CN111675617A - 一种苯甲酸苄酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯甲酸苄酯的合成方法。该合成方法包括以下步骤：溶剂中，在季铵盐的存在下，将苯甲酸钠与氯化苄进行亲核取代反应即可；所述溶剂为烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。本发明的合成方法中氯化苄的转化率高、杂质含量少，得到的苯甲酸苄酯粗品的纯度高、杂质含量少、色号低。

Description

一种苯甲酸苄酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸苄酯的合成方法。

背景技术

苯甲酸苄酯又称安息香苄酯是一种无色或淡黄色油状液体,具有清淡的类似杏仁的香气。苯甲酸苄酯常用作花香香精的定型剂和矫香剂，在食用香精中也有较多应用。该产品还广泛地用作增塑剂或溶剂。在医药领域，苯甲酸苄酯常与天然油脂合用，在注射剂产品中用作溶剂或增溶剂。

苯甲酸苄酯的制备方法有以下几种：

一是非合成方法：从苯甲酸甲苯氧化工艺的下脚料中回收得到苯甲酸苄酯。一般色泽较深，纯度低，杂质含量高。

一种是合成方法，合成方法一般有三种：(1)以苯甲醇和苯甲酸为起始物料进行直接酯化制备苯甲酸苄酯。日本专利JP2002121170A以HfCl₄与四氢呋喃的配合物为催化剂。中国专利CN101147877A以负载离子液体为催化剂。这两种专利的催化剂制备过程复杂、成本高昂，且产率低。(2)以苯甲醛为原料，通过苯甲醛直接缩合得到苯甲酸苄酯。中国专利(CN1566066A)和日本专利(JP2009280529A)公开报道了该方法。但上述两个方法需要金属有机配体等为催化剂，催化剂制备过程复杂，且制备苯甲酸苄酯反应过程副产物较多，产率和纯度均较低。

(3)以苯甲酸钠和氯化苄为原料，在催化剂的作用下直接反应制备苯甲酸苄酯，但最终产品的纯度不高、收率低。

沈国平报道的甲苯空气氧化工艺研究及副产物综合利用(中国硕士论文数据库，2009.5)的文献中，公开了以苯甲酸钠和氯化苄为原料，在三乙胺的催化下制备苯甲酸苄酯，但需要多次升温和降温的操作，产率较低、得到的产物的纯度低、色号值高。

综上所述，现有技术中在采用苯甲酸钠和氯化苄的体系制备苯甲酸苄酯的方法中，操作复杂、转化率低、产物的纯度和产率均在较低的水平、且得到的苯甲酸苄酯的产物的色号值高，不利于工业化生产。上述技术问题还有待解决。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术中在采用苯甲酸钠和氯化苄制备苯甲酸苄酯的方法中，操作复杂、色号值高、转化率低、产物的纯度和产率均在较低水平，不利于工业化生产的缺陷，而提供了一种苯甲酸苄酯的合成方法。本发明苯甲酸苄酯的合成方法转化率高、副产物少、氯化苄的转化率高，反应操作简单，在仅是将反应之后反应液中得到的固体杂质除去后，得到的苯甲酸苄酯粗品的纯度和产率均在较高的水平，且在后处理之后得到的苯甲酸苄酯的纯度高、产率高、杂质含量少、色号低。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种苯甲酸苄酯的合成方法，其包括以下步骤：溶剂中，在季铵盐的存在下，将苯甲酸钠与氯化苄进行亲核取代反应即可；

所述溶剂为烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。

所述亲核取代反应的加料顺序可为本领域常规的加料顺序，例如将所述的氯化苄、所述的季铵盐、所述的溶剂和所述的苯甲酸钠依次加入反应器中。

在所述的亲核取代反应中，所述的溶剂较佳地为烷烃类溶剂。

在所述的亲核取代反应中，当所述的溶剂包含烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂可为本领域常规的烷烃类溶剂，较佳地为碳的个数为4～8的烷烃类溶剂，例如可为正己烷、正辛烷、异辛烷和正庚烷中的一种或多种。具体例如正己烷、正辛烷、异辛烷或正庚烷。

在所述的亲核取代反应中，当所述的溶剂包含酯类溶剂时，所述的酯类溶剂可为本领域常规的含酯键的溶剂，较佳地为碳的个数为4～8的酯类溶剂，例如可包括乙酸乙酯和/或乙酸异戊酯。

