CN111574373B - 一种苯甲酸苄酯的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯甲酸苄酯的纯化方法。该纯化方法包括将苯甲酸苄酯粗品溶液与苯甲酸苄酯晶种混合之后，再固液分离，得到的固体即为苯甲酸苄酯；苯甲酸苄酯粗品溶液由苯甲酸苄酯粗品和溶剂组成；所述溶剂为异丙醇和水；所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂的质量比为2：(1.4～4.0)；所述异丙醇与所述水的质量比为2：(0.5～1.2)；所述混合之前所述苯甲酸苄酯粗品溶液的温度为5～15℃；所述混合的温度为5～15℃。本发明的苯甲酸苄酯的纯化方法收率高，同时得到的产物纯度高、色号值低、杂质含量少，也便于工业化生产。

Description

一种苯甲酸苄酯的纯化方法

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸苄酯的纯化方法。

背景技术

苯甲酸苄酯又称安息香苄酯是一种无色或淡黄色油状液体,具有清淡的类似杏仁的香气。苯甲酸苄酯常用作花香香精的定型剂和矫香剂，在食用香精中也有较多应用。该产品还广泛地用作增塑剂或溶剂。在医药领域，苯甲酸苄酯常与天然油脂合用，在注射剂产品中用作溶剂或增溶剂。

沈国平报道的甲苯空气氧化工艺研究及副产物综合利用(中国硕士论文数据库，2009.5)的文献中，公开了采用脱色和重结晶工艺对苯甲酸苄酯的粗品进行脱色和重结晶的工艺。该文献中记载对于小试量的实验，纯度在97.8～99.3％苯甲酸苄酯粗品采用重结晶纯化，重结晶的收率仅为68.5～75.6％、纯度仅为99.75～99.87、色号值为15～30Hazen。而对于工业放大实试验中，结晶收率仅为65.49～67.93％。而该文献中还公开了采用精馏工艺对苯甲酸苄酯进行纯化的操作，但需要精馏装置和冷凝器等仪器，加热成本较高，不利于工业化生产，且得到的产物的纯度也在较低的水平、得到的产物仍含有较多的杂质。上述技术问题还有待解决。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术中针对苯甲酸苄酯的纯化方法，纯度低、色号值高、杂质含量高的缺陷，而提供了一种苯甲酸苄酯的纯化方法。本发明的苯甲酸苄酯的纯化方法收率高，同时得到的产物纯度高、色号值低、杂质含量少，也便于工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种苯甲酸苄酯的纯化方法，其包括将苯甲酸苄酯粗品溶液与苯甲酸苄酯晶种混合后，再固液分离，得到的固体即为苯甲酸苄酯；

所述的苯甲酸苄酯粗品溶液由苯甲酸苄酯粗品和溶剂组成；

所述溶剂为异丙醇和水；所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂的质量比为2：(1.4～4.0)；所述异丙醇和所述水的质量比为2：(0.5～1.2)；

所述混合之前所述苯甲酸苄酯粗品溶液的温度为5～15℃；

所述混合的温度为5～15℃。

本发明中，本领域技术人员根据所述的苯甲酸苄酯的纯化方法均知晓，所述的苯甲酸苄酯粗品溶液一般是指过饱和的溶液。

本发明中，所述的苯甲酸苄酯粗品可为本领域常规的苯甲酸苄酯粗品。

其中，所述苯甲酸苄酯粗品的纯度可为95～99.8％；较佳地为96～99.6％，例如96.6％、99.18％、99.19％、99.2％、99.3％、99.35％、99.36％、99.42％、99.58％、99.6％或99.64％，更佳地为99～99.6％。所述纯度是指采用气相色谱法测得的苯甲酸苄酯的含量。

其中，所述苯甲酸粗品的色号可在150Hazen以下，例如18Hazen、20Hazen、65Hazen、70Hazen、75Hazen或150Hazen，较佳地为18～75Hazen。本发明中，所述的色号是采用采用铂钴比色法测定，参照《液体化学产品颜色测定法(Hazen单位-铂钴色号)》标准，使用自动色度仪检测得到。

其中，所述苯甲酸苄酯粗品中氯化苄的含量较佳地在2.83％以下，例如0.2～0.4％，具体例如0.25％、0.27％、0.3％、0.32％、0.33％、0.35％或0.37％，百分比为氯化苄的质量占苯甲酸苄酯粗品总质量的质量百分比。

本发明中，所述苯甲酸苄酯粗品的来源可通过本领域常规的苯甲酸苄酯的方法制得。所述苯甲酸苄酯粗品的制备方法可包括如下步骤：在季铵盐的存在下，将苯甲酸钠与氯化苄进行亲核取代反应。

