CN101883756A - 制备二氢吲哚酮衍生物的方法 - Google Patents

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CN101883756A CN2008801190699A CN200880119069A CN101883756A CN 101883756 A CN101883756 A CN 101883756A CN 2008801190699 A CN2008801190699 A CN 2008801190699A CN 200880119069 A CN200880119069 A CN 200880119069A CN 101883756 A CN101883756 A CN 101883756A
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于尔根·施诺贝尔特
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卡斯滕·雷切尔
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Abstract

本发明涉及一种制备特定的二氢吲哚酮衍生物及其可药用盐，即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮及其单乙磺酸盐的方法，新的制备步骤，以及该方法的新的中间体。

Description

制备二氢吲哚酮衍生物的方法
本发明涉及一种制备特定的二氢吲哚酮(indolinone)衍生物及其可药用盐(即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮及其单乙磺酸盐)的方法，涉及新的制备步骤，以及该方法的新的中间体。
二氢吲哚酮衍生物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮及其单乙磺酸盐已知于下列专利申请：WO 01/027081、WO 04/013099、WO04/017948、WO 04/096224和WO 06/067165。这些专利申请公开了该化合物、其制备方法、该化合物的特定盐形式以及在医药组合物中的该化合物或其盐单独或与其它治疗剂组合通过抑制靶细胞增殖治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。通过靶细胞增殖发生的作用机理本质上为抑制若干酪氨酸激酶受体，且尤其为抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的机理。
尽管上文所提及的专利申请已经描述了制备上述二氢吲哚酮衍生物及其单乙磺酸盐的方法，但本发明的目的就是在于提供用于制备该化合物的新的且改良的方法因此，与现有技术中已经描述的方法相比，本发明的方法显示出下列显著的优势。
第一优势在于可通过所述新的且改良的方法获得较高的总产率。该较高的总产率代表该方法总效率的改良。这也意味着经济优势。
第二优势在于与现有技术中已经获知的方法相比，本发明新的且改良的方法对环境更加友好。该优势基于本方法步骤在较高浓度下进行的事实。
可指出的第三优势在于本发明新的且改良的方法适于大规模生产。该适宜性的特征在于存在固定(robust)的反应步骤，即，反应步骤对输入物较不敏感。
这些优势确保了活性药物活性成份的所需高纯度。
本发明的方法为汇聚式方法，且如在下面通用合成反应方程式中所示且在下列命名中所用的那样存在若干替代性名称。
  本专利申请中所使用的俗称   本专利申请中所用的相应的化学名称   相应的IUPAC名称
″CHLORIMIDE″   1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯
″CHLORENOL″(E或Z异构体)   1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯
″CHLOROACETYL″ 氯乙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺   N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺
″NITROANILINE″   N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
″ANILINE″   N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
  本专利申请中所使用的俗称   本专利申请中所用的相应的化学名称   相应的IUPAC名称
  ″ENOLINDOLE″(E或Z异构体)   3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯
″ENOLETHER″   3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯
″ANILINO″   3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮   (3Z)-3-[[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯
  3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐   乙磺酸-(3Z)-3-[[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(1∶1)
因此，所述方法包括以下步骤。