需要说明的是，本发明中所述烷烃类溶剂或所述的酯类溶剂可满足如下条件：

(1)所述苯甲酸钠不溶于所述溶剂；

(2)所述溶剂不与氯化苄、苯甲酸钠和胺反应；

(3)所述溶剂与氯化苄互溶、且与苯甲酸苄酯互溶；

(4)所述溶剂与季铵盐不溶、与水分层；所述的不溶是指在20℃条件下，所述苯甲酸钠在所述溶剂中的溶解度小于0.01g/100g。

在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐的结构可如式A所示的化合物：

式中，所述R₁可独立地为C₁～C₆的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基和正丁基中的一种或多种；所述R₂可为C₁～C₁₆的烷基或被苯基取代的C₁～C₆的烷基，例如为乙基、正丁基、苄基和正十六烷基中的一种或多种；所述X为Cl、Br或I。

在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐较佳地为三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵和1-十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种，例如为三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵或1-十六烷基三甲基溴化铵。当所述季铵盐包含三乙基苄基氯化铵时，其可由三乙胺与相等当量的氯化苄原位生成。

在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐的量可为本领域常规的催化剂的量。所述季铵盐与所述氯化苄的摩尔比可为(0.015～0.1):1，例如0.016：1、0.026:1、0.038：1、0.0392:1、0.0625：1、0.06722:1、0.0811:1或0.1：1。

在所述的亲核取代反应中，所述氯化苄与所述溶剂的质量比可为1：(0.5～2.13)，例如1：0.515、1:0.728、1：0.8、1：1.08、1：1.55或1：2.13。

在所述的亲核取代反应中，所述苯甲酸钠与所述氯化苄的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，通常为所述苯甲酸钠的摩尔量大于所述氯化苄的摩尔量。所述苯甲酸钠的摩尔量与所述氯化苄的摩尔量的比较佳地为(1.01～1.7)：1，例如1.196:1、1.277：1、1.289:1、1.328:1、1.4:1、1.439：1、或1.68：1。

在所述的亲核取代反应中，所述亲核取代反应的温度可为60～140℃，较佳地为60～100℃，例如70℃、80℃或90℃。

在所述的亲核取代反应中，所述亲核取代反应的时间可为本领域常规的反应时间，一般在所述氯化苄反应完全之后即可。一般为2～8h，例如3h、5h或6h。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述亲核取代反应的后处理操作可为本领域常规的后处理。例如可包括重结晶和/或减压精馏。

其中，所述重结晶或所述减压蒸馏之前，当所述亲核取代反应中的氯化苄反应完全之后，一般还需要进行初步的后处理，即除去未反应的苯甲酸钠、反应中生成的盐、以及溶剂。

其中，所述重结晶的工艺可为本领域常规的重结晶工艺。所述的重结晶工艺例如可包括如下步骤：将苯甲酸苄酯粗品溶液与苯甲酸苄酯晶种混合之后，再固液分离，得到的固体即为苯甲酸苄酯；所述苯甲酸苄酯粗品溶液由苯甲酸苄酯粗品和混合溶剂组成；所述混合溶剂为为异丙醇和水的混合溶剂；所述苯甲酸苄酯粗品与所述混合溶剂的质量比为2：(1.5～4.0)；所述异丙醇和所述水的质量比为2：(0.5～1.2)；所述混合之前所述苯甲酸苄酯粗品溶液的温度为5～15℃，所述混合的温度为5～15℃。所述的苯甲酸苄酯粗品指的是经过所述初步的后处理之后的产物。

其中，所述重结晶之前、所述初步的后处理之后较佳地还包括脱色处理。

所述脱色处理的操作和条件可为本领域常规的脱色处理。较佳地将苯甲酸苄酯粗品与“活性金属和无机酸”，混合反应即可。

所述活性金属的种类可为本领域常规的活性金属种类，例如镁、锌、铁和铝中的一种或多种。本领域技术人员知晓，所述活性金属一般是以粉末的形式参与反应。

所述无机酸的种类可为本领域常规的无机酸种类，例如盐酸、硫酸和醋酸中的一种或多种。所述无机酸的浓度可为本领域常规的浓度，一般为质量分数为5～20％的无机酸。

所述活性金属与所述苯甲酸苄酯粗品的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，一般为1：0.005～0.07，较佳地为1：0.06～0.07。

所述无机酸与苯甲酸苄酯粗品的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，一般为1：0.01～0.2，较佳地为1：0.01～0.04。