所述亲核取代反应的加料顺序可为本领域常规的加料顺序，例如将所述的氯化苄、所述的季铵盐和所述的苯甲酸钠依次加入反应器中即可。

在所述亲核取代反应中，所述季铵盐的结构可为如式A所示的化合物：

式中，所述R₁可独立地为C₁～C₆的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基和正丁基中的一种或多种；所述R₂可为C₁～C₁₆的烷基或被苯基取代的C₁～C₆的烷基，例如为乙基、正丁基、苄基和正十六烷基中的一种或多种；所述X为Cl、Br或I。

在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐较佳地为三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵和1-十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种，例如三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵或1-十六烷基三甲基溴化铵。当所述季铵盐包含三乙基苄基氯化铵时，其可由三乙胺与相等当量的氯化苄原位生成。

在所述的亲核取代反应中，所述季铵盐的量可为本领域常规的催化剂的量。所述季铵盐与所述氯化苄的摩尔比可为(0.015～0.1):1，例如0.016：1、0.026:1、0.038：1、0.0392:1、0.0625：1、0.06722:1、0.0811:1或0.1：1。

在所述的亲核取代反应中，所述苯甲酸钠与所述氯化苄的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，通常为所述苯甲酸钠的摩尔量大于所述氯化苄的摩尔量。所述苯甲酸钠的摩尔量与所述氯化苄的摩尔量的比较佳地为(1.01～1.7)：1，例如1.196:1、1.277：1、1.289:1、1.328:1、1.4:1、1.439：1、或1.68：1。

在所述的亲核取代反应中，所述亲核取代反应的温度可为60～140℃，较佳地为60～100℃，例如70℃、80℃、90℃或100℃。

在所述的亲核取代反应中，所述亲核取代反应的时间可为本领域常规的反应时间，一般在所述氯化苄反应完全之后即可。一般为2～8h，例如2h、3h、5h或6h。

所述的亲核取代反应较佳地在反应溶剂中进行。所述的反应溶剂可为本领域常规的进行所述亲核取代反应的溶剂。所述反应溶剂较佳地为烷烃类溶剂和/或酯类溶剂，更佳地为烷烃类溶剂。

当所述的亲核取代反应在所述的反应溶剂中进行时，所述亲核取代反应的加料顺序例如将所述的氯化苄、所述的季铵盐、所述的反应溶剂和所述的苯甲酸钠依次加入反应器中即可。

当所述的亲核取代反应在所述的反应溶剂中进行时，所述的亲核取代反应中，所述氯化苄与所述反应溶剂的质量比可为1：(0.5～2.13)，具体例如1：0.515、1:0.728、1：0.86、1：1.08、1：1.55或1：2.13。

当所述的反应溶剂包含烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂可为本领域常规的烷烃类溶剂。较佳地为碳的个数为4～8的烷烃类溶剂，例如可为正己烷、正辛烷、异辛烷和正庚烷中的一种或多种，具体例如正己烷、正辛烷、异辛烷或正庚烷。

当所述的反应溶剂包含酯类溶剂时，所述的酯类溶剂可为本领域常规的含酯键的溶剂。较佳地为碳的个数为4～8的酯类溶剂，例如可包括乙酸乙酯和/或乙酸异戊酯。

需要说明的是，所述烷烃类溶剂或所述的酯类溶剂可满足如下条件：

(1)所述苯甲酸钠不溶于所述反应溶剂；

(2)所述反应溶剂不与氯化苄、苯甲酸钠和胺反应；

(3)所述反应溶剂与氯化苄互溶、且与苯甲酸苄酯互溶；

(4)所述反应溶剂与季铵盐不溶、与水分层；所述的不溶指的是在20℃条件下，所述苯甲酸钠在所述反应溶剂中的溶解度小于0.01g/100g。

在所述的亲核取代反应之后，一般还需要进行初步的后处理，以除去未反应的苯甲酸钠、反应中生成的盐。当所述的亲核取代反应在所述的反应溶剂中进行时，所述初步的后处理还包括除去所述反应溶剂的操作。

其中，所述初步的后处理之后还可进行脱色处理。

所述脱色处理的操作和条件可为本领域常规的脱色处理。较佳地包括如下步骤：将苯甲酸苄酯粗品与“活性金属和无机酸”，混合反应。

所述活性金属的种类可为本领域常规的活性金属种类，例如包括镁、锌、铁和铝中的一种或多种。本领域技术人员知晓，所述活性金属一般是以粉末的形式参与反应。

所述无机酸的种类可为本领域常规的无机酸种类，例如包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种或多种。所述无机酸的质量分数可为本领域常规的无机酸的质量分数，一般为质量分数为5～20％，例如10％。