I.合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚
6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可根据以下合成反应方程式A或B中所示的方法合成。这些方法已经描述于现有技术中。
合成反应方程式A
Figure GPA00001146435400041
因此，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可通过如下三步获得：酯化3-硝基-苯甲酸，随后使用氯乙酸甲基酯亲电取代，得到4-甲氧基羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯，且最后进行氢化-分子内酰胺化步骤。
合成反应方程式B
Figure GPA00001146435400042
6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚也可通过以上四步获得。以4-甲基-3-硝基-苯甲腈的链延长起始，以及将所得的(4-氰基-2-硝基-苯基)乙酸还原环化为氧代二氢吲哚骨架，最终以腈基皂化及随后的羧酸官能团的酯化结束。
或者，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚也可根据美国专利6,469,181中所述的合成2-氧代二氢吲哚的方法来合成。
或者，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可根据以下合成反应方程式C中所示的方法合成。
合成反应方程式C
Figure GPA00001146435400051
该反应方程式C的步骤(也为本发明的目的)将在下面实验部分实施例1中进一步描述，但其不应看作当对本发明的限制。
IIa.6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚与氯乙酸酐反应以得到″chlorimide″(1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚与氯乙酸酐或另一适宜的活化的氯乙酸衍生物(例如氯乙酰氯)的反应优选在高沸点且非质子性溶剂如甲苯、二甲苯或乙酸丁酯中，在约80℃至约130℃的温度下进行。
结晶通过在约80℃至约100℃的温度下添加非极性溶剂(例如环己烷或甲基环己烷)引发，并在约-5℃至室温的温度下完成。将固体收集，洗涤，优选使用极性溶剂如醇，最优选甲醇，并干燥，得到″chlorimide″化合物。
烷化试剂如氯乙酰氯或氯乙酸酐可购自不同来源。大量氯乙酸酐的供货商为(例如)SF-Chem(Switzerland)。
上述反应步骤IIa和反应产物，即″chlorimide″(1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)，也为本发明的目的。
IIb.″chlorimide″与原苯甲酸三甲基酯(trimethylorthobenzoate)反应以得到″chlorenol″(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯与原苯甲酸三甲酯的反应于高沸点且非质子性溶剂如乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯或优选甲苯中，在约100℃至约140℃的温度下进行。该反应由甲醇清除剂(scavenger)如乙酸酐所调节。在该反应过程中，挥发性部分可在有或无所移除部分经反应溶剂置换的情况下蒸馏除去。结晶在环境温度至约-10℃下完成。将固体收集，并洗涤，优选使用溶剂如甲苯、二甲苯和/或乙酸乙酯。干燥后，得到″chlorenol″化合物。
乙酸酐可购自不同来源。原苯甲酸三甲酯可购自AMI Drugs &Speciality Chemicals India Inc.。
上述反应步骤IIb和反应产物，即″chlorenol″(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)，也为本发明的目的。
IIc.″chlorenol″与碱反应以得到″enolindole″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的碱催化脱氯乙酰化于质子性溶剂如醇(例如异丙醇或优选甲醇)中，在约70℃至环境温度的温度下进行。无机碱如氢氧化物碱或有机碱如甲醇钠可用作催化剂。结晶在环境温度至约-10℃下完成。将固体收集，并洗涤，优选使用醇，最优选甲醇。干燥后，得到″enolindole″化合物。
上述反应步骤IIc和反应产物，即″enolindole″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)，也为本发明的目的。
或者，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可在乙酸酐存在下与原苯甲酸三甲酯直接反应，得到″enolether″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)。该替代性实施方案描述于通用合成反应方程式步骤II′中，且可如上文对于步骤IIb所述进行。
IIIa.N-甲基-4-硝基苯胺与氯乙酸酐反应以获得″chloroacetyl″(N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺)
N-甲基-4-硝基苯胺的氯乙酰化在不低于60℃的温度下于非质子溶剂如甲苯或酯(优选乙酸乙酯)中进行。作为烷化试剂，可以使用氯乙酸的活化衍生物，优选氯乙酰氯或最优选氯乙酸酐。结晶通过在约60℃至约80℃的温度下添加非极性溶剂(优选环己烷或甲基环己烷)引发，且在环境温度至约-10℃下完成。将固体收集，并洗涤，优选使用非极性溶剂如甲基环己烷。干燥后，得到″chloroacetyl″化合物。