所述脱色处理中，所述混合反应的温度可为本领域常规的脱色温度，一般为50～90℃，例如70℃、80℃或90℃。

所述脱色处理中，所述混合反应的时间可为本领域常规的脱色时间，一般为1～3h，例如2h。

本领域技术人员知晓，所述脱色处理之后、所述重结晶之前通常还包括依次进行过滤、第一次萃取、减压蒸馏和第二萃取的操作。所述过滤是为了除去未反应的金属粉末。所述萃取的水相可为饱和氯化钠溶液。所述第一次萃取的次数可为1～3次，例如2次。所述减压蒸馏的温度可为50～80℃，例如60℃或70℃。所述减压蒸馏的真空度可为-0.09～-0.096MPa。所述第二次萃取的水相可为饱和氯化钠溶液。

其中，所述减压精馏的操作和条件可为本领域常规的减压精馏操作和条件。所述减压精馏的压力可为1.5KPa。所述减压精馏的温度可为172～175℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)采用本发明的合成方法，制备得到的苯甲酸苄酯粗品的纯度、产率、氯化苄的转化率在较高的水平，同时杂质含量少，色号值低，后处理简单。

(2)采用本发明的合成方法可结合常规的后处理能够得到产率、纯度在较高水平、杂质含量较少、且色号值低的苯甲酸苄酯。

(3)在加料和反应过程中无需多次升温和降温的操作。对设备要求低，可无需精馏塔也能够得到纯度较高的苯甲酸苄酯，易实现工业化。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的苯甲酸苄酯的红外图谱。

图2为苯甲酸苄酯标准品的红外图谱。

图3为实施例1中苯甲酸苄酯终产品的GC图谱。

图4为实施例1中苯甲酸苄酯粗品的GC图谱。

图5为实施例1中得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱及其放大图。其中图5a为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱，图5b为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱的放大图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明实施例1、2、8、10和对比例1使用的苯甲酸苄酯晶种为由纯度≥99％在-20℃温度下放置2～5天凝固而成后刮取的粉末。

本发明实施例3、4、5和7的苯甲酸苄酯晶种为由本发明实施例2结晶离心后得到的滤饼作为晶种。

本发明下述实施例和对比例中，步骤1的减压蒸馏的温度、时间和真空度的参数设置不会对滤液中的苯甲酸苄酯粗品的纯度、产率、杂质含量、色号产生的影响是在误差范围内的，产生的影响可忽略不计。

本发明下述实施例1～8和对比例1中，将苯甲酸苄酯的纯化步骤中得到的滤饼转入反应釜中，进行的加热融化、减压蒸馏、降温的操作是为了除去溶剂以得到固体的苯甲酸苄酯，上述操作对滤饼中的苯甲酸苄酯的含量、杂质的含量、色号产生的影响是在误差范围内的，产生的影响可忽略不计。

实施例1

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向烧瓶中投入氯化苄100.07g，三乙胺6.01g(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.0811:1)，乙酸乙酯100g(亲核取代反应时参与生成苯甲酸苄酯的氯化苄与溶剂质量比1:1.08)，苯甲酸钠150.03g，投料完毕后80℃保温反应5h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液236.42g。

滤液取样10g，60℃减压蒸馏2h，真空度≤-0.09Mpa，除去溶剂后剩余苯甲酸苄酯粗品6.33g。计算粗品收料量为149.65g，计算理论产量为155.26g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

脱色处理：将剩余的滤液和得到的苯甲酸苄酯粗品转移至反应釜中，升温至70℃，加入10％盐酸溶液40.03g，镁粉1.23g，保温反应2h。过滤除去未反应的镁粉，加入饱和氯化钠溶液60g，洗涤2次，分液，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.091Mpa，过滤除去析出的氯化钠，得到苯甲酸苄酯粗品A 147.75g。

重结晶：在所得的苯甲酸苄酯粗品A中加入异丙醇148.93g，纯化水59.52g(溶质溶剂比2:2.8，异丙醇水比2:0.8)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液在室温下静置，降温至10℃，加入148.9mg的苯甲酸苄酯晶种。在10℃下搅拌60min之后，降温至3℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化，60℃减压蒸馏至无溶剂蒸出(真空度为-0.093Mpa)，继续蒸馏30min，降温至25℃，收料128.52g，灌装即可。

实施例2

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄99.89g，三乙胺5.03g(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.06722:1)，正己烷80.7g(氯化苄与溶剂质量比1:0.8)，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.43g。计算理论产量为157.02g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇151.65g，纯化水75.22g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比例2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入291.2mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌30min之后，降温至3℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料133.41g，灌装即可。