所述活性金属与所述苯甲酸苄酯粗品的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，一般为1：0.005～0.07，较佳地为1：0.06～0.07。

所述无机酸与苯甲酸苄酯粗品的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，一般为1：0.01～0.2，较佳地为1：0.01～0.04。

所述脱色处理中，所述混合反应的温度可为本领域常规的脱色温度，一般为50～90℃，例如70℃、80℃或90℃。

所述脱色处理中，所述混合反应的时间可为本领域常规的脱色时间，一般为1～3h，例如2h。

所述脱色处理之后、在制备为所述的苯甲酸苄酯粗品溶液之前通常还可包括依次进行过滤、第一次萃取、减压蒸馏和第二萃取的操作。所述过滤是为了除去未反应的金属粉末。所述萃取的水相可为饱和氯化钠溶液。所述第一次萃取的次数可为1～3次，例如2次。所述减压蒸馏的温度可为50～80℃，例如60℃或70℃。所述减压蒸馏的真空度可为-0.09～-0.096MPa。所述第二次萃取的水相可为饱和氯化钠溶液。

本发明中，本领域技术人员均知晓，所述苯甲酸苄酯粗品溶液的制备方法通常包括如下步骤，将所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂混合即得。其中，所述的混合较佳地还进行搅拌的操作。其中，所述的混合较佳地还进行升温的操作，以使得所述的苯甲酸苄酯粗品溶解于所述的溶剂中。

本发明所述苯甲酸苄酯粗品溶液中，所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂的质量比可为2：(2.5～4)，例如2:4、2:3或2:2.8。

本发明的所述溶剂中，所述异丙醇和所述水的质量比可为2：(0.8～1)。

本发明所述“苯甲酸苄酯粗品溶液与苯甲酸苄酯晶种的混合物”中，所述苯甲酸苄酯粗品与所述苯甲酸苄酯晶种的质量比为可为本领域常规，例如可为1：(0.001～0.002)，例如1：0.0011、1：0.0016或1：0.0019。

本发明中，所述苯甲酸苄酯晶种可为本领域常规的晶种。

其中，所述苯甲酸苄酯晶种的纯度可≥99％。

其中，所述苯甲酸苄酯晶种的制备方法可包括如下步骤：将纯度≥99％的苯甲酸苄酯置于-20℃～-5℃中，直至结晶为固体即得到所述的苯甲酸苄酯晶种。置于-20℃～-5℃中的时间可为2～5天。本领域技术人员均知晓，所述苯甲酸苄酯晶种贮存的温度为2～8℃。所述纯度≥99％的苯甲酸苄酯为市售，通常为油状液体，需要将其制备为固体即可作为晶种使用。

