CN111978259B - 一种别嘌醇杂质f及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种别嘌醇杂质F的制备方法，属于化合物合成领域，其技术方案要点是一种别嘌醇杂质F的制备方法，包括以下步骤，S1：乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯以乙醇加热溶解，加入80wt％水合肼，升温反应，有固体析出；S2：对经过S1的反应液趁热抽滤，滤饼弃去，滤液静置析晶；S3：对经过S2中反应液再次抽滤，滤饼以乙酸乙酯加热溶解，保温搅拌，降温析晶，再抽滤干燥得别嘌呤杂质F。本发明反应条件温和，易于纯化，产物易得，所得产物对别嘌呤质量研究有重要意义。

Description

一种别嘌醇杂质F及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种别嘌醇杂质F及其制备方法。
背景技术
别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。
别嘌醇的杂质研究中会涉及到较多杂质，其中USP收载了杂质Ethyl-(E/Z)-3-(2-carbethoxy-2-cyanoethenyl)amino-1H-pyrazole-4-carboxylate，结构式如图1所示。SP40中相关杂质编号为A～E，最后的一个杂质即为图1所示结构的杂质，拟定该杂质为别嘌醇杂质F。该杂质暂未找到对应的制备方法。该杂质官方售价为775美元/支(25mg)，整个质量研究以及后续检测需要较多杂质对照品，因此自行制备杂质F有重要的现实意义。
参考文献《全国原料药工艺汇编》第407页，公开了别嘌醇的制备工艺如下图2所示，第二步反应也是乙氧次甲基氰乙酸乙酯与水合肼反应，此过程中3- 氨基-4-乙氧基羰基吡唑的收率高，但是在实际工业化生产中，最终产物别嘌醇的收率较低，且成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种别嘌醇杂质F及其制备方法，本发明反应条件温和，易于纯化，产物易得，所得产物对别嘌呤质量研究有重要意义。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种别嘌醇杂质F的制备方法，包括以下步骤：
S1：乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯以乙醇加热溶解，加入80％wt水合肼，升温反应，有固体析出；
S2：对经过S1的反应液趁热抽滤，滤饼弃去，滤液静置析晶；
S3：对经过S2中反应液再次抽滤，滤饼以乙酸乙酯加热溶解，保温搅拌，降温析晶，再抽滤干燥得别嘌醇杂质F；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure RE-GDA0002722255690000021
进一步的，所述S1中80wt％水合肼用量与原料乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯的比例为0.14-0.16:1W/W。
进一步的，所述S1中的反应温度为60-80℃，反应时间为3-5h。
进一步的，所述S2中析晶温度为0-25℃，析晶时间为15-24h。
进一步的，所述S3中保温温度为40-50℃，搅拌时间为30-60min。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明通过严格控制水合肼的用量，使主要产物为别嘌醇杂质F，而非文献报道的3-氨基-4-乙氧羰基吡唑，产生了意想不到的效果；传统后处理方式得到的杂质F纯度较低，有明显杂质无法除去(见实施例2)，本发明通过特殊的后处理手段，无需柱层析等纯化手段，即可得到高纯度产物。
附图说明
图1是背景技术中SP40中相关杂质的结构示意图；
图2是背景技术中别嘌醇的制备工艺的示意图；
图3是实施例1中别嘌醇杂质F的HPLC图谱；
图4是USP杂质F的HPLC图谱；
图5是实施例1中别嘌醇杂质F的质谱；
图6是实施例1中别嘌醇杂质F的元素分析报告；
图7是实施例1中别嘌醇杂质F的氢谱；
图8是实施例1中别嘌醇杂质F的碳谱；
图9是实施例2中别嘌醇杂质F和USP杂质的TLC对照图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
一种别嘌醇杂质F的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取10.0g乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯，加入装有50ml乙醇的100ml 反应瓶中，反应瓶移入25℃油浴中，搅拌至完全溶解。加入1.4g水合肼(80wt％)，升温至80℃，回流反应5h，有固体析出；
S2：将S1中的反应液趁热抽滤，滤液室温(10℃)静置析晶15h；
S3：再次抽滤，滤饼以15ml乙酸乙酯加热溶解，40℃保温搅拌30min，降至室温(8℃)析晶，抽滤，50℃真空干燥得7.3g别嘌醇杂质F，收率为88.7％，纯度为99.265％，如图3所示为别嘌醇杂质F的HPLC图谱。m/z＝301.1[M+Na]+， m/z＝277.1[M-H]-，与目标物相符。
对应质谱图如图5所示。元素分析理论计算值为：C,51.80％；H,5.07％；N,20.13％；元素分析测试结果为：C,51.60％；H,5.01％；N,19.97％，与理论值一致，对应元素分析图谱如图6所示。
另外别嘌醇杂质F的氢谱和碳谱如图7和8，由于别嘌醇杂质F是E/Z构型两种混合物，所以相同位置的氢/碳会略有不同，可以在氢谱/碳谱中看到不同程度的裂分。
实施例2：
一种别嘌醇杂质F的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取10.0g乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯，加入装有50ml乙醇的100ml 反应瓶中，室温下搅拌溶清。加入1.5g水合肼(80wt％)，升温至80℃，回流反应5h，有固体析出；
S2：将反应液冷却后置于冰箱(0-5℃)静置析晶18h；
S3：抽滤，滤饼以15ml乙酸乙酯加热溶解，40℃保温搅拌30min，降至室温(8℃)析晶，抽滤，滤饼TLC监测，如图9所示(左侧为别嘌醇杂质F，编号为1#；右侧为USP杂质对照品，编号为2#)。
由图9可见，上述的后处理方式所得固体纯度不高。后续该样品经过柱层析、重结晶等纯化方式进行纯化后，依然无法除去产物点上方的杂质，故需优化后处理方式。
实施例3：
一种别嘌醇杂质F的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取10.0g乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯，加入装有50ml乙醇的100ml 反应瓶中，反应瓶移入25℃油浴中，搅拌溶清。加入1.6g水合肼(80wt％)，升温至60℃，回流反应3h，有固体析出；
S2：将反应液趁热抽滤，滤液置于冰箱(0～5℃)静置析晶24h；
S3：再次抽滤，滤饼以15ml乙酸乙酯加热溶解，50℃保温搅拌60min，降至室温(10℃)析晶，抽滤，50℃真空干燥得6.8g别嘌醇杂质F，收率为82.7％，纯度为99.01％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (3)

