TWI432424B - 製造吲哚啉酮衍生物之方法 - Google Patents

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TWI432424B
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Boehringer Ingelheim Int
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description

製造吲哚啉酮衍生物之方法
本發明係關於一種製造特定吲哚啉酮衍生物及其醫藥學上可接受之鹽(亦即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮及其單乙烷磺酸鹽)的方法，新穎製造步驟，及此方法之新穎中間物。
吲哚啉酮衍生物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮及其單乙烷磺酸鹽獲知於以下專利申請案：WO 01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO 04/096224及WO 06/067165。此等專利申請案揭示化合物、其製造方法、此化合物之特定鹽形式及於醫藥組合物中之該化合物或其鹽單獨或組合其他治療劑經由抑制靶細胞增殖來治療腫瘤或非腫瘤疾病之用途。發生靶細胞增殖之作用機制基本上為若乾酪胺酸激酶受體抑制及尤其血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制之機制。
儘管上文所提及之專利申請案已描述製造上述吲哚啉酮衍生物及其單乙烷磺酸鹽之方法，但本發明之一目的為製造此化合物之新穎且改良之方法。因此，與先前技術中已描述之方法相比，本發明之方法尤其呈現以下顯著優勢。
第一優勢為可經由新穎且改良之方法獲得之較高總產量。此較高總產量表示該方法之總效率改良。此亦意味經濟優勢。
第二優勢在於本發明之新穎且改良之方法比已獲知於先前技術之方法更環保。此優勢係基於方法步驟在較高濃度下進行。
可指出之第三優勢為本發明之新穎且改良之方法之大規模生產適當性。此適當性之特徵在於存在穩固反應步驟，亦即對進料較不敏感之反應步驟。
此等優勢確保活性醫藥活性成份之所需高純度。
本發明之方法為趨同方法且呈現如以下一般合成流程中所示且使用以下命名之若干替代物。
因此，該方法包含以下步驟。
I. 6-甲氧羰基-2-羥吲哚之合成
可根據以下合成流程A或B中所示之方法來合成6-甲氧羰基-2-羥吲哚。此等方法已描述於先前技術中。
合成流程A
因此，6-甲氧羰基-2-羥吲哚可用由以下步驟組成之三步程序獲得：3-硝基-苯甲酸酯化，繼之以使用氯乙酸甲酯之親電子取代得到4-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，及最後氫化-分子內醯胺化順序。
合成流程B
6-甲氧羰基-2-羥吲哚亦可由上述四步程序獲得。以4-甲基-3-硝基-苯甲腈之鏈延長及所得(4-氰基-2-硝基-苯基)乙酸還原環化成羥吲哚骨架起始，合成以腈基皂化及羧酸官能基隨後酯化結束。
或者，6-甲氧羰基-2-羥吲哚亦可根據美國專利6,469,181中所述之合成2-羥吲哚之方法來合成。
或者，6-甲氧羰基-2-羥吲哚可根據以下合成流程C中所示之方法來合成。
合成流程C
亦為本發明之一目的之此合成流程C之步驟將在以下實驗實例1中進一步描述，該實驗實例1不應視為限制本發明。
IIa. 6-甲氧羰基-2-羥吲哚與氯乙酸酐反應以獲得"氯醯亞胺"(1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)
6-甲氧羰基-2-羥吲哚與氯乙酸酐或另一經適當活化之氯乙酸衍生物(例如氯乙醯氯)之反應較佳係在約80℃至約130℃之溫度下在例如甲苯、二甲苯或乙酸丁酯之高沸點及非質子性溶劑中進行。
結晶係藉由在約80℃至約100℃之溫度下添加例如環己烷或甲基環己烷之非極性溶劑來起始，且在約-5℃至室溫之溫度下完成。
將固體收集，較佳用諸如醇、最佳甲醇之極性溶劑洗滌，且乾燥，產生"氯醯亞胺"化合物。
諸如氯乙醯氯或氯乙酸酐之烷化劑可購自不同來源。大量氯乙酸酐之供應商為(例如)SF-Chem(Switzerland)。
上述反應步驟IIa 及反應產物(亦即"氯醯亞胺"(1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯))亦為本發明之一目的。