烷化试剂如氯乙酰氯或氯乙酸酐可购自不同来源。大量氯乙酸酐的供货商为(例如)SF-Chem(Switzerland)。起始物质N-甲基-4-硝基苯胺的供货商为(例如)RRJ Dyes & Intermediates Ltd(India)。
上述反应步骤IIIa也为本发明的目的。
IIIb.″chloroacetyl″与1-甲基哌嗪反应以获得″nitroaniline″(N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)，且随后氢化以获得″aniline″(N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)
N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺与1-甲基哌嗪的起始反应在约30℃至约60℃的温度下于非质子性溶剂如酯(例如乙酸丁酯)、酮(例如甲基异丁基酮)或芳香性溶剂(优选甲苯)中进行。随后，有机盐通过用水萃取来除去或用无机盐的水溶液(例如盐水)将其稀释。将残余反应混合物用醇(优选异丙醇)稀释，并在约20℃至约90℃的温度在约1巴(bar)至10巴的氢气压力下使用非均相氢化催化剂如钯/炭氢化。催化剂移除后，在减压下并在约40℃至约80℃的温度下蒸馏出大部分溶剂。在约70℃至约90℃的温度下将残余物溶解于甲苯或甲苯与酯(优选乙酸乙酯)的混合物中，且接着通过将温度降至约10℃至约-10℃而结晶。将晶体分离，并用非极性溶剂，优选甲苯洗涤，并干燥，得到″aniline″化合物。
用于初始取代反应的起始物质1-甲基哌嗪可购自不同来源，例如购自Enzal Chemicals(India)Pvt.，Ltd。
上述反应步骤IIIb也为本发明的目的。
IV.″aniline″与″enolindole″反应以获得″anilino″(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
该反应在Z和E异构方面是立体特异性的。通过该反应，得到的为Z型异构体。
3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的反应在不低于50℃的温度下在回流条件下于质子性溶剂如醇(例如乙醇或优选甲醇)或芳香性溶剂如甲苯中或这些溶剂与高度极性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或优选N，N-二甲基甲酰胺的混合物中进行。转化完成后，在至少环境温度的温度下实现结晶。将固体收集，并随后用质子性溶剂如乙醇或优选甲醇或芳香性溶剂如甲苯洗涤。干燥后，分离出呈黄色晶体形式的″anilino″化合物。
上述反应步骤IV也为本发明的目的。
或者，该″anilino″化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)可由反应步骤IV′获得，其中在MeONa-MeOH存在下将″aniline″与″enolether″反应。该反应步骤IV′也为本发明的目的。
V.″anilino″(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)与EtSO3H反应以获得该化合物的单乙磺酸盐
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的成盐在约40℃至约70℃的温度在使用或不使用水作为共溶剂的情况下于高度极性醇例如乙醇或优选甲醇中，通过添加纯乙磺酸或乙磺酸水溶液来进行。沉淀通过在约40℃至约60℃的温度下将所得溶液种晶引发，并随后添加较小极性溶剂如异丙醇。结晶在不高于室温的温度下完成。将固体分离，用醇如甲醇或优选异丙醇洗涤，并干燥，得到呈黄色晶体形式的化合物的单乙磺酸盐。
上述反应步骤V也为本发明的目的。
VI.3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐的研磨
为了储存以及进一步加工，本发明化合物的单乙磺酸盐可(例如)用冲击研磨机或分级研磨剂来研磨。该研磨步骤也为本发明的目的。
因此，本发明的第一目的为制备下式化合物的下述方法D：
所述方法包括以下步骤：
将下式化合物
Figure GPA00001146435400092
与下式化合物反应
Figure GPA00001146435400093
本发明的另一目的为下式化合物
Figure GPA00001146435400094
本发明的另一目的为以下方法D1，其基于上述方法D，且其中下式化合物
Figure GPA00001146435400095
通过将下式化合物
Figure GPA00001146435400101
与下式化合物反应
且随后将氨基中的硝基氢化而获得。
本发明的另一目的为以下方法D2，其基于上述方法D1，且其中下式化合物
Figure GPA00001146435400103
通过将下式化合物
Figure GPA00001146435400104
与下式化合物反应而获得
Figure GPA00001146435400105
本发明的另一目的为以下方法E1，其基于上述方法D、D1或D2，且其中下式化合物
通过下式化合物的碱催化脱氯乙酰化而获得
Figure GPA00001146435400107
本发明的另一目的为下式化合物
Figure GPA00001146435400111
本发明的另一目的为以下方法E2，其基于上述方法E1，且其中下式化合物
Figure GPA00001146435400112
通过将下式化合物
