CN116925053A - 甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，属于药物精制技术领域。本发明为获得收率更高、纯度更高、稳定性更好的甲磺酸普依司他原料药，提供了一种甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，包括：将甲磺酸普依司他中间体2粗品溶于有机溶剂中，然后缓慢加入水，低温搅拌析晶，过滤，干燥，即得中间体2精制品。本发明通过重结晶方法成功除去中间体2的同分异构体杂质，提高了中间体2的纯度和质量，提升了其稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物精制技术领域，具体涉及一种甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺。
背景技术
我司开发的2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-N-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐为新型HDAC I/IIb抑制剂。合成路线中，采用2-氯嘧啶-5-羧酸和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺为原料，低温缩合制备甲磺酸普依司他中间体2，该步所得中间体2以往采用过柱或者直接不处理往下继续反应，使得获得的甲磺酸普依司他质量存在较大风险，导致其终产品中有很多未知杂质，质量纯度在97.5～99.0％之间，影响甲磺酸普依司他的总体质量，使得甲磺酸普依司他的质量不可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲磺酸普依司他中间体2的杂质去除工艺，提升甲磺酸普依司他的收率和质量，从而得到纯度更高、稳定性更好的原料药，为以后的剂型研究提供了支持，从而更有效的治疗HDAC I/IIb与之相关性疾病，满足不同的临床用药需求。
本发明提供了一种甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其包括以下步骤：将甲磺酸普依司他中间体2粗品溶于有机溶剂中，然后缓慢加入水，低温搅拌析晶，过滤，干燥，即得中间体2精制品；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO中的至少一种；所述甲磺酸普依司他中间体2的结构式如下：
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述甲磺酸普依司他中间体2粗品的纯度为55.0～80.0％。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述中间体2粗品的质量与有机溶剂的体积的比例为1：5～10。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述中间体2粗品的质量与有机溶剂的体积的比例为1：5。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述中间体2粗品的质量与水的体积的比例为1：2～5。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述中间体2粗品的质量与水的体积的比例为1：3。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述析晶的温度为-10℃～10℃。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述析晶的温度为-5℃～5℃。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述析晶的时间为2～24h。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述析晶的时间为8～10h。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述干燥的温度为10～30℃。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述干燥的温度为18～22℃。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述干燥的时间为24～48h。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述干燥的时间为30～32h。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述中间体2粗品由以下方法制备得到：将中间体2反应液加水分液，有机相经低温浓缩，即得中间体2粗品，其为粘稠液体。
其中，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述低温浓缩的温度为0～40℃。
优选的，上述甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺中，所述低温浓缩的温度为20～25℃。
本发明的有益效果：
本发明通过重结晶方法，加入质子性有机溶剂和纯化水，低温搅拌析晶，成功除去甲磺酸普依司他原料药中间体2的同分异构体杂质，提高了中间体2的纯度和质量，所得纯度高达99.9％，提升了其稳定性，最终使终产品甲磺酸普依司他总体质量得到显著提升。
附图说明
图1为甲磺酸普依司他中间体2粗品液相图谱。
图2为甲磺酸普依司他中间体2经除去工艺纯化后的液相图谱。
具体实施方式
具体的，甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，包括以下步骤：将甲磺酸普依司他中间体2粗品溶于有机溶剂中，然后缓慢加入水，低温搅拌析晶，过滤，干燥，即得中间体2精制品；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO中的至少一种；所述甲磺酸普依司他中间体2的结构式如下：
本发明中，甲磺酸普依司他中间体2粗品可采用现有技术制备所得，其纯度一般为55.0～80.0％。若直接将粗品用于下一步合成，对终产品质量影响较大，因此本申请筛选了其纯化方法。
本发明中，控制中间体2粗品的质量与有机溶剂的体积的比例为1：5～10；优选为1：5。本发明中，控制中间体2粗品的质量与水的体积的比例为1：2～5；优选为1：3。
本发明中，控制析晶的温度为-10℃～10℃；优选为为-5℃～5℃。本发明中，控制析晶的时间为2～24h；优选为8～10h。本发明中，控制干燥的温度为10～30℃；优选为18～22℃。本发明中，控制干燥的时间为24～48h；优选为30～32h。
本发明中，中间体2粗品由以下方法制备得到：将中间体2反应液加水分液，有机相经低温浓缩，即得中间体2粗品，其为粘稠液体。
本发明中，控制低温浓缩的温度为0～40℃；优选为20～25℃。
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明保护范围限制在所述的实施例范围之中。
仪器：高效液相色谱仪：安捷伦1260；电子天平：赛多利斯BSA224-CW；真空干燥箱：上海博迅医疗生物仪器股份有限公司BLFXB020。
甲磺酸普依司他中间体2粗品由以下方法制得：采用现有合成路线，以2-氯嘧啶-5-羧酸和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺为原料，低温缩合后，将反应完成后的体系加入纯化水搅拌，分液，有机相20～25搅低温浓缩，得黄色粘稠液体。
实施例1
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(纯度62.0％)，用200mL1,4-二氧六环溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体20.1g，液相检测纯度99.70％。
实施例2
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(55.6％)，用200mL甲醇溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体18.8g，液相检测纯度97.63％。
实施例3
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(78.2％)，用200mL无水乙醇溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体20.1g，液相检测纯度99.89％。
实施例4
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(61.3％)，用200mL异丙醇溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体22.2g，液相检测纯度98.68％。
实施例5
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(58.2％)，用200mL乙腈溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体17.5g，液相检测纯度97.63％。
实施例6
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(71.2％)，用200mL四氢呋喃溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体16.9g，液相检测纯度99.9％。
实施例7
称取甲磺酸普依司他中间体2粗品40.0g(69.3％)，用200mLN,N-二甲基甲酰胺溶清，缓慢加入纯化水120mL，于-5～5℃下搅拌析晶10h。过滤，于18～22℃减压真空干燥30h得白色固体12.3g，液相检测纯度99.23％。
Claims (10)
1.甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：包括以下步骤：将甲磺酸普依司他中间体2粗品溶于有机溶剂中，然后缓慢加入水，低温搅拌析晶，过滤，干燥，即得中间体2精制品；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO中的至少一种；所述甲磺酸普依司他中间体2的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述甲磺酸普依司他中间体2粗品的纯度为55.0～80.0％。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述中间体2粗品的质量与有机溶剂的体积的比例为1：5～10。
4.根据权利要求3所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述中间体2粗品的质量与有机溶剂的体积的比例为1：5。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述中间体2粗品的质量与水的体积的比例为1：2～5。
6.根据权利要求5所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述中间体2粗品的质量与水的体积的比例为1：3。
7.根据权利要求1所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：
所述析晶的温度为-10℃～10℃；优选为-5℃～5℃；
所述析晶的时间为2～24h；优选为8～10h。
8.根据权利要求1所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：
所述干燥的温度为10～30℃；优选为18～22℃；
所述干燥的时间为24～48h；优选为30～32h。
9.根据权利要求1～8任一项所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述中间体2粗品由以下方法制备得到：将中间体2反应液加水分液，有机相经低温浓缩，即得中间体2粗品，其为粘稠液体。
10.根据权利要求9所述的甲磺酸普依司他中间体的杂质去除工艺，其特征在于：所述低温浓缩的温度为0～40℃；优选为20～25℃。
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