IIb. "氯醯亞胺"與原苯甲酸三甲酯反應以獲得"氯烯醇"(1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)
1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯之反應係在約100℃至約140℃之溫度下於諸如乙酸丁酯、N ,N -二甲基甲醯胺、二甲苯或較佳甲苯之高沸點及非質子性溶劑中進行。該反應係由諸如乙酸酐之甲醇淨化劑來調控。在反應過程中，可在伴有或不伴有所移除部分經反應溶劑置換之情況下蒸餾出揮發性部分。結晶在周圍溫度至約-10℃下完成。將固體收集且較佳用諸如甲苯、二甲苯及/或乙酸乙酯之溶劑洗滌。乾燥後，獲得"氯烯醇"化合物。
乙酸酐可購自不同來源。原苯甲酸三甲酯可購自AMI Drugs ＆ Speciality Chemicals India Inc。
上述反應步驟IIb 及反應產物(亦即"氯烯醇"(1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯))亦為本發明之一目的。
IIc. "氯烯醇"與鹼反應以獲得"烯醇吲哚"(3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)
1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯之鹼催化脫氯乙醯化係在約70℃至周圍溫度之溫度下於諸如醇(例如異丙醇或較佳甲醇)之質子性溶劑中進行。諸如鹼金屬氫氧化物之無機鹼或諸如甲氧化鈉之有機鹼可用作催化劑(catalysator)。結晶在周圍溫度至約-10℃下完成。將固體收集且較佳用醇、最佳用甲醇洗滌。乾燥後，獲得"烯醇吲哚"化合物。
上述反應步驟IIc 及反應產物(亦即"烯醇吲哚"(3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯))亦為本發明之一目的。
或者，6-甲氧羰基-2-羥吲哚可在乙酸酐存在下與原苯甲酸三甲酯直接反應以獲得"烯醇醚"(3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)。此替代實施例以步驟II'描述於一般合成流程中且可如上文對於步驟IIb所述來進行。
IIIa. N-甲基-4-硝基苯胺與氯乙酸酐反應以獲得"氯乙醯基"(N-(4-硝基苯胺基)-N-甲基-2-氯-乙醯胺)
N-甲基-4-硝基苯胺之氯乙醯化係在不低於60℃之溫度下於諸如甲苯或酯(較佳為乙酸乙酯)之非質子性溶劑中進行。可使用氯乙酸之活化衍生物、較佳氯乙酸氯化物或最佳氯乙酸酐作為烷化劑。結晶係藉由在約60℃至約80℃之溫度下添加非極性溶劑(較佳為環己烷或甲基環己烷)來起始，且在周圍溫度至約-10℃下完成。將固體收集且較佳用諸如甲基環己烷之非極性溶劑洗滌。乾燥後，獲得"氯乙醯基"化合物。
諸如氯乙醯氯或氯乙酸酐之烷化劑可購自不同來源。大量氯乙酸酐之供應商為(例如)SF-Chem(Switzerland)。起始物質N-甲基-4-硝基苯胺之供應商為(例如)RRJ Dyes ＆ Intermediates Ltd(India)。
上述反應步驟IIIa 亦為本發明之一目的。
IIIb. "氯乙醯基"與1-甲基哌嗪反應以獲得"硝基苯胺"(N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺)且隨後氫化以獲得"苯胺"(N-(4-胺基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺)
N-(4-硝基苯胺基)-N-甲基-2-氯-乙醯胺與1-甲基哌嗪之起始反應係在約30℃至約60℃之溫度下於諸如酯(例如乙酸丁酯)、酮(例如甲基異丁基酮)之非質子性溶劑或芳族溶劑(較佳為甲苯)中進行。隨後，藉由用水萃取來移除有機鹽或用無機鹽水溶液(例如鹽水)將其稀釋。將剩餘反應混合物用醇(較佳為異丙醇)稀釋，且在約20℃至約90℃之溫度下在約1巴(bar)至10巴之氫氣壓力下使用諸如鈀/木炭之異相氫化催化劑來氫化。催化劑移除後，在減壓下且在約40℃至約80℃之溫度下蒸餾出大部分溶劑。在約70℃至約90℃之溫度下將殘餘物溶解於甲苯或甲苯與酯(較佳為乙酸乙酯)之混合物中，且接著藉由將溫度降至約10℃至約-10℃而結晶。將晶體分離且用非極性溶劑、較佳用甲苯洗滌且乾燥，得到"苯胺"化合物。
初始取代反應之起始物質1-甲基哌嗪可購自不同來源，例如購自Enzal Chemicals(India)Pvt.,Ltd。
上述反應步驟IIIb 亦為本發明之一目的。
