CZ2015527A3 - Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) - Google Patents

Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) Download PDF

Info

Publication number
CZ2015527A3
CZ2015527A3 CZ2015-527A CZ2015527A CZ2015527A3 CZ 2015527 A3 CZ2015527 A3 CZ 2015527A3 CZ 2015527 A CZ2015527 A CZ 2015527A CZ 2015527 A3 CZ2015527 A3 CZ 2015527A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
carboxylate
oxindole
acetyl
amino
Prior art date
Application number
CZ2015-527A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308695B6 (cs
Inventor
Ludek Meca
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-527A priority Critical patent/CZ308695B6/cs
Priority to EP16753813.1A priority patent/EP3328831B1/en
Priority to US15/748,196 priority patent/US10125122B2/en
Priority to CN201680038740.1A priority patent/CN107820487B/zh
Priority to PCT/CZ2016/000083 priority patent/WO2017016530A1/en
Priority to EP20186783.5A priority patent/EP3747864A1/en
Publication of CZ2015527A3 publication Critical patent/CZ2015527A3/cs
Publication of CZ308695B6 publication Critical patent/CZ308695B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu syntézy methyl (Z)-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, známého pod generickým názvem intedanib či nintedanib. Předložený způsob zahrnuje a) reakci methyl oxindol-6-karboxylátu s acetanhydridem při teplotě 130 až 140 .degree.C za vzniku methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu, b) reakci methyl 1-acetyl-oxindol-6-karboxylátu s trimethylorthobenzoátem a acetanhydridem v přítomnosti toluenu, za vzniku methyl (E)-1-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu, c) reakci (E)-1-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu s N-(4-aminofenyl)-N,4-dimethyl-1-piperazinacetamidem a následně s vhodnou bází v methanolu nebo ethanolu bez izolace meziproduktu za vzniku methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu, přičemž reakce se provádí při teplotě 50 až 100 .degree.C a jako vhodná báze se použije alkalický hydroxid nebo alkalický alkoxid.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu syntézy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl] amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, známého pod generickým názvem intedanib či nintedanib.
Intedanib je kombinovaným inhibitorem receptoru vaskulámího endoteliálního růstového faktoru (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor), receptoru růstového faktoru fibroblastu (FGFR, fibroblast growth factor receptor) a receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR, platelet derived growth factor receptor), který je užíván jako selektivní antagonista receptoru protein tyrosin kinázy. Je určen pro léčbu idiopatické plicní fibrózy (IPF) a v kombinaci s dalšími účinnými látkami také pro léčbu určitých typů rakoviny. Kombinace intedanibu s docetaxelem je určena pro léčbu nemalobuněčné rakoviny plic (NSCLC).
Dosavadní stav techniky
Schéma 1
V této syntéze je methyl oxindol-6-karboxylát převeden na methyl (E)-l-acetyl-3 (ethoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce Et-2 s výtěžkem 61 %. Látka Et-2 následně reaguje s V-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a poté bez izolace mezipoduktu s piperidinem za vzniku intedanibu vzorce 1. Výtěžek tohoto reakčního kroku není uveden.
Modifikace uvedené přípravy intedanibu 1 byla publikována v J. Med. Chem. 2009, 52, 4466- 4480 (Schéma 2).
Schéma 2
Zde je methyl oxindol-6-karboxylát nejprve převeden na methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylát vzorce 3 s výtěžkem 73 %. Meziprodukt 3 je potom převeden na methyl (E)-l-acetyl-3(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce 2 bez udání výtěžku. Látka 2 následně reaguje s V-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a poté bez izolace meziproduktu s piperidinem za vzniku intedanibu vzorce 1. Výtěžek tohoto reakčního krokuje 77 %. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je relativně nízký výtěžek látky 3 v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je užití toxického dimethylformamidu jako rozpouštědla a toxického piperidinu jako báze v posledním kroku.
Způsob přípravy intedanibu vzorce 1 vhodný pro průmyslovou produkci je popsán v patentové přihlášce W(ÍoO^7&23 (Schéma 3).
