ES2941263T3 - Nuevos análogos como moduladores del receptor de andrógenos y del receptor de glucocorticoides - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidropiridina de fórmula (I): como moduladores de receptores nucleares seleccionados de receptor de andrógenos y receptor de glucocorticoides, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de los mismos para fabricar un medicamento para el tratamiento de condiciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar mediante la modulación del receptor de andrógenos y/o el receptor de glucocorticoides, seleccionados de cáncer, cánceres metastásicos, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOP), pérdida de cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, atrofia muscular enfermedades, caquexia, síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos análogos como moduladores del receptor de andrógenos y del receptor de glucocorticoides

Campo de la invención

Esta invención se refiere a derivados de dihidropiridinas novedosos, sustituidos opcionalmente y farmacéuticamente útiles que son útiles como moduladores de receptores nucleares, tales como receptores seleccionados del receptor de andrógenos y del receptor de glucocorticoides. Los compuestos son de posible utilidad en el tratamiento de enfermedades y estados mediados por los receptores nucleares seleccionados del receptor de andrógenos y del receptor de glucocorticoides, tales como cáncer. La invención también se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas de síntesis para su producción.

Antecedentes de la invención

Los receptores nucleares constituyen una gran superfamilia de factores de transcripción dependientes de ligando que están involucrados en muchos procesos fisiológicos y de desarrollo y están vinculados con una amplia gama de enfermedades humanas. Eso los convierte en dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos. De hecho, aproximadamente el 13% de todos los fármacos aprobados por la FDA actúan sobre los receptores nucleares. (Mangelsdorf DJ. et al., The nuclear receptor superfamily: the second decade, Cell 1995, 83, 835-839).

Los receptores nucleares se unen a elementos de ADN específicos en las regiones reguladoras de los genes a través de un dominio de unión a ADN (DBD, por sus siglas en inglés) altamente conservado y ligandos específicos a través de otro dominio altamente conservado, el dominio de unión a ligando (LBD, por sus siglas en inglés), que consiste en una serie de aproximadamente 12 hélices que forman una cavidad hidrófoba. La unión de ligandos en la cavidad induce cambios conformacionales en el receptor que afectan al reclutamiento de moléculas correguladoras (cofactores) que estimulan (coactivadores) o reprimen (correpresores) la transcripción. (Huang P. et al, Structural overview of the nuclear receptor superfamily: Insights into physiology and therapeutics, Annu Rev Physiol 2010, 72, 247-272).

El receptor de andrógenos (AR) pertenece a la subfamilia de receptores nucleares activados por hormonas esteroideas que incluyen también los receptores de estrógenos, glucocorticoides, minerocorticoides y progesterona (ER, GR, MR y PR, por sus siglas en inglés). En el citoplasma, el AR sin unión a ligando se estabiliza mediante proteínas de choque térmico. Tras la unión del ligando de testosterona o dihidrotestosterona (DHT), surge un cambio conformacional en el AR que provoca la disociación de chaperonas específicas, la dimerización y la fosforilación de AR, y la translocación de Ar al núcleo. El dominio de unión a ADN (DBD) en AR se une a elementos de respuesta a andrógenos (ARE, por sus siglas en inglés) dentro del núcleo, lo que provoca el reclutamiento de la maquinaria de transcripción de ADN y la transcripción génica. La AR se encuentra en una variedad de tejidos en todo el cuerpo humano, incluyendo la próstata, el cuero cabelludo, la piel y los músculos.

El receptor de andrógenos es la principal diana terapéutica en el cáncer de próstata, que es un problema de salud importante en los países industrializados, ya que representa la segunda causa principal de muerte por cáncer en el hombre. En pacientes recién diagnosticados, el tumor está restringido con frecuencia a la próstata, de donde puede extirparse quirúrgicamente o tratarse con radioterapia. Cuando se detecta metástasis o la elevación de los niveles del biomarcador antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) indica la progresión de la enfermedad, el primer curso de tratamiento es reducir el suministro de andrógenos al tumor (terapia de privación de andrógenos, TPA) porque, en la fase primaria, el crecimiento del tumor de próstata es dependiente de andrógenos. Los niveles de andrógenos pueden disminuirse mediante la castración quirúrgica (eliminación de la producción de testosterona en los testículos) o mediante tratamiento médico con antiandrógenos (desactivación de AR), agonistas o antagonistas de LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante) (supresión de la producción de testosterona en los testículos) e inhibidores de CYP17 o 5-alfa-reductasa (inhibición de la biosíntesis de andrógenos).

Inicialmente, la TPA es eficaz en el control de la enfermedad, pero en el plazo de unos años las células tumorales desarrollan habitualmente mecanismos para el crecimiento continuado en condiciones de reducción de andrógenos y el cáncer se convierte en lo que se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) o recurrente. La mayoría de los mecanismos que fomentan el CRPC todavía dependen de AR e incluyen la síntesis de andrógenos intratumorales, el aumento de la expresión de AR a través de la amplificación o sobreexpresión génica, la regulación por incremento de proteínas coactivadoras que aumentan la actividad de AR, la adquisición de mutaciones dentro de la proteína AR que aumentan su actividad en respuesta a antagonistas u otras hormonas esteroideas, variantes de corte y empalme de AR activas de manera constitutiva, y la señalización a través de rutas alternativas (por ejemplo, inducidas por la sobreexpresión del receptor de glucocorticoides). (Watson PA. et al, Emerging mechanisms of resistance to a R inhibitors in prostate cancer, Nat Rev Cancer 2015, 15, 701-71 1).

No existe una cura para el CRPC y la medicación actual proporciona sólo un beneficio moderado de supervivencia global de 4 a 5 meses. La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado, que han fracasado en la terapia de privación de andrógenos, era normalmente de 16 a 20 meses en 2009. (Thoreson GR. et al, Emerging therapies in castration resistant prostate cancer, Can J Urol 2014, 21, 98-105).

Los antiandrógenos no esteroideos se han preferido con respecto a los compuestos esteroideos para el cáncer de próstata porque son más selectivos y tienen menos efectos secundarios. (Recent discoveries and developments of androgen receptor based therapy for prostate cáncer, Med Chem Commun 2015, 6, 746-768).

Por tanto, todavía existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento que incluyan antagonistas de AR no esteroideos mejorados que puedan ser útiles para el tratamiento del cáncer de próstata tanto primario como, especialmente, resistente a la castración.

Los antagonistas de AR también pueden ser útiles para el tratamiento de otros estados, trastornos y enfermedades que están regulados por el receptor de andrógenos incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de mama (Hickey TE et al, Expression of androgen receptor splice variants in clinical breast cancer, Oncotarget 2015, anticipo de publicación de 5 de noviembre), cáncer epitelial de ovario, hiperplasia prostática benigna, alopecia y acné (Jie J^l , et al, Rational design and synthesis of 4-((1R,2R)-2-hydroxyciclohexyl)-2(trifluoromethyl)benzonitrile (PF-998425), a novel, nonsteroidal androgen receptor antagonist devoid of phototoxicity for dermatological indications, J Med Chem 2008, 51, 7010-7014), hirsutismo y síndrome de ovario poliquístico.

Tal como se señaló anteriormente, el receptor de glucocorticoides podría desempeñar un papel en uno de los mecanismos que fomentan el CRPC. Al principio, la hipótesis de que GR puede conferir resistencia puede parecer que no concuerda con la evidencia clínica de que la administración de glucocorticoides puede ser beneficiosa para algunos pacientes con CRPC. Esta aparente contradicción se explica por el hecho de que los glucocorticoides inhiben la producción de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH, por sus siglas en inglés) por la hipófisis, lo que da como resultados niveles reducidos de andrógenos. Esta actividad de disminución del nivel de andrógenos explica la reducción de los niveles de PSA en suero que se observa en los hombres que toman prednisona sola, lo que se documentó en el grupo comparativo del ensayo clínico de fase III que condujo a la aprobación de la abiraterona para el CRPC sin tratamiento previo con quimioterapia. Sin embargo, en hombres con cánceres de próstata que expresan altos niveles de GR, este beneficio de disminución del nivel de andrógenos se contrarrestaría mediante la activación de GR en las células tumorales. En este contexto, una estrategia de tratamiento más eficaz podría ser la inhibición combinada de AR y GR, tal como está examinándose actualmente en un ensayo clínico de fase temprana de enzalutamida en combinación con el antagonista de GR mifepristona/RU486 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02012296). Un posible factor de confusión de este estudio es el hecho de que la mifepristona también tiene una alta afinidad de unión por AR y puede funcionar como agonista de AR. Por tanto, el tratamiento con mifepristona podría dar como resultado involuntariamente la activación de AR a través de agonismo al desplazar el potente antagonismo de la enzalutamida. (Watson PA. et al, Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer, Nature Reviews Cancer | AOP, publicado en línea el 13 de noviembre de 2015, y las referencias en ese documento).

Hay estudios que muestran que los agonistas de GR, tales como dexametasona, son suficientes para inducir resistencia a la enzalutamida, mientras que un antagonista de GR podría restaurar la sensibilidad. Actualmente, con el uso generalizado de enzalutamida, la resistencia está aumentando como problema clínico, en el que la activación de la ruta de señalización de glucocorticoides parece desempeñar un papel importante. Estos hallazgos sugieren que los glucocorticoides podrían desempeñar un papel en el fomento del crecimiento tumoral. Una implicación importante de estos estudios es que los glucocorticoides podrían fomentar el crecimiento y la progresión tumoral en hombres cuyos cánceres expresan GR. Por tanto, podrían ser necesarias nuevas estrategias que bloqueen tanto la señalización de AR como la señalización de GR y los esfuerzos para desarrollar antagonistas específicos de GR que no tengan efectos fuera de la diana sobre AR serían útiles para prevenir o superar la resistencia a la enzalutamida. A diferencia de la inhibición de AR, que puede provocar efectos adversos desagradables pero tolerables, la inhibición total de GR puede ser mortal. (Narayanan S, et al, Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostate cancer therapy, NATURE REVIEWS | UROLOGY, doi:10.1038/nrurol.2015.254, publicado en línea el 8 de diciembre de 2015, y las referencias en ese documento).

Los glucocorticoides (agonistas de GR) son fuertes agentes inmunosupresores y antiinflamatorios que se usan ampliamente como medicación conjunta en la terapia contra el cáncer de tumores sólidos para aliviar los efectos adversos, reducir la toxicidad y proteger el tejido normal. Sin embargo, los glucocorticoides pueden interferir en la eficacia terapéutica de los medicamentos contra el cáncer, por ejemplo inhibiendo la apoptosis y fomentando la proliferación. Por tanto, ha habido sugerencias de minimizar el uso de glucocorticoides en la terapia contra el cáncer. A nivel mecanístico, se ha hallado que la dexametasona (un fármaco de glucocorticoide importante) suprime la respuesta inmunitaria potenciando la expresión de las proteínas de puntos de control de células T, PD-1 y CTLA-4. Se ha demostrado que el antagonista de GR mifepristona revierte este efecto (K. Xing et al., Dexamethasone enhances programmed cell death 1 (PD-1) expression during T cell activation: an insight into the optimum application of glucocorticoids in anti-cancer therapy, BMC Immunology 2015, 16, 39; M. Xia et al., Dexamethasone enhances CTLA-4 expression during T cell activation, Cell Mol Life Sci 1999, 55, 1649-1659).

Por tanto, los antagonistas de GR que tienen el efecto opuesto a los glucocorticoides podrían ser útiles como activadores del sistema inmunitario para el tratamiento de tumores sólidos como agente individual y en combinación con inhibidores de puntos de control. Actualmente, la mifepristona está estudiándose en pacientes con cáncer, en los que los mecanismos de respuesta al estrés, incluido el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS), se activan y desregulan con frecuencia.

Los altos niveles y los ritmos diurnos alterados de cortisol, una hormona glucocorticoidea involucrada en la señalización del estrés, la inflamación y el metabolismo, se han correlacionado con un mal pronóstico de los pacientes con cáncer terminal, por ejemplo cáncer de pulmón, de mama, colorrectal y de ovario (HM Kimet al., cortisol Random serum cortisol as a predictor for survival of terminally ill patients with cáncer, Am J Hosp Pall Med 2016, 33, 281-285; A. Schrepf et al., Diurnal cortisol and survival in epithelial ovarian cancer, Psychoneuroendocrinology 2015, 53, 256-267).

Recientemente se mostró que la producción de cortisol es una característica común de un amplio espectro de células malignas y que el cortisol derivado del cáncer inhibe la proliferación de células T CD8+ específicas de tumor de una manera específica de GR. El efecto se inhibió en presencia del antagonista de GR mifepristona/RU486. Estos datos sugieren que la producción de cortisol por las células tumorales puede tener una función inmunorreguladora importante y que los antagonistas de GR pueden tener un potencial terapéutico como reactivadores del sistema inmunitario (N. Cirillo et al., Characterisation of the cancer-associated glucocorticoid system: key role of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, Br. J. Cancer 2017, anticipo de publicación en línea 1­ 10, doi: 10.1038/bjc.2017.243).

Actualmente, hay pocos antagonistas de los receptores de glucocorticoides comercializados y en ensayos clínicos. Entre ellos se encuentra la mifepristona, un compuesto esteroideo sintético que se ha investigado como fármaco antiglucocorticoides en el tratamiento de la enfermedad de Cushing persistente o recurrente. Su afinidad por el receptor de progesterona es un inconveniente principal. (Schteingart D.E., Drugs in the medical treatment of Cushing’s syndrome, Expert Opin. Emerging Drugs (2009) 14 (4): 661-671). Otros antagonistas de los receptores de glucocorticoides están en desarrollo (pre)clínico (Kach J. et al., Selective glucocorticoid receptor moduladores (SGRMs) delay castrate-resistant prostate cancer growth, mct.aacrjournals.org 21 de abril de 2017; Hunt HJ et al, The Identification of the Clinical Candidate (R)-(1-(4-fluorophenyl)-6-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-yl)(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methanone (CORT125134): A Selective Glucocorticoid Receptor (GR) Antagonist, J. Med. Chem, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00162 • fecha de publicación (web): 03 de abril de 2017).

La inclusión o discusión de un documento aparentemente publicado anteriormente en esta memoria descriptiva no necesariamente debe tomarse como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.

