CN110746378A - 一种胺基中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胺基中间体的制备方法。本发明涉及式(I)所示的胺基中间体的制备方法，包括将式(III)化合物经缩合和还原等操作后得到目标化合物。与现有制备方法相比，本发明所得式(I)中杂质1含量显著降低，为工业化制备高纯度的乙磺酸尼达尼布提供了工艺保障，从而保障了药品的用药安全。
Figure DDA0001889252810000011

Description

一种胺基中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种胺基中间体的制备方法。
背景技术
尼达尼布，全名：(3Z)-3-{[(4-{N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基}苯基)氨基](苯基)亚 甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，英文名：Nintedanib，是由勃林格殷格翰公司开 发的一种治疗特发性肺纤维化药物。在尼达尼布的合成方法中，胺基片段和吲哚化合物片 段是其两个重要的中间体。
Figure BDA0001889252790000011
现有技术(CN101883755A和CN1671660A)报道的胺基片段(式(I))的合成方法如下：
Figure BDA0001889252790000012
研究发现，合成式(II)化合物时，加入N-甲基哌嗪时剧烈放热，为了反应操作的安全 性，现有技术均采用缓慢滴加N-甲基哌嗪的方式来控制反应的进度。但采用该方法来制备式 (II)化合物时会发生N-甲基哌嗪脱甲基的副反应，从而导致式(I)化合物中杂质1含量偏 高(高达0.3％)。式(I)化合物中的杂质1与吲哚化合物片段缩合后形成的杂质2与尼达尼 布性质相似，在尼达尼布中不易除去(CN 105001143 A报道的精制方法收率低于50％)，从 而影响尼达尼布的质量和用药安全，不利于药物的工业化生产。
Figure BDA0001889252790000021
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备高纯胺基中间体的方法，可以将胺 基中间体中的单个最大杂质含量降低至0.1％以下，从而保证尼达尼布中的单个最大杂质含量 在0.1％以下，使其符合药用标准。所述方法包括：将式(III)化合物与N-甲基哌嗪缩合后 得到式(II)化合物，式(II)化合物经还原得到式(I)化合物。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，在上述制备胺基中间体的方法中，式(II) 化合物合成时N-甲基哌嗪的加入方式为短时间内快速加入，控制在1小时内，优选15分钟 以内，更优选一次性加入。
加入N-甲基哌嗪时反应液的初始温度为0～80℃，优选10～30℃，更优选30℃。
式(III)化合物与N-甲基哌嗪加入的质量比为1:1-1:2，优选1:1.1。
式(I)化合物的后处理方法是反应完毕，过滤，滤液浓缩干后进行析晶。
式(III)化合物与析晶溶剂质量/体积(kg/L)为1:1-1:5,优选1:1-1:3，最优选1:3。
在本发明中，式(I)化合物浓缩至干后的析晶溶剂为为醇类溶剂，优选乙醇、异丙醇或 甲醇，更优选异丙醇。
附图说明
图1为实施例4制备的胺基中间体化合物I的HPLC谱图。
图2为对比实施例制备的胺基中间体化合物I的HPLC谱图。
图3为实施例4制备的尼达尼布的HPLC谱图。
图4为对比实施例制备的尼达尼布的HPLC谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
液相检测方法：色谱柱Phenomenex Gemini C18 150×4.6mm；3μm，流动相B：乙腈；流速为每分钟1.0ml；检测波长为220nm；柱温25℃。化合物I和尼达尼布的流动相A及洗 脱梯度见下表。
Figure BDA0001889252790000031
实施例1：化合物II合成中N-甲基哌嗪加入方式的考察
将式(III)化合物加入甲苯中，加热至45℃，加入N-甲基哌嗪，加毕在50～60℃搅拌反 应2小时，冷至室温加入水，搅拌均匀后静置分去水层。有机相加入异丙醇稀释后，加入钯 碳进行还原。反应结束后过滤浓缩干送检。研究结果如下：
加入时反应液温度 N-甲基哌嗪加入方式 N-甲基哌嗪用量 加入时间 化合物I中杂质1含量
45℃ 一次性加入* 50g 1分钟 0.05％
45℃ 缓慢滴加N-甲基哌嗪 50g 15分钟 0.07％
45℃ 缓慢滴加N-甲基哌嗪 50g 30分钟 0.09％
45℃ 缓慢滴加N-甲基哌嗪 50g 1小时 0.10％
45℃ 缓慢滴加N-甲基哌嗪 50g 1.2小时 0.13％
45℃ 缓慢滴加N-甲基哌嗪 50g 1.5小时 0.15％