其中，所述苯甲酸苄酯晶种也可包含采用所述的苯甲酸苄酯的纯化方法制得的苯甲酸苄酯作为所述的苯甲酸苄酯晶种使用。

本发明中，所述的混合较佳地还包括搅拌的操作。

其中，所述搅拌的转速可为本领域常规，一般为30r/min～120r/min。

本发明中，所述混合的时间可为本领域常规的析晶时间，例如可为30～60min。

本发明中，所述混合之前所述苯甲酸苄酯粗品溶液的温度较佳地为8～10℃。

本发明中，所述混合的温度较佳地为8～10℃。

本发明中，所述混合之后较佳地还包括保温结晶。

其中，所述保温结晶的温度可为本领域常规，较佳地低于所述混合的温度。所述保温结晶的温度可为-5～3℃，例如0℃、1℃或2℃。

所述保温结晶的时间可为本领域常规，较佳地为30～60min。

本发明中，所述固液分离的操作可为本领域常规的操作，一般包括抽滤或离心，较佳地为离心。

其中，所述离心的工艺可为本领域常规的离心工艺。

其中，所述离心的时间较佳地为4～6min，更佳地为5min。离心的时间在该范围内可较好的除去母液，若时间过长则得到的滤饼升温后易融化造成物料的损失。

其中，所述离心的转速较佳地为1500～2500rpm，例如2000rpm。

本发明中，本领域技术人员知晓，所述离心之后还可包括除溶剂的操作。其中，所述除溶剂的操作可为本领域常规，一般包括将所述离心之后得到的滤饼加热溶化后减压蒸馏即可。

所述加热融化的温度一般为60～70℃。所述减压蒸馏的温度一般为60～70℃，所述加压蒸馏的真空度一般在-0.09Mpa以下。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的纯化方法中，采用了特定的重结晶工艺。对苯甲酸苄酯粗品的纯化效率高，可使得最终得到的苯甲酸苄酯的纯度、产率在较高的水平、杂质含量少，且色号值低。可制备出符合欧美日药典标准的药用级苯甲酸苄酯，该药典中要求苯甲酸苄酯的含量采用滴定法测定为99.0～100.5％，外观上要求无色，醛类含量≤0.05％，氯化苄为基因毒性杂质。根据ICH指导原则，一般氯化苄应≤0.05％。且杂质少，氯化苄≤0.005％，苯甲醛≤0.001％，苯甲醇≤0.005％，苯甲酸≤0.001％。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的苯甲酸苄酯的红外图谱。

图2为苯甲酸苄酯标准品的红外图谱。

图3为实施例1中苯甲酸苄酯终产品的GC图谱。

图4为实施例1中苯甲酸苄酯粗品的GC图谱。

图5为实施例1中得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱及其放大图。其中图5a为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱，图5b为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱的放大图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明实施例1、2、8、9中使用的苯甲酸苄酯晶种为由纯度≥99％在-20℃温度下放置2～5天凝固而成后刮取的粉末。

本发明实施例3～7和对比例3的苯甲酸苄酯晶种为由下述实施例2结晶离心后得到的滤饼。

本发明下述实施例和对比例中，步骤1的减压蒸馏仅是为了除去溶剂，其温度、时间和真空度的参数设置不会对滤液中的苯甲酸苄酯粗品的纯度、产率、杂质含量、色号产生的影响是在误差范围内的，产生的影响可忽略不计。

本发明下述实施例1～9和对比例3中，将苯甲酸苄酯的纯化步骤中得到的滤饼转入反应釜中，进行的加热融化、减压蒸馏、降温的操作是为了除去溶剂以得到固体的苯甲酸苄酯，上述操作对滤饼中的苯甲酸苄酯的含量、杂质的含量、色号产生的影响是在误差范围内的，产生的影响可忽略不计。

实施例1

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向烧瓶中投入氯化苄100.07g，三乙胺6.01g(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.0811:1)，乙酸乙酯100g(氯化苄与溶剂质量比1:1)，苯甲酸钠150.03g，投料完毕后80℃保温反应5h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液236.42g。

滤液取样10g，60℃减压蒸馏2h，真空度≤-0.09Mpa，除去溶剂后剩余苯甲酸苄酯粗品6.33g。计算粗品收料量为149.65g，计算理论产量为155.26g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

脱色处理：将剩余的滤液和得到的苯甲酸苄酯粗品转移至反应釜中，升温至70℃，加入10％盐酸溶液40.03g，镁粉1.23g，保温反应2h。过滤除去未反应的镁粉，加入饱和氯化钠溶液60g，洗涤2次，分液，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.091Mpa，过滤除去析出的氯化钠，得到苯甲酸苄酯粗品A 147.75g。

重结晶：在所得的苯甲酸苄酯粗品A中加入异丙醇148.93g，纯化水59.52g(溶质溶剂比2:2.8，异丙醇水比2:0.8)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液在室温下静置，降温至10℃，加入148.9mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至3℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化，60℃减压蒸馏至无溶剂蒸出(真空度为-0.093Mpa)，继续蒸馏30min，降温至25℃，收料128.52g，灌装即可。

实施例2

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄99.89g，三乙胺5.03g(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.06722:1)，正己烷80.7g(氯化苄与溶剂质量比1:0.8)，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.43g。计算理论产量为157.02g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇151.65g，纯化水75.22g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入291.2mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌30min之后，降温至3℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料133.41g，灌装即可。

实施例3

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄300.18g，三乙胺6.08g(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.026:1，乙酸异戊酯150.49g(氯化苄与乙酸异戊酯质量比1:0.5)，苯甲酸钠，360.04g，投料完毕后100℃保温反应2h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液574.88g。滤液取样10g，60℃减压蒸馏2h，真空度≤-0.09Mpa，除去溶剂后剩余苯甲酸苄酯粗品8.11g。计算粗品收料量为466.23g，计算理论产量为490.79g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

脱色处理，将所得滤液转移至反应釜中，升温至90℃，加入10％醋酸溶液250.04g，锌粉9.83g，保温反应1h。过滤除去未反应的锌粉，加入饱和氯化钠溶液180.20，洗涤2次，分液，80℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.095Mpa，过滤除去析出的氯化钠得到苯甲酸苄酯粗品A 440.81g。