Schéma 3
Methyl oxindol-6-karboxylát je nejprve převeden na methyl l-chloracetyl-oxindol-6-karboxylát s výtěžkem 93,5 %. Následuje reakce této látky s trimethylorthobenzoátem za vzniku methyl (E)-l-chloracetyl-3-(methoxyfenyImethylen)-oxindol-6-karboxylátu s výtěžkem 91,7 %. Potom je chloracetylová skupina odstraněna za vzniku methyl (E)-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol- 6-karboxylátu s výtěžkem 94,6 % a nakonec reakcí této látky s V-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl“ 1-piperazinacetamidem vznikne intedanib vzorce 1 s výtěžkem 89 %. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je používání drahého chloracetanhydridu jako acylačního činidla v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je tvorba toxického methyl chloracetátu jako vedlejšího produktu ve třetím kroku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl) acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, zahrnující.
i ..........
a) reakci methyl oxindol-6-karboxylátu s acetanhydridem při teplotě 130 až 140 °C za vzniku methyl 1 -acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3
b) reakci methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 s trimethylorthobenzoátem a acetanhydridem v přítomnosti toluenu za vzniku methyl (E)-l-acetyl-3~ (methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2
c) reakci (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 s 7V-(4 aminofenyl)-A,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a následně s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle bez izolace meziproduktu za vzniku methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2'-'(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu vzorce 1, kde se jako vhodná báze použije alkalický hydroxid nebo alkalický alkoxid, s výhodou hydroxid draselný, terč, butoxid draselný nebo ethoxid sodný. Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou Cl až C4 alifatické alkoholy, ethery, cyklohexan, toluen, xylen a jejich směsi. S výhodou je možné použít rozpouštědlo ze skupiny methanol, ethanol, tetrahydrofuran, terč, butylmethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether a jejich směsi.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy intedanibu vzorce 1 z methyl oxindol-6-karboxylátu, přičemž methyl oxindol-6-karboxylát je nejprve převeden na methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylát vzorce 3, z látky 3 je připraven methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)oxindol-6-karboxylát vzorce 2, a nakonec je látka 2 převedena na intedanib vzorce 1 (Schéma 4)·
Schéma 4
Příprava methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 je provedena působením acetanhydridu na methyl oxindol-6-karboxylát. Byl pozorován vysoký výtěžek methyl 1-acetyloxindol-6-karboxylátu vzorce 3 (87 %).
Příprava látky 2 je provedena působením acetanhydridu a trimethylorthobenzoátu na methyl 1acetyl-oxindol-6-karboxylát vzorce 3. Byl pozorován vysoký výtěžek methyl (E)-l-acetyl-3_ (methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce 2 (83 až 85 %).
Příprava intedanibu vzorce 1 je provedena působením V-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l- piperazinacetamidu na methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylát vzorce 2 a následnou reakcí s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle bez izolace meziproduktu.
Bylo pozorováno, že reakce poskytuje žádaný produkt vzorce 1 v překvapivě vysokém výtěžku (88 až 90 %) a chemické čistotě (HPLC čistota 99,80 až 99,86 %).
Bázemi vhodnými pro reakci jsou alkalické hydroxidy a alkalické alkoxidy. S výhodou je možné použít hydroxid draselný, terč, butoxid draselný nebo ethoxid sodný.
Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou Cl až C4 alifatické alkoholy, ethery, cyklohexan, toluen, xylen a jejich směsi. S výhodou je možné použít rozpouštědlo ze skupiny methanol, ethanol, tetrahydrofuran, terč, butylmethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether a jejich směsi.
Vhodná teplota pro provedení reakce je 50 až 100 °C.