45℃ 缓慢滴加N-甲基哌嗪 50g 2小时 0.20％
45℃ 分批加入 50g 2小时 0.31％
*：一次性加入N-甲基哌嗪后反应快速冲温至90℃，然后温度逐渐降低。
结论：N-甲基哌嗪的加入方式对式(I)化合物中杂质1的含量有很大影响。在反应中一 次性加入N-甲基哌嗪所得的(I)化合物中杂质1含量最低。
实施例2：化合物II合成中反应液初始温度的考察
将式(III)化合物加入甲苯中，加热至不同温度，一次性加入N-甲基哌嗪，反应结束后， 冷至室温加入水，搅拌均匀后静置分去水层。有机相加入异丙醇稀释后，加入钯碳进行还原。 反应结束后过滤浓缩干送检。研究结果如下：
加入时反应液温度 N-甲基哌嗪加入方式 N-甲基哌嗪用量 试验现象 化合物I中杂质1含量
10℃ 一次性加入 50g 最高升至50℃ 0.05％
30℃ 一次性加入 50g 最高升至60℃ 0.03％
45℃ 一次性加入 50g 最高升至90℃ 0.05％
80℃ 一次性加入 50g 回流 0.07％
回流 一次性加入 50g 冲料 0.07％
结论：N-甲基哌嗪加入时反应液初始温度对式(I)化合物中杂质1的含量影响不大。由 于加入N-甲基哌嗪后反应剧烈放热，从生产的安全性考虑优选10～30℃。
实施例3：化合物I精制溶剂的考察
将所得式(I)化合物粗品加入精制溶剂中，加热溶解后进行析晶。析出固体60℃鼓风干 燥后检测。研究结果如下：
Figure BDA0001889252790000041
结论：在相同的精制操作下，醇类溶剂的除杂效果最好。在醇类溶剂中，异丙醇的收率 最高。
实施例4尼达尼布的合成
式(II)化合物的合成：将式(III)化合物15kg加到45L甲苯中，控温20～30℃。搅拌下将16.5kg N-甲基哌嗪一次性加入反应液中。加毕，反应放热，內温逐渐升高。当內温开始下降时，升温至60℃搅拌反应完全。冷至室温，加入15L纯化水，搅拌均匀后，静置弃去 水相，分出有机相直接进行下步反应。
式(I)化合物的合成：向上述有机溶剂中加入45L异丙醇，加入钯炭(10％)80g，用氢气置换空气三次，氢气压力0.1～0.2MPa，于20～30℃搅拌至反应完全。过滤，将滤液于50℃ 减压浓缩干。残余物加入异丙醇45L，加热至85℃，搅拌溶清后降温至30℃以下搅拌析晶， 过滤，滤饼60℃鼓风干燥得15.1kg化合物(I)，白色固体，摩尔收率：88.1％(以化合物III 计)。HPLC检测纯度99.95％，其他最大单杂：0.01％，杂质1：0.03％(HPLC图见图1)。
尼达尼布的合成：将式(I)化合物12kg和3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6- 甲酸甲基酯13.4kg加入到21L N,N-二甲基甲酰胺和84L无水甲醇的混合液中，加热回流。 反应8小时后将反应液降温至20℃以下，搅拌4小时。甩滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得21.2kg 黄色固体，摩尔收率91.6％。HPLC检测纯度99.93％，最大未知单杂：0.04％，杂质2：0.03％ (HPLC图见图3)。
对比实施例
式(II)化合物的合成：将式(III)化合物150g加到450mL甲苯中，加热至40℃。 搅拌下将165g N-甲基哌嗪滴加至反应液中。约25分钟加毕。将反应混合物加热至55℃，搅 拌至反应完全。冷至室温，加入150mL纯化水，搅拌均匀后，静置弃去水相，分出有机相 直接进行下步反应。
式(I)化合物的合成：向上述有机溶剂中加入450mL异丙醇，加入钯炭(10％)8g，用氢气置换空气三次，氢气压力0.1～0.2MPa，于20～30℃搅拌至反应完全。过滤，将滤液于50℃减压浓缩除去大部分溶剂后，加入150ml乙酸乙酯和1100ml甲苯，加热至80℃。然后 将反应混合物冷却至0℃，并在相同温度搅拌3小时。过滤，将固体用甲苯洗涤，干燥，得 到150.5g化合物I白色固体，摩尔收率：87.5％(以式(III)化合物计)，最大单杂：0.11％， 杂质1：0.19％(HPLC图见图2)。
尼达尼布的合成：将式(I)化合物120g和3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6- 甲酸甲基酯134g加入到210mL N,N-二甲基甲酰胺和840mL无水甲醇的混合液中，加热回 流。反应8小时后将反应液降温至20℃以下，搅拌4小时。甩滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得 185g黄色固体，摩尔收率79.1％，最大未知单杂：0.42％，杂质2：0.12％(HPLC图见图4)。
其中，图1为实施例4制备的胺基中间体化合物I的HPLC谱图。
共四个信号峰，保留时间RT在14.896min处的峰为杂质1，峰高为0.391mAU，峰面积为2.434mAU*s，峰面积占比0.033％。