Las 1,4-dihidropiridinas son una clase importante de fármacos cardiovasculares tales como nifedipino, nitrendipino, amlodipino y muchos otros análogos que ejercen sus acciones antihipertensivas y antianginosas al bloquear los canales de calcio tipo L. El núcleo de 1,4-dihidropiridina también es un andamiaje privilegiado que puede interaccionar, cuando está sustituido adecuadamente, en diversos receptores y canales iónicos, proporcionando una amplia gama de actividades biológicas (P. Ioan et al., 1,4-Dihydropyridine scaffold in medicinal chemistry, The story so far and perspectives. (Part 1): Action in Ion Channels and GPCRs. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4901-4922; E. Carosati et al., 1,4-Dihydropyridine Scaffold in Medicinal Chemistry, The story so far and perspectives (Part 2): Action in Other Targets and Antitargets, Curr. Med. Chem.2012, 19, 4306-4323).

La solicitud de patente internacional WO 2005/016885 A2 da a conocer diversas dihidropiridinas con actividad inhibidora frente a receptores beta-adrenérgicos y canales de calcio tipo L que pueden ser útiles para el tratamiento de cardiopatías. Sin embargo, no se menciona que estos compuestos puedan ser útiles para el tratamiento del cáncer.

La solicitud de patente europea EP 0217530 A1 da a conocer derivados de dihidropiridinas como vasodilatadores útiles en el tratamiento de accidente cerebrovascular, angina y migraña. Además, los compuestos son útiles como agentes contra el asma. Entre los compuestos dados a conocer hay derivados de 3,5-diéster de 4-benzotiofeno-1,4-dihidropiridina que no son activos como moduladores del receptor de andrógenos, por tanto no están incluidos en el alcance de la presente invención.

La solicitud de patente US 2016/0151388 A1 da a conocer un método y composiciones relacionadas con un antagonista del receptor de glucocorticoides en el cáncer de próstata, solo o en combinación con un antagonista del receptor de andrógenos. El cáncer de próstata puede ser uno que se ha vuelto resistente a la terapia de privación de andrógenos, por ejemplo, mediante el aumento de la expresión y/o actividad del receptor de glucocorticoides.

La solicitud de patente WO 2017 059401 A2 da a conocer derivados de dihidropiridina con un anillo anillado como ligandos sobre el receptor de andrógenos por el que el anillo de dihidropiridina está fusionado a un anillo aromático y a un anillo no aromático. Los compuestos dados a conocer son útiles para tratar el cáncer de próstata refractario a las hormonas.

El problema a resolver por la presente invención es proporcionar compuestos como moduladores de receptores nucleares seleccionados del receptor de andrógenos y el receptor de glucocorticoides.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En uno de sus aspectos (aspecto 1), la presente invención se refiere al derivado de dihidropiridina de fórmula (I):

en la que:

- R1 es un grupo seleccionado de:

a) -COR5,

b) -COOR5,

c) -CN,

d) -C(O)NH2,

- R5 es un grupo seleccionado de:

a) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -N(R6)R7 y -OR6, átomo de halógeno, cicloalquilo C³-C⁶ y alquinilo, b) cicloalquilo C³-C⁶ ,

- R² es un grupo seleccionado de:

a) -COOR8,

b) -COR8,

c) -C(O)N(R8)R9,

d) -CN,

e) -S(O)nR8, en el que n es un número entero de 1 a 2,

- R8 y R9 se seleccionan independientemente de:

a) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de A1 o B2,

b) grupo A1,

c) átomo de hidrógeno,

o

- R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5-6 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O y N, y estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado, - R3 es un grupo seleccionado de:

a) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, -N(R6)R7 y -OR6,

b) cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, c) átomo de hidrógeno,

d) -NH2,

e) -CN,

- R4 es un grupo seleccionado de:

a) grupo A1,

b) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de A1 o B2,

c) -N(R6)R7,

d) -CN,

e) -CO-H,

f) -CO-Me,

g) -CO-OMe

h) átomo de hidrógeno,

- X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente de C-B1, N y C-H,

- A1 se selecciona de:

a) cicloalquilo C³-C⁶ cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de =O y B3;

b) un anillo de heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de =O y B3;

c) fenilo o grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando cualesquiera sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de B1;

- cada B1 se selecciona independientemente de átomo de halógeno, grupo -CF³ , heteroarilo de 5 a 6 miembros, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, -CN, -N(R6)R7, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)N(R6)R7, -OC(=O)-R6, -N(R6)C(=O)R7, -NR7SO²R6, -SO²N(R6)R7, -SR6, -S(O)R6 y -S(O)²R6,

- cada B2 se selecciona independientemente de átomo de halógeno, -CN, -N(R6)R7, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)N(R6)R7, -OC(=O)-R6, -N(R6)C(=O)R7, -NR7SO2R6, -SO2N(R6)R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)²R6 y grupo alquinilo,

- cada B3 se selecciona independientemente de átomo de halógeno, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, -CN, -N(R6)R7, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)N(R6)R7, -OC(=O)-R6, -N(R6)C(=O)R7, -NR7SO2R6, -SO2N(R6)R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6,

cada R6 y R7 representa independientemente:

- átomo de hidrógeno,

- alquilo C¹-C¹² lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁶ y heterocicloalquilo C⁴-C⁶ , que están sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de =O (oxo), átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, alcoxilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo C¹-C⁶ lineal o ramificado,

- fenilo o grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, que están sustituidos opcionalmente con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, grupo ciano, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, haloalquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino;

- R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de =O (oxo), alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, haloalquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, alquilcarbonilo C¹-C⁶ lineal o ramificado;

- con la condición de que cuando R1 es -COOR5 y R2 es -COOR8, entonces R4 no es un grupo metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otros aspectos de la presente invención son:

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos definidos en el primer aspecto.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto definido en el primer aspecto.

En un cuarto, la presente invención se refiere a un producto de combinación que comprende un compuesto tal como se define en el primer aspecto y otro agente terapéutico seleccionado de agentes para tratar cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular, caquexia y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto tal como se define en el primer aspecto para su uso como medicamento.

En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto tal como se define en el primer aspecto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado patológico seleccionado del grupo que consiste en cáncer, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular y caquexia, y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo.

En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en el primer aspecto de la invención y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Tal como se comentó anteriormente, la invención se refiere a derivados de dihidropiridina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora mediante el tratamiento con moduladores de receptores nucleares, en particular mediante moduladores de receptores nucleares seleccionados del receptor de andrógenos y el receptor de glucocorticoides. Tales enfermedades son, por ejemplo cáncer, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular y caquexia, y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo.

Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos según el primer aspecto, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, para su uso en el tratamiento de estados patológicos o enfermedad del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de los derivados de dihidropiridina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término átomo de halógeno se usa para designar un átomo seleccionado del grupo que consiste en átomo de cloro, flúor, bromo o yodo, preferiblemente átomo de bromo, flúor o cloro.

Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo se usa para designar radicales hidrocarbonados lineales o ramificados (CⁿH²ⁿ⁺¹) que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1 -metil-butilo, 2-metil-butilo, isopentilo, 1 -etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo y 3-metilpentilo, n-heptilo, 3-metilheptilo, n-octilo, 2,2-dimetiloctilo. En una realización preferida, dichos grupos alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono.

Tal como se usa en el presente documento, el término haloalquilo se usa para designar alquilo C¹-C⁶ sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo pueden ser lineales o ramificados. Preferiblemente, los átomos de halógeno se seleccionan del grupo que consiste en átomos de flúor o cloro. En una realización preferida, el grupo haloalquilo es un alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.

Tal como se usa en el presente documento, el término cicloalquilo se usa para designar grupos cíclicos hidrocarbonados (CⁿH^2n-1) que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares.

Tal como se usa en el presente documento, el término heterociclilo se usa para designar anillos saturados que comprenden de 3 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N como parte del anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término alcoxilo C¹-C⁶ se usa para designar radicales que contienen un grupo alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado unido a un átomo de oxígeno (CnH²n+¹-O-). Los radicales alcoxilo preferidos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, hidroximetoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-hidroxipropoxilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término grupo carbonilo se usa para designar un grupo C=O. Tal como se usa en el presente documento, cuando el término oxo (=O) se usa para designar un sustituyente en un anillo, significa que un átomo de carbono de dicho anillo está presente en forma de un grupo carbonilo (C=O).

Tal como se usa en el presente documento, el término grupo heteroarilo se usa para designar un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene carbono, hidrógeno y uno o más átomos seleccionados de O, N y S. Dichos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, haloalquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, amino, alquilamino y dialquilamino. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con sustituyentes tales como los definidos para R6 y B1. Los grupos preferidos son piridilo y pirimidinilo sustituidos opcionalmente. Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Tal como se usa en el presente documento, el término alquilamino se usa para designar radicales que contienen un grupo alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado unido a un grupo -NH-. Los radicales alquilamino preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilamino.

Tal como se usa en el presente documento, el término dialquilamino se usa para designar radicales que contienen dos grupos alquilo C¹-C⁶ lineales o ramificados unidos a un grupo átomo de nitrógeno cuyos grupos alquilo pueden ser idénticos o diferentes. Los radicales dialquilamino preferidos incluyen di(metil)amino, di(etil)amino, di-(npropil)amino, di-(i-propil)amino, di-(n-butil)amino, di-(sec-butil)amino, di-(t-butil)amino, di-(trifluorometil)amino, di(hidroximetil)amino, di(2-hidroxietil)amino, di(2-hidroxipropil)amino, metiletilamino, metil-i-propilamino y etil-npropilamino.

Tal como se usa en el presente documento, algunos de los átomos, radicales, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “sustituidos opcionalmente”. Esto significa que estos átomos, radicales, cadenas o ciclos pueden o bien no estar sustituidos o bien estar sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes, mediante lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, cadenas o ciclos no sustituidos se sustituyen por átomos, radicales, cadenas o ciclos aceptables químicamente. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.

Tal como se usa en el presente documento, el término sal farmacéuticamente aceptable se usa para designar sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, fenilalquilaminas y aminas heterocíclicas.

Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X'n), en el que “-n” indica la carga negativa del anión y es normalmente de -1, -2 o -3, se asocia con la carga positiva del átomo de N. X'n puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y ptoluenosulfonato. X-n es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.

Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), X1, X2, X3 y X5 representan el grupo C-H o C-B1. En una realización preferida, B1 representa un átomo de halógeno. En una realización más preferida, X1, X3 y X5 representan C-H y X2 es C-B1, en el que B1 representa un átomo de halógeno.

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), X4 representa un grupo seleccionado de C-B1 y un átomo de N. En una realización preferida, X4 representa C-B1. En una realización más preferida, B1 se selecciona de grupo -CN y átomo de halógeno.

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 es un grupo seleccionado de -COR⁵, -COOR⁵ y grupo -CN. En una realización preferida, R⁵ se selecciona independientemente de cicloalquilo C³-C⁵ , -alquilo C¹-C³ en el que el metilo terminal no está sustituido o está sustituido con tres átomos de flúor (-CF³) y alquilo C¹-C³ sustituido opcionalmente en cualquier posición con un grupo alquinilo. En una realización más preferida, cada R⁵ se selecciona independientemente de -alquilo C¹-C³ y -cicloalquilo C³-C⁵.

Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R² es un grupo seleccionado de -COR⁸ y -COOR⁸ , preferiblemente -COOR⁸. En una realización preferida, R⁸ se selecciona independientemente de: - alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de A¹ o B², preferiblemente A¹, en el que A¹ representa un grupo seleccionado de fenilo, cicloalquilo C³-C⁶ , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 alquilos C¹-C³ y anillos de heterociclilo de 3 a 6 miembros que comprenden 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos alquilo C¹-C³; y B² representa un átomo de halógeno.

En una realización más preferida, R² representa -COOR⁸, en el que R⁸ representa independientemente:

- alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y cicloalquilo C³-C⁵ sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor, o

- grupo A¹, que representa cicloalquilo C³-C⁶ que está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y grupos alquilo C¹-C³.

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R2 representa un grupo -CN. Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R3 es un grupo seleccionado de cicloalquilo C³-C⁶ sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, -N(R6)R7 y -OR6. En una realización preferida, R6 y R7 se seleccionan de átomo de hidrógeno y un alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado.

En una realización más preferida, R3 se selecciona de alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado y cicloalquilo C³-C⁶. En una realización más preferida, R3 se selecciona de grupo metilo o ciclopropilo, estando dichos grupos sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor.

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 representa un alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de A1 o B2. En una realización más preferida, A1 representa cicloalquilo C3-C6 y B2 representa un grupo seleccionado de átomo de halógeno, -N(R6)R7 y -OR6. En una realización más preferida, R6 y R7 se seleccionan de átomo de hidrógeno y un alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado. En una realización más preferida, R4 representa un alquilo C¹-C³ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de 1, 2 o 3 átomos de flúor y grupo hidroxilo.

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo A1. En una realización más preferida, A1 representa cicloalquilo C3-C6 que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y cuyo anillo está sustituido opcionalmente con alquilo C¹-C³. En una realización más preferida, R4 representa un grupo A1, que representa cicloalquilo C³-C⁶.

Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo -N(R6)R7. En una realización más preferida, R6 y R7 se seleccionan de un átomo de hidrógeno y un alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado.

En una realización más preferida, R4 es un grupo seleccionado de:

- N(R6)R7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un alquilo C¹-C³ lineal o ramificado,

- grupo A1, que representa cicloalquilo C³-C⁶ ,

- alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de 1, 2 o 3 átomos de flúor o 1 grupo hidroxilo,

Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), X1, X2, X3 y X5 representan -CH, X4 representa C-B1, en el que B1 representa grupo -CN o átomo de bromo, R1 es un grupo seleccionado de -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH²-alquinilo y CN, R2 es un grupo seleccionado de -C(O)OCH-grupo alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor y C(O)OCH²-ciclopropilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor, R3 es un grupo seleccionado de alquilo C¹-C³ lineal o ramificado y cicloalquilo C³-C⁴ y R4 es un grupo seleccionado de un alquilo C¹-C³ lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁴ y -NH². Compuesto según la reivindicación 1, en el que X1, X2, X3 y X5 representan un -CH, X4 representa un C-B1, en el que B¹ representa grupo -CN, R¹ es un grupo seleccionado de -C(O)CH³, -C(O)OCH³ , R² es un grupo seleccionado de-C(O)OCH²-ciclopropilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor, y -C(O)OCH²-CF³ , R³ es un grupo seleccionado de metilo y ciclopropilo y R⁴ es un grupo seleccionado de ciclopropilo y -NH².