IV. "苯胺"與"烯醇吲哚"反應以獲得"苯胺基"(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮)
此反應關於Z及E異構體具立體特異性。藉由此反應，獲得Z同功異型物。
3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯與N-(4-胺基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺之反應係在不低於50℃之溫度下在回流條件下於諸如醇(例如乙醇或較佳甲醇)之質子性溶劑或諸如甲苯之芳族溶劑中或此等溶劑與諸如N ,N -二甲基乙醯胺或較佳N ,N -二甲基甲醯胺之高極性溶劑之混合物中進行。完成轉化後，在至少周圍溫度之溫度下實現結晶。將固體收集且隨後用諸如乙醇或較佳甲醇之質子性溶劑或諸如甲苯之芳族溶劑洗滌。乾燥後，分離出呈黃色晶體形式之"苯胺基"化合物。
上述反應步驟IV 亦為本發明之一目的。
或者，"苯胺基"化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮)可由反應步驟IV'獲得，其中在MeONa-MeOH存在下使"苯胺"與"烯醇醚"反應。此反應步驟IV' 亦為本發明之一目的。
V. "苯胺基"(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮)與EtSO3 H反應以獲得此化合物之單乙烷磺酸鹽
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮之成鹽係在約40℃至約70℃之溫度下在有或無水作為共溶劑之情況下於例如乙醇或較佳甲醇之高極性醇中藉由添加純乙烷磺酸或乙烷磺酸水溶液來進行。沈澱係藉由在約40℃至約60℃之溫度下將所得溶液接晶種且隨後添加諸如異丙醇之小極性醇來起始。結晶在不高於室溫之溫度下完成。將固體分離，用如甲醇或較佳異丙醇之醇洗滌且乾燥，得到呈黃色晶體形式之化合物之單乙烷磺酸鹽。
上述反應步驟V 亦為本發明之一目的。
VI. 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮單乙烷磺酸鹽之研磨
為儲存及進一步加工，可(例如)用衝擊研磨機或分級研磨劑來研磨本發明化合物之單乙烷磺酸鹽。此研磨步驟亦為本發明之一目的。
因此，本發明之第一目的為製造下式化合物之以下方法D：
其包含以下步驟：使下式化合物 與下式化合物反應
本發明之另一目的為下式化合物
本發明之另一目的為以下方法D1，其基於上述方法D且其中下式化合物 係藉由使下式化合物 與下式化合物反應 且隨後將硝基氫化為胺基而獲得。
本發明之另一目的為以下方法D2，其基於上述方法D1且其中下式化合物
係藉由使下式化合物
與下式化合物反應而獲得
本發明之另一目的為以下方法E1，其基於上述方法D、D1或D2且其中下式化合物
係藉由下式化合物之鹼催化脫氯乙醯化而獲得
本發明之另一目的為下式化合物
本發明之另一目的為以下方法E2，其基於上述方法E1且其中下式化合物
係藉由使下式化合物
與下式化合物反應而獲得
本發明之另一目的為下式化合物
本發明之另一目的為以下方法E3，其基於上述方法E2且其中下式化合物
係藉由使下式化合物
與下式化合物反應而獲得
本發明之另一目的為以下方法F，其基於上述方法E3且其中下式化合物
係由以下步驟獲得：
(i)下式化合物酯化
獲得下式化合物
(ii)使反應(i)之產物與丙二酸二甲酯反應，獲得下式化合物
(iii)藉由氫化反應進行反應(ii)之產物的環化。
本發明之另一目的為以下方法G，其基於上述方法D、D1、D2、E1、E2、E3或F且其中使下式化合物
與EtSO3 H反應以獲得此化合物之單乙烷磺酸鹽。
本發明之另一目的為以下方法H，其基於上述方法G，其包含研磨該化合物之單乙烷磺酸鹽之步驟。
本發明將於下文經由實例更詳細地描述，該等實例說明其他實施例且不應視為限制本發明。
實例1： 根據合成流程C中所示之方法合成6-甲氧羰基-2-羥吲哚
苯甲酸4-氯-3-硝基-甲酯之合成
使20kg 4-氯-3-硝基-苯甲酸(99.22mol)懸浮於76L甲醇中。在15分鐘內添加5.9kg亞硫醯氯(49.62mol)且回流約3小時。冷卻至約5℃後，將產物藉由離心分離且在45℃下乾燥。
產量：19.0kg(理論量之88.8%)
純度(HPLC)：99.8%