Signal:VWD1A,Wavelength＝220nm
Figure BDA0001889252790000051
Figure BDA0001889252790000061
图2为对比实施例制备的胺基中间体化合物I的HPLC谱图。
共9个信号峰，时间在14.886min处的峰为杂质1，峰高为2.160mAU，峰面积为12.204mAU*s，峰面积占比0.187％。
Signal:VWD1A,Wavelength＝220nm
# RT(min) Height(mAU) Area(mAU*s) Area％ Tail Factor Plates Resolution
1 10.399 0.361 4.583 0.070 1.50 20000
2 11.854 1.522 7.468 0.114 0.99 123837 6.80
3 11.960 0.686 3.526 0.054 2.16 116818 0.78
4 12.444 1143.384 6511.566 99.514 1.25 111445 3.36
5 13.120 0.254 1.881 0.029 1.75 63118 3.79
6 13.877 0.150 0.653 0.010 0.96 225633 4.66
7 14.886 2.160 12.204 0.187 2.32 216907 8.27
8 20.500 0.138 0.723 0.011 1.24 305079 40.75
9 23.434 0.124 0.791 0.012 1.15 398565 19.82
Sum 6543.396
图3为实施例4制备的尼达尼布的HPLC谱图。
当Sig＝282.4时共有3个信号峰，保留时间RT在37.747min处的峰为杂质2，峰高为0.588mAU，峰面积为3.819mAU*s，峰面积占比0.029％。
Signal:DAD1A,Sig＝282,4Ref＝off
# RT(min) Height(mAU) Area(mAU*s) Area％ Tail Factor Plates Resolution
1 21.080 1614.872 13079.771 99.934 1.29 160508
2 29.960 0.410 4.808 0.037 1.10 159241 34.87
3 37.747 0.588 3.819 0.029 1.08 825578 33.48
Sum 13088.398
图4为对比实施例制备的尼达尼布的HPLC谱图。
当Sig＝282.4时共有20个信号峰，保留时间RT在37.753min处峰为杂质2，峰高为3.341mAU，峰面积为21.068mAU*s，峰面积占比0.116％。
Signal:DAD1A,Sig＝282,4Ref＝off
Figure BDA0001889252790000062
Figure BDA0001889252790000071

Claims (8)

1.式(I)所示的胺基中间体的制备方法，
Figure RE-FDA0001945788060000011
所述方法包括：将式(III)化合物与N-甲基哌嗪缩合后得到式(II)化合物，式(II)化合物经还原得到式(I)化合物，其特征在于，式(II)化合物的制备步骤中，N-甲基哌嗪的加入方式为短时间内快速加入。
Figure RE-FDA0001945788060000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述短时间快速加入是指N-甲基哌嗪的加料时间控制在1小时内，优选15分钟以内，更优选一次性加入。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，N-甲基哌嗪加入时反应液的初始温度为0～80℃，优选10～30℃，更优选30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(III)化合物与N-甲基哌嗪的质量比为1:1-1:2，优选1:1.1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物的后处理方法包括：过滤，滤液浓缩至干和重结晶步骤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，重结晶步骤的析晶溶剂为醇类溶剂，优选乙醇、异丙醇或甲醇，更优选异丙醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式(III)化合物与重结晶溶剂的质量/体积(kg/L)为1:1-1:5,优选1:1-1:3，更优选1:3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物作为中间体制备尼达尼布。
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