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), X ¹, X³ , X⁴ y X⁵ representan un -CH y X² representa un grupo C-B¹. En una realización más preferida, B¹ representa un átomo de halógeno.

Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), X¹, X², X³, X⁴ y X⁵ representan un -CH.

Los compuestos individuales de la presente invención incluyen:

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo (enantiómero 1)

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo (enantiómero 2)

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-benzoil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-nicotinoil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-[2,3'-bipiridin]-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo

ácido 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-N,N-dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(morfolino-4-carbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-metoxietilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-acetamidopropilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-morfolinoetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-acetamidoetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(metoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((dimetilamino)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-metoxibencilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(morfolino-metil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

4- (benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-bis(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-hidroxietilo

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metilo -acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo - (benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo - acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-N-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo -acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo -acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoxi-2-oxoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo -acetil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoxietil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((benciloxi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(fenoximetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de fenetilo

- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo - acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-bencil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(2-fenilacetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-(2-metoxiacetil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(metoximetil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(fluorometil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo -acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo -acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 1 -metilpiperidin-4-ilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-dimetilciclohexilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclobutilo

-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo -acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo -acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-bencil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1-(5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)-2-feniletan-1-ona

5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1-(2-metil-5-(piperidin-1-carbonil)-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona ácido 4-(((5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carbonil)oxi)metil)benzoico

5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(ciclopropilcarbamoil)bencilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-bromobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-bromobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-bromobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (3-fluoropiridin-4-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de pirimidin-5-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (5-bromopiridin-3-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-cianobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-cianobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (6-cloropiridin-3-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-morfolinobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-dimetilciclohexilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (2-cloropiridin-4-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-difluorociclohexilo

5-acetil-N-bencil-N,2,6-trimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de oxetan-3-ilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de isopropilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(2,2,2-trifluoroacetil) benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-amino-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

2.6- diamino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-difluorociclohexilo 2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo

5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

2-acetamido-5-acetil-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

2.6- diamino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-(ciclopropilmetilo) y 3-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-fluorobencilo) y 5-metilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-fluorobencilo) y 5-metilo

2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo 6-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-ciclopentilo y 5-metilo 5-acetil-2-amino-4-(6-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-fluorobencilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclobutilmetilo) y 5-metilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((3,3-difluorociclobutil)metilo) y 5-metilo

2-amino-5-carbamoil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluorociclopropil)metilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-ciclopropilo y 3-(ciclopropilmetilo)

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluorociclopropil)metilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-ciano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-ciano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isopropilo y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluoro-3,3-dimetilciclopropil)metilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-neopentilo

2-amino-4-(7-cianotieno[3,2-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-neopentilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(ciclopropilmetilo)

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-(prop-2-in-1-ilo)

2-amino-4-(5,7-dicianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-(but-2-in-1-ilo) y 3-(ciclopropilmetilo)

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-(2,2,2-trifluoroetilo) 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-(2,2,2-trifluoroetilo)

2-amino-4-(6-cloro-7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(2-fluoro-2-metilpropilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-ciano-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-prop-2-in-1-ilo 2- amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

4-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

4- (benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

4- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

1,1'-(4-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

1,1'-(4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

1,1'-(4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

1,1'-(4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-morfolinobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(4-(5-(bencilamino)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

3- (3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo

ácido 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxílico

N-ciclopropil-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida

N-(ciclopropilmetil)-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida

1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(morfolino-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

4- (benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanona

1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-piridin-3-il)etanona

5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(5-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

ácido 3-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxílico

5-acetil-4-(5-(ciclopropilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(5-((ciclopropilmetil)carbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(morfolino-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-ciclopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

2.6- diciclopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

2.6- diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

4- (5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5- acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(ciclopropilcarbamoil)benzo[b] tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5- acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 2.6- diciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo ácido 3-(3-acetil-6-ciclopropil-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carboxílico 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

2.6- diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(piridin-4-ilmetilo)

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo 2.6- diciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dibencilo

5-acetil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carboxilato de metilo

3- (3,5-Diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo

2.6- diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(4-fluorobencilo)

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-cianobencilo

5-acetil-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-clorobencilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

1- (4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-clorobencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2- ilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclobutil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5- ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopentil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclohexil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencilo

4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo 5- ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo 2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(hidroximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(hidroximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

2-ciano-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

5- acetil-4-(6-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2,5-diacetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

clorhidrato de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo trifluorometanosulfonato de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4 dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(piridin-4-il)bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(piridin-3-il)bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-4-il)bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-3-il)bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(piridin-4-il)bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(piridin-3-il)bencilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [3,4'-bipiridin]-5-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [3,3'-bipiridin]-5-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,4'-bipiridin]-5-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,3'-bipiridin]-5-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,3'-bipiridin]-4-ilmetilo

5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,4'-bipiridin]-4-ilmetilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-ciclopropilbenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-4-il)bencilo 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanona

5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes terapéuticos, dichos otros agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en:

A - agentes para terapia hormonal tales como:

1- agonistas o antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH);

2- antagonistas del receptor de andrógenos e inhibidores de CYP17;

B - bloquedores de rutas de señalización de cinasas oncogénicas tales como:

1- inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),

2- inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR),

3- inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa (PI3K),

4- proteína cinasa B, también conocida como AKT,

5- diana mecanística de rapamicina (mTOR),

6- c-Met, también denominado MET o receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR)

7- Src, (tirosina cinasas no receptoras)

8- poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP),

9- angiopoyetina,

10- cinasa de linfoma anaplásico también conocida como receptor de tirosina cinasa ALK, y

11- anticuerpos anti-factores de crecimiento similares a insulina (IGF);

C - agentes para quimioterapia contra el cáncer tales como:

1- agentes antineoplásicos de taxano,

2- inhibidores de topoisomerasa II,

3- antibióticos antitumorales;

4- inhibidores de HSP90 (proteína de choque térmico 90);

D - agentes que seleccionan como diana la diferenciación neuroendocrina tales como:

1- inhibidores de cinasa aurora;

E - agentes que seleccionan como diana la evasión inmunitaria tales como vacunas dirigidas a antígeno prostático específico (PSA)

F - agentes o extractos naturales que se sabe que fomentan el crecimiento del cabello;

G - agentes o extractos naturales que se sabe que tratan el acné;

H - agentes o extractos naturales que se sabe que tratan el hirsutismo;

I - agentes que se sabe que tratan estados provocados por niveles elevados de cortisol tales como:

1- antagonistas de GR,

2- inhibidores de 11-beta-HSD; y

J - uno o más agentes inmunoterápicos seleccionados del grupo que consiste en anticuerpos anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD1 y anticuerpos anti-PDL1; más preferiblemente, el agente inmunoterápico se selecciona del grupo que consiste en ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105.

Los ejemplos de agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) incluyen, pero no se limitan a, leuprolida, goserelina y buserelina. Los ejemplos del antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) incluyen, pero no se limitan a, degarelix y abarelix, entre otros.

Los ejemplos de antagonistas del receptor de andrógenos incluyen, pero no se limitan a, nilutamida, bicalutamida, flutamida y enzalutamida.

Los ejemplos de inhibidores de CYP17 incluyen, pero no se limitan a, abiraterona y gleterona.

Los ejemplos de inhibidores del receptor de VEGF incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab, axitinib y alaninato de brivanib.

Los ejemplos de inhibidores de EGFR incluyen, pero no se limitan a, gefitinib, afatinib, cetuximab y panitumumab. Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, pictilisib (también conocido como GDC 0941) y BKM120.

Los ejemplos de inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a, temsirolimús, ridaforolimús y everolimús.

Los ejemplos de inhibidores duales de PI3K y mTOR incluyen, pero no se limitan a, apitolisib (GDC-0980), dactolisib (BEZ 235) y LY3023414.

Los ejemplos de inhibidores de AKT incluyen, pero no se limitan a, A-443654, perifosina e ipatasertib.

Los ejemplos de inhibidores de c-Met incluyen, pero no se limitan a, tivantinib, JNJ-38877605, cabozantinib y capmatinib.

Los ejemplos de bloqueadores de Src incluyen, pero no se limitan a, dasatinib, saracatinib, bosutinib y KX01, que están en desarrollo clínico.

Los ejemplos de inhibidores de PARP incluyen, pero no se limitan a, olaparib y veliparib.

Los ejemplos de inhibidores de ALK incluyen, pero no se limitan a, X-396, alectinib, ceritinib, lorlatinib y crizotinib (inhibidor dual de ALK y ROS-1).

Los ejemplos de anticuerpos anti-IGF incluyen, pero no se limitan a, figitumumab, ganitumab y BI836845.

Los ejemplos de agentes antineoplásicos de taxano incluyen, pero no se limitan a, cabazitaxel y larotaxel.

Los ejemplos de inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, etopósido y tenipósido.

Los ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina, bleomicina, daunorrubicina, daunorrubicina liposomal, mitoxantrona, epirrubicina, idarrubicina y mitomicina C.

Los ejemplos de inhibidores de HSP90 (proteína de choque térmico 90) incluyen, pero no se limitan a, Debio 0932, MPC-3100, IPI-504, NVP-AUY922.

Los ejemplos de inhibidores de cinasa aurora incluyen, pero no se limitan a, alisertib, tozasertib, danusertib y barasertib.

Los ejemplos de vacuna dirigida a PSA incluyen, pero no se limitan a, ProstVac-VF.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando los procedimientos descritos a continuación. Para facilitar la descripción de los procedimientos, se han usado ejemplos concretos en algunos casos, sin embargo, no restringen en modo alguno el alcance de la presente invención.

Cuando uno de X1, X2, X3, X4 y X5 representa C-B1 y la parte restante de X1, X2, X3, X4 y X5 representa C-H, los compuestos de fórmula (I) son benzotiofenos de fórmula (1-a3), tal como se representa en el esquema 1-a, y pueden obtenerse ser reaccionando un precursor de tiofenol (1-a1), en el que B1 se selecciona de halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, con 2-bromo-1,1-dietoxietano y carbonato de potasio en acetona proporcionando productos intermedios (1-a2) que se ciclan para dar los benzotiofenos (1-a3) mediante calentamiento con ácido polifosfórico en tolueno.

Esquema 1-a

Cuando uno de X1, X2, X3, X4 y X5 representa C-B1 y la parte restante de X1, X2, X3, X4 y X5 representa C-H, los compuestos de fórmula (I) son productos intermedios de benzotiofeno de fórmula (III), tal como se representa en el esquema 1-b, pueden obtenerse a partir de precursor halogenado (II), en el que el halógeno (Hal) se selecciona de cloro, yodo o preferentemente bromo.

Esquema 1-b

(II) (MI)

Más específicamente, cuando B¹ representa -C(O)CF³ , un modo para sintetizar derivados de benzotiofeno de fórmula (III) es haciendo reaccionar el precursor halogenado (II), específicamente un precursor bromado, con n-butillitio y 2,2,2-trifluoro-1-morfolinetan-1-ona en dietil éter a -60°C.

Cuando B¹ representa -CN, el grupo ciano puede introducirse mediante calentamiento del precursor halogenado (II), específicamente precursor bromado, con cianuro de zinc y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en un tubo sellado a 90°C. El derivado de ciano (III) puede convertirse en el ácido carboxílico mediante calentamiento con hidróxido de potasio en metanol y agua a 80°C, que puede transformarse posteriormente en el éster metílico mediante reflujo en HCl saturado en metanol.

Cuando B¹ representa mono o dialquilamino, un modo para sintetizar derivados de benzotiofeno de fórmula (III) es mediante reflujo del precursor halogenado (II), específicamente un precursor bromado, con la amina correspondiente, Pd²(dba)³ , triciclohexilfosfina y NaOtBu en tolueno seco.

Cuando B¹ representa mono o dialquilaminocarbonilo, pueden obtenerse productos intermedios de benzotiofeno de fórmula (V) haciendo reaccionar el precursor de ácido carboxílico (IV) con la amina correspondiente, HOBT y DIPEA en DMF a temperatura ambiente, tal como se representa en el esquema 2.

Esquema 2

Pueden obtenerse 3-formilbenzo[b]tiofenos de fórmula (VII) haciendo reaccionar precursor (VI) con dicloro(metoxi)metano y tetracloruro de titanio en dicloroetano a temperatura ambiente tal como se representa en el esquema de reacción 3.

Esquema 3

Otro modo de introducir un grupo formilo en la posición 3 del heterociclo bicíclico (X), tal como se representa en el esquema de reacción 4, es mediante calentamiento del derivado de 3-bromo (VIII) con cianuro de cobre(I) en NMP a 200°C y la reducción posterior con DIBAL en tolueno.

Esquema 4

Un modo para sintetizar productos intermedios de dicarbonilo de fórmula (XI) y (XII) (usados en la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa -COOR8 o -C(O)N(R8)R9) es mediante calentamiento de 2,2,6­ trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona disponible comercialmente y el alcohol o la amina correspondiente en tolueno a 150°C, tal como se representa mediante la reacción de acetoacetilación representada en el esquema de reacción 5.

Esquema 5

Un modo para sintetizar productos intermedios de dicarbonilo (XIV) (usados en la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que R4 representa alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo) es mediante reesterificación en la que se someten a reflujo el éster metílico (XIII) y un alcohol en tolueno seco usando una trampa de Dean-Stark, tal como se muestra en el esquema 6.

Esquema 6

Otro método de reesterificación proporciona productos intermedios de dicarbonilo (XIV) mediante reflujo del éster metílico (XIII) y un alcohol en tolueno seco en un tubo sellado usando triclorobismutano al 10% en moles y tamices moleculares, tal como se representa en el esquema 7.

Esquema 7

Pueden sintetizarse productos intermedios de dicarbonilo de fórmula (XIII) y (XVII) (usados en la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa -COR8 o -COOR8) mediante condensación de Claysen tratando un derivado de metilcetona (XV) o acetona con terc-butóxido de potasio en THF y haciendo reaccionar la mezcla o bien con carbonato de dimetilo o bien con un éster metílico o etílico (XVI), tal como se representa en el esquema de reacción 8.

Esquema 8

Pueden sintetizarse productos intermedios de cetoéster de fórmula (XVIII) (usados en la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que R² representa -COOR⁸ y R⁴ representan -CH²OR⁶ o -CH²N(R⁶)R⁷) mediante la desprotonación de un alcohol con hidruro de sodio en THF y tratando la mezcla con 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo, tal como se representa en el esquema de reacción 9. Por consiguiente, pueden sintetizarse productos intermedios de cetoéster de fórmula (XIX) mediante calentamiento de 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo con una amina en acetona y trimetilamina.