丙二酸[4-(甲氧羰基)-2-硝基苯基]-二甲酯之合成將12.87kg丙二酸二甲酯(97.41mol)添加至10.73kg第三戊醇鈉(97.41mol)於35L 1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中之熱溶液(75℃)中，在75℃下添加10kg苯甲酸4-氯-3-硝基-甲酯(46.38mol)於25L 1-甲基-2-吡咯啶酮中之溶液。在約75℃下攪拌1.5小時且冷卻至20℃後，用100L稀鹽酸將混合物酸化至pH 1。在約5℃下攪拌1.5小時後，將產物藉由離心分離且在40℃下乾燥。
產量：13.78kg(理論量之95.4%)
純度(HPLC)：99.9%
或者，丙二酸[4-(甲氧羰基)-2-硝基苯基]-二甲酯可如下合成：在20℃下將33.1kg丙二酸二甲酯(250.6mol)及27.0kg苯甲酸4-氯-3-硝基-甲酯(125.3mol)隨後添加至45.1kg甲醇鈉(250.6mol)於172kg 1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中之溶液中。在約45℃下攪拌1.5小時且冷卻至30℃後，用249L稀鹽酸酸化混合物。在相同溫度下，將混合物接晶種，接著冷卻至0℃且再攪拌1小時。將所得晶體藉由離心分離，洗滌且在40℃下乾燥。
產量：37.5kg(理論量之86%)
純度(HPLC)：99.7%
6-甲氧羰基-2-羥吲哚之合成
在45℃下且在40psi-50psi下在1.3kg Pd/C 10%存在下將13kg丙二酸[4-(甲氧羰基)-2-硝基苯基]-二甲酯(41.77mol)於88L乙酸中之溶液氫化。氫化停止後，將反應物加熱至115℃歷時2小時。濾出催化劑且在約50℃下添加180L水。在冷卻至5℃、離心且在50℃下乾燥後分離出產物。
產量：6.96kg(理論量之87.2%)
純度(HPLC)：99.8%
實例2： "氯醯亞胺"(1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)之合成
方法1
在室溫下使6-甲氧羰基-2-羥吲哚(400g；2.071mol)懸浮於甲苯(1200ml)中。將氯乙酸酐(540g；3.095mol)添加至此懸浮液中。將混合物加熱至回流歷時3小時，接著冷卻至80℃且在30分鐘內添加甲基環己烷(600ml)。在60分鐘內將所得懸浮液進一步冷卻至室溫。分離母液且用冰冷甲醇(400ml)洗滌固體。將晶體乾燥，得到515.5g(93.5%)呈白色固體狀之"氯醯亞胺"化合物。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ:8.66(s,1H,6-H);7.86(d,J=8.3Hz,1H,8-H);7.52(d,J=8.3Hz,1H,9-H);4.98(s,2H,15-H2 );3.95(s,3H,18-H3 );3.88(s,2H,3-H2 )。13 C-NMR(126MHz,DMSO-d6 )δ:174.7(C-2);36.0(C-3);131.0(C-4);140.8(C-5);115.7(C-6);128.9(C-7);126.1(C-8);124.6(C-9);166.6(C-10);165.8(C-13);46.1(C-15);52.3(C-18)。MS:m/z 268(M+H)+ 。C12 H10 ClNO4 之分析計算值：C,53.85;H,3.77;Cl,13.25;N,5.23。實驗值：C,52.18;H,3.64;Cl,12.89;N,5.00。
方法2
在室溫下使6-甲氧羰基-2-羥吲哚(10g；0.052mol)懸浮於乙酸正丁酯(25ml)中。在3分鐘內將氯乙酸酐(12.8g；0.037mol)於乙酸正丁酯(25ml)中之溶液添加至此懸浮液中。將混合物加熱至回流歷時2小時，接著冷卻至85℃且添加甲基環己烷(20ml)。將所得懸浮液進一步冷卻至室溫且攪拌2小時。分離母液且在周圍溫度下用甲醇(400ml)洗滌固體。將晶體乾燥，得到12.7g(91.5%)呈淺黃色固體狀之"氯醯亞胺"化合物。
實例3： "氯烯醇"(1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)之合成
方法1
