CZ308695B6 - Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) - Google Patents

Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) Download PDF

Info

Publication number
CZ308695B6
CZ308695B6 CZ2015-527A CZ2015527A CZ308695B6 CZ 308695 B6 CZ308695 B6 CZ 308695B6 CZ 2015527 A CZ2015527 A CZ 2015527A CZ 308695 B6 CZ308695 B6 CZ 308695B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
carboxylate
oxindole
acetyl
amino
Prior art date
Application number
CZ2015-527A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2015527A3 (cs
Inventor
Ludek Meca
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-527A priority Critical patent/CZ308695B6/cs
Priority to PCT/CZ2016/000083 priority patent/WO2017016530A1/en
Priority to EP20186783.5A priority patent/EP3747864B1/en
Priority to CN201680038740.1A priority patent/CN107820487B/zh
Priority to ES20186783T priority patent/ES3009704T3/es
Priority to US15/748,196 priority patent/US10125122B2/en
Priority to EP16753813.1A priority patent/EP3328831B1/en
Publication of CZ2015527A3 publication Critical patent/CZ2015527A3/cs
Publication of CZ308695B6 publication Critical patent/CZ308695B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu syntézy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, známého pod generickým názvem intedanib či nintedanib. Předložený způsob zahrnuje a) reakci methyl oxindol-6-karboxylátu s acetanhydridem při teplotě 130 až 140 °C za vzniku methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu, b) reakci methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu s trimethylorthobenzoátem a acetanhydridem v přítomnosti toluenu, za vzniku methyl (E)-1-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu, c) reakci (E)-1-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu s N-(4-aminofenyl)-N,4-dimethyl-1-piperazinacetamidem a následně s vhodnou bází v methanolu nebo ethanolu bez izolace meziproduktu za vzniku methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu, přičemž reakce se provádí při teplotě 50 až 100 °C a jako vhodná báze se použije alkalický hydroxid nebo alkalický alkoxid.

Description

Způsob přípravy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]-fenylmethylen)oxindol-6-karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu syntézy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-lpiperazinyl)acetyl] amino]-fenyl] amino] fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, známého pod generickým názvem intedanib či nintedanib.
(1)
Intedanib je kombinovaným inhibitorem receptoru vaskulámího endoteliálního růstového faktoru (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor), receptoru růstového faktoru fibroblastu (FGFR, fibroblast growth factor receptor) a receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR, platelet derived growth factor receptor), který je užíván jako selektivní antagonista receptoru protein tyrosin kinázy. Je určen pro léčbu idiopatické plicní fibrózy (IPF) a v kombinaci s dalšími účinnými látkami také pro léčbu určitých typů rakoviny. Kombinace intedanibu s docetaxelem je určena pro léčbu nemalobuněčné rakoviny plic (NSCLC).
Dosavadní stav techniky
První přípravu intedanibu vzorce 1 popisuje patentová přihláška WO0127081 (schéma 1).
Schéma 1
V této syntéze je methyl oxindol-6-karboxylát převeden na methyl (Λ)-1-acetyl-3(ethoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce Et-2 s výtěžkem 61 %. Látka Et-2 následně reaguje s A'-(4-aminofcnyl)-V4-dimcthyI-1 -piperazinacetamidem apoté bez izolace meziproduktu s piperidinem za vzniku intedanibu vzorce 1. Výtěžek tohoto reakčního kroku není uveden.
Modifikace uvedené přípravy intedanibu 1 byla publikována v J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480 (schéma 2).
- 1 CZ 308695 B6
Schéma 2
Zde je methyl oxindol-6-karboxylát nejprve převeden na methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylát vzorce 3 s výtěžkem 73 %. Meziprodukt 3 je potom převeden na methyl (E)-1 -acetyl-3(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce 2 bez udání výtěžku. Látka 2 následně reaguje sV-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a poté bez izolace meziproduktu s piperidinem za vzniku intedanibu vzorce 1. Výtěžek tohoto reakčního krokuje 77 %. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je relativně nízký výtěžek látky 3 v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je užití toxického dimethylformamidu jako rozpouštědla a toxického piperidinu jako báze v posledním kroku.