Esquema 9

Pueden transformarse productos intermedios de 1,3-cetoéster de fórmula (XIV) en enaminas (XX) o bien calentando con acetato de amonio, ácido acético y tamices moleculares en THF o bien haciendo reaccionar con bicarbonato de amonio en metanol, tal como se representa en el esquema de reacción 10. Por consiguiente, pueden convertirse 1,3-dicetonas (XXI) en una mezcla de enaminas (XXII) y (XXIII) usando el procedimiento descrito anteriormente o, alternativamente, mediante reacción en amoniaco acuoso.

Esquema 10

Pueden prepararse productos de Knoevenagel de fórmula (XXIV) y (XXVI) haciendo reaccionar los aldehidos (X) (por ejemplo, benzo[6]tiofen-3-carbaldehído) y los productos intermedios de 1,3-dicarbonilo (XIV) o (XXV), respectivamente, con ácido acético, piperidina y tamices moleculares en tolueno en el horno de microondas, tal como se adapta a partir de Liu y Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6093-6 y se representa en el esquema de reacción 11.

Esquema 11

Pueden prepararse las dihidropiridinas de fórmula (XXVII) y (XXVIII) en una síntesis de Hantzsch de 3 componentes mediante calentamiento de los productos de Knoevenagel (XXVI) con los compuestos de 1,3-dicarbonilo (XIV), (XXI) o (XXIX) y amoniaco en alcoholes tales como, por ejemplo, isopropanol, etanol o 2,2,2-trifluoroetanol, tal como se representa en el esquema de reacción 12. En lugar de amoniaco, puede usarse NH4OAc en MeOH en condiciones de microondas para sintetizar las dihidropiridinas de fórmula (XXVII), (XXVIII) y (XXX).

Esquema 12

Otro modo de preparar las dihidropiridinas (XXXI) y (XXXIII) es mediante calentamiento de los productos de Knoevenagel (XXVI) o (XXIV) con las enaminas (XXII) o (XXXII), respectivamente, en metanol en condiciones de microondas (esquema 13).

Esquema 13

i XXIVI

IXXXIII)

También pueden prepararse las dihidropiridinas de fórmula (XXXIII) mediante calentamiento de los productos de Knoevenagel (XXVI) y las enaminas (XX) en AcOH, tal como se representa en el esquema de reacción 14.

Esquema 14

Pueden sintetizarse las dihidropiridinas de fórmula (XXXV) (que se usan como productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que R⁴ representa -NH²) mediante calentamiento del producto de Knoevenagel (XXVI) y la amidina (XXXIV) con piperidina en isopropanol, tal como se representa en el esquema de reacción 15.

Esquema 15

El andamiaje de dihidropiridina puede ensamblarse sin formación previa de un producto de Knoevenagel. Por ejemplo, pueden sintetizarse compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 representan ambos -CN, mediante calentamiento del aldehído (X) y las enaminas (XXXVIa) y (XXXVIb) con ácido acético en isopropanol, tal como se representa en el esquema de reacción 16. Cuando R3 no es igual a R4, se obtienen mezclas de las dihidropiridinas (XXXVIIa), (XXXVIIb) y (XXXVIIc) que es necesario separar, por ejemplo mediante cromatografía en columna.

Esquema 16

XXXVIlc)

En una variación del método descrito anteriormente, puede reemplazarse una de las enaminas, por ejemplo (XXXVIb), por una cetona, por ejemplo (XXXVIc), para preparar la misma mezcla de las dihidropiridinas (XXXVIIa), (XXXVIIb) y (XXXVIIc).

(XXXVIc)

Las condiciones de reacción descritas anteriormente en el esquema 16 (calentamiento con ácido acético en alcoholes tales como, por ejemplo, isopropanol, opcionalmente en presencia de cantidades subestequiométricas de piperidina) pueden utilizarse en un alcance más amplio para sintetizar dihidropiridinas de fórmula (I), en la que R¹ representa o bien -CHO, -COR⁵ o bien -CN y R² se selecciona de -COR⁸ , -S(O)ⁿR⁸ (en el que n es 1 o 2), -COOR⁸ y -C(O)N(R⁸)R⁹ , siempre que se haga reaccionar un aldehído (X) (por ejemplo, benzo[ó]tiofen-3-carbaldehído) con:

(a) dos enaminas tal como se ejemplifica mediante, pero sin limitarse a, los compuestos de las fórmulas (XX), (XXII), (XXIII), (XXXII) o (XXXVIa/b), o

(b) una enamina tal como se ejemplifica mediante, pero sin limitarse a, los compuestos de las fórmulas (^xX), ^{(XXII), (XXIII), (XXXII) o (XXXVIa/b) y un compuesto de 1,3-dicarbonilo tal como se ejemplifica} mediante, pero sin limitarse a, los compuestos de las fórmulas (XIV), (XXV) o (XXIX).

Las enaminas descritas anteriormente también pueden formarse in situ dando lugar aún a otra variación de la síntesis de Hantzsch del andamiaje de dihidropiridina, en la que se preparan compuestos de fórmula (I) en una reacción de 4 componentes mediante calentamiento de un aldehído (por ejemplo, benzo[ó]tiofen-3-carbaldehído), ^{dos compuestos de 1,3-dicarbonilo (por ejemplo, compuestos de fórmula (XIV), (XXV) o} (^xXⁱX)) ^{y amoniaco acuoso} en alcoholes (por ejemplo, etanol).

Los métodos para sintetizar el andamiaje de 1,4-dihidropiridina, tal como se describió anteriormente, son variaciones de la reacción de Hantzsch bien documentada que se ha revisado, por ejemplo, en “Hantzsch reaction: Recent advances in Hantzsch 1,4-dihydropyridines”, A. Saini et al., J Scient Indust Res 2008, 67, 95-111.

También pueden derivatizarse adicionalmente dihidropiridinas de fórmula (I) que portan átomos de halógeno, tales como -Br, en un anillo aromático, mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales en las que el átomo de halógeno se reemplaza, por ejemplo, por grupos arilo, heteroarilo o alquilo pequeños (acoplamiento de Suzuki), por aminas (acoplamiento de Buchwald) o por un grupo ciano (acoplamiento de Zn).

Por ejemplo, pueden acoplarse ésteres bencílicos sustituidos con halógeno de fórmula (XXXVIII) con ácido piridinilborónico (u otros ácidos heteroaril, fenil o alquilborónicos) mediante calentamiento de ambos componentes con un catalizador de paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y una base, por ejemplo carbonato de potasio, en una mezcla 3:1 de DME y agua para proporcionar la dihidropiridina (XXXIX) tal como se representa en el esquema 17.

Esquema 17

En otro ejemplo, pueden convertirse benzotiofenos de fórmula (XL) que se sustituyen con átomos de halógeno, tal como se representa en el esquema 18, en compuestos de fórmula (XLI) mediante acoplamiento de Suzuki con ácido piridilborónico utilizando un catalizador (por ejemplo, Pd(dppf)Cl²*DCM) y Cs2CO3 acuoso en diclorometano a la temperatura de reflujo. En aún otro ejemplo, el acoplamiento de benzotiofenos sustituidos con halógeno (XL) con estannanos, como por ejemplo tributil(fenil)estannano, usando catalizadores tales como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en tolueno caliente (2 ml) proporcionan compuestos de fórmula (XLII).

El átomo de bromo de los benzotiofenos (XL) mostrados en el esquema 18 puede desplazarse por un grupo ciano mediante calentamiento con Zn(CN)² y Pd(PPh3)4 en DMF para proporcionar dihidropiridinas de fórmula (XLIII).

Esquema 18

(XLIII)

Actividad farmacológica

Unión al receptor de andrógenos de rata

Se llevó a cabo el ensayo siguiendo las instrucciones del kit con verde de ensayo de competidor Polarscreen AR (Life Technologies, n.° de cat.: A15880). En resumen, la prueba se basa en la medición de los cambios de polarización de fluorescencia mostrados por el verde Fluormone AL. Por tanto, cuando se une Fluormone al receptor, se observa una polarización de fluorescencia que disminuye cuando un ligando compite por el sitio de unión al receptor y se desplaza Fluormone.

Se miden los valores de inhibición para cada uno de los compuestos por duplicado a 1 y 10 |iM y se incuba la placa durante 4 horas a TA. La polarización de fluorescencia es la medida en un lector Tecan Infinite M1000 Pro (Xexc=485 nm, Xem=535 nm). Con el fin de obtener una curva dosis-respuesta y calcular la potencia de inhibición (expresada como CI⁵⁰) para AR, se llevó a cabo una serie de diluciones 1:10 en la prueba en tampón 1 X desde 10 |iM hasta 0,1 nM para cada compuesto.

Unión al receptor de andrógenos humano

Se llevaron a cabo estudios de unión de radioligandos sobre el receptor de andrógenos humano expresado de manera endógena usando la línea celular de cáncer de próstata LnCap. La prueba se basa en la medición del ligando de AR marcado de manera radiactiva [³H]-metiltrienolona que se desplaza por concentraciones crecientes del compuesto de prueba. La prueba se realiza en placas de 96 pocillos (Falcon, n.° 353072). También se requieren controles positivos y negativos en cada placa analizada para evaluar la unión total e inespecífica del radioligando al receptor. Se incubaron células (60000 por pocillo) durante 24 horas antes de ejecutar el experimento a 37°C y en una atmósfera con el 5% de CO². Se reemplazó el medio por tampón de ensayo (RPMI-640 (n.° ATCC 30-2001) complementado con albúmina sérica bovina al 0,1% (Sigma n.° 8806-56) y acetónido de triamcinolona (Sigma n.° T6501)). Se añadieron a los pocillos los compuestos a las concentraciones deseadas y [³H]metiltrienolona (Perkin Elmer n.° NET590).

Tabla 1: Condiciones de prueba

Con el fin de obtener una curva dosis-respuesta y calcular la potencia de inhibición (expresada como CI⁵⁰) para AR, se llevó a cabo una serie de diluciones 1:10 en la prueba en tampón 1 X desde 10 |iM hasta 0,1 nM para cada compuesto.

Se incubaron las células durante 2 horas a 37°C en una atmósfera con el 5% de CO² y luego se lavaron dos veces con HBSS helado. Luego se lisaron las células con tampón de solubilización (disolución salina equilibrada de Hank (HBSS, Sigma n.° H6648), dodecilsulfato de sodio al 0,5% (SDS al 0,5%, Sigma n.° L7390-500G, lote: 078K0102) y glicerol al 20% (Sigma Aldrich, n.° G2025) durante 30 minutos a TA. Se tomaron alícuotas de 75 nl de cada pocillo y se transfirieron a una placa de 96 pocillos Flexiplate (Perkin Elmer n.° 1450-401) y se mezclaron con 100 nl de cóctel de centelleo (Optiphase supermix, PerkinElmer n.°, 1200-439). Se agitan las placas durante 60 minutos y se midió la radiactividad en un contador de centelleo beta (Microbeta Trilux, Perkin Elmer).

Unión competitiva en el receptor de glucocorticoides humano IM-9 (GR IM-9)

Se llevaron a cabo ensayos de unión competitiva del receptor de glucocorticoides en una placa de 96 pocillos de polipropileno. En cada pocillo se incubó 100 ng de citosol de la línea celular IM-9, [3H]-dexametasona 1,5 nM (71 Ci/mmol, 1 mCi/ml, Perkin Elmer NET1192001MC) y los compuestos estudiados y patrón. Se determinó la unión inespecífica en presencia de triamcinolona 10 |iM (Sigma Aldrich T6376).

Se incubó la mezcla de reacción (Vt: 200 nl/pocillo) a 4°C durante 6 horas, se transfirió 180 nl a una placa de 96 pocillos GF/B (Millipore, Madrid, España) tratada previamente con el 0,5% de PEI y se trató con tampón de unión (TES 10 mM, molibdato de sodio 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, 2-mercaptoetanol 20 mM, glicerol al 10%), después se filtró y se lavó seis veces con 250 nl de tampón de lavado (TES 10 mM, molibdato de sodio 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, 2-mercaptoetanol 20 mM, glicerol al 10%), antes de la medición en un contador de centelleo beta de microplacas (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, España).

Ensayo funcional de receptor AR

Se cultivaron células MDA-MB-453 en DMEM (ATCC, ref. 30-2002), FBS al 10%, penicilina al 1%, estreptomicina al 1%, gentamicina 75 ng/ml.

El día antes de realizar el ensayo, se sometieron a tripsinización las células y se sembraron en una placa de 384 pocilios (Greiner, ref. 781098) (8000 células/pocillo) en 50 pl de medio de cultivo completo. Se almacenas las células a 37°C en una atmósfera con el 5% de CO² durante la noche.

Se reemplazó el medio por 50 pl de medio de crecimiento completo con FBS al 0,1%. Se dispensaron los compuestos con Echo 550 (Labcyte) y se incubaron durante 24 h a 37°C en una atmósfera con el 5% de CO². Se midió el efecto antagonista en presencia de DHT 1 nM.

Después de la incubación, se retiró el medio de ensayo y se añadieron a cada pocillo 20 pl de tampón de lisis Promega 1X. Se incubó la placa 15 minutos a TA y se congeló rápidamente a -80°C y luego descongelar hasta temperatura ambiente. Se añadieron a cada pocillo 50 pl de sustrato de luciferasa (E4550, Promega) y se leyó la luminiscencia (tiempo de integración de 1000 ms) en un lector multietiqueta EnSpire (Perkin Elmer).

Resultados

La tabla muestra la unión de algunos compuestos de la presente invención en los diferentes ensayos.

Intervalo:

A: CI⁵⁰ < 100 nM

B: 100 nM =< CI⁵⁰ < 1 |iM

C: CI⁵⁰ >= 1 |iM

Tal como puede observarse a partir de los resultados descritos en la tabla 1, los compuestos de la presente invención son moduladores de receptores nucleares seleccionados del receptor de andrógenos y el receptor de glucocorticoides.

La invención por lo tanto también se refiere a un compuesto tal como se define en el primer aspecto para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora mediante el tratamiento con un modulador del receptor de andrógenos y el receptor de glucocorticoides, dichas enfermedades se seleccionan entre cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutísimo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular y caquexia, y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo. Por consiguiente, la invención también se refiere a los derivados del primer aspecto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, para su uso en el tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz del derivado de dihidropiridina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de dihidropiridina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con otros agentes terapéuticos, tal como se han mencionado anteriormente, y con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un portador o diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si ha de realizarse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se componen en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables, que se mezclan con el compuesto activo o sales de tal compuesto, para formar las composiciones de esta invención, se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen, entre otras cosas, del método de administración pretendido de las composiciones.