重结晶，在上步骤得到的苯甲酸苄酯粗品A中加入异丙醇550.0g、纯化水330.0g(溶质与溶剂的质量比为2:4，异丙醇和纯化水的质量比为2:1.2)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液降温至8～10℃，加入0.44g的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至0℃进行保温结晶30～60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，50℃水浴加热融化后，在50℃、真空度-0.096Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料397.59g，灌装即可。

实施例4

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.14kg，三乙胺3.02kg(发生亲核取代反应时，反应液中氯化苄与季铵盐的摩尔量比为0.0392:1)，正庚烷150.04kg(氯化苄与正庚烷质量比1:1.5)，苯甲酸钠111kg，投料完毕后90℃保温反应3h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.093Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品154.22kg。计算理论产量为161.65kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇87.78kg，纯化水21.96kg(溶质溶剂比2:1.5，醇水比2:0.5)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至8～10℃，加入250g的苯甲酸苄酯晶种，在8℃下搅拌30min后，降温至0℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化后，在60℃、真空度-0.093Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20～30℃，收料122.60kg。

实施例5

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄100.14kg，三乙胺3.02kg，异辛烷100.06kg，苯甲酸钠120.06kg，投料完毕后100℃保温反应3h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.43kg。计算理论产量为161.65kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇150.62kg，纯化水75.30kg(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至8℃，加入180g的苯甲酸苄酯晶种，在8℃下搅拌30min之后，降温至2℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20℃，收料134.17kg，灌装即可。

实施例6

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄100.02kg，三乙胺5.03kg，乙酸乙酯200.03kg(氯化苄与溶剂质量比1:2)，苯甲酸钠120.06kg，投料完毕后100℃保温反应3h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液338.09kg。滤液取样100g，60℃减压蒸馏2h，真空度≤-0.09Mpa，除去溶剂后剩余苯甲酸苄酯粗品44.16g。计算粗品收料量为149.30kg，计算理论产量为157.23kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

脱色处理，将剩余滤液与苯甲酸苄酯粗品转移至反应釜中，升温至80℃，加入10％硫酸溶液50.06kg，铁粉2.80kg，保温反应1h。过滤除去未反应的铁粉，加入饱和氯化钠溶液60.0kg，洗涤3次，分液，50℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.094Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品A146.86kg。测定酸度消耗滴定液0.86mL。

重结晶：在所得的苯甲酸苄酯粗品A 146.86kg中，加入异丙醇146.50kg，纯化水58.66kg(异丙醇和水的比为2:0.8)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液降温至10℃，加入146.86g的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至3℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化后，在60℃、真空度-0.094Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料125.74kg。测定酸度，消耗滴定液0.20mL。

实施例7

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜中投入氯化苄300.02kg，三乙胺9.01kg，正辛烷210.25kg(氯化苄与溶剂质量比1:0.7)，苯甲酸钠390.07kg，投料完毕后100℃保温反应2h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，60℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.095Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品461.66kg。计算理论产量为484.38kg。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

取苯甲酸苄酯粗品400kg中加入异丙醇400kg，纯化水160kg(溶质溶剂比2:2.8，异丙醇与水比例2:0.8)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入400g的苯甲酸苄酯晶种，在8～10℃下搅拌30～60min之后，降温至1℃进行保温结晶30～60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20℃，收料347.6kg，灌装即可。

实施例8

与实施例2的区别仅在于未添加反应的溶剂，其余参数的设置同实施例2，原料添加上的微小差别是由于操作误差造成的。

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.13g，三乙胺5.00g，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得苯甲酸苄酯粗品142.43g，计算理论产量为157.48g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇142.45g，纯化水70.95g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至8～10℃，加入284.8mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌60min之后，降温至3℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料114.89g，灌装即可。

实施例9

与实施例2相比，差别仅在于合成工艺中溶剂的种类为乙酸乙酯，其余参数的设置与实施例2相同，原料添加上的微小差别是由于操作误差造成的。

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.03g，三乙胺5.05g，加入乙酸乙酯80.03g，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品149.86g，计算理论产量为157.21g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

在所得的苯甲酸苄酯粗品中加入异丙醇150.1g，纯化水74.98g(溶质溶剂比2:3，异丙醇与水比2:1)，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品溶液。将该苯甲酸苄酯粗品溶液降温至10℃，加入284.8mg的苯甲酸苄酯晶种，在10℃下搅拌30min之后，降温至3℃进行保温结晶30min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，80℃水浴加热融化后，在80℃、真空度-0.092Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至20℃，收料131.43g，灌装即可。

