CN117820170A - 一种奥氮平基因毒性杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥氮平基因毒性杂质及其制备方法。所述的奥氮平基因毒性杂质为3‑乙基‑4‑甲基‑2,6‑二腈苯胺，结构式如下式I所示。此外，本发明还提供了制备所述的奥氮平基因毒性杂质的方法。本发明针对目前合成奥氮平的丙二腈路线中产生的基因毒性杂质，进行了定性分析及制备方法研究，提供了奥氮平基因毒性杂质3‑乙基‑4‑甲基‑2,6‑二腈苯胺的结构特征及制备方法，该制备方法简单，所得产品纯度高，可有效提高奥氮平原料药产品质量。本发明的提出为后续的奥氮平质量控制提供了技术手段，对提高奥氮平的质量标准，保障人民群众用药安全具有积极的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥氮平基因毒性杂质及其制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
奥氮平是第二代非典型抗精神病药物，原研厂商为Eli Lilly and Company（礼来），自1996年上市以来，被广泛用于临床治疗精神分裂症、双相情感障碍的治疗。2000年7月在我国获批上市后，成为抗精神分裂症的临床一线治疗药物。目前，奥氮平在国内获批的适应症有抑郁狂躁型忧郁症、精神分裂症。
公开号为EP0454436以及US5229382的专利申请详细报道了用于合成奥氮平的丙二腈路线，目前为市场主流路线，通过把丙二腈的DMF溶液加入到硫粉、丙醛和三乙胺在DMF中的混合物中，合成出2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈（化合物1），化合物1与邻氟硝基苯经过一个芳环的亲核上取代反应生成化合物2。化合物2在盐酸存在下氯化亚锡还原得到苯胺，所得的苯胺与氰基环化生成化合物3。最后，N-甲基哌嗪和化合物3的混合物在DMSO/甲苯中回流生成奥氮平。合成路线如下：
实验中发现在制备2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈（化合物1）的过程中，会生成一特定杂质，经后续结构确证，其为基因毒性杂质苯胺类警示结构——3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺，苯胺类杂质在后续反应中有可能进一步与邻氟硝基苯发生反应，进而衍生出一系列杂质。需要进行严格控制，且苯胺类化合物在后续残留中存在较大风险，存在基因毒性风险，从而影响用药安全。
发明内容
本发明提供了一种合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高的奥氮平杂质的制备方法，为提高奥氮平原料药的质量提供保证。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明提出了一种奥氮平基因毒性杂质，所述的奥氮平基因毒性杂质为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺，结构式如下式I所示：
进一步的，本发明还提出了一种所述的奥氮平基因毒性杂质的制备方法，包括以下步骤：
（1）低温下将正丙醛、催化剂加入到溶剂中，再加入丙二腈；
（2）搅拌升温，保温反应一段时间；
（3）将反应液倒入冰水中，使用有机溶剂萃取，得到萃取液；
（4）将萃取液进行浓缩，柱分离，得到奥氮平基因毒性杂质的粗品；
（5）奥氮平基因毒性杂质粗品于有机溶剂中重结晶，获得终产品。
其中，优选的，步骤（1）中所述的低温是指0~10℃，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环、乙酸异丙酯中的至少一种；催化剂为三乙胺（TEA）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三丁胺中的至少一种。更优选的，步骤（1）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；催化剂为三乙胺。
其中，优选的，步骤（2）中所述的温度为0~80℃，保温反应1-3h，更优选的，所述的温度为10~25℃，保温反应2h。
其中，优选的，步骤（3）中所述的有机溶剂萃取为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种。更优选的，所述的有机溶剂萃取为乙酸异丙酯。
其中，优选的，步骤（5）中所述的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、正庚烷、正己烷、石油醚中的至少一种或任意两种或两种以上溶剂的组合。
更进一步的，本发明还提出了所述的奥氮平基因毒性杂质作为标准物质在奥氮平生产质量控制中的应用。
相较于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明针对目前合成奥氮平的丙二腈路线中产生的基因毒性杂质，进行了定性分析及制备方法研究，提供了奥氮平基因毒性杂质3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺结构特征及制备方法，该制备方法简单，所得产品纯度高，可有效提高奥氮平原料药产品质量。本发明的提出为后续的奥氮平质量控制提供了技术手段，对提高奥氮平的质量标准，保障人民群众用药安全具有积极的意义。
附图说明
图1为S1-C1的HPLC数据图谱；
图2为S1-C2的HPLC数据图谱；
图3为S1-C3的HPLC数据图谱；
图4为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺单晶衍射球棍模型；
图5为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺单分子空间结构图；
图6为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺1H NMR；
图7为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺13C NMR。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺作为基因毒性杂质的鉴定
于10L玻璃反应釜中加入1000ml DMF，加入硫粉（320.6g），加入正丙醛（697.0g），降温至0~10℃，滴加833ml三乙胺，控制滴加时间为2h，滴加完毕后继续搅拌10min，滴加丙二腈的DMF溶液（660.6g溶于1000ml DMF），控制滴加1h，滴加完毕后反应2h，将反应液倒入15.0kg冰水中搅拌10min，过滤，滤饼用纯化水（20kg*2）淋洗，于65℃鼓风干燥过夜得棕色固体1103.46g（S1-C1）。
于10L反应釜中加入上述粗品，加入乙醇2000ml，升温至回流，搅拌10min，滴加石油醚（6.0L），滴加完毕后保温搅拌15min，降温至室温1h，降温至0℃搅拌15min，过滤母液浓缩至干，加入乙醇400ml，石油醚800ml，室温搅拌析出，滤饼用EtOH：PE=1:2淋洗，得浅黄色固体S1-C2。
将S1-C2按照上述精制条件再次重结晶得S1-C3。
S1-C1、S1-C2以及S1-C3的纯度鉴定如表1所示，S1-C1、S1-C2以及S1-C3的HPLC数据图谱分别如图1-3所示。其中S1化合物为2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈，S1-04化合物为未知杂质。
对S1-04杂质进行定性研究，经过分离，进行单晶结构确证，证明该杂质为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺，结构式如下所示：