Figure GPA00001146435400113
与下式化合物反应而获得
Figure GPA00001146435400114
本发明的另一目的为下式化合物
Figure GPA00001146435400115
本发明的另一目的为以下方法E3，其基于上述方法E2，且其中下式化合物
Figure GPA00001146435400121
通过将下式化合物
Figure GPA00001146435400122
与下式化合物反应而获得
Figure GPA00001146435400123
本发明的另一目的为以下方法F，其基于上述方法E3，且其中下式化合物
Figure GPA00001146435400124
通过以下步骤获得：
(i)酯化下式化合物
Figure GPA00001146435400125
得到下式化合物
Figure GPA00001146435400126
(ii)将反应(i)的产物与丙二酸二甲酯反应，得到下式化合物
Figure GPA00001146435400127
(iii)通过氢化反应进行反应(ii)的产物的环化。
本发明的另一目的为以下方法G，其基于上述方法D、D1、D2、E1、E2、E3或F，且其中将下式化合物与EtSO3H反应以获得此化合物的单乙磺酸盐
本发明的另一目的为以下方法H，其基于上述方法G，其包括研磨该化合物的单乙磺酸盐的步骤。
本发明将于下文通过实施例更加详细地描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
实施例1：根据合成反应方程式C中所示的方法合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚
合成4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯
将20kg的4-氯-3-硝基-苯甲酸(99.22mol)悬浮于76L甲醇中。在15分钟内添加5.9kg亚硫酰氯(49.62mol)，并将其回流约3小时。冷却至约5℃后，产物通过离心分离，并在45℃干燥。
产量：19.0kg(理论量的88.8％)
纯度(HPLC)：99.8％
合成[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯
将12.87kg丙二酸二甲酯(97.41mol)添加至10.73kg叔戊醇钠(97.41mol)于35L的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的热溶液(75℃)中。在75℃添加10kg的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯(46.38mol)于25L的1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。在约75℃搅拌1.5小时，并冷却至20℃后，将混合物用100L稀盐酸酸化至pH 1。在约5℃搅拌1.5小时后，产物通过离心分离，并在40℃干燥。
产量：13.78kg(理论量的95.4％)
纯度(HPLC)：99.9％
或者，[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯可如下合成：
在20℃，将33.1kg丙二酸二甲酯(250.6mol)和27.0kg的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯(125.3mol)依次添加至45.1kg甲醇钠(250.6mol)于172kg1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的溶液中。在约45℃搅拌1.5小时，并冷却至30℃后，用249L稀盐酸酸化混合物。在相同温度下，将混合物种晶，接着冷却至0℃，并再搅拌1小时。所得的晶体通过离心分离，洗涤，并在40℃干燥。
产量：37.5kg(理论量的86％)
纯度(HPLC)：99.7％
合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚
于45℃并在40-50psi下，在1.3kg的10％Pd/C存在下，将13kg的[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯(41.77mol)于88L乙酸中的溶液氢化。氢化停止后，将反应物加热至115℃，持续2小时。滤出催化剂，并在约50℃添加180L水。将产物在冷却至5℃后，离心分离，并在50℃干燥。
产量：6.96kg(理论量的87.2％)
纯度(HPLC)：99.8％
实施例2：合成″chlorimide″(1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
Figure GPA00001146435400151
方法1