í
Výhodou postupu syntézy intedanibu podle předloženého vynálezu je vysoký výtěžek reakce a vysoká chemická čistota ve srovnání s přípravou podle J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480 (uveden výtěžek 77 %; čistota intedanibu neuvedena). Významnou slabou stránkou syntézy podle J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480 je užití toxického dimethylformamidu jako rozpouštědla a toxického piperidinu jako báze v posledním kroku. V postupu syntézy podle předloženého vynálezu je jako rozpouštědlo s výhodou použit technologicky vhodnější methanol nebo ethanol a místo toxického piperidinu jsou v posledním kroku syntézy užity snadno dostupné a ekologicky přijatelné báze (alkalické hydroxidy, alkalické alkoxidy). Ve srovnání s W02009071523 je postup syntézy intedanibu podle předloženého vynálezu o jeden reakční krok kratší, přičemž místo toxického methyl chloracetátu poskytuje netoxický methyl acetát jako vedlejší produkt. Syntéza je výhodná i z ekonomického hlediska, protože odpadá používání drahého chloracetanhydridu jako acylačního činidla.
Příklady provedení
HPLC analýzy jednotlivých šarží intedanibu vzorce 1 byly provedeny s UV detekcí při 254 nm, kolona Acquity UPLC BEH Cl8 1,7 pm, délka kolony 100 mm, vnitřní průměr kolony 2,1 mm, teplota 40 °C, průtoková rychlost 0,4 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,32 g (NH4)2HPO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 8,5 ± 0,05 pomocí 25 % amoniaku), mobilní fáze B: acetonitril, gradientová eluce: na počátku a v čase 0,8 min 83 % A + 17 % B, v čase 7 min 55 % A + 45 % B, v čase 12 min 30 % A + 70 % B a v čase 13 a 14 min 83 % A + 17 % B. Typický retenční čas intedanibu 1 za těchto podmínek byl 6,9 min.
Výchozí methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindoI-6-karboxylát a N-(4— aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamid byly připraveny podle G. J. Roth et al. J. Med.
Chem. 2009, 52,4466-4480.
Příklad 1 Příprava methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxyIátu vzorce 3
Směs methyl oxindol-6-karboxylátu (11,47 g) a acetanhydridu (32 ml) byla míchána při teplotě lázně 138 °C - během 10 min vznikl čirý červený roztok. Reakční směs byla při teplotě 138 °C míchána 6 h, potom nechána 4 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při °C. Produkt byl odfiltrován, promyt petroletherem a nakonec ledovým methanolem. Výtěžek 12,15 g (87 %) načervenalých krystalků.
Příklad 2 Příprava methyl (E)-l-acetyI-3-(methoxyfenylmethylen)-oxmdol-6-karboxyIátu vzorce 2
Směs methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 (1,75 g), toluenu (5 ml) a acetanhydridu (2,5 ml) byla míchána 5 min při 110 °C v baňce opatřené malou Vigreux kolonkou a destilačním nástavcem za vzniku kalného oranžově červeného roztoku. Při teplotě 110 °C byl kreakční směsi pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou sahající až do baňky přikapán trimethylorthobenzoát (3,1 ml) následovaný toluenem (3 ml). Teplota lázně byla pomalu zvyšována tak, aby vznikající methyl acetát pomalu destiloval. Po 4 h destilace byla teplota lázně 122 °C a objem destilátu 1,5 ml. Reakční směs byla nechána 4 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt toluenem a nakonec směsí toluenu a ethyl acetátu (1 : 1). Výtěžek 2,19 g (83 %) béžového prášku.
Příklad 3 Příprava methyl (£)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxíndol-6-karboxyIátu vzorce 2
Směs methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 (7,00 g), toluenu (20 ml) a acetanhydridu (9,8 ml) byla míchána 5 min při 110 °C v baňce opatřené malou Vigreux kolonkou a destilačním nástavcem za vzniku kalného oranžově červeného roztoku. Při teplotě 110 °C byl kreakční směsi pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou sahající až do baňky přikapán trimethylorthobenzoát (12,4 ml) následovaný toluenem (16 ml). Teplota lázně byla pomalu zvyšována tak, aby vznikající methyl acetát pomalu destiloval. Po 4 h destilace byla teplota lázně 125 °C a objem destilátu 6,5 ml. Reakční směs byla nechána 4 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt toluenem a nakonec směsí toluenu a ethyl acetátu (1 : 1). Výtěžek 8,94 g (85 %) béžového prášku.