实施例3

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄300.18g，三乙胺6.08g(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.026:1)，乙酸异戊酯150.49g(氯化苄与乙酸异戊酯质量比1:0.515)，苯甲酸钠，360.04g，投料完毕后100℃保温反应2h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液574.88g。滤液取样10g，60℃减压蒸馏2h，真空度≤-0.09Mpa，除去溶剂后剩余苯甲酸苄酯粗品8.11g。计算粗品收料量为466.23g，计算理论产量为490.79g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

脱色处理，将所得滤液转移至反应釜中，升温至90℃，加入10％醋酸溶液250.04g，锌粉9.83g，保温反应1h。过滤除去未反应的锌粉，加入饱和氯化钠溶液180.20，洗涤2次，分液，80℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.095Mpa，过滤除去析出的氯化钠得到苯甲酸苄酯粗品A 440.81g。

重结晶，在上步骤得到的苯甲酸苄酯粗品A中加入异丙醇550.0g、纯化水330.0g(溶质与溶剂的质量比为2:4，异丙醇和纯化水的质量比为2:1.2)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液降温至8～10℃，加入0.44g的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至0℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，50℃水浴加热融化后，在50℃、真空度-0.096Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料397.59g。

实施例4

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.14kg，三乙胺3.02kg(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.0392:1)，正庚烷150.04kg(氯化苄与正庚烷质量比1:1.55)，苯甲酸钠111kg，投料完毕后90℃保温反应3h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.093Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品154.22kg。计算理论产量为161.65kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇87.78kg，纯化水21.96kg(溶质溶剂比2:1.5，醇水比2:0.5)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至8～10℃，加入250g的苯甲酸苄酯晶种，在8℃下搅拌30min后，降温至0℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化后，在60℃、真空度-0.093Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料122.60kg。

实施例5

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄100.14kg，三乙胺3.02kg，异辛烷100.06kg，苯甲酸钠120.06kg，投料完毕后100℃保温反应3h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.43kg。计算理论产量为161.65kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇150.62kg，纯化水75.30kg(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至8℃，加入180g的苯甲酸苄酯晶种，在8℃下搅拌30min之后，降温至2℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20℃，收料134.17kg，灌装即可。

实施例6

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄100.02kg，三乙胺5.03kg，乙酸乙酯200.03kg(氯化苄与溶剂质量比1:2.13)，苯甲酸钠120.06kg，投料完毕后100℃保温反应3h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液338.09kg。滤液取样100g，60℃减压蒸馏2h，真空度≤-0.09Mpa，除去溶剂后剩余苯甲酸苄酯粗品44.16g。计算粗品收料量为149.30kg，计算理论产量为157.23kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化：

脱色处理，将剩余滤液与苯甲酸苄酯粗品转移至反应釜中，升温至80℃，加入10％硫酸溶液50.06kg，铁粉2.80kg，保温反应1h。过滤除去未反应的铁粉，加入饱和氯化钠溶液60.0kg，洗涤3次，分液，50℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.094Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品A146.86kg。测定酸度消耗滴定液0.86mL。

重结晶：在所得的苯甲酸苄酯粗品A146.86kg中，加入异丙醇146.50kg，纯化水58.66kg，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液降温至10℃，加入146.86g的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至3℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化后，在60℃、真空度-0.094Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料125.74kg。测定酸度，消耗滴定液0.20mL。

实施例7

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄300.02kg，三乙胺9.01kg，正辛烷210.25kg(氯化苄与溶剂质量比1:0.728)，苯甲酸钠390.07kg，投料完毕后100℃保温反应2h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.095Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品461.66kg。计算理论产量为484.38kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

取苯甲酸苄酯粗品400kg中加入异丙醇400kg，纯化水160kg(溶质溶剂比2:2.8，异丙醇与水比例2:0.8)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入400g的苯甲酸苄酯晶种，在8～10℃下搅拌30～60min之后，降温至1℃进行保温结晶30～60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20℃，收料347.6kg，灌装即可。

实施例8

与实施例2相比，差别仅在于合成工艺中溶剂的种类为乙酸乙酯，其余参数的设置与实施例2相同，微小差别是由于操作误差造成的。

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.03g，三乙胺5.05g，加入乙酸乙酯80.03g，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品149.86g。计算理论产量为157.21g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇150.1g，纯化水74.98g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比例2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入284.8mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌30min之后，降温至3℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20℃，收料131.43g，灌装即可。