图4为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺单晶衍射球棍模型；图5为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺单分子空间结构图；3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺的单晶结构晶胞参数如表2，化学键键长结果如表3，化学键键角解析结果如表4。
依据诱变性杂质的评和控制（ICH M7）中的指导原则，其含有苯胺警示结构，且根据工艺放大2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈经过两次精制后，其含量仍然达到0.04%，远高于ICH关于毒性杂质的控制限度，故将其认为是一种奥氮平基因毒性杂质。
实施例2：3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺的制备
向500ml的三口瓶中加入加入50ml DMF，加入正丙醛（5.81g，100mmol），降温至0~10℃，加入三乙胺（20.2g，200mmol），滴加丙二腈的DMF溶液（6.61g，100mmol），于1h内滴加完毕，滴加完毕后，升温至室温，保温反应2h，将反应液倒入200g冰水中搅拌30min，加入乙酸异丙酯300ml萃取，分液，水相再次加入300ml乙酸异丙酯萃取，分液，合并有机相，于45~55℃减压浓缩，得深色油状物，加入二氯甲烷400ml，硅胶100g，搅拌均匀后浓缩至干，DCM（二氯甲烷）：PE（石油醚）=1:5~1:1进行柱分离，得3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺（2.3g）。将上述固体加入丙酮10ml，加热溶解加入30ml正庚烷，回流2h，冷却至室温，析出固体，至于0~4℃析晶5h，过滤，滤饼用丙酮：正庚烷=1:3淋洗，得浅黄色固体，干燥得3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺1.86g（HPLC纯度为99.08%）。
图6 为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺的1H NMR；图7 为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺的13C NMR。
Claims (10)
1.一种奥氮平基因毒性杂质，其特征在于，所述的奥氮平基因毒性杂质为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺，结构式如下式I所示：
2.权利要求1所述的奥氮平基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
；
（1）低温下将正丙醛、催化剂加入到溶剂中，再加入丙二腈；
（2）搅拌升温，保温反应一段时间；
（3）将反应液倒入冰水中，使用有机溶剂萃取，得到萃取液；
（4）将萃取液进行浓缩，柱分离，得到奥氮平基因毒性杂质的粗品；
（5）奥氮平基因毒性杂质粗品于有机溶剂中重结晶，获得终产品。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的低温是指0~10℃，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环、乙酸异丙酯中的至少一种；催化剂为三乙胺、DBU、DMAP、三丁胺中的至少一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；催化剂为三乙胺。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的温度为0~80℃，保温反应1-3h。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的温度为10~25℃，保温反应2h。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为乙酸异丙酯。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、正庚烷、正己烷、石油醚中的至少一种或任意两种或两种以上溶剂的组合。
10.权利要求1所述的奥氮平基因毒性杂质作为标准物质在奥氮平生产质量控制中的应用。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2448911A1 (de) * | 1974-10-15 | 1976-04-29 | Bayer Ag | Azofarbstoffe |
| CN101168544A (zh) * | 2007-11-16 | 2008-04-30 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| WO2008139228A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Generics [Uk] Limited | Process for the purification of olanzapine |
| CN102234285A (zh) * | 2010-04-19 | 2011-11-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102942573A (zh) * | 2011-10-09 | 2013-02-27 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN111978208A (zh) * | 2020-09-01 | 2020-11-24 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法 |
-
2024
- 2024-03-06 CN CN202410252442.9A patent/CN117820170A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2448911A1 (de) * | 1974-10-15 | 1976-04-29 | Bayer Ag | Azofarbstoffe |
| WO2008139228A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Generics [Uk] Limited | Process for the purification of olanzapine |
| CN101168544A (zh) * | 2007-11-16 | 2008-04-30 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| CN102234285A (zh) * | 2010-04-19 | 2011-11-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102942573A (zh) * | 2011-10-09 | 2013-02-27 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN111978208A (zh) * | 2020-09-01 | 2020-11-24 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 李玲;赵世明;张丹;罗振福;: "奥氮平原料药中相关杂质的合成及结构鉴定", 《中国药物化学杂志》, vol. 23, no. 03, 20 June 2013 (2013-06-20), pages 194 - 202 * |
| 金连玉;: "奥氮平杂质研究及相关物质检测方法", 《黑龙江科技信息》, no. 13, 5 May 2013 (2013-05-05), pages 44 * |
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