Způsob přípravy intedanibu vzorce 1 vhodný pro průmyslovou produkci je popsán v patentové přihlášce WO 2009071523 (schéma 3).
Schéma 3
Methyl oxindol-6-karboxylát je nejprve převeden na methyl l-chloracetyl-oxindol-6-karboxylát s výtěžkem 93,5 %. Následuje reakce této látky s trimethylorthobenzoátem za vzniku methyl (/.)-1chloracetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu s výtěžkem 91,7 %. Potom je chloracetylová skupina odstraněna za vzniku methyl (£)-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu s výtěžkem 94,6 % a nakonec reakcí této látky s V-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-lpiperazinacetamidem vznikne intedanib vzorce 1 s výtěžkem 89 %. Slabou stránkou výše uvedené
- 2 CZ 308695 B6 syntézy je používání drahého chloracetanhydridu jako acylačního činidla v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je tvorba toxického methylchloracetátu jako vedlejšího produktu ve třetím kroku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-lpiperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, zahrnující:
a) reakci methyl oxindol-6-karboxylátu s acetanhydridem při teplotě 130 až 140 °C za vzniku methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3
(3)
b) reakci methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 s trimethylorthobenzoátem a acetanhydridem v přítomnosti toluenu za vzniku methyl (Aj-1 -acetyl-3-(mcthoxyfcnylmethylen)oxindol-6-karboxylátu vzorce 2
(2)
c) reakci (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 s N-(4aminofenyl)-JV,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a následně s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle bez izolace meziproduktu za vzniku methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-lpiperazinyljacetyl] amino]-fenyl] amino] fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, kde se jako vhodná báze použije alkalický hydroxid nebo alkalický alkoxid, s výhodou hydroxid draselný,
- 3 CZ 308695 B6 terc-butoxid draselný nebo ethoxid sodný. Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou Cl až C4 alifatické alkoholy, ethery, cyklohexan, toluen, xylen a jejich směsi. S výhodou je možné použít rozpouštědlo ze skupiny methanol, ethanol, tetrahydrofuran, terc-butylmethylether, dioxan, 1,2dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether a jejich směsi.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy intedanibu vzorce 1 z methyl oxindol-6-karboxylátu, přičemž methyl oxindol-6-karboxylát je nejprve převeden na methyl 1 -acetyl-oxindol-6-karboxylát vzorce 3, z látky 3 je připraven methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6karboxylát vzorce 2, a nakonec je látka 2 převedena na intedanib vzorce 1 (schéma 4).
Schéma 4
Příprava methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 je provedena působením acetanhydridu na methyl oxindol-6-karboxylát. Byl pozorován vysoký výtěžek methyl 1-acetyl-oxindol-6karboxylátu vzorce 3 (87 %).
Příprava látky 2 je provedena působením acetanhydridu a trimethylorthobenzoátu na methyl 1acetyl-oxindol-6-karboxylát vzorce 3. Byl pozorován vysoký výtěžek methyl (£)-l-acetyl-3(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce 2 (83 až 85 %).
Příprava intedanibu vzorce 1 je provedena působením A'-(4-aminofcnyl)-A'.4-dimcthyl-lpiperazinacetamidu na methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenyhnethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce 2 a následnou reakcí s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle bez izolace meziproduktu.
Bylo pozorováno, že reakce poskytuje žádaný produkt vzorce 1 v překvapivě vysokém výtěžku (88 až 90 %) a chemické čistotě (HPLC čistota 99,80 až 99,86 %).
Bázemi vhodnými pro reakci jsou alkalické hydroxidy a alkalické alkoxidy. S výhodou je možné použít hydroxid draselný, terc-butoxid draselný nebo ethoxid sodný.
Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou Cl až C4 alifatické alkoholy, ethery, cyklohexan, toluen, xylen a jejich směsi. S výhodou je možné použít rozpouštědlo ze skupiny methanol, ethanol, tetrahydrofůran, terc-butyhnethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether a jejich směsi.