实施例9

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

重复实施例2中的苯甲酸苄酯粗品的合成，具体如下：向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.24g，三乙胺5.02g，正己烷80.14g(氯化苄与溶剂质量比1:0.8)，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.06g。计算理论产量为157.62g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

减压蒸馏，弃去低沸物，升温至170～175℃，真空度1.5Kpa收集馏分140.07g。

实施例10

催化剂使用的是四丁基碘化铵，其余苯甲酸苄酯的合成方法中的参数同实施例2。过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.21g。计算理论产量为157.08g。

苯甲酸苄酯粗品的纯化：在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇151.35g，纯化水75.14g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比例2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入291.2mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌30min之后，降温至3℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料133.41g，灌装即可。

对比例1(无溶剂反应)

1、苯甲酸苄酯的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.13g，三乙胺5.00g，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品142.43g。计算理论产量为157.48g。

2、苯甲酸苄酯的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇142.45g，纯化水70.95g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比例2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至8～10℃，加入284.8mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至3℃并保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料114.89g，灌装即可。

本对比例1与实施例2的区别仅在于未添加反应的溶剂，其余参数的设置同实施例2，原料添加上的微小差别是由于操作误差造成的。

对比例2

1、苯甲酸苄酯粗品的合成：向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.13g，三氯甲烷100.06g，苯甲酸钠100g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。

2、苯甲酸苄酯的纯化：将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa。得到的粗品苯甲酸苄酯。升温至170～175℃，真空度1.5Kpa收集馏分136.5g。

对比例3

苯甲酸苄酯粗品的合成：向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.13g，三乙胺5.00g，三氯甲烷100.06g，苯甲酸钠100g。投料完毕之后的操作以及苯甲酸苄酯的纯化同对比例2。

效果实施例1

对实施例1～10和对比例1～3的苯甲酸苄酯的合成方法和纯化方法进行如下测试：

1、苯甲酸苄酯的表征。实施例1的制备得到的苯甲酸苄酯的红外图谱如下图1所示，相应的苯甲酸苄酯标准品的红外谱图如图2所示。由图1和图2的对比可知，两者谱图数据基本一致，实施例1制备得到的产物即为苯甲酸苄酯。

2、氯化苄转化率(％)＝(应生成苯甲酸苄酯的摩尔数-未反应的氯化苄的摩尔数)/应生成苯甲酸苄酯的摩尔数。应生成苯甲酸苄酯的摩尔数指的是，反应釜中投入的氯化苄的摩尔数-反应釜中投入的三乙胺的摩尔数。测试结果如下表1所示。

3、苯甲酸苄酯粗品、苯甲酸苄酯粗品A或苯甲酸苄酯的纯度测试：用气相色谱GC分析方法测苯甲酸苄酯的含量。测试结果如下表1和表2所示。

检测器：离子化氢焰；燃烧气：氢气+空气；载气：N₂；检测温度：250℃；进样温度：250℃；柱温：60～250℃，升温速率15℃/min，初始时间0；积分方法：面积归一法。

如图3所示为实施例1中制备得到的苯甲酸苄酯终产品的GC谱图，如图4所示为实施例1中制备得到的苯甲酸苄酯粗品的GC谱图。

4、苯甲酸苄酯粗品的产率＝(粗品收料量×粗品纯度)/理论收料量。其中，理论收料量应为：(氯化苄摩尔数-三乙胺摩尔数)×苯甲酸苄酯相对分子质量。计算结果如下表1所示。

5、总收率：纯化后得到的苯甲酸苄酯的终产品的摩尔量/亲核取代反应中应生成苯甲酸苄酯的氯化苄的摩尔量。

结晶收率：结晶之前苯甲酸苄酯粗品或苯甲酸苄酯粗品A的质量/纯化后得到的苯甲酸苄酯的终产品的质量。计算结果如下表2所示。

6、苯甲酸苄酯粗品或苯甲酸苄酯的色号Hazen测试：采用铂钴比色法测定，参照《液体化学产品颜色测定法(Hazen单位-铂钴色号)》标准，使用自动色度仪检测。测试结果如下表1和表2所示。

7、终产物中氯化苄、苯甲醇、苯甲醛和苯甲酸含量检测：采用液相色谱外标法检测，测试结果如下表1和2所示。检测方法为：色谱柱：苯基柱250*4.6；柱温：35℃；流动相：60％乙腈。检测器：紫外检测器；检测波长：257/225nm；流速：0.8ml/min。实施例1中苯甲酸苄酯的杂质HPLC图谱如下图5所示，其中图5a为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱，图5b为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱的放大图。