在室温，将6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚(400g，2.071mol)悬浮于甲苯(1200ml)中。将氯乙酸酐(540g，3.095mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，持续3小时，接着冷却至80℃，并在30分钟内添加甲基环己烷(600ml)。在60分钟内将所得悬浮液进一步冷却至室温。分离母液，并用冰冷甲醇(400ml)洗涤固体。干燥晶体，得到515.5g(93.5％)呈白色固体状的″chlorimide″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.66(s，1H，6-H)；7.86(d，J＝8.3Hz，1H，8-H)；7.52(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)；4.98(s，2H，15-H2)；3.95(s，3H，18-H3)；3.88(s，2H，3-H2)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：174.7(C-2)；36.0(C-3)；131.0(C-4)；140.8(C-5)；115.7(C-6)；128.9(C-7)；126.1(C-8)；124.6(C-9)；166.6(C-10)；165.8(C-13)；46.1(C-15)；52.3(C-18).MS：m/z 268(M+H)+。计算值：C12H10ClNO4：C，53.85；H，3.77；Cl，13.25；N，5.23。实验值：C，52.18；H，3.64；Cl，12.89；N，5.00。
方法2
在室温，将6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚(10g，0.052mol)悬浮于乙酸正丁酯(25ml)中。在3分钟内将氯乙酸酐(12.8g，0.037mol)于乙酸正丁酯(25ml)中的溶液添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，持续2小时，接着冷却至85℃，并添加甲基环己烷(20ml)。将所得悬浮液进一步冷却至室温，并搅拌2小时。分离母液，并在环境温度下用甲醇(400ml)洗涤固体。干燥晶体，得到12.7g(91.5％)呈微黄色固体状的″chlorimide″化合物。
实施例3：合成″chlorenol″(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
Figure GPA00001146435400161
方法1
在环境温度，将1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(12.0g，0.045mol)悬浮于甲苯(60ml)中。将乙酸酐(16.2g，0.157mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至不低于104℃，并在60分钟内添加原苯甲酸三甲酯(20.0g，0.108mol)。添加时段及随后在相同温度下搅拌3小时期间，蒸馏除去反应混合物的挥发性部分。通过用甲苯(40ml)置换被蒸馏掉部分使反应混合物的浓度保持恒定。将混合物冷却至5℃，搅拌1小时，并过滤。随后用甲苯(14ml)，以及用甲苯(8ml)与乙酸乙酯(8ml)的混合物洗涤固体。干燥后，分离16.3g(91.7％)呈微黄色晶体的″chlorenol″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.73(d，J＝1.5Hz，1H，6-H)；8.09(d，J＝8.0Hz，1H，9-H)；7.90(dd，J＝8.1；1.5Hz，1H，8-H)；7.61-7.48(m，5H，21-H，22-H，23-H，24-H，25-H)；4.85(s，2H，18-H2)；3.89(s，3H，27-H3)；3.78(s，3H，15-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：165.9(C-2+C16)；103.9(C-3)；127.4；128.6；130.0；135.4(C-4+C-5+C-7+C-20)；115.1(C-6)；126.1(C-8)；122.5(C-9)；166.7(C-10)；173.4(C-13)；58.4(C-15)；46.4(C-18)；128.6(C-21+C-22+C-24+C-25)；130.5(C-23)；52.2(C-27).MS：m/z386(M+H)+。计算值：C20H16ClNO5：C，62.27；H，4.18；Cl，9.19；N，3.63。实验值：C，62.21；H，4.03；Cl，8.99；N，3.52。
方法2
在环境温度，将1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(12.0g，0.045mol)悬浮于二甲苯(60ml)中。将乙酸酐(16.2g，0.157mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，在40分钟内添加原苯甲酸三甲酯(20.0g，0.108mol)，并维持加热4小时。将混合物冷却至0℃，并分离母液。随后用二甲苯(14ml)和二甲苯(8ml)与乙酸乙酯(8ml)的混合物洗涤固体。干燥后，分离14.3g(81.0％)呈黄色晶体的″chlorenol″化合物。
方法3
在环境温度，将1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(12.0g，0.045mol)悬浮于甲苯(60ml)中。将乙酸酐(16.2g，0.157mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，在40分钟内添加原苯甲酸三甲酯(20.0g，0.108mol)，并维持加热3小时。将混合物冷却至0℃，并分离母液。随后用甲苯(14ml)，以及用甲苯(8ml)与乙酸乙酯(8ml)的混合物洗涤固体。干燥后，分离15.3g(87.3％)呈淡黄褐色晶体的″chlorenol″化合物。
实施例4：合成″enolindole″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
Figure GPA00001146435400171
方法1