Příklad 4
Příprava (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyI-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino] fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (0,35 g), y-(4-aminofenyl)-M4-dimethyl-l-piperazinacetamidu (0,27 g) a methanolu (2,5 ml) byla míchána pod refluxem 5 h. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapáván roztok KOH (obsah 85 % KOH; 0,040 g) v methanolu (0,60 ml). Po přidání 0,10 ml roztoku KOH bylo přikapávání zastaveno. Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 °C, potom nechána 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým methanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 0,47 g (88 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,81 %.
Příklad 5
Příprava (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]aminoJ fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (7,03 g), jV-(4-aminofenyl)-jV,4-dimethyl-l-piperazinacetamidu (5,30 g) a methanolu (50 ml) byla míchána pod refluxem 5 h. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapán roztok KOH (obsah 85 % KOH; 0,13 g) v methanolu (2 ml). Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 °C, potom nechána 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým methanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 9,71 g (90 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,86 %.
Příklad 6
Příprava (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyI-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino] fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (0,35 g), V-(4-aminofenyl)-V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidu (0,27 g) a methanolu (2,5 ml) byla míchána pod refluxem 5 h. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapáván roztok KO‘Bu (0,068 g) v methanolu (0,60 ml). Po přidání 0,10 ml roztoku KO‘Bu bylo přikapávání zastaveno. Reakční směs byla míchána 30 min při 70 až 60 C, potom nechána 2 h
X stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C. Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým methanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 0,48 g (89 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,83 %.
Příklad 7
Příprava (Z)-3-[[4-[methyI[2-(4-methyI-l-píperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino] fenylmethyIen)-oxindoI-6-karboxylátu (intedanibu) vzorce 1
Směs methyl (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 (0,35 g), V-(4-aminofenyl)-7V,4-dimethyl-1 -piperazinacetamidu (0,27 g) a ethanolu (2,5 ml) byla míchána 5 h při teplotě lázně 80 °C. Teplota lázně byla snížena na 70 °C a při této teplotě byl přikapáván 2% roztok NaOEt v ethanolu (0,43 ml). Reakční směs byla míchána 30 min při 70- 60 °C, potom necháno 2 h stát při 20 °C a krystalizace produktu byla dokončena 2 h při 10 °C.
Produkt byl odfiltrován, dvakrát promyt ledovým ethanolem a sušen na vzduchu. Výtěžek 0,47 g (88 %) žlutého prášku. HPLC čistota 99,8 %.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy methyl (Z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl] amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci methyl oxindol-6-karboxylátu s acetanhydridem při teplotě 130 - 140 °C za vzniku methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3
    b) reakci methyl l-acetyl-oxindol-6-karboxylátu vzorce 3 s trimethylorthobenzoátem a acetanhydridem v přítomnosti toluenu, za vzniku methyl (E)-l-acetyl-3— (methoxyfenylmethylen)-oxindol-ó-karboxylátu vzorce 2
    c) reakci (E)-l-acetyl-3-(methoxyfenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu vzorce 2 s N-(4_ aminofenyl)-/V,4-dimethyl-l-piperazinacetamidem a následně s vhodnou bází v methanolu nebo ethanolu bez izolace meziproduktu za vzniku methyl (Z)-3-[[4- [methyl[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol— 6-karboxylátu vzorce 1, kde se reakce provádí při teplotě 50 až 100 °C a jako vhodná báze se použije alkalický hydroxid nebo alkalický alkoxid.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalický hydroxid je hydroxid draselný.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalický alkoxid je terč, butoxid draselný nebo ethoxid sodný.