Las composiciones de esta invención están adaptadas preferiblemente para administración inyectable y oral (per os). En este caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todos el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden producirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.

Los diluyentes, que pueden usarse en la preparación de las composiciones, incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos, que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o las cápsulas pueden contener de manera conveniente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.

La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente saborizante.

Pueden prepararse composiciones para inyección parenteral a partir de sales solubles, que pueden liofilizarse o no y que pueden disolverse en medios acuosos apirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.

Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente desde 1 hasta 4 tratamientos, al día.

La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Se facilita lo siguiente a modo de ilustración y no limitan el alcance de la invención en modo alguno. La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que incluyen la preparación de los productos intermedios, que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.

EJEMPLOS

General

Los reactivos, disolventes y productos de partida se adquirieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones se realizaron en una atmósfera de aire y con disolventes anhidros a menos que se indique lo contrario. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un evaporador rotatorio Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción se purificaron mediante cromatografía “ultrarrápida” sobre gel de sílice (40-63 pm) con el sistema de disolventes indicado. Los rendimientos se refieren a compuestos aislados que se estima que son > 95% puros tal como se determina mediante 1H-RMN. Todas las dihidropiridinas se obtuvieron como mezclas racémicas.

La espectrometría de masas se llevó a cabo en un espectrómetro Varian MAT-711 empleando métodos de EI y ESI. Los experimentos de HPLC se llevaron a cabo en un instrumento LaChrom Elite L-2350 (columna de gel de sílice Sunfire de 5 pm, 4,6 mm x 150 mm) equipado con un detector de red de diodos L-2455. El análisis de HPLC-EM se realizó en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un desgasificador de vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un divisor 1/1000 Gilson, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170 y un detector Thermoquest Fennigan aQa.

Los experimentos de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C se llevaron a cabo usando o bien un espectrómetro de RMN Varian Inova 500 MHz o bien un espectrómetro de RMN Varian Mercury 300 o 400 MHz. Los desplazamientos químicos se notifican con respecto a la señal de disolvente deuterado o tetrametilsilano como referencia interna. Las constantes de acoplamiento J se proporcionan en hercios (Hz) y las multiplicidades de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, o como una combinación de ellos.

PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS

Procedimiento general aa

Producto intermedio 1: 7-clorobenzo[b]tiofeno

A una disolución de 2-clorobencenotiol (1,53 g, 10,58 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,4 ml, 15,87 mmol, 1,5 eq.) en acetona (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (3,65 g, 26,45 mmol, 2,5 eq.). Se sometió a reflujo la mezcla durante 90 minutos y luego se añadieron 0,5 eq. de 2-bromo-1,1-dietoxietano. Se sometió a reflujo la mezcla durante otras 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/dietil éter (2%) como eluyente para proporcionar (2-clorofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano como un aceite de color amarillo claro (2,71 g, 97%).

A una disolución de ácido polifosfórico (6,0 g, 51,97 mmol, 9 eq.) en tolueno (15 ml) se le añadió con agitación vigorosa una disolución de (2-clorofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano (1,5 g, 5,77 mmol, 1 eq.) en tolueno (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 5 horas y luego se vertió en agua helada (30 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se lavó la mezcla con tolueno, disolución de bicarbonato ac. sat. y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano como eluyente (tal como se describe en el documento WO 2009/008992 A2) para proporcionar 7-clorobenzo[b]tiofeno como un aceite de color amarillo claro (0,68 g, 70%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 3H).

Producto intermedio 2: 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno

El procedimiento general aa produjo el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (0,44 g, 41%). 1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H).

19F-RMN (282 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): -63,13 (CFa).

Producto intermedio 3: 7-fluorobenzo[b]tiofeno

El procedimiento general aa produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (1,78 g, 52%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm) 87,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 9,8, 8,0 Hz, 1H).

19F-RMN (282 MHz, CDCl3-d) 8 (ppm): -115,37 (CF).

Producto intermedio 4: 1-(benzo[b]tiofen-7-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona

Se sintetizó este compuesto usando un procedimiento modificado de J. Med. Chem. 2002, 45, 4038-4046. Se disolvió 7-bromobenzo[b]tiofeno (1,0 g, 4,69 mmol, 1,0 eq.) en dietil éter (25 ml) y se enfrió a -40°C. Luego se añadió gota a gota n-butil-litio 1,6 M (3,23 ml, 5,16 mmol, 1,1 eq.) y se calentó la disolución hasta 0°C a lo largo de un periodo de 1 h. Se enfrió la disolución hasta -60°C y se añadió en porciones una disolución de 2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetan-1-ona (0,86 g, 4,69 mmol, 1,0 eq.) en dietil éter (5 ml). Se agitó la mezcla resultante a -60°C durante 7 h y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Se hidrolizó la disolución con NH4Cl saturado (5 ml), se lavó con NH4Cl (3 x 5 ml) y agua (3 x 5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando etilhexano:acetato de etilo (10:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo claro (0,98 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb ) 8 = 8,20 (ddd, J = 7,9, 4,5, 1,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb ) 8 = - 69,54 (s, CF³).

Producto intermedio 5: benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo

Se burbujeó gas de nitrógeno a través de una mezcla de 5-bromobenzo[b]tiofeno (510 mg, 2,34 mmol) y cianuro de zinc (299 mg, 2,49 mmol) en DMF seca (3 ml) durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (153 mg, 0,13 mmol), se selló el tubo y se agitó la mezcla a 90°C durante 7 h. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite, y se extrajo el filtrado usando AcOEt y NaHCÜ3. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (rendimiento: 82%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 7,58 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,43 (d, 1H).

Producto intermedio 6: benzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

Se sintetizó el compuesto del título según el método descrito anteriormente para benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo.

1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8= 7,59 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).

Producto intermedio 7: ácido benzo[b]tiofen-5-carboxílico

A una disolución de benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo (400 mg, 2,51 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadieron en porciones KOH (2,0 g, 35 mmol) y agua 10 ml, y se agitó la mezcla a 80°C durante 36 horas. Después de la acidificación con HCl 2 N (pH 4-5), se eliminó por filtración el sólido y se lavó con pentano para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (390 mg, 87%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,58 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 12,11 (s, 1H).

Producto intermedio 8: benzo[b]tiofen-5-carboxilato de metilo

Se sometió a reflujo ácido benzo[b]tiofen-5-carboxílico (390 mg, 2,19 mmol) en HCl sat. en MeOH (30 ml) durante 24 horas. Se obtuvo el éster metílico después de la evaporación del disolvente (340 mg, 76%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,85 (s, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,44 (d, 1H).

Producto intermedio 9: 5-fluorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

Síntesis de 7-Bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno

El procedimiento general aa proporcionó el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (1,02 g) que se usó como tal en la siguiente etapa.

Síntesis de 5-fluorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

Se agitó una disolución de 7-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno (1,02 g, 4,41 mmol, 1,0 eq.) y cianuro de cobre (0,590 g, 6,62 mmol, 1,5 eq.) en N-metil-2-pirrolidona (12 ml) durante 2 días en un tubo sellado a 200°C. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se vertió en NaHCO3 ac. sat. (30 ml) y se mantuvo a 4°C durante 60 min. Se eliminó por filtración el sólido y se disolvió en una mezcla de 40 ml de NH⁴OH (28%)/NH4Cl (sat.) (1:1) y acetato de etilo (60 ml) y se agitó durante 1 h. Luego se lavó con acetato de etilo (x3), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/dietil éter (2%) como eluyente para proporcionar 5-fluoro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo como un sólido blanco (0,23 g, 29%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,73 (dd, ^J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, ^J = 5,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, ^J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H).

Producto intermedio 10: 4-fluorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

Se preparó el compuesto del título en una síntesis de 2 etapas tal como se describió anteriormente para el producto intermedio 9 y se proporcionó como un sólido blanco (0,33 g).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,70 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 1H).

Producto intermedio 11: 5,7-Diclorobenzo[b]tiofeno

El procedimiento general aa proporcionó el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (1,57 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,78 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H). Producto intermedio 12: 3-bromo-6-clorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

A una disolución de 2-cloro-6-mercaptobenzonitrilo (1,5 g, 8,84 mmol, 1,0 eq.) en etanol (20 ml) se le añadió una disolución de hidróxido de sodio (0,35 g, 8,84 mmol, 1,0 eq.) en agua (7 ml). Luego se añadió una disolución de ácido 2-bromoacético (1,35 g, 9,73 mmol, 1,1 eq.), carbonato de sodio (0,51 g, 4,86 mmol, 0,5 eq.) en agua (8 ml), y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se ajustó el pH de la mezcla (~ 2) con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo (x2) y DCM (x2). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró proporcionando ácido 2-((3-cloro-2-cianofenil)tio)acético como un aceite amarillo. Se usó este producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,83 (s a, 1H).

A una disolución de ácido 2-((3-cloro-2-cianofenil)tio)acético (2,0 g, 8,78 mmol, 1,0 eq.) en cloroformo (60 ml), se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,96 ml, 13,18 mmol, 1,5 eq.). Se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora y luego se enfrió hasta 0°C, cuando se añadió en porciones cloruro de aluminio (10,54 g, 79,06 mmol, 9 eq.). Se agitó la mezcla a TA durante la noche, se enfrió hasta 0°C antes de añadir agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (x3). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente para proporcionar 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo (1,53 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H).

Se agitó una disolución de 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo (1,53 g, 7,79 mmol, 1,0 eq.) y borohidruro de sodio (0,32 g, 8,57 mmol, 1,1 eq.) en etanol (60 ml) durante 1 hora a TA, se concentró, volvió a disolverse en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 6-cloro-3-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se sometió a reflujo una disolución de 6-cloro-3-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo (7,79 mmol, 1,0 eq.) y ácido p-toluenosulfónico (0,15 g, 78 mmol, 0,1 eq.) en tolueno (20 ml) durante 1 hora, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (6:1) como eluyente para proporcionar 6-clorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo (1,26 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H).

Se calentó una disolución de 6-clorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo (1,26 g, 6,50 mmol, 1,0 eq.), N-bromosuccinimida (1,74 g, 9,76 mmol, 1,5 eq.), ácido acético (0,04 ml, 0,64 mmol, 0,1 eq.), en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 130°C durante 1 h en un reactor de microondas. Luego se añadió agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (x3). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (8:1) como eluyente para proporcionar 3-bromo-6-clorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo (1,33 g, 75%).

Producto intermedio 13: 3-bromo-5-fluorotieno[2,3-b]piridina

A una disolución de 5-fluoropiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 8,84 mmol, 1,0 eq.) en tolueno seco (20 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (1,99 g, 8,84 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a 90°C, luego se enfrió hasta TA y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar 5-fluoro-3-yodopiridin-2-ol como un sólido amarillo (1,4 g, 65%).

1H-RMN (300 MHz, DIVISOR) 8 (ppm): 11,81 (s, 1H), 10,99 (s a, 1H), 8,18 (dd, J = 7,2, 3,1 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 3,1 Hz, 1H).

Se purgó una disolución de 5-fluoro-3-yodopiridin-2-ol (0,5 g, 2,06 mmol, 1 eq.), acetato de paladio (0,005 g, 0,02 mmol, 0,01 eq.), trifenilfosfina (0,011 g, 0,041 mmol, 0,02 eq.), yoduro de cobre (0,008 g, 0,041 mmol, 0,02 eq.) en tetrahidrofurano seco (15 ml) con gas de argón durante 5 minutos. Luego se añadió trimetilsililacetileno (0,43 ml, 3,10 mmol, 1,5 eq.) y propilamina (0,34 ml, 4,13 mmol, 2 eq.), y se agitó la mezcla a 38°C durante 60 minutos, se concentró, se incorporó en acetato de etilo y se lavó con sal de Rochelle (x2), ácido clorhídrico 0,1 N (x2) y bicarbonato de sodio saturado (x2). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar 5-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-ol como un aceite de color amarillo claro (0,263 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 13,57 (s a, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H).

A una disolución de 5-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-ol (0,26 g, 1,25 mmol, 1 eq.) en tolueno seco (10 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (0,0.25 ml, 0,63 mmol, 0,5 eq.). Se agitó la mezcla a 120°C durante 60 minutos, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando etilhexano:acetato de etilo (7:1) como eluyente para proporcionar 5-fluoro-2-(trimetilsilil)tieno[2,3-b]piridina como un sólido amarillo (0,22 g, 76%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 3,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), -4,37 (s, 9H).

A una disolución de 5-fluoro-2-(trimetilsilil)tieno[2,3-b]piridina (0,22 g, 0,96 mmol, 1 eq.) en etanol (4 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,332 g, 2,40 mmol, 2,5 eq.). Se agitó la mezcla a 65°C durante 60 minutos. Luego se eliminó por filtración el sólido y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado, se incorporó en acetato de etilo, se lavó con agua (x2) y salmuera (x2), se secó (Na2SO4) y se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (20:1) como eluyente para proporcionar 5-fluorotieno[2,3-b]piridina como un aceite de color amarillo claro (0,111 g, 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H).

A una disolución de 5-fluorotieno[2,3-b]piridina (0,78 g, 5,12 mmol, 1 eq.) en agua (8 ml) se le añadió ácido bromhídrico (5,22 ml, 46,09 mmol, 9 eq.) y bromo (0,39 g, 7,68 mmol, 1,5 eq.), y se agitó esta mezcla a 55°C durante 20 horas. Se eliminó por filtración el sólido y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, luego se incorporó en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (x2), se secó (Na2SÜ4), se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (20:1) como eluyente para proporcionar 3-bromo-5-fluorotieno[2,3-b]piridina como un aceite de color amarillo claro (0,73 g, 62%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).

Procedimiento general a

Producto intermedio a1: N-ciclopropilbenzo[b]tiofen-5-carboxamida

A una disolución de ácido benzo[b]tiofen-5-carboxílico (700 mg, 3,93 mmol), EDC*HCl (1130 mg, 5,89 mmol), HOBT (601 mg, 3,93 mmol) en 15 ml de DMF a 5°C, se le añadieron ciclopropilamina (336 mg, 5,89 mmol) y DIPEA (1270 g, 9,89 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se vertió la disolución en NaHCO³ saturado y se lavó el precipitado con tres veces de agua fría y una vez de pentano para obtener el derivado de amida deseado (700 mg, 82%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 0,60 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H).