- 4 CZ 308695 B6
Vhodná teplota pro provedení reakce je 50 až 100 °C.
Výhodou postupu syntézy intedanibu podle předloženého vynálezu je vysoký výtěžek reakce a vysoká chemická čistota ve srovnání s přípravou podle J. Med. Chem. 2009,52,4466-4480 (uveden výtěžek 77 %; čistota intedanibu neuvedena). Významnou slabou stránkou syntézy podle J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480 je užití toxického dimethylformamidu jako rozpouštědla a toxického piperidinu jako báze v posledním kroku. V postupu syntézy podle předloženého vynálezu je jako rozpouštědlo s výhodou použit technologicky vhodnější methanol nebo ethanol a místo toxického piperidinu jsou v posledním kroku syntézy užity snadno dostupné a ekologicky přijatelné báze (alkalické hydroxidy, alkalické alkoxidy). Ve srovnání s WO 2009071523 je postup syntézy intedanibu podle předloženého vynálezu o jeden reakční krok kratší, přičemž místo toxického methylchloracetátu poskytuje netoxický methyl acetát jako vedlejší produkt. Syntéza je výhodná i z ekonomického hlediska, protože odpadá používání drahého chloracetanhydridu jako acylačního činidla.
Příklady uskutečnění vynálezu
HPLC analýzy jednotlivých šarží intedanibu vzorce 1 byly provedeny s UV detekcí při 254 nm, kolona Acquity UPLC BEH Cl 8 1,7 pm, délka kolony 100 mm, vnitřní průměr kolony 2,1 mm, teplota 40 °C, průtoková rychlost 0,4 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufir (1,32 g (NH4)2HPO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 8,5 ± 0,05 pomocí 25 % amoniaku), mobilní fáze B: acetonitril, gradientová eluce: na počátku a v čase 0,8 min 83%A+17%B, v čase 7 min 55 % A + 45 % B, v čase 12 min 30 % A + 70 % B a v čase 13 a 14 min 83 % A + 17 % B. Typický retenční čas intedanibu 1 za těchto podmínek byl 6,9 min.
Výchozí methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát a A-(4aminofcnyl)-V4-dimcthyl-l-pipcrazinacctamid byly připraveny podle G. J. Roth et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480.
Příklad 1
Příprava methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3
Směs methyl oxindol-6-karboxylátu (11,47 g) a acetanhydridu (32 ml) byla míchána při teplotě lázně 138 °C - během 10 min vznikl čirý červený roztok. Reakční směs byla při teplotě 138 °C míchána 6 h, potom nechána 4 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt petroletherem a nakonec ledovým methanolem. Výtěžek 12,15 g (87 %) načervenalých krystalků.
Příklad 2
Příprava methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2
Směs methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 (1,75 g), toluenu (5 ml) a acetanhydridu (2,5 ml) byla míchána 5 min při 110 °C v baňce opatřené malou Vigreux kolonkou a destilačním nástavcem za vzniku kalného oranžově červeného roztoku. Při teplotě 110 °C byl k reakční směsi pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou sahající až do baňky přikapán trimethylorthobenzoát (3,1 ml) následovaný toluenem (3 ml). Teplota lázně byla pomalu zvyšována tak, aby vznikající methylacetát pomalu destiloval. Po4 hdestilace byla teplota lázně 122 °Caobjem destilátu 1,5 ml. Reakční směs byla nechána 4 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt toluenem a nakonec směsí toluenu a ethyl acetátu (1 : 1). Výtěžek 2,19 g (83 %) béžového prášku.
- 5 CZ 308695 B6
Příklad 3
Příprava methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2
Směs methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 (7,00 g), toluenu (20 ml) a acetanhydridu (9,8 ml) byla míchána 5 min při 110 °C v baňce opatřené malou Vigreux kolonkou a destilačním nástavcem za vzniku kalného oranžově červeného roztoku. Při teplotě 110 °C byl k reakční směsi pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou sahající až do baňky přikapán trimethylorthobenzoát (12,4 ml) následovaný toluenem (16 ml). Teplota lázně byla pomalu zvyšována tak, aby vznikaj ící methylacetát pomalu destiloval. Po 4 h destilace byla teplota lázně 125 °C a objem destilátu 6,5 ml. Reakční směs byla nechána 4 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt toluenem a nakonec směsí toluenu a ethylacetátu (1 : 1). Výtěžek 8,94 g (85 %) bezového prášku.