表1

表2

注：氯化苄检出限50ppb，苯甲醇检出限500ppb，苯甲醛检出限25ppb，苯甲酸检出限2.5ppm，低于上述含量即为未检出。BZB是指苯甲酸苄酯。

由上表1和表2可知：

实施例8的苯甲酸苄酯的合成步骤中，相对于实施例2，采用的是乙酸乙酯作为溶剂，得到的苯甲酸苄酯粗品的色号稍高。但苯甲酸苄酯粗品的纯度、氯化苄的转化率以及苯甲酸苄酯粗品中氯化苄的含量明显优于目前现有技术中的合成方法。

实施例9中针对苯甲酸苄酯粗品的纯化方法采用的是精馏的工艺，得到的苯甲酸苄酯的纯度、收率、色号和杂质含量也在较高水平。

对比例1中未添加烷烃类溶剂或是酯类溶剂，仅以氯化苄和三乙胺作为反应体系的溶剂，得到的苯甲酸苄酯粗品的纯度、产率、氯化苄的转化率均较实施例低、色号也明显较高。即使经过纯化工艺之后也较本发明中纯化之后的产率、纯度、杂质含量、色号也相对在较低的水平，影响最终的产品质量。

对比例2中以三氯甲烷作为反应的溶剂未添加催化剂，得到的苯甲酸苄酯粗品的产率、纯度、色号均在较低的水平。即使是在对比例2的方案的基础上添加了催化剂，即上述对比例3，产率、纯度、色号也没有得到提升。相转移催化剂的作用仅仅是起到一个转移的作用，在对比例2的均相反应体系中不起催化的作用。

Claims (10)

1.一种苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在季铵盐的存在下，将苯甲酸钠与氯化苄进行亲核取代反应即可；

所述溶剂为烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。

2.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，在所述的亲核取代反应中，所述溶剂为烷烃类溶剂。

3.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，当所述的溶剂包含烷烃类溶剂时，所述烷烃类溶剂为碳的个数为4～8的烷烃类溶剂；

和/或，当所述的溶剂包含酯类溶剂时，所述酯类溶剂为碳的个数为4～8的酯类溶剂。

4.如权利要求3所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，当所述的溶剂包含烷烃类溶剂时，所述烷烃类溶剂为正己烷、正辛烷、异辛烷和正庚烷中的一种或多种；例如正己烷、正辛烷、异辛烷或正庚烷；

和/或，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯和/或乙酸异戊酯。

5.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐的结构如式A所示的化合物：

式中，所述R₁独立地为C₁～C₆的烷基；所述R₂为C₁～C₁₆的烷基或被苯基取代的C₁～C₆的烷基；所述X为F、Cl、Br或I。

6.如权利要求5所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，所述R₁为甲基、乙基、正丙基和正丁基中的一种或多种；

和/或，所述R₂为乙基、正丁基、苄基和正十六烷基中的一种或多种。

7.如权利要求5所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，所述季铵盐为三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵和1-十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种，例如三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵或1-十六烷基三甲基溴化铵；当所述的季铵盐包含三乙基苄基氯化铵时，所述的三乙基苄基氯化铵较佳地由三乙胺与相等当量的氯化苄原位生成。

8.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐与所述氯化苄的摩尔比为(0.015～0.1):1，例如0.016：1、0.026:1、0.038：1、0.0392:1、0.0625：1、0.06722:1、0.0811:1或0.1：1。

9.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，在所述的亲核取代反应中，所述苯甲酸钠的摩尔量大于所述氯化苄的摩尔量；

和/或，在所述的亲核取代反应中，所述氯化苄与所述溶剂的质量比为1：(0.5～2.13)，例如1：0.515、1:0.728、1：0.8、1：1.08、1：1.55或1：2.13。

10.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的合成方法，其特征在于，在所述的亲核取代反应中，所述苯甲酸钠的摩尔量与所述氯化苄的摩尔量的比为(1.01～1.7)：1，例如1.196:1、1.277：1、1.289:1、1.328:1、1.4:1、1.439：1、或1.68：1；

和/或，所述亲核取代反应的温度为60～140℃，较佳地为60～100℃，例如70℃、80℃或90℃；

和/或，所述亲核取代反应的时间为2～8h，例如3h、5h或6h。

Images