在周圍溫度下使1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(12.0g；0.045mol)懸浮於甲苯(60ml)中。將乙酸酐(16.2g；0.157mol)添加至此懸浮液中。將混合物加熱至不低於104℃且在60分鐘內添加原苯甲酸三甲酯(20.0g；0.108mol)。在添加時段及隨後在相同溫度下攪拌3小時期間，蒸餾出反應混合物之揮發性部分。藉由用甲苯(40ml)置換經蒸餾部分來使反應混合物之濃度保持恆定。將混合物冷卻至5℃，攪拌1小時且過濾。隨後用甲苯(14ml)且用甲苯(8ml)與乙酸乙酯(8ml)之混合物洗滌固體。乾燥後，分離出16.3g(91.7%)呈淺黃色晶體狀之"氯烯醇"化合物。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ:8.73(d,J=1.5Hz,1H,6-H);8.09(d,J=8.0Hz,1H,9-H);7.90(dd,J=8.1;1.5Hz,1H,8-H);7.61-7.48(m,5H,21-H,22-H,23-H,24-H,25-H);4.85(s,2H,18-H2 );3.89(s,3H,27-H3);3.78(s,3H,15-H3 )。13 C-NMR(126MHz,DMSO-d6 )δ:165.9(C-2+C16);103.9(C-3);127.4;128.6;130.0;135.4(C-4+C-5+C-7+C-20);115.1(C-6);126.1(C-8);122.5(C-9);166.7(C-10);173.4(C-13);58.4(C-15);46.4(C-18);128.6(C-21+C-22+C-24+C-25);130.5(C-23);52.2(C-27)。MS:m/z 386(M+H)+ 。C20 H16 ClNO5 之分析計算值：C,62.27;H,4.18;Cl,9.19;N,3.63。實驗值：C,62.21;H,4.03;Cl,8.99;N,3.52。
方法2
在周圍溫度下使1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(12.0g；0.045mol)懸浮於二甲苯(60ml)中。將乙酸酐(16.2g；0.157mol)添加至此懸浮液中。將混合物加熱至回流，在40分鐘內添加原苯甲酸三甲酯(20.0g；0.108mol)且維持加熱4小時。將混合物冷卻至0℃且分離母液。隨後用二甲苯(14ml)及二甲苯(8ml)與乙酸乙酯(8ml)之混合物洗滌固體。乾燥後，分離出14.3g(81.0%)呈黃色晶體狀之"氯烯醇"化合物。
方法3
在周圍溫度下使1-(氯乙醯基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(12.0g；0.045mol)懸浮於甲苯(60ml)中。將乙酸酐(16.2g；0.157mol)添加至此懸浮液中。將混合物加熱至回流，在40分鐘內添加原苯甲酸三甲酯(20.0g；0.108mol)且維持加熱3小時。將混合物冷卻至0℃且分離母液。隨後用甲苯(14ml)及甲苯(8ml)與乙酸乙酯(8ml)之混合物洗滌固體。乾燥後，分離出15.3g(87.3%)呈淡黃褐色晶體狀之"氯烯醇"化合物。
實例4： "烯醇吲哚"(3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯)之合成
方法1
在63℃下將氫氧化鉀(0.41g，0.006mol)於甲醇(4ml)中之溶液添加至1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(8.0g；0.020mol)於甲醇(32ml)中之懸浮液中。接著將混合物攪拌30分鐘，冷卻至0℃且維持攪拌2小時。過濾後，將固體用甲醇(24ml)洗滌且乾燥，得到6.0g(94.6%)呈黃色晶體狀之"烯醇吲哚"化合物。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δ:8.08(s,1H,1-H);7.88(d,J=7.8Hz,1H,9-H);7.75(m,1H,8-H);7.52-7.56(m,3H,18-H,19-H,20-H);7.40-7.45(m,3H,6-H,17-H,21-H);3.92(s,3H,23-H3 );3.74(s,3H,13-H3 )。13 C-NMR(126MHz,CDCl3 )δ:168.8(C-2);107.4(C-3);130.8(C-4);138.2(C-5);109.4(C-6);128.2及128.3(C-7,C-16);123.5(C-8);123.1(C-9);170.1(C-11);57.6(C-13);167.2(C-14);128.7及128.9(C-17,C-18,C-20,C-21);130.5(C-19);52.1(C-23)。MS(m/z):310(M+H)+ 。C18 H15 NO4 之分析計算值：C,69.89;H,4.89;N,4.53。實驗值：C,69.34;H,4.92;N,4.56。