在63℃，将氢氧化钾(0.41g，0.006mol)于甲醇(4ml)中的溶液添加至1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(8.0g，0.020mol)于甲醇(32ml)中的悬浮液中。接着将混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，并维持搅拌2小时。过滤后，将固体用甲醇(24ml)洗涤，并干燥，得到6.0g(94.6％)呈黄色晶体的″enolindole″化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.08(s，1H，1-H)；7.88(d，J＝7.8Hz，1H，9-H)；7.75(m，1H，8-H)；7.52-7.56(m，3H，18-H，19-H，20-H)；7.40-7.45(m，3H，6-H，17-H，21-H)；3.92(s，3H，23-H3)；3.74(s，3H，13-H3)。13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ：168.8(C-2)；107.4(C-3)；130.8(C-4)；138.2(C-5)；109.4(C-6)；128.2和128.3(C-7，C-16)；123.5(C-8)；123.1(C-9)；170.1(C-11)；57.6(C-13)；167.2(C-14)；128.7和128.9(C-17，C-18，C-20，C-21)；130.5(C-19)；52.1(C-23)。MS(m/z)：310(M+H)+。计算值：C18H15NO4：C，69.89；H，4.89；N，4.53。实验值：C，69.34；H，4.92；N，4.56。
方法2
将1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(7.0g，0.018mol)于甲醇(28ml)中的悬浮液加热至回流。在3分钟内，将甲醇钠于甲醇中的溶液(0.24g，30％(w/w)，0.001mol)添加至此悬浮液中。接着将混合物搅拌30分钟，冷却至5℃，并维持搅拌2小时。过滤后，将固体用甲醇(9ml)洗涤，并干燥，得到5.4g(89.7％)呈黄色晶体的″enolindole″化合物。
方法3
将1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(8.0g，0.021mol)于甲醇(32ml)中的悬浮液加热至回流。将甲醇钠于甲醇中的溶液(0.74g，30％(w/w)，0.004mol)进一步用甲醇(4ml)稀释，将其滴加至此悬浮液中。接着将混合物搅拌90分钟，冷却至0℃，并维持搅拌2小时。过滤后，将固体用甲醇(24ml)洗涤，并干燥，得到5.9g(91.2％)呈黄色晶体的″enolindole″化合物。
实施例5：合成″chloroacetyl″(N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺)
Figure GPA00001146435400181
方法1
将N-甲基-4-硝基苯胺(140g，0.920mol)于乙酸乙酯(400ml)中的悬浮液加热至70℃。在90分钟内，将氯乙酰氯(114g，1.009mol)添加至此悬浮液中。接着将所得溶液回流1小时，冷却至60℃，并添加甲基环己烷(245ml)。将悬浮液进一步冷却至0℃，并搅拌1小时。将反应混合物过滤，用甲基环己烷(285ml)洗涤，并干燥沉淀，得到210.4g(92.7％)呈白色晶体的″chloroacetyl″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.29(d，J＝8.5Hz，2H，1-H+3-H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H，4-H+6-H)；4.35(s，2H，9-H2)；3.33(s，3H，12-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：124.6(C-1+C-3)；145.6(C-2)；127.4(C-4+C-6)；148.6(C-5)；165.6(C-8)；42.7(C-9)；37.2(C-12)。MS(m/z)：229(M+H)+。计算值：C9H9ClN2O3：C，47.28；H，3.97；N，12.25。实验值：C，47.26；H，3.99；Cl，15.73；N，12.29。
方法2
将N-甲基-4-硝基苯胺(20.0g，0.131mol)于乙酸乙酯(20ml)中的悬浮液加热至60℃。在15分钟内，将氯乙酸酐(26.0g，0.151mol)于乙酸乙酯(60ml)中的溶液添加至此悬浮液中。接着将所得溶液回流1小时，冷却至75℃，并添加甲基环己烷(80ml)。在60℃接种后，将悬浮液进一步冷却至0℃，并搅拌1小时。将反应混合物过滤，用甲基环己烷(40ml)洗涤，并干燥沉淀，得到25.9g(83.3％)呈灰色晶体的″chloroacetyl″化合物。
实施例6：合成″nitroaniline″(N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)和″aniline″(N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)
Figure GPA00001146435400201
方法1