实施例10

体现脱色工艺食盐水萃取除酸工艺效果。

本实施例中的脱色处理在过滤除去未反应的铁粉后得到的滤液，不经饱和氯化钠溶液洗涤，直接70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.096Mpa，过滤除去析出的氯化钠得到苯甲酸苄酯粗品A*。测定粗品A*酸度，消耗滴定液28.42mL。本实施例中其余参数和操作条件与实施例6相同。

酸度测定方法：取乙醇25mL，加2滴酚酞指示液，再滴加氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)直到出现粉红色。加入5.0g苯甲酸苄酯系列，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定至显粉红色，记录消耗氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)的体积，应不得过1.5mL。(检测方法源于美国药典USP40苯甲酸苄酯品种检测项下酸度检测项)。

按照实施例6进行重结晶，得到终产品，测定酸度消耗滴定液3.91mL。

对比例1

取实施例7的苯甲酸苄酯粗品100.03g，加入异丙醇50.05g，水50.02g，加热搅拌至完全溶解，降温，0℃结晶，减压蒸馏除去溶剂，收料73.95g。收率仅是73.95％。

对比例2

采用常规的减压蒸馏工艺纯化苯甲酸苄酯粗品。

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

重复实施例2中的苯甲酸苄酯粗品的合成，具体如下：向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.24g，三乙胺5.02g，正己烷80.14g(氯化苄与溶剂质量比1:0.8)，苯甲酸钠130g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa，过滤得到苯甲酸苄酯粗品151.06g，计算理论产量为157.62g。

2、苯甲酸苄酯粗品的纯化

将得到的苯甲酸苄酯粗品通过减压蒸馏，弃去低沸物，升温至170～175℃，真空度1.5Kpa收集馏分140.07g，蒸馏收率92.7％，总收率88.9％。

对比例3

重复实施例6中苯甲酸苄酯粗品的合成和脱色处理，取制备得到的苯甲酸苄酯粗品A 200g，加入异丙醇200.0g，纯化水80g，搅拌升温至完全溶解，得苯甲酸苄酯粗品A溶液。将该苯甲酸苄酯粗品A溶液降温至3℃，加入0.2g的苯甲酸苄酯晶种，在3℃下搅拌60min之后，降温至0℃进行保温结晶60min，得悬浊液。将该悬浊液离心5min，离心的转速为2000rpm。弃上清后，将滤饼转入反应釜，60℃水浴加热融化后，在60℃、真空度-0.096Mpa下减压蒸馏至无溶剂蒸出，继续蒸馏30min，降温至30℃，收料164.2g。

对比例4

1、苯甲酸苄酯粗品的合成

向反应釜烧瓶中投入氯化苄100.13g，三氯甲烷100.06g，苯甲酸钠100g，投料完毕后70℃保温反应6h。反应结束，降温，出料，过滤，收集滤液。

2、苯甲酸苄酯的纯化

将所得滤液转移至反应釜中，70℃减压蒸馏除去溶剂，真空度-0.092Mpa。升温至170～175℃，真空度1.5Kpa收集馏分133.56g，收率90.7％。

对比例5

重复实施例8苯甲酸苄酯粗品的制备。取制备得到的苯甲酸苄酯粗品71.2g，加入异丙醇35.5g，纯化水35.5g，加热搅拌至完全溶解，降温，0℃结晶，减压蒸馏除去溶剂，收料49.0g。

效果实施例1

对实施例1～10和对比例1～5进行如下测试。

1、苯甲酸苄酯的表征。实施例1的制备得到的苯甲酸苄酯的红外图谱如下图1所示，相应的苯甲酸苄酯标准品的红外谱图如图2所示。由图1和图2的对比可知，两者谱图数据基本一致，实施例1制备得到的产物即为苯甲酸苄酯。

2、氯化苄转化率(％)＝(应生成苯甲酸苄酯的摩尔数-未反应的氯化苄的摩尔数)/应生成苯甲酸苄酯的摩尔数。应生成苯甲酸苄酯的摩尔数指的是，反应釜中投入的氯化苄的摩尔数-反应釜中投入的三乙胺的摩尔数。计算结果如下表1所示。

3、苯甲酸苄酯粗品、苯甲酸苄酯粗品A或苯甲酸苄酯的纯度测试：用气相色谱GC分析方法测苯甲酸苄酯的含量，测试结果如下表1和2所示。检测器：离子化氢焰；燃烧气：氢气+空气；载气：N₂；检测温度：250℃；进样温度：250℃；柱温：60～250℃，升温速率15℃/min，初始时间0；积分方法：面积归一法。