Se sintetizaron los siguientes derivados según el procedimiento general a tal como se describió anteriormente y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Producto intermedio a2: N-(ciclopropilmetil)benzo[b]tiofen-5-carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 0,20 (m, 2H), 0,47 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,42 (d, 1H).

Producto intermedio a3: benzo[b]tiofen-5-il(4-metilpiperazin-1-il)metanona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 2,15 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H).

Producto intermedio a4: benzo[b]tiofen-5-il(morfolino)metanona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,49 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H).

Producto intermedio a5: N-ciclopropilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8= 0,62 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,81 (d,1H), 7,92 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H).

Producto intermedio a6: benzo[b]tiofen-7-il(4-metilpiperazin-1-il)metanona

1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8= 2,19 (s, 3H), 2,28 (d, 4H), 3,42 (t, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H).

Procedimiento general b

Producto intermedio b1: 4-(benzo[b]tiofen-5-il)morfolina

Se sometió a reflujo una disolución de 5-bromobenzo[b]tiofeno (600 mg, 2,82 mmol), morfolina (368 mg, 4,23 mmol), Pd2(dba)3 (129 mg, 0,14 mmol), triciclohexilfosfina (119 mg, 0,42 mmol) y NatButO (541 mg, 8,46 mmol) en tolueno seco (20 ml) en una atmósfera de N² durante 24 horas. Después de enfriar, se vertió la mezcla en NaHCO3 ac. sat., se extrajo con AcOEt (3X), se secó sobre Na2SO4, se filtró sobre y se concentró. Se aisló el producto como un sólido gris después de la cromatografía ultrarrápida en columna (230 mg, 37%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,45 (m, 4H), 3,23 (m,4H), 6,94 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (d, 1H).

Se sintetizaron los siguientes derivados según el procedimiento general b tal como se describió anteriormente y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional:

Producto intermedio b2: 1-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-metilpiperazina

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 2,25 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,16 (m,4H), 6,93 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H).

Producto intermedio b3: N-bencilbenzo[b]tiofen-5-amina

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 5,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,27 (m, 2H) 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,81 (d, 1H).

Producto intermedio b4: 1-(benzo[b]tiofen-7-il)-4-metilpiperazina

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 2,27 (s, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 6,97 (d, 1H),7,33 (t, 1H),7,43 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H).

PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS DE 3-FORMILBENZO[b]TIOFENO

Procedimiento general c

Producto intermedio c1: 3-formilbenzo[b]tiofen-5-carbonitrilo

Se disolvió 5-cianobenzo[b]tiofeno (320 mg, 2 mmol) en dicloroetano seco (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a gota dicloro(metoxi)metano (0,277 ml, 3 mmol) y tetracloruro de titanio (0,33 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 20 h, luego se vertió sobre una mezcla de disolución de NaHCO3 y hielo y se extrajo con DCM. Se combinaron las fases orgánicas y se concentraron, y se eliminó por filtración el residuo y se enjuagó con dietil éter. (rendimiento: 32%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,89 (dd, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,16 (d, 1H).

Se sintetizaron los siguientes derivados según el procedimiento general c tal como se describió anteriormente y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional:

Producto intermedio c2: 5-fluorobenzo[b]tiofen-3-carbaldehído

535 mg, 90%.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,42 (m, 1H) 8,21 (m, 2H), 9,09 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).

Producto intermedio c3: 5-morfolinobenzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,46 (m, 4H), 3,23 (m,4H), 6,95 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).

Producto intermedio c4: 5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 2,19 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 3,25 (m,4H), 7,23 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).

Producto intermedio c5: 5-(bencilamino)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 4,98 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,99 (d, 1 H),8,24 (t, 1H) 8,51 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).

Producto intermedio c6: N-ciclopropil-3-formilbenzo[b]tiofen-5-carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 0,60 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).

Producto intermedio c7: N-(ciclopropilmetil)-3-formilbenzo[b]tiofen-5-carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 0,27 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,53 (d, 1H) 9,04 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).

Producto intermedio c8: 5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 2,16 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 7,97 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).

Producto intermedio c9: 5-(morfolin-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,51 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).

Producto intermedio c10: 3-formilbenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,70 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).

Producto intermedio c11: 7-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 2,91 (s, 4H), 3,30 (s, 6H), 3,49 (s, 9H),7,16 (d, 1H), 7,35 (t, 1H),7,97 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,30 (d, 1H),10,10 (s, 1H).

Producto intermedio c12: 7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,41 (dd, 4H), 3,49 (dd, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,66 (m, 1H), 8,23 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).

Producto intermedio c13: N-ciclopropil-3-formilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 0,64 (dt, 2H), 0,75 (td, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).

Producto intermedio c14: 3-formilbenzo[b]tiofen-5-carboxilato de metilo

Se sintetizó el compuesto del título según el procedimiento general c y se purificó mediante trituración con n-pentano para producir un sólido de color marrón pálido (320 mg, 83%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 3,97 (s, 3H), 7,73 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H). Se hidrolizó el éster de la siguiente manera:

Producto intermedio c15: ácido 3-formilbenzo[b]tiofen-5-carboxílico

A una disolución de 3-formilbenzo[b]tiofen-5-carboxilato de metilo (320 mg, 1,45 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (5 ml), se le añadió hidróxido de litio (230 mg, 9,6 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Se aisló el producto como un sólido de color amarillo pálido después de la acidificación (pH 4-5) con HCl 2 N, seguido por filtración y lavado con pentano (260 mg, rendimiento del 92%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,81 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,88 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 12,45 (s, 1H).

Producto intermedio c16: 7-(2,2,2-trifluoroacetil)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

Se sintetizó el compuesto del título según el procedimiento general c y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna produciendo un sólido amarillo (0,31 g, 91%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8= 10,22 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = - 68,92 (s, CFa).

Producto intermedio c17: 7-clorobenzo[b]tiofen-3-carbaldehído

Se sintetizó el compuesto del título según el procedimiento general c y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna produciendo un sólido amarillo (0,38 g, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm) 810,13 (s, 1H), 8,66 - 8,51 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H).

Producto intermedio c18: 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-carbaldehído

Se sintetizó el compuesto del título según el procedimiento general c y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna produciendo un sólido amarillo (0,081 g, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H).

19F-RMN (282 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): -62,56 (CFa).

Producto intermedio c19: 7-fluorobenzo[b]tiofen-3-carbaldehído

Se sintetizó el compuesto del título según el procedimiento general c y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna produciendo un sólido amarillo (0,27 g, 19%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 10,15 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,48 (td, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 1H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): -115,33 (CF).

Producto intermedio c20: tieno[2,3-b]piridin-3-carbaldehído

Etapa 1: se suspendieron 3-bromo-tieno[2,3-b]piridina (500 mg, 2,35 mmol) y cianuro de cobre (I) (315 mg, 3,53 mmol) en n Mp (10 ml) y se agitó a 200°C durante 20 horas en una atmósfera de N². Se vertió la disolución en NaHCO3 ac. sat., se filtró y se lavó con agua para proporcionar tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo como un sólido gris (376 mg, rendimiento del 95%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,65 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,04 (d, 1H).

Etapa 2: a una disolución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) (25%p en tolueno, 2,7 ml, 4,1 mmol) en tolueno (45 ml) a -78°C en una atmósfera de N² , se le añadió gota a gota una disolución de tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (660 mg, 4,1 mmol) en tolueno (4 ml). Se dejó que la temperatura aumentara hasta 0°C y se agitó la mezcla hasta la finalización. Luego se añadió lentamente agua (30 ml) y se extrajo el producto con AcOEt (3X), se secó sobre Na2SO4, se filtró sobre gel de sílice y se concentró. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (569 mg, rendimiento del 85%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8= 7,60 (m, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,06 (s, 1H).

Producto intermedio c21: 5-fluoro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

El procedimiento general c dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,153 g, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 10,14 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H).

Producto intermedio c22: 4-fluoro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

El procedimiento general c dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,125 g, 33%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 10,40 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 1H).

Producto intermedio c23: 3-formiltieno[3,2-b]piridin-7-carbonitrilo

Se preparó este aldehido en 4 etapas usando un método diferente.

Primera etapa: se agitó una disolución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (3,0 g, 17,68 mmol, 1,0 eq.), ácido bromhídrico (30 ml, 265,28 mmol, 15 eq.) y bromo (2,28 ml, 44,20 mmol, 2,5 eq.) en agua (40 ml) a 80°C durante 2 días. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCÜ3 hasta pH 8. Se lavó la mezcla con acetato de etilo (x3) y diclorometano (x2), se secó sobre Na2SÜ4, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (15:1) como eluyente para proporcionar 3-bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina como un sólido amarillo (3,45 g, 79%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,74 (dd, J = 5,0, 0,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H).

Segunda etapa: a una disolución de 3-bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina (1,2 g, 4,82 mmol, 1,0 eq.), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,338 g, 0,48 mmol, 0,1 eq.) y carbonato de potasio (2,0 g, 14,48 mmol, 3 eq.) en una mezcla de dimetil éter y agua (3:1) (32 ml) se le añadió ácido (E)-estirilborónico (0,92 g, 6,28 mmol, 1,3 eq.). Se agitó la mezcla resultante a 110°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta TA, se filtró sobre Celite, se lavó con DCM, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (10:1) como eluyente para proporcionar (E)-7-cloro-3-estiriltieno[3,2-b]piridina como un aceite amarillo (0,870 g, 66%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H).

Tercera etapa: se agitó una disolución de (E)-7-cloro-3-estiriltieno[3,2-b]piridina (0,870 g, 3,20 mmol, 1,0 eq.), cianuro de zinc (0,75 g, 6,40 mmol, 2 eq.), tris(bencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,092 g, 0,16 mmol, 0,05 eq.), 1,1'-ferrocenodiil-bis-(difenilfosfina) (0,234 g, 0,32 mmol, 0,1 eq.) y zinc (0,063 ml, 0,96 mmol, 0,3 eq.) en N,N-dimetilformamida (7 ml) a 160°C durante 90 min. Se enfrió la mezcla hasta TA, se filtró sobre Celite, se lavó con DCM, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (7:1) como eluyente para proporcionar (E)-3-estiriltieno[3,2-b]piridin-7-carbonitrilo como un sólido de color amarillo claro (0,38 g, 47%).

Cuarta etapa: se purgó una mezcla de (E)-3-estiriltieno[3,2-b]piridin-7-carbonitrilo (0,370 g, 1,47 mmol, 1 eq.) y DCM (10 ml) a -78°C con N² durante 5 min. Luego se burbujeó ozono en la mezcla durante 15 min y se añadió sulfuro de dimetilo (1,1 ml, 14,78 mmol, 10 eq.). Se agitó la mezcla a -78°C con una corriente de nitrógeno durante 30 min, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (7:1) como eluyente para proporcionar 3-formiltieno[3,2-b]piridin-7-carbonitrilo como un sólido de color amarillo claro (0,125 g, 45%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 10,53 (s, 1H), 9,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 4,7 Hz, 1H).

Producto intermedio c24: 3-formilbenzo[b]tiofen-5,7-dicarbonitrilo

Se preparó este aldehído partiendo de 5,7-diclorobenzo[b]tiofeno siguiendo la síntesis de 4 etapas descrita para el producto intermedio c23, excepto que la reacción de cianación se realizó antes de la etapa de bromación.

Sólido amarillo (0,22 g).

1H-RMN (300 MHz, CDCls-d) 8 (ppm): 10,18 (s, 1H), 9,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H).

Producto intermedio c25: 6-cloro-3-formilbenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

Se preparó este aldehído partiendo de 3-bromo-6-clorobenzo[b]tiofen-7-carbonitrilo siguiendo las etapas 2 y 4 de la síntesis descrita para el producto intermedio c23.

Sólido amarillo (0,29 g).

1H-RMN (300 MHz, CDCls-d) 8 (ppm): 10,13 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Producto intermedio c26: 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-carbaldehído

Se agitó una disolución de 3-bromo-5-fluorotieno[2,3-b]piridina (0,73 g, 3,14 mmol, 1,0 eq.) y cianuro de cobre (0,42 g, 4,72 mmol, 1,5 eq.) en N-metil-2-pirrolidona (18 ml) durante 2 días en un tubo sellado a 200°C, luego se enfrió hasta TA y se vertió en NaHCÜ3 acuoso saturado (30 ml). Se agitó esta mezcla a 4°C durante 60 min. Se eliminó por filtración el sólido y se disolvió en una mezcla de 40 ml de NH4OH(28%)/NH4Cl(sat) (1:1) y acetato de etilo (60 ml) que se agitó durante 1 h y luego se extrajo con acetato de etilo (x3). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (20:1) como eluyente para proporcionar 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo como un sólido blanco (0,32 g, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H).

A una disolución de 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (0,32 g, 1,77 mmol, 1 eq.) en tolueno (30 ml) a -78°C se le añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H (1,98 ml, 1,94 mmol, 1,1 eq.) en tolueno. Se agitó esta mezcla a -78°C durante 5 minutos, luego a -40°C durante 6 horas, y finalmente se dejó calentar hasta TA. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (x2) que se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (10:1) como eluyente para proporcionar 5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-carbaldehído como un aceite de color amarillo claro (0,149 g, 47%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls-d) 8 (ppm): 10,05 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).

PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS DE DICARBONILO

Se sintetizaron compuestos de dicarbonilo según la bibliografía tal como se describe en los procedimientos generales a continuación.

Procedimiento general d (adaptado de Haibin Mao et al., Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6288-6291)

A una disolución de 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (1 eq.) en tolueno (5 M) a temperatura ambiente, se le añadió el alcohol o la amina correspondiente (1 eq.). Se calentó la mezcla a 150°C durante 6 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se purificó el residuo restante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto de dicarbonilo.

Se sintetizaron los siguientes compuestos de dicarbonilo siguiendo el procedimiento general d.

Producto intermedio d1: 3-oxobutanoato de 2,2,2-trifluoroetilo

Aceite de color marrón claro (8,93 g, 70%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 4,53 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,28 (s, 1H). 19F-RMN (282 MHz, CDCI³) 8 = -73,92.

Producto intermedio d2: N,N-dietil-3-oxobutanamida

Aceite amarillo (1,5 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 3,49 (s, 2H), 3,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,15 (dt, J = 10,6, 7,1 Hz, 6H).

