方法。

１３、上記以外に、ｐＨを６．５ないし８．０の範囲に
調節しｔ；のちに反応溶液を１０°Ｃ以下に冷却する段
階をも含む上記の第１１項記載の方法。

１４、上記の１０℃以下の温度が０℃またはそれ以下で
あることを特徴とする上記の第１３項記載の方法。

１５、上記のｐＨ調節にアンモニアを用いることを特徴
とする上記の第１１項記載の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明記載の方法を実施するための装置の構成
図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、反応混合物のｐＨを約４．０ないし５．０に調節す
   る前または後にトルエンを添加することよりなる改良を
   特徴とする、水素および水素化触媒を用いる硫酸溶媒中
   でのニトロベンゼンの還元により生じた反応混合物より
   の４−アミノフェノールの精製方法。