方法2
將1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(7.0g；0.018mol)於甲醇(28ml)中之懸浮液加熱至回流。在3分鐘內，將甲氧化鈉於甲醇中之溶液(0.24g，30%(w/w)，0.001mol)添加至此懸浮液中。接著將混合物攪拌30分鐘，冷卻至5℃且維持攪拌2小時。過濾後，將固體用甲醇(9ml)洗滌且乾燥，得到5.4g(89.7%)呈黃色晶體狀之"烯醇吲哚"化合物。
方法3
將1-(氯乙醯基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(8.0g；0.021mol)於甲醇(32ml)中之懸浮液加熱至回流。將用甲醇(4ml)進一步稀釋之甲氧化鈉於甲醇中之溶液(0.74g，30%(w/w)，0.004mol)逐滴添加至此懸浮液中。接著將混合物攪拌90分鐘，冷卻至0℃且維持攪拌2小時。過濾後，將固體用甲醇(24ml)洗滌且乾燥，得到5.9g(91.2%)呈黃色晶體狀之"烯醇吲哚"化合物。
實例5： "氯乙醯基"(N-(4-硝基苯胺基)-N-甲基-2-氯-乙醯胺)之合成
方法1
將N -甲基-4-硝基苯胺(140g；0.920mol)於乙酸乙酯(400ml)中之懸浮液加熱至70℃。在90分鐘內，將氯乙醯氯(114g；1.009mol)添加至此懸浮液中。接著將所得溶液回流1小時，冷卻至60℃且添加甲基環己烷(245ml)。將懸浮液進一步冷卻至0℃且攪拌1小時。將反應混合物過濾，用甲基環己烷(285ml)洗滌且將沈澱物乾燥，得到210.4g(92.7%)呈白色晶體狀之"氯乙醯基"化合物。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ:8.29(d,J=8.5Hz,2H,1-H+3-H);7.69(d,J=8.5Hz,2H,4-H+6-H);4.35(s,2H,9-H2 );3.33(s,3H,12-H3 )。13 C-NMR(126MHz,DMSO-d6 )δ:124.6(C-1+C-3);145.6(C-2);127.4(C-4+C-6);148.6(C-5);165.6(C-8);42.7(C-9);37.2(C-12)。MS(m/z):229(M+H)+ 。C9 H9 ClN2 O3 之分析計算值：C,47.28;H,3.97;N,12.25。實驗值：C,47.26;H,3.99;Cl,15.73;N,12.29。
方法2
將N -甲基-4-硝基苯胺(20.0g；0.131mol)於乙酸乙酯(20ml)中之懸浮液加熱至60℃。在15分鐘內，將氯乙酸酐(26.0g，0.151mol)於乙酸乙酯(60ml)中之溶液添加至此懸浮液中。接著將所得溶液回流1小時，冷卻至75℃且添加甲基環己烷(80ml)。在60℃下接晶種後，將懸浮液進一步冷卻至0℃且攪拌1小時。將反應混合物過濾，用甲基環己烷(40ml)洗滌且將沈澱物乾燥，得到25.9g(83.3%)呈灰色晶體狀之"氯乙醯基"化合物。
實例6: "硝基苯胺"(N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺)及"苯胺"(N-(4-胺基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺)之合成
方法1
將N-(4-硝基苯胺基)-N-甲基-2-氯-乙醯胺(20.0g；0.087mol)於甲苯(110ml)中之懸浮液加熱至40℃。在30分鐘內，逐滴添加1-甲基哌嗪(21.9g；0.216mol)。用甲苯(5ml)淨化滴液漏斗後，將反應混合物在55℃下攪拌2小時，冷卻至周圍溫度且用水(15ml)洗滌。用異丙醇(100ml)稀釋有機層且添加Pd/C(10%；1.0g)。隨後在20℃下氫化(H2 ，4巴)後，移除催化劑。在50℃下蒸發約4/5體積之所得溶液。將剩餘殘餘物溶解於加熱至80℃之乙酸乙酯(20ml)及甲苯(147ml)中，接著冷卻至55℃且接晶種。將反應混合物進一步冷卻至0℃且在相同溫度下攪拌3小時。過濾後，將固體用冰冷甲苯(40ml)洗滌且乾燥，得到20.2g(88.0%)呈白色晶體狀之"苯胺"化合物。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ:6.90(d,J=8.5Hz,2H,4-H+6-H);6.65(d,J=8.5Hz,2H,1-H+3-H);5.22(2H,19-H2);3.04(s,3H,9-H3 );2.79(s,2H,11-H2 );2.32(m,4H,13-H2+17-H2 );2.23(m,4H,14-H2 +16-H2 );2.10(s,3H,18-H3 )。