Producto intermedio d3: 1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1,3-diona

Aceite amarillo (1,8 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Producto intermedio d4: 1-morfolinobutan-1,3-diona

Aceite de color amarillo oscuro (1,6 g, 88%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 3,72 - 3,58 (m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).

Producto intermedio d5: 3-oxobutanoato de 2-metoxietilo

Aceite amarillo (1,5 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,34 - 4,24 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Producto intermedio d6: 3-oxobutanoato de 3-acetamidopropilo

El procedimiento general d usando N-(3-hidroxipropil)acetamida (preparada según K. Veejendra et al., J. Org. Chem.

2004, 69, 577-580) produjo un aceite de color amarillo claro (2,1 g, 92%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 5,96 (s a, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,93 - 1,80 (m, 2H).

Producto intermedio d7: 3-oxobutanoato de bencilo

Aceite de color amarillo claro (2 g, 98%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,36 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Producto intermedio d8: 3-oxobutanoato de 2-morfolinoetilo

Aceite de color amarillo claro (2 g, 98%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,51 - 2,44 (m, 4H), 2,28 (s, 3H).

Producto intermedio d9: 3-oxobutanoato de 2-(dimetilamino)etilo

Aceite de color amarillo claro (2,1 g, 92%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,24 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,57 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 9H).

Producto intermedio d10: 3-oxobutanoato de 2-acetamidoetilo

Aceite amarillo (1,1 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,26 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).

Producto intermedio d11: 3-oxobutanoato de ciclohexilmetilo

Aceite de color amarillo claro (1,4 g, 67%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 6H), 1,33 - 1,09 (m, 3H), 1,06 - 0,83 (m, 2H).

Producto intermedio d12: 3-oxobutanoato de piridin-4-ilmetilo

Aceite amarillo (1,2 g, 89%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).

Producto intermedio d13: 3-oxobutanoato de piridin-2-ilmetilo

Aceite amarillo (1,0 g, 74%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,58 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (ddt, J = 7,8, 1,1, 0,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).

Producto intermedio d14: 3-oxobutanoato de 4-metoxibencilo

Aceite de color amarillo claro (1,0 g, 43%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

Producto intermedio d15: 3-oxobutanoato de 2-((terc-butoxicarbonil)oxi)etilo

Aceite incoloro (1,2 g, 46%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,32 (dd, J = 19,8, 5,3 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).

Producto intermedio d16: 4-(((3-oxobutanoil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Aceite amarillo (0,46 g, 67%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 4,12 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,69 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (s, 1H), 1,68 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31 - 1,05 (m, 2H).

Producto intermedio d17: 3-oxobutanoato de tetrahidro-2H-(piran-4-il)metilo

Aceite incoloro (0,58 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,05 - 3,92 (m, 4H), 3,47 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,03 - 1,83 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 12,8, 3,9, 1,9 Hz, 2H), 1,37 (dtd, J = 13,3, 11,8, 4,5 Hz, 2H).

Producto intermedio d18: 3-oxobutanoato de ciclohexilo

Aceite incoloro (1,08 g, 84%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,81 (td, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,77 -1,66 (m, 2H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,47 - 1,29 (m, 4H).

Producto intermedio d19: 3-oxobutanoato de tetrahidro-2H-(piran-4-ilo)

Aceite incoloro (0,6 g, 92%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 5,07 - 4,96 (m, 1H), 3,90 (dt, J = 11,9, 4,6 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 11,9, 8,9, 3,0 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,70 (dtd, J = 13,0, 8,9, 4,0 Hz, 2H).

Producto intermedio d20: 3-oxobutanoato de ciclopropilmetilo

Aceite incoloro (0,9 g, 82%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,23 - 1,06 (m, 1H), 0,63 - 0,52 (m, 2H), 0,33 - 0,25 (m, 2H).

Producto intermedio d21: 4-(((3-oxobutanoil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Aceite incoloro (0,45 g, 71%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,13 (s a, 2H), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,69 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (tdd, J = 15,2, 6,5, 3,5 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (dtd, J = 12,7, 12,3, 5,7 Hz, 2H).

Producto intermedio d22: 3-oxobutanoato de fenetilo

Aceite amarillo (0,97 g, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 4,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).

Producto intermedio d23: 1,3-diddopropilpropan-1,3-diona

Aceite incoloro (1,3 g, 87%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 3,78 (s, 2H), 1,56 (td, J = 8,0, 4,1 Hz, 2H), 1,15 - 1,03 (m, 4H), 0,98 - 0,85 (m, 4H).

Producto intermedio d24: 3-dclopropil-3-oxopropanoato de metilo

Aceite de color amarillo claro (2,01 g, 79%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,58 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,17 - 1,95 (m, 1H), 1,28 - 1,07 (m, 2H), 1,07 - 0,82 (m, 2H).

Producto intermedio d25: 4-fluoro-3-oxobutanoato de metilo

Aceite de color amarillo claro (2,8 g, 78%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 4,91 (d, J = 47,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (d, J = 3,7 Hz, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = 123,96 (t, J = 47,5 Hz).

Producto intermedio d26: 4-(benciloxi)-3-oxobutanoato de metilo

Aceite amarillo (0,75 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,41 - 7,29 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).

Producto intermedio d27: 3-oxo-4-fenoxibutanoato de metilo

Aceite amarillo (47%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,53 - 7,31 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).

Producto intermedio d28: 3-oxo-N-fenilbutanamida

Aceite amarillo (0,98 g, 79%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 9,08 (s a, 1H), 7,54 (dt, J = 8,8, 1,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (tt, J = 7,1, 1.1 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

Producto intermedio d29: 4-((3-oxobutanoil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Aceite de color amarillo claro (1,3 g, 89%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,99 (tt, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,24 (ddd, J = 13,3, 8,5, 3,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,87 (ddt, J = 12,9, 6,5, 3,4 Hz, 2H), 1,63 (dp, J = 12,9, 4,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). Producto intermedio d30: 3-oxobutanoato de ciclopentilmetilo

Aceite incoloro (1,63 g, 84%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 4H), 1,34 - 1,17 (m, 2H).

Producto intermedio d31: 3-oxobutanoato de 1 -metilpiperidin-4-ilo

Aceite amarillo (1,2 g, 57%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,84 (tt, J = 7,9, 3,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,34 - 2,18 (m, 8H), 2.02 - 1,86 (m, 2H), 1,73 (dtd, J = 12,7, 8,6, 3,8 Hz, 2H).

Producto intermedio d32: 3-oxobutanoato de ciclopentilo

Aceite incoloro (1,25 g, 70%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 5,28 - 5,16 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 2H).

Producto intermedio d33: 3-oxobutanoato de 4,4-dimetilciclohexilo

Aceite de color amarillo claro (0,42 g, 57%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 4,80 (tt, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,65 -1,52 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,25 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,1 Hz, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Producto intermedio d34: 3-oxobutanoato de ciclobutilo

Aceite incoloro (1,06 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 5,09 - 4,96 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,86 - 1,54 (m, 2H).

Producto intermedio d35: 3-oxobutanoato de 4-fluorobencilo

Aceite incoloro (1,32 g, 89%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -113,31.

Producto intermedio d36: 3-oxobutanoato de piridin-3-ilmetilo

Aceite de color amarillo claro (0,95 g, 70%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Producto intermedio d37: 4-(((3-oxobutanoil)oxi)metil)benzoato de terc-butilo

Sólido de color amarillo claro (0,59 g, 79%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,59 (s, 9H).

Producto intermedio d38: 3-oxobutanoato de 4-(ciclopropilcarbamoil)bencilo

El procedimiento general d usando N-ciclopropil-4-(hidroximetil)benzamida (J.Med. Chem., 2001, 44, 1491-1508) produjo un aceite amarillo (0,14 g, 76%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,23 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,90 (dq, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,88 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 0,67 - 0,52 (m, 2H).

Producto intermedio d39: 3-oxobutanoato de 4-bromobencilo

Aceite amarillo (0,5 g, 34%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).

Producto intermedio d40: 3-oxobutanoato de 3-bromobencilo

Aceite amarillo (1,5 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Producto intermedio d41: 3-oxobutanoato de 2-bromobencilo

Aceite amarillo (1,2 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,56 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Producto intermedio d42: 3-oxobutanoato de (3-fluoropiridin-4-il)metilo

Aceite amarillo (0,305 g, 41%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,54 - 8,38 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -132,13 (s, CF).

Producto intermedio d43: 3-oxobutanoato de pirimidin-5-ilmetilo

Aceite amarillo (0,65 g, 96%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 9,20 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Producto intermedio d44: 3-oxobutanoato de (5-bromopiridin-3-il)metilo

Aceite amarillo (0,5 g, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Producto intermedio d45: 3-oxobutanoato de 3-cianobencilo

Aceite amarillo (0,57 g, 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,68 - 7,57 (m, 3H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). Producto intermedio d46: 3-oxobutanoato de 4-cianobencilo

Aceite amarillo (0,62 g, 82%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Producto intermedio d47: 3-oxobutanoato de (6-cloropiridin-3-il)metilo

Aceite amarillo (0,69 g, 87%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,31 (s, 1H), 7,79 - 7,52 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).

Producto intermedio d48: 3-oxobutanoato de 3-morfolinobencilo

Aceite amarillo (0,71 g, 92%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,90 - 3,86 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).

Producto intermedio d49: 3-oxobutanoato de (2-cloropiridin-4-il)metilo

Aceite amarillo (0,50 g, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,41 - 8,33 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).

Producto intermedio d50: 3-oxobutanoato de 4,4-difluorociclohexilo

Aceite amarillo (0,35 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,93 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,04 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 8H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -94,48 (d, J = 252,2 Hz, CF), -100,51 (d, J = 235,8 Hz, CF).

Producto intermedio d51: N-bencil-N-metil-3-oxobutanamida

Aceite amarillo (2,50 g, 86%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,38 - 7,23 (m, 5H), 4,56 (d, J = 32,5 Hz, 3H), 3,60 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).

Producto intermedio d52: 3-oxobutanoato de 4-clorobencilo

Aceite amarillo (0,5 g, 34%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).

Producto intermedio d53: 3-oxobutanoato de 3-clorobencilo

Aceite amarillo (0,119 g, 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,35 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Producto intermedio d54: 3-oxobutanoato de 2-fenilpropan-2-ilo

El procedimiento d modificado usando 4-metilenoxetan-2-ona (1 eq.) y acetato de sodio (0,1 eq.) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (2,46 g, 76%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 7,41 - 7,27 (m, 5H), 3,42 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,80 (s, 6H).

Producto intermedio d55: 3-oxobutanoato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

El procedimiento d modificado usando 4-metilenoxetan-2-ona (1 eq.) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,52 g, 34%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,78 (s, 6H).

19F-RMN (282 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): -115,79 (CF).

Producto intermedio d56: 2H-tiopiran-3,5(4H,6H)-diona

La síntesis según el procedimiento de la bibliografia de J. Org.Chem. 1977, 42, 1163-1169 produjo un aceite amarillo (2,1 g, 52%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 3,57 (s, 2H), 3,39 (s, 4H).

Producto intermedio d57: 3-oxobutanoato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencilo

Etapa 1: Síntesis de benzoato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metilo)

A una disolución de 1-metilpiperazina (3,0 ml, 26,89 mmol, 3,08 eq.) en acetona (35 ml) se le añadió carbonato de potasio (2,41 g, 17,46 mmol, 2 eq.). Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Luego se añadió 3-bromobenzoato de metilo (2,0 g, 8,73 mmol, 1,0 eq.), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el sólido mediante filtración, y se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol al 3% como eluyente para proporcionar 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzoato de metilo como un aceite amarillo (2,1 g, 97%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,97 (s, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (s a, 8H), 2,29 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis de (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol

A una disolución de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzoato de metilo (2,02 g, 8,13 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añadió con agitacion vigorosa hidruro de diisobutilaluminio (18,73 ml, 18,73 mmol, 2,26 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego se añadieron disolución de sal de Rochelle (105 ml) y diclorometano (105 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos y luego se extrajo con diclorometano (x3) y se secó (Na2SO4). Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol al 7% como eluyente para proporcionar (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol como un aceite amarillo (1,75 g, 98%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,32 - 7,15 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,37 (s a, 8H), 2,20 (s, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 3-oxobutanoato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencilo

La transformación de (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol usando el procedimiento general d produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,55 g, 81%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,53 (s a, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Producto intermedio d58: 3-oxobutanoato de ciclopropilo

El procedimento d modificado usando 4-metilenoxetan-2-ona (1 eq.) y acetato de sodio (0,1 eq.) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (1,99 g, 81%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 4,19 - 4,04 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,79 - 0,58 (m, 4H).

Producto intermedio d59: 3-oxobutanoato de prop-2-in-1-ilo

El procedimiento general d produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (2,5 g, 91%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 4,74 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H).

Producto intermedio d60: 3-oxobutanoato de but-2-in-1-ilo

El procedimiento general d produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (3,0 g, 92%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 4,65 (q, J = 2,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (t, J = 2,2 Hz, 3H).

Producto intermedio d61: 3-oxobutanoato de 2,2,2-trifluoroetilo

El procedimiento general d produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (2,1 g, 81%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 4,53 (q, J = 7,6, 6,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

Procedimiento general e

Producto intermedio e1: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de oxetan-3-ilo

A una disolución de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (1 g, 7,03 mmol, 1,2 eq.) en tolueno (5 ml) se le añadió oxetan-3-ol (0,37 ml, 5,87 mmol, 1 eq.). Se sometió a reflujo la mezcla resultante usando una trampa de Dean-Stark durante 12 horas, se enfrió hasta TA y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (0,52 g, 44%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 5,50 (p, J = 5,8 Hz, 1H), 4,99-4,81 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,02 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,17-1,08 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 2H).

Producto intermedio e2: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de isopropilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (0,9 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 5,06 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,14 - 1,93 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 1,00 - 0,90 (m, 2H).

Producto intermedio e3: 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de bencilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite rojo (1,8 g, 62%). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,37 (s, 5H), 5,24 (s, 2H), 2,86 (s, 2H).

19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -87,15.

Producto intermedio e4: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de 2-fenilpropan-2-ilo

El procedimiento general e usando 1 eq. de DMAP produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,41 g, 29%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,80 (s, 6H), 1,15 - 1,09 (m, 2H), 1,00 - 0,89 (m, 2H).