将N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺(20.0g，0.087mol)于甲苯(110ml)中的悬浮液加热至40℃。在30分钟内，滴加1-甲基哌嗪(21.9g，0.216mol)。用甲苯(5ml)冲洗滴液漏斗后，将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却至环境温度，并用水(15ml)洗涤。用异丙醇(100ml)稀释有机层，并添加Pd/C(10％，1.0g)。随后在20℃氢化(H2，4巴)后，移除催化剂。在50℃蒸发所得溶液的约4/5体积。将剩余残余物溶解于加热至80℃的乙酸乙酯(20ml)和甲苯(147ml)中，接着冷却至55℃，并接种。将反应混合物进一步冷却至0℃，并在相同温度搅拌3小时。过滤后，将固体用冰冷甲苯(40ml)洗涤，并干燥，得到20.2g(88.0％)的呈白色晶体的″aniline″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.90(d，J＝8.5Hz，2H，4-H+6-H)；6.65(d，J＝8.5Hz，2H，1-H+3-H)；5.22(2H，19-H2)；3.04(s，3H，9-H3)；2.79(s，2H，11-H2)；2.32(m，4H，13-H2+17-H2)；2.23(m，4H，14-H2+16-H2)；2.10(s，3H，18-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：114.0(C-1+C-3)；148.0(C-2)；127.6(C-4+C-6)；131.5(C-5)；168.9(C-8)；36.9(C-9)；58.5(C-11)；52.4(C-13+C-17)；54.6(C-14+C-16)；45.7(C-18)。MS(m/z)：263(M+H)+。计算值：C14H22N4O：C，64.09；H，8.45；N，21.36。实验值：C，64.05；H，8.43；N，21.39。
方法2
将N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺(14.5g，0.063mol)于乙酸乙酯(65ml)中的悬浮液加热至40℃。在30分钟内，滴加1-甲基哌嗪(15.8g，0.156mol)。用乙酸乙酯(7ml)冲洗滴液漏斗后，将反应混合物在50℃搅拌90分钟，冷却至环境温度，并用水(7ml)洗涤。将有机层用异丙醇(75ml)稀释，并用硫酸钠干燥。分离固体后，添加Pd/C(10％，2.0g)，无需冷却在环境温度下将溶液氢化(H2，5巴)。随后通过过滤移除催化剂，并在60℃蒸发溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(250ml)中，并重结晶。过滤，并干燥后，分离10.4g(60.4％)呈白色晶体的″aniline″化合物。
实施例7：合成″anilino″(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
Figure GPA00001146435400211
方法1
将3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(10.0g，0.032mol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(8.6g，0.032mol)于甲醇(72ml)与N，N-二甲基甲酰胺(18ml)的混合物中的悬浮液加热至回流。回流7小时后，将悬浮液冷却至0℃，并再维持搅拌2小时。将固体过滤，用甲醇(40ml)洗涤，并干燥，得到15.4g(88.1％)呈黄色晶体的″anilino″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.00(s，1H，23-H)；12.23(s，19-H)；7.61(t；J＝7.1Hz，1H，33-H)；7.57(t，J＝7.5Hz，2H，32-H+34-H)；7.50(d，J＝7.7Hz，2H，31-H+35-H)；7.43(d，J＝1.6Hz，1H，29-H)；7.20(dd，J＝8.3；1.6Hz，1H，27-H)；7.13(d，J＝8.3Hz，2H，14-H+18-H)；6.89(d，8.3Hz，2H，15-H+17-H)；5.84(d，J＝8.3Hz，1H，26-H)；3.77(s，3H，40-H3)；3.06(m，3H，12-H3)；2.70(m，2H，8-H2)；2.19(m，8H，2-H2，3-H2，5-H2，6-H2)；2.11(s，3H，7-H3)。1.3C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：54.5(C-2+C-6)；52.2(C-3+C-5)；45.6(C-7)；59.1(C-8)；168.5(C-9)；36.6(C-12)；140.1(C-13)；127.6(C-14+C-18)；123.8(C-17+C-15)；137.0(C-16)；158.3(C-20)；97.5(C-21)；170.1(C-22)；136.2(C-24)；128.9(C-25)；117.2(C-26)；121.4(C-27)；124.0(C-28)；109.4(C-29)；131.9(C-30)；128.4(C-31+C-35)；129.4(C-32+C-34)；130.4(C-33)；166.3(C-37)；51.7(C-40)。MS(m/z)：540(M+H)+。计算值：C31H33N5O4：C，69.00；H，6.16；N，12.98。实验值：C，68.05；H，6.21；N，12.81。
方法2
将3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(20.0g，0.064mol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(17.1g，0.065mol)于甲醇(180ml)中的悬浮液加热至回流，持续7.5小时。在1小时内，将所得悬浮液冷却至10℃，并维持搅拌1小时。过滤后，将固体用冰冷甲醇(80ml)洗涤，并干燥，得到31.0g(89.0％)呈黄色晶体的″anilino″化合物。