CZ2015-527A 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) CZ308695B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
EP16753813.1A EP3328831B1 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
US15/748,196 US10125122B2 (en) 2015-07-29 2016-07-28 Method for preparing methyl (Z)-3-[[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
CN201680038740.1A CN107820487B (zh) 2015-07-29 2016-07-28 制备尼达尼布的方法
PCT/CZ2016/000083 WO2017016530A1 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
EP20186783.5A EP3747864A1 (en) 2015-07-29 2016-07-28 A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2015527A3 true CZ2015527A3 (cs) 2017-02-08
CZ308695B6 CZ308695B6 (cs) 2021-03-03

Family

ID=56740034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2015-07-29 Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10125122B2 (cs)
EP (2) EP3328831B1 (cs)
CN (1) CN107820487B (cs)
CZ (1) CZ308695B6 (cs)
WO (1) WO2017016530A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116063221A (zh) 2017-03-14 2023-05-05 新源生物科技股份有限公司 尼达尼布的晶型
CN106841495B (zh) * 2017-04-21 2018-05-11 常州佳德医药科技有限公司 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法
CN107011241A (zh) * 2017-04-24 2017-08-04 常州佳德医药科技有限公司 一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法
WO2019048974A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB
KR20200075864A (ko) * 2017-10-23 2020-06-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(pf-ild)의 치료를 위한 활성 제제들의 신규한 배합
JP7382317B2 (ja) * 2017-11-17 2023-11-16 フェルミオン オサケ ユキチュア ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成
CN111662223B (zh) * 2019-03-08 2023-07-14 四川科伦药物研究院有限公司 二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法
CN109988094B (zh) * 2019-04-29 2020-04-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN111848486B (zh) * 2020-07-16 2022-12-27 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法
CA3191013A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Bdr Lifesciences Private Limited An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
CL2008003598A1 (es) 2007-12-03 2010-02-12 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento de preparacion de 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazina-1-il)-metilcarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona por descloroacetilacion en medio basico de uno de los compuestos intermediarios.
WO2012068441A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3328831B1 (en) 2020-07-29
EP3747864A1 (en) 2020-12-09
CZ308695B6 (cs) 2021-03-03
CN107820487A (zh) 2018-03-20
US10125122B2 (en) 2018-11-13
US20180215735A1 (en) 2018-08-02
WO2017016530A1 (en) 2017-02-02
EP3328831A1 (en) 2018-06-06
CN107820487B (zh) 2021-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2015527A3 (cs) Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6-karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
AU2006246744B2 (en) 2-amino-4-phenylquinazoline derivates and their use as HSP90 modulators
CN113490495A (zh) Helios的小分子降解剂及其使用方法
JP2022043073A (ja) 二価ブロモドメインインヒビターおよびそれらの使用
CA2856291C (en) Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
CN116249683B (zh) 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7026787B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ｈｄａｃ１－２）の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体
CN106793775B (zh) 二氢碟啶酮衍生物及其用途
CA2936871A1 (en) Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
JP2020531481A (ja) エーテル化合物およびその使用
JP7340574B2 (ja) フラバグリン誘導体
AU2020293226A1 (en) Inhibitors of integrated stress response pathway
MX2022000854A (es) Derivados de 2-morfolinopiridina sustituidos como inhibidores de la cinasa atr.
JP2012514019A (ja) トルイジンスルホンアミド、及び阻害剤としてのそれらの使用
JP2022517723A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用
US20230083885A1 (en) Modulators of integrated stress response pathway
ES2941263T3 (es) Nuevos análogos como moduladores del receptor de andrógenos y del receptor de glucocorticoides
ES2537615T3 (es) 2-Oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
CN110885332B (zh) 一种PDEδ蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
US11712434B2 (en) Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof
WO2023049438A1 (en) Grk2 inhibitors and uses thereof
JP4263094B2 (ja) ＬＨ及びＦＳＨ合併アゴニスト作用を有するグリシン置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
US20200038371A1 (en) Compound having anticancer activity and preparation method and application
TWI681960B (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途
Hovhannisyan CONVENIENT APPROACH TO SYNTHESIS OF ALKALOID CERPEGIN DERIVATIVESv