Producto intermedio e5: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de ciclohexilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (1,2 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 4,91 - 4,75 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1.78 - 1,60 (m, 2H), 1,53 - 1,23 (m, 6H), 1,18 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 2H).

Producto intermedio e6: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de 3-clorobencilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,69 g, 78%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,35 (s, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,09 - 1,92 (m, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 2H), 1,03 - 0,87 (m, 2H).

Producto intermedio e7: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,52 g, 35%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,01 (tt, J = 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,12 (pd, J = 3,5, 1,4 Hz, 2H), 0,96 (dt, J = 7,7, 3,5 Hz, 2H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): -115,92 (CF).

Producto intermedio e8: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de ciclopropilmetilo

El procedimiento general e usando 1 eq. de DMAP produjo el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (2,2 g, 84%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,05 (tt, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,24 - 1,04 (m, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 2H), 0,61 - 0,51 (m, 2H), 0,29 (dt, J = 6,4, 4,6 Hz, 2H).

Producto intermedio e9: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de 3-bromobencilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,28 g, 27%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,51 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,01 (tt, J = 7,7, 4,5 Hz, 1H), 1,21 - 1,06 (m, 2H), 1,01 - 0,87 (m, 2H).

Producto intermedio e10: 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de ciclopentilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (0,54 g, 79%). 1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 5,22 (tt, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,02 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,92 -1.78 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,16 - 1,04 (m, 2H), 0,95 (dt, J = 7,8, 3,2 Hz, 2H).

^{P ro d u c to in te rm e d io e11:} 2-cianoacetato de ciclopentilo

El procedimiento general e produjo el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (2,34 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 5,25 (td, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 4H), 1,67 - 1,55 (m, 2H).

P ro c e d im ie n to g e n e ra l f

El método de síntesis se adaptó de Sabitha-G et al., Bismuth(III)Chloride-Catalyzed Highly Efficient Transeterification of p-Keto Esters, Helvetica Chimica Acta, vol. 94; 2011.

^{P ro d u c to in te rm e d io f1:} 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de piridin-4-ilmetilo

En un matraz sellado, se agitó una mezcla de 2,0 g de tamices molecular, 500 mg (4,58 mmol) de piridin-4-ilmetanol, 0,83 ml (6,87 mmol) de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo y el 10% (0,45 mmol) de triclorobismutano en 10 ml de tolueno seco a reflujo durante 36 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado, se purificó el sólido restante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo) para producir el pcetoéster deseado (455 mg, 45%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,94 (m, 4H), 2,12 (ddd, 1H), 3,86 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,56 (d, 2H). HPLC-EM: Tr 3,040; m/z 220,1 (MH+).

Se sintetizaron los siguientes productos intermedios según el procedimiento general f.

^{P ro d u c to in te rm e d io f2:} 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de 4-fluorobencilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,91 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H).

^{P ro d u c to in te rm e d io f3:} 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de 4-cianobencilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,93 (m, 4H), 2,10 (ddd, 1H), 3,83 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,86 (d, 2H). HPLC-EM: Tr 4,133; m/z 244,0 (MH+).

^{P ro c e d im ie n to g e n e ra l g} (adaptado de M. A. Walquer et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2920-2924)

Se disolvió una cetona aromática (1 eq.) en THF (0,5 M) a temperatura ambiente, y se añadió terc-butóxido de potasio (3 eq.). Se agitó la mezcla durante 5 minutos antes de carbonato de dimetilo (10 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 5 horas, se concentró y se extinguió mediante la adición de agua. Se extrajo la mezcla con diclorometano (*3), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto de dicarbonilo correspondiente. Se sintetizaron los siguientes productos intermedios según el procedimiento general g.

^{P ro d u c to in te rm e d io g1:} 3-oxo-3-fenilpropanoato de metilo

Aceite amarillo (1,11 g, 66%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 - 7,41 (m, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).

Producto intermedio g2: 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo

Aceite amarillo (1,22 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 9,15 (dd, J = 2,3, 1 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).

Producto intermedio g3: 1-fenilpentan-2,4-diona

Aceite amarillo (1,11 g, 66%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,37 - 7,26 (m, 5H), 3,59 (s, 4H), 2,02 (s, 3H).

Producto intermedio g4: 1,3-diciclopropilpropan-1,3-diona

Aceite de color amarillo claro (1,3 g, 87%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 3,78 (s, 2H), 2,03 (td, J = 7,9, 3,9 Hz, 2H), 1,14 - 1,04 (m, 8H).

Producto intermedio g5: 3-(3-metoxi-3-oxopropanoil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

Aceite amarillo (0,4 g, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 1,42 (s, 9H). Producto intermedio g6: 1 -(piridin-3-il)butan-1,3-diona

Aceite amarillo (0,20 g, 30%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 15,95 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).

Producto intermedio g7: 3-ciclobutil-3-oxopropanoato de metilo

Aceite incoloro (1,97 g, 62%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 3,71 (s, 3H), 3,45 - 3,31 (m, 3H), 2,32 - 2,06 (m, 4H), 2,05 - 1,74 (m, 2H). Producto intermedio g8: 3-ciclopentil-3-oxopropanoato de metilo

Aceite incoloro (0,51 g, 67%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,98 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 4H), 1,68 -1,57 (m, 4H).

Producto intermedio g9: 3-ciclohexil-3-oxopropanoato de metilo

Aceite incoloro (1,14 g, 78%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (tt, J = 11,1, 3,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,44 - 1,13 (m, 6H).

Producto intermedio g10: (Z)-3-amino-3-ciclopropilacrilonitrilo

Aceite incoloro (1,3 g, 81%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 4,63 (s a, 2H), 3,78 (s, 1H), 1,54 - 1,35 (m, 1H), 1,00 - 0,81 (m, 2H), 0,81 -0,60 (m, 2H).

Procedimiento general h (adaptado de S. Mitsuhashi et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4140).

Preparación de cetoéteres:

A una suspensión de hidruro de sodio (2,2 eq.) en THF (0,5 M) a TA, se le añadió gota a gota un alcohol (1,1 eq.). Se agitó la mezcla durante 5 min antes de añadir gota a gota 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo (1 eq.). Se agitó esta mezcla durante 30 min y luego se concentró a vacío. Se añadió agua, y se ajustó el pH hasta 6-7 mediante la adición de HCl ac. 2 N. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (*2) y acetato de etilo (*2), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto de dicarbonilo correspondiente.

Preparación de cetoaminas:

Se disolvió 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo (1 eq.) en acetona (0,5 M) a TA, y se añadió una amina (1,1 eq.). Se agitó la mezcla durante 5 min antes de añadir trimetilamina (2 eq.). Se agitó esta mezcla a 100° C durante 3 h y luego se concentró a vacío. Se incorporó el residuo en agua y se extrajo con diclorometano (*2) y acetato de etilo (*2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto de dicarbonilo correspondiente.

Se sintetizaron los siguientes productos intermedios según el procedimiento general h.

Producto intermedio h1: 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo

Aceite incoloro (0,9 g, 93%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 4,10 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).

Producto intermedio h2: 4-(dimetilamino)-3-oxobutanoato de metilo

Aceite de color amarillo claro (0,37 g, 35%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,28 (s, 6H).

Producto intermedio h3: 4-morfolino-3-oxobutanoato de metilo

Aceite de color amarillo claro (0,5 g, 37%).

1H-RMN (300 MHz, CDCfa) 8 = 3,76 - 3,78 (m, 7H), 3,51 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 4H).

PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS DE ENAMINA

Procedimiento general i

Producto intermedio i1: (Z)-3-aminopent-2-enodioato de dimetilo

A un matraz de fondo redondo que contenía 3-oxopentanodioato de dimetilo (0,83 ml, 5,74 mmol, 1 eq.) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió bicarbonato de amonio (1,13 g, 14,35 mmol, 2,5 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar (Z)-3-aminopent-2-enodioato de dimetilo como un aceite amarillo (0,8 g, 81%).

1H-RMN (300 MHz, CDCfa) 8 = 7,81 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H). 4,58 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (s, 2H). Se sintetizaron los siguientes productos intermedios según el procedimiento general i.

Producto intermedio i2: (Z)-3-aminobut-2-enoato de ciclopropilmetilo

Sólido blanco (0,45 g, 53%).

1H-RMN (300 MHz, CDCfa) 8 = 7,91 (s a, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,19 - 1,07 (m, 1H), 0,58 - 0,50 (m, 2H), 0,32 - 0,23 (m, 2H).

Producto intermedio i3: (Z)-3-amino-5-metoxipent-2-enoato de metilo

Aceite de color amarillo claro (0,93 g, 94%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 7,83 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

Producto intermedio i4: (Z)-3-amino-4-(benciloxi)but-2-enoato de metilo

Aceite naranja (0,55 g, 76%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 6,61 (s a, 1H), 5,27 (s a, 1H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,07 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H).

Producto intermedio i5: (Z)-3-amino-4-fenoxibut-2-enoato de metilo

Sólido amarillo (0,11 g, 65%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 3H), 5,86 (s a, 2H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,59 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H).

Producto intermedio i6: 5-amino-2H-tiopiran-3(6H)-ona

Sólido marrón (0,05 g, 35%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 6,97 (s a, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,03 (s, 2H).

Productos intermedios i7 e i8: (Z)-4-amino-1-metoxipent-3-en-2-ona y (Z)-4-amino-5-metoxipent-3-en-2-ona El procedimiento general i produjo una mezcla de los compuestos del título que se separaron mediante cromatografía ultrarrápida.

i7: (Z)-4-amino-1-metoxipent-3-en-2-ona; aceite de color amarillo claro, 0,703 g, 74%.

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 9,56 (s a, 1H), 5,72 (s a, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). i8: (Z)-4-amino-5-metoxipent-3-en-2-ona; aceite de color amarillo claro, 0,25 g, 26%.

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 9,85 (s a, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,12 (s a, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Producto intermedio i9: (Z)-3-amino-4-fluorobut-2-enoato de metilo

Sólido amarillento (0,22 g, 55%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 6,35 (s a, 2H), 4,89 (d, J = 46,9 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,67 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = 122,24 (t, J = 46,9 Hz).

Producto intermedio i10: (Z)-3-aminobut-2-enoato de ciclohexilmetilo

Aceite amarillento (0,8 g, 73%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,88 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,86 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,87 - 1,47 (m, 6H), 1,38 - 1,12 (m, 3H), 1,08 - 0,76 (m, 2H).

Producto intermedio i11: (Z)-3-aminobut-2-enoato de ciclopentilmetilo

Aceite amarillento (0,3 g, 55%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,92 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,93 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,74 (dtdd, J= 13,6, 7,5, 5,2, 3,4 Hz, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 4H), 1,34 - 1,18 (m, 2H).

Producto intermedio i12: (Z)-3-aminobut-2-enoato de ciclohexilo

Aceite amarillento (0,75 g, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,90 (s, 2H), 4,73 (tt, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (d, J = 10,3 Hz, 4H), 1,61 - 1,49 (m, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 2H).

Producto intermedio i13: (Z)-3-aminobut-2-enoato de ciclopentilo

Aceite amarillento (0,17 g, 24%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 7,90 (s, 2H), 4,73 (tt, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,61 - 1,49 (m, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 2H).

Producto intermedio i14: (Z)-3-aminobut-2-enoato de bencilo

Aceite amarillento (0,203 g, 68%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,91 (s, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 1,91 (s, 3H).

Producto intermedio i15: (Z)-3-aminobut-2-enoato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

Aceite amarillento (0,23 g, 77%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,85 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 4H), 3,37 (td, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 1,96 -1.86 (m, 4H), 1,62 (ddt, J = 10,8, 4,3, 2,2 Hz, 2H), 1,35 (dtd, J = 13,3, 11,8, 4,5 Hz, 2H).

Producto intermedio i16: (Z)-3-aminobut-2-enoato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

Aceite amarillento (0,23 g, 77%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,85 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 4H), 3,37 (td, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 1,96 -1.86 (m, 4H), 1,62 (ddt, J = 10,8, 4,3, 2,2 Hz, 2H), 1,35 (dtd, J = 13,3, 11,8, 4,5 Hz, 2H).

Producto intermedio i17: (Z)-3-aminobut-2-enoato de piridin-4-ilmetilo

Aceite amarillo (0,19 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,71 - 8,39 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 1,94 (s, 3H).

Producto intermedio i18: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 4-fluorobencilo

Aceite amarillo (0,72 g, 96%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,96 (s, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,11 - 6,89 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 3H).

Producto intermedio i19: (Z)-4-(((3-aminobut-2-enoil)oxi)metil)benzoato de terc-butilo

Aceite amarillo (0,40 g, 89%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,58 (s, 9H) 1,28 (s, 2H).

Producto intermedio i20: (Z)-3-aminobut-2-enoato de piridin-3-ilmetilo

Aceite amarillento (0,50 g, 71%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,70 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 1,92 (s, 3H).

Producto intermedio i21: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 4-bromobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,48 g, 95%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,85 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 1,91 (s, 3H).

Producto intermedio i22: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 3-bromobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,2 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,92 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,52 (s, 1H), 1,92 (s, 3H).

Producto intermedio i23: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2-bromobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,45 g, 90%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,95 (s a, 2H), 7,61 - 7,44 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,06 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 1,93 (s, 3H).

Producto intermedio i24: (Z)-3-aminobut-2-enoato de (3-fluoropiridin-4-il)metilo

Aceite de color amarillo claro (0,207 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,55-8,30 (m, 2H), 7,92 (s a, 2H), 7,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 1,95 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -132,71 (s, F).

Producto intermedio i25: (Z)-3-aminobut-2-enoato de pirimidin-5-ilmetilo

Aceite de color amarillo claro (0,415 g, 64%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 9,16 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,94 (s a, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,53 (s, 1H), 1,93 (s, 3H).

Producto intermedio i26: (Z)-3-aminobut-2-enoato de (5-bromopiridin-3-il)metilo

Aceite de color amarillo claro (0,364 g, 73%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 9,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,53 (s, 1H), 1,93 (s, 3H).

Producto intermedio i27: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2-fenilpropan-2-ilo

Aceite de color amarillo claro (0,20 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,74 (s a, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 1H), 4,34 (s a, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,76 (s, 6H).

Producto intermedio i28: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 3-cianobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,52 g, 93%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,92 (s a, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 1,93 (s, 3H).

Producto intermedio i29: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 4-cianobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,56 g, 90%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,92 (s a, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 1,93 (s, 3H).

Producto intermedio i30: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 4-