13 C-NMR(126MHz,DMSO-d6 )δ:114.0(C-1+C-3);148.0(C-2);127.6(C-4+C-6);131.5(C-5);168.9(C-8);36.9(C-9);58.5(C-11);52.4(C-13+C-17);54.6(C-14+C-16);45.7(C-18)。MS(m/z):263(M+H)+ 。C14 H22 N4 O之分析計算值：C,64.09;H,8.45;N,21.36。實驗值：C,64.05;H,8.43;N,21.39。
方法2
將N-(4-硝基苯胺基)-N-甲基-2-氯-乙醯胺(14.5g；0.063mol)於乙酸乙酯(65ml)中之懸浮液加熱至40℃。在30分鐘內，逐滴添加1-甲基哌嗪(15.8g；0.156mol)。用乙酸乙酯(7ml)淨化滴液漏斗後，將反應混合物在50℃下攪拌90分鐘，冷卻至周圍溫度且用水(7ml)洗滌。將有機層用異丙醇(75ml)稀釋且經硫酸鈉乾燥。分離固體後，添加Pd/C(10%；2.0g)且無需冷卻在周圍溫度下將溶液氫化(H2 ，5巴)。隨後藉由過濾移除催化劑且在60℃下蒸發溶劑。將剩餘殘餘物溶解於乙酸乙酯(250ml)中且再結晶。過濾及乾燥後，分離出10.4g(60.4%)呈白色晶體狀之"苯胺"化合物。
實例7： "苯胺基"(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮)之合成
方法1
將3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(10.0g；0.032mol)及N-(4-胺基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺(8.6g；0.032mol)於甲醇(72ml)與N,N-二甲基甲醯胺(18ml)之混合物中之懸浮液加熱至回流。回流7小時後，將懸浮液冷卻至0℃且再維持攪拌2小時。將固體過濾，用甲醇(40ml)洗滌且乾燥，得到15.4g(88.1%)呈黃色晶體狀之"苯胺基"化合物。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ:11.00(s,1H,23-H);12.23(s,19-H);7.61(t;J=7.1Hz,1H,33-H);7.57(t,J=7.5Hz,2H,32-H+34-H);7.50(d,J=7.7Hz,2H,31-H+35-H);7.43(d,J=1.6Hz,1H,29-H);7.20(dd,J=8.3;1.6Hz,1H,27-H);7.13(d,J=8.3Hz,2H,14-H+18-H);6.89(d,8.3Hz,2H,15-H+17-H);5.84(d,J=8.3Hz,1H,26-H);3.77(s,3H,40-H3 );3.06(m,3H,12-H3 );2.70(m,2H,8-H2 );2.19(m,8H,2-H2 ,3-H2 ,5-H2 ,6-H2 );2.11(s,3H,7-H3 )。13 C-NMR(126MHz,DMSO-d6 )δ:54.5(C-2+C-6);52.2(C-3+C-5);45.6(C-7);59.1(C-8);168.5(C-9);36.6(C-12);140.1(C-13);127.6(C-14+C-18);123.8(C-17+C-15);137.0(C-16);158.3(C-20);97.5(C-21);170.1(C-22);136.2(C-24);128.9(C-25);117.2(C-26);121.4(C-27);124.0(C-28);109.4(C-29);131.9(C-30);128.4(C-31+C-35);129.4(C-32+C-34);130.4(C-33);166.3(C-37);51.7(C-40)。MS(m/z):540(M+H)+ 。C31 H33 N5 O4 之分析計算值：C,69.00;H,6.16;N,12.98。實驗值：C,68.05;H,6.21;N,12.81。
方法2
將3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(20.0g；0.064mol)及N-(4-胺基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺(17.1g；0.065mol)於甲醇(180ml)中之懸浮液加熱至回流歷時7.5小時。在1小時內將所得懸浮液冷卻至10℃且維持攪拌1小時。過濾後，將固體用冰冷甲醇(80ml)洗滌且乾燥，得到31.0g(89.0%)呈黃色晶體狀之"苯胺基"化合物。