Příklad 4
Příprava (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenyhnethylen)oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (0,35 g), N(4-aminofenyl)-N,4-dimethyl-l-piperazinacetamidu (0,27 g) a methanolu (2,5 ml) byla míchána pod refluxem 5 h. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapáván roztok KOH (obsah 85% KOH; 0,040 g) v methanolu (0,60 ml). Po přidání 0,10 ml roztoku KOH bylo přikapávání zastaveno. Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 °C, potom nechána 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým methanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 0,47 g (88 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,81 %.
Příklad 5
Příprava (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenyhnethylen)oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (7,03 g), N(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidu (5,30 g) a methanolu (50 ml) byla míchána pod refluxem 5 h. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapán roztok KOH (obsah 85 % KOH; 0,13 g) v methanolu (2 ml). Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 °C, potom nechána 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým methanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 9,71 g (90 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,86 %.
Příklad 6
Příprava (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenyhnethylen)oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (0,35 g), N(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidu (0,27 g) a methanolu (2,5 ml) byla míchána pod refluxem 5 h. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapáván roztok KO‘Bu (0,068 g) v methanolu (0,60 ml). Po přidání 0,10 ml roztoku KO‘Bu bylo přikapávání zastaveno. Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 °C, potom nechána 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým methanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 0,48 g (89 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,83 %.
- 6 CZ 308695 B6
Příklad 7
Příprava (Z)-3 - [ [4- [methyl [2-(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl] amino] fenyl] amino] fenylmethylen) 5 oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (0,35 g), N(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-1 -piperazinacetamidu (0,27 g) a ethanolu (2,5 ml) byla míchána 5 h při teplotě lázně 80 °C. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapáván 2% ίο roztok NaOEt v ethanolu (0,43 ml). Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 °C, potom necháno 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým ethanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 0,47 g (88 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,8 %.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci methyl oxindol-6-karboxylátu s acetanhydridem při teplotě 130 až 140 °C za vzniku methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3
(3)
b) reakci methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 s trimethylorthobenzoátem a acetanhydridem v přítomnosti toluenu, za vzniku methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)oxindol-6-karboxylátu vzorce 2
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalický hydroxid je hydroxid draselný.
- 8 CZ 308695 B6
(2)
c) reakci (E)-1 -acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 s N-(4aminofenyl)-JV,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a následně s vhodnou bází v methanolu nebo ethanolu bez izolace meziproduktu za vzniku methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-lpiperazinyl)acetyl]amino]fenyl]-amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, kde se reakce provádí při teplotě 50 až 100 °C a jako vhodná báze se použije alkalický hydroxid nebo alkalický alkoxid.
3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalický alkoxid je terc-butoxid draselný nebo ethoxid sodný.