实例8：3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐的合成
Figure GPA00001146435400221
将3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮(30.0g；0.055mol)于甲醇(200ml)和水(2.4ml)中的悬浮液加热至60℃。将乙磺酸水溶液(70％(w/w)；8.75g；0.056mol)添加至该反应混合物中。将所得溶液冷却至50℃，种晶，并接着用异丙醇(200ml)稀释。将混合物进一步冷却至0℃，并在此温度搅拌2小时。将沉淀分离，用异丙醇(120ml)洗涤，并干燥，得到35.1g(97.3％)呈黄色晶体的化合物的单乙磺酸盐。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26(s，11-H)；10.79(s，1H，1-H)；9.44(s，1H，24-H)；7.64(m，1H，32-H)；7.59(m，2H，31-H+33-H)；7.52(m，2H，30-H+34-H)；7.45(d，J＝1,6Hz，1H，7-H)；7.20(dd，J＝8,2；1,6Hz，1H，5-H)；7.16(m，2H，14-H+16-H)；6.90(m，2H，13-H+17-H)；5.85(d，J＝8,2Hz，1H，4-H)；3.78(s，3H，37-H3)；3.45-2.80(宽m，4H，23-H2+25-H2)；3.08(s，3H，28-H3)；2.88(s，2H，20-H2)；2.85-2.30(宽m，4H，22-H2+26-H2)；2.75(s，3H，27-H3)；2.44(q，J＝7,4Hz，2H，39-H2)；1.09(t，J＝7,4Hz，3H，38-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：9.8(C-38)；36.6(C-28)；42.3(C-27)；45.1(C-39)；51.7(C-37)；48.9(C-22+C-26)；52.6(C-23+C-25)；57.5(C-20)；97.7(C-3)；109.5(C-7)；117.3(C-4)；121.4(C-5)；123.8(C-13+C-17)；124.1(C-6)；127.7(C-14+C-16)；128.4(C-30+C-34)；128.8(C-9)；129.5(C-31+C-33)；130.5(C-32)；132.0(C-29)；168.5(C-9)；136.3(C-8)；137.3(C-12)；139.5(C-15)；158.1(C-10)；166.3(C-35)；168.0(C-19)；170.1(C-2)。MS(m/z)：540(M(base)+H)+。计算值C33H39N5O7S：C，60.17；H，6.12；N，10.63；S，4.87。实验值：C，60.40；H，6.15；N，10.70；S，4.84。

Claims (9)

1.一种制备下式化合物的方法：
Figure FPA00001146435300011
所述方法包括以下步骤：
将下式化合物
Figure FPA00001146435300012
与下式化合物反应
Figure FPA00001146435300013
2.权利要求1的方法，其中下式化合物
Figure FPA00001146435300014
通过将下式化合物
Figure FPA00001146435300021
与下式化合物反应
Figure FPA00001146435300022
并随后将氨基中的硝基氢化而获得。
3.权利要求2的方法，其中下式化合物
Figure FPA00001146435300023
通过将下式化合物
与下式化合物反应而获得
Figure FPA00001146435300025
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中下式化合物
Figure FPA00001146435300026
通过下式化合物的碱催化脱氯乙酰化而获得
Figure FPA00001146435300031
5.权利要求4的方法，其中下式化合物
Figure FPA00001146435300032
通过下式化合物
Figure FPA00001146435300033
与下式化合物反应而获得
Figure FPA00001146435300034
6.权利要求5的方法，其中下式化合物
通过将下式化合物
Figure FPA00001146435300036
与下式化合物反应而获得
7.权利要求6的方法，其中下式化合物
Figure FPA00001146435300041
通过以下步骤获得：
(i)酯化下式化合物
得到下式化合物
Figure FPA00001146435300043
(ii)将反应(i)的产物与丙二酸二甲酯反应，得到下式化合物
Figure FPA00001146435300044
(iii)通过氢化反应来进行反应(ii)的产物的环化。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中将下式化合物与EtSO3H反应以得到该化合物的单乙磺酸盐
Figure FPA00001146435300045
9.权利要求8的方法，其进一步包括研磨所述化合物的单乙磺酸盐的步骤。
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