如图3所示为实施例1中制备得到的苯甲酸苄酯终产品的GC谱图，如图4所示为实施例1中制备得到的苯甲酸苄酯粗品的GC谱图。

4、苯甲酸苄酯粗品的产率＝(粗品收料量×粗品纯度)/理论收料量。其中，理论收料量应为：(氯化苄摩尔数-三乙胺摩尔数)×苯甲酸苄酯相对分子质量。计算结果如下表1所示。

5、总收率：纯化后得到的苯甲酸苄酯的终产品的摩尔量/亲核取代反应中应生成苯甲酸苄酯的氯化苄的摩尔量。

结晶收率：结晶之前苯甲酸苄酯粗品或苯甲酸苄酯粗品A的质量/纯化后得到的苯甲酸苄酯的终产品的质量。计算结果如下表2所示。

6、色号Hazen测试：采用铂钴比色法测定，参照《液体化学产品颜色测定法(Hazen单位-铂钴色号)》标准，使用自动色度仪检测。测试结果如下表1和表2所示。

7、终产物中氯化苄、苯甲醇、苯甲醛和苯甲酸含量检测：采用液相色谱外标法检测，测试结果如下表1和2所示。检测方法为：色谱柱：苯基柱250*4.6；柱温：35℃；流动相：60％乙腈。检测器：紫外检测器；检测波长：257/225nm；流速：0.8ml/min。实施例1中苯甲酸苄酯的杂质HPLC图谱如下图5所示，其中图5a为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱，图5b为实施例1得到的苯甲酸苄酯的杂质含量测定的HPLC图谱的放大图。

表1苯甲酸苄酯粗品的表征参数

表2苯甲酸苄酯的表征参数

注：氯化苄检出限50ppb，苯甲醇检出限500ppb，苯甲醛检出限25ppb，苯甲酸检出限2.5ppm，低于上述含量即为未检出。BZB是指苯甲酸苄酯。

Claims (19)

1.一种苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，其包括将苯甲酸苄酯粗品溶液与苯甲酸苄酯晶种混合之后，再固液分离，得到的固体即为苯甲酸苄酯；所述的苯甲酸苄酯粗品溶液由苯甲酸苄酯粗品和溶剂组成；

所述溶剂为异丙醇和水；所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂的质量比为2：（1.4~4.0）；所述异丙醇与所述水的质量比为2：（0.5~1.2）；

所述混合之前所述苯甲酸苄酯粗品溶液的温度为5~15℃；

所述混合的温度为5~15℃；

所述苯甲酸苄酯粗品的制备方法包括如下步骤：在季铵盐的存在下，将苯甲酸钠与氯化苄进行亲核取代反应。

2.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯粗品的纯度为96~99.6%；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品的色号为150Hazen以下；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品中氯化苄的含量在2.83%以下，百分比为氯化苄的质量占苯甲酸苄酯粗品总质量的质量百分比。

3.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯粗品的纯度为96.6%、99.18%、99.19%、99.2%、99.3%、99.35%、99.36%、99.42%、99.58%、99.6%或99.64%；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品的色号为18Hazen、20Hazen、65Hazen、70Hazen、75Hazen或150Hazen；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品中氯化苄的含量为0.2~0.4%，百分比为氯化苄的质量占苯甲酸苄酯粗品总质量的质量百分比。

4.如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯粗品的纯度为99~99.6%；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品的色号为18~75Hazen；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品中氯化苄的含量为0.25%、0.27%、0.3%、0.32%、0.33%、0.35%或0.37%，百分比为氯化苄的质量占苯甲酸苄酯粗品总质量的质量百分比。

5.如权利要求2~4中任一项所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述亲核取代反应中，所述季铵盐的结构为如式A所示的化合物：

式中，所述R₁独立地为C₁~C₆的烷基；所述R₂为C₁~C₁₆的烷基或被苯基取代的C₁~C₆的烷基；所述X为F、Cl、Br或I；

和/或，所述亲核取代反应中，所述季铵盐与所述氯化苄的摩尔比为（0.015~0.1）:1；

和/或，所述亲核取代反应中，所述苯甲酸钠的摩尔量大于所述氯化苄的摩尔量；

和/或，所述亲核取代反应在反应溶剂中进行；

其中，所述反应溶剂为烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。

6.如权利要求5所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述亲核取代反应中，所述季铵盐与所述氯化苄的摩尔比为0.016：1、0.026:1、0.038：1、0.0392:1、0.0625：1、0.06722:1、0.0811:1或0.1：1；

和/或，所述亲核取代反应中，所述苯甲酸钠与所述氯化苄的摩尔比为（1.01~1.7）：1；

和/或，所述反应溶剂为烷烃类溶剂。

7.如权利要求5所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述亲核取代反应中，所述苯甲酸钠与所述氯化苄的摩尔比为1.196:1、1.277：1、1.289:1、1.328:1、1.4:1、1.439：1或1.68：1。