CZ2015-527A 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) CZ308695B6 (cs)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
PCT/CZ2016/000083 WO2017016530A1 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
EP20186783.5A EP3747864B1 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
CN201680038740.1A CN107820487B (zh) 2015-07-29 2016-07-28 制备尼达尼布的方法
ES20186783T ES3009704T3 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
US15/748,196 US10125122B2 (en) 2015-07-29 2016-07-28 Method for preparing methyl (Z)-3-[[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
EP16753813.1A EP3328831B1 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2015527A3 CZ2015527A3 (cs) 2017-02-08
CZ308695B6 true CZ308695B6 (cs) 2021-03-03

Family

ID=56740034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10125122B2 (cs)
EP (2) EP3747864B1 (cs)
CN (1) CN107820487B (cs)
CZ (1) CZ308695B6 (cs)
ES (1) ES3009704T3 (cs)
WO (1) WO2017016530A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3597636A4 (en) * 2017-03-14 2020-10-21 Allgenesis Biotherapeutics Inc. CRYSTALLINE FORMS OF 3-Z- [1- (4- (N - ((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL) -METHYLCARBONYL) -N-METHYL-AMINO) -PHENYLAMINO) -1-PHENYL-METHYLENE] -6 -METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE
CN106841495B (zh) * 2017-04-21 2018-05-11 常州佳德医药科技有限公司 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法
CN107011241A (zh) * 2017-04-24 2017-08-04 常州佳德医药科技有限公司 一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法
WO2019048974A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB
IL309150B2 (en) 2017-10-23 2025-03-01 Boehringer Ingelheim Int A new combination of active ingredients for the treatment of advanced interstitial lung disease
CA3082714A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
CN111662223B (zh) * 2019-03-08 2023-07-14 四川科伦药物研究院有限公司 二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法
CN109988094B (zh) * 2019-04-29 2020-04-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN111848486B (zh) * 2020-07-16 2022-12-27 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法
EP4178555A4 (en) * 2020-08-07 2024-08-07 BDR Lifesciences Private Limited IMPROVED HIGHLY EFFECTIVE PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NINTEDANIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN114426512A (zh) * 2020-10-29 2022-05-03 四川科伦药物研究院有限公司 尼达尼布中间体有关物质及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068441A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
WO2009071523A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of an indolinone derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068441A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(IP.COM JOURNAL, IP.COM INC., WEST HENRIETTA, ny, us, VOL 15, NO 4a, 1. 1. 2015, STR. 7 – 8, xp009191829, issn: 1533-0001) *
(Roth, Gerald J. et al. "Design, synthesis, and evaluation of indolinones as triple angiokinase inhibitors and the discovery of a highly specific 6-methoxycarbonyl-substituted indolinone (BIBF 1120)." Journal of medicinal chemistry 52 14 (2009): 4466-80) *
(Xu, R. et al. „Design, synthesis and biological evaluation of deuterated nintedanib for improving pharmacokinetic properties: Deuterated nintedanib, improving pharmacokinetic properties" Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 58 (2015) 58, 7, 308 – 312, ISSN: 0362-4803) *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180215735A1 (en) 2018-08-02
CN107820487A (zh) 2018-03-20
EP3747864B1 (en) 2025-01-08
ES3009704T3 (en) 2025-03-31
CN107820487B (zh) 2021-07-16
WO2017016530A1 (en) 2017-02-02
US10125122B2 (en) 2018-11-13
CZ2015527A3 (cs) 2017-02-08
EP3747864C0 (en) 2025-01-08
EP3328831B1 (en) 2020-07-29
EP3328831A1 (en) 2018-06-06
EP3747864A1 (en) 2020-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ308695B6 (cs) Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN116249683B (zh) 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113490495A (zh) Helios的小分子降解剂及其使用方法
JP2022043073A (ja) 二価ブロモドメインインヒビターおよびそれらの使用
AU2006246744B2 (en) 2-amino-4-phenylquinazoline derivates and their use as HSP90 modulators
WO2020084305A1 (en) Bicyclic peptide ligands and uses thereof
JP2020531481A (ja) エーテル化合物およびその使用
US9505780B2 (en) Thienopyranones as kinase and epigenetic inhibitors
CA2936871A1 (en) Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
US20040132732A1 (en) Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
HK1225383A1 (zh) 二氮雜環庚烷衍生物及其用途
JP2017504651A (ja) ジアゼパン誘導体の使用
JP2017504653A (ja) ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
HK1231411A1 (zh) 作为irak4抑制剂的取代的吲唑化合物
KR20080107294A (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체
CN110898067A (zh) 癌症治疗方法
CN112168967A (zh) 治疗癌症的方法
JP2022517723A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用
JP6163156B2 (ja) リゾホスファチジン酸（ｌｐａ）受容体アンタゴニストとしてのベンジルピペリジン化合物
CA2959980C (en) 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl) methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs
JP2023507140A (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬
WO2023049438A1 (en) Grk2 inhibitors and uses thereof
US11351151B2 (en) Compound having anticancer activity and preparation method and application
WO2017097215A1 (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
TWI681960B (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途