實例8： 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮單乙烷磺酸鹽之合成
將3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮(30.0g；0.055mol)於甲醇(200ml)及水(2.4ml)中之懸浮液加熱至60℃。將乙烷磺酸水溶液(70%(w/w)；8.75g；0.056mol)添加至反應混合物中。將所得溶液冷卻至50℃，接晶種且接著用異丙醇(200ml)稀釋。將混合物進一步冷卻至0℃且在此溫度下攪拌2小時。將沈澱物分離，用異丙醇(120ml)洗滌且乾燥，得到35.1g(97.3%)呈黃色晶體狀之化合物之單乙烷磺酸鹽。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：12.26(s,11-H);10.79(s,1H,1-H);9.44(s,1H,24-H);7.64(m,1H,32-H);7.59(m,2H,31-H+33-H);7.52(m,2H,30-H+34-H);7.45(d,J=1.6Hz,1H,7-H);7.20(dd,J=8.2;1.6Hz,1H,5-H);7.16(m,2H,14-H+16-H);6.90(m,2H,13-H+17-H);5.85(d,J=8.2Hz,1H,4-H);3.78(s,3H,37-H3 );3.45-2,80(寬m,4H,23-H2 +25-H2 );3.08(s,3H,28-H3 );2.88(s,2H,20-H2 );2.85-2.30(寬m,4H,22-H2+26-H2 );2.75(s,3H,27-H3 );2.44(q,J=7.4Hz,2H,39-H2);1.09(t,J=7,4Hz,3H,38-H3 )。13 C-NMR(126MHz,DMSO-d6 )δ:9.8(C-38);36.6(C-28);42.3(C-27);45.1(C-39);51.7(C-37);48.9(C-22+C-26);52.6(C-23+C-25);57.5(C-20);97.7(C-3);109.5(C-7);117.3(C-4);121.4(C-5);123.8(C-13+C-17);124.1(C-6);127.7(C-14+C-16);128.4(C-30+C-34);128.8(C-9);129.5(C-31+C-33);130.5(C-32);132.0(C-29);168.5(C-9);136.3(C-8);137.3(C-12);139.5(C-15);158.1(C-10);166.3(C-35);168.0(C-19);170.1(C-2)。MS(m/z):540(M(鹼) +H)+ 。C33 H39 N5 O7 S之分析計算值:C,60.17;H,6.12;N,10.63;S,4.87。實驗值:C,60.40;H,6.15;N,10.70;S,4.84。

Claims (8)

  1. 一種製造下式化合物之方法： 其包含以下步驟：使下式化合物 與下式化合物反應 其中該下式化合物 係藉由下式化合物之鹼催化脫氯乙醯化而獲得
  2. 如請求項1之方法，其中該下式化合物 係藉由使下式化合物 與下式化合物反應 且隨後將硝基氫化為胺基而獲得。
  3. 如請求項2之方法，其中該下式化合物 係藉由使下式化合物 與下式化合物反應而獲得
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該下式化合物 係藉由使下式化合物 與下式化合物反應而獲得
  5. 如請求項4之方法，其中該下式化合物 係藉由使下式化合物 與下式化合物反應而獲得
  6. 如請求項5之方法，其中該下式化合物 係由以下步驟獲得：(i)下式化合物酯化 獲得下式化合物 (ii)使該反應(i)之該產物與丙二酸二甲酯反應，獲得下式化合物 (iii)藉由氫化反應來進行該反應(ii)之該產物的環化。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中使該下式化合物 與EtSO3 H反應以獲得此化合物之單乙烷磺酸鹽。
  8. 如請求項7之方法，其進一步包含研磨該化合物之單乙烷磺酸鹽之步驟。
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