8.如权利要求5所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述式A所示的化合物中R₁独立地选自甲基、乙基、正丙基或正丁基；

和/或，所述式A所示的化合物中R₂独立地选自乙基、正丁基、苄基或正十六烷基；

和/或，所述亲核取代反应的温度为60~140℃；

和/或，所述亲核取代反应的时间为2~8h；

当所述亲核取代反应在所述的反应溶剂中进行时，所述亲核取代反应中，所述氯化苄与所述反应溶剂的质量比为1：（0.5~2.13）；

所述亲核取代反应中，当所述反应溶剂包含烷烃类溶剂时，所述烷烃类溶剂为碳的个数为4~8的烷烃类溶剂；

所述亲核取代反应中，当所述的反应溶剂包含酯类溶剂时，所述酯类溶剂为碳的个数为4~8的酯类溶剂。

9.如权利要求8所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为60~100℃。

10.如权利要求8或9所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述季铵盐为三乙基苄基氯化铵、四丁基碘化铵和1-十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种。

11.如权利要求10所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，当所述季铵盐包含三乙基苄基氯化铵时，所述的三乙基苄基氯化铵由三乙胺与相等当量的氯化苄原位生成。

12.如权利要求10所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述的亲核取代反应之后还进行初步的后处理的操作，以除去未反应的苯甲酸钠、反应中生成的盐。

13.如权利要求12所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，当所述的亲核取代反应在所述的反应溶剂中进行时，所述初步的后处理还包括除去所述反应溶剂的操作；

其中，所述初步的后处理之后还包括脱色处理；所述脱色处理包括如下步骤：将苯甲酸苄酯粗品与“活性金属和无机酸”混合反应。

14.如权利要求13所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述活性金属的种类包括镁、锌、铁和铝中的一种或多种；

和/或，所述无机酸的种类包括盐酸和/或硫酸；

和/或，所述脱色处理中，所述活性金属与所述苯甲酸苄酯粗品的摩尔比为1：0.005~0.07；

和/或，所述的脱色处理中，所述无机酸与所述苯甲酸苄酯粗品的摩尔比为1：0.01~0.2；

和/或，所述脱色处理中，所述混合反应的温度为50~90℃；

和/或，所述脱色处理中，所述混合反应的时间为1~3h；

和/或，所述脱色处理之后、在制备为所述的苯甲酸苄酯粗品溶液之前还包括依次进行过滤、第一次萃取、减压蒸馏和第二萃取的操作。

15.如权利要求14所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述脱色处理中，所述活性金属与所述苯甲酸苄酯粗品的摩尔比为1：0.06~0.07；

和/或，所述的脱色处理中，所述无机酸与所述苯甲酸苄酯粗品的摩尔比为1：0.01~0.04。

16.如权利要求14所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯粗品溶液中，所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂的质量比为2：（2.5~4）；

和/或，所述异丙醇和所述水的质量比为2：（0.8~1）；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品与所述苯甲酸苄酯晶种的质量比为1：（0.0005~0.005）；

和/或，所述苯甲酸苄酯晶种的纯度≥99%；

和/或，所述混合还包括搅拌的操作；

和/或，所述混合的时间为30~60min；

和/或，所述混合之前所述苯甲酸苄酯粗品溶液的温度为8~10℃；

和/或，所述混合的温度为8~10℃；

和/或，所述混合之后还包括保温结晶。

17.如权利要求16所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯粗品溶液中，所述苯甲酸苄酯粗品与所述溶剂的质量比为2:4、2:3或2:2.8；

和/或，所述苯甲酸苄酯粗品与所述苯甲酸苄酯晶种的质量比为1：（0.001~0.002）。

18.如权利要求16所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯粗品与所述苯甲酸苄酯晶种的质量比为1：0.0011、1：0.0016或1：0.0019。

19.如权利要求16~18中任一项所述的苯甲酸苄酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酸苄酯晶种的制备方法包括如下步骤：将纯度≥99%的苯甲酸苄酯置于-20℃~-5℃中，直至结晶为固体即得到所述的苯甲酸苄酯晶种；

和/或，如权利要求1所述的苯甲酸苄酯的纯化方法制得的苯甲酸苄酯作为所述的苯甲酸苄酯晶种使用；

和/或，所述搅拌的转速为30r/min~120r/min；

和/或，所述保温结晶的温度为-5~3℃；

和/或，所述保温结晶的时间为30~60min。

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