1.一种别嘌醇杂质F的制备方法，其特征在于，所述别嘌醇杂质F的分子式为：
Figure FDA0003459987570000011
所述制备方法包括以下步骤：
S1：乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯以乙醇加热溶解，加入80wt％水合肼，升温反应，有固体析出；
S2：对经过S1的反应液趁热抽滤，滤饼弃去，滤液静置析晶；
S3：对经过S2中反应液再次抽滤，滤饼以乙酸乙酯加热溶解，保温搅拌，降温析晶，再抽滤干燥得别嘌呤杂质F；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure FDA0003459987570000012
所述S1中80wt％水合肼用量与原料乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯的比例为0.14-0.16:1W/W；
所述S2中析晶温度为0-25℃，析晶时间为15-24h。
2.根据权利要求1所述的别嘌醇杂质F的制备方法，其特征在于：所述S1中的反应温度为60-80℃，反应时间为3-5h。
3.根据权利要求1所述的别嘌醇杂质F的制备方法，其特征在于：所述S3中保温温度为40-50℃，搅拌时间为30-60min。
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CN101870678A (zh) * 2010-06-30 2010-10-27 中国人民解放军第三军医大学 一种吡唑类化合物及其制备方法

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AN EXAMPLE OF A DOMINO REACTION IN THE SYNTHESIS OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE;G. G. Danagulyan等;《Chemistry of Heterocyclic Compounds》;20101231;第46卷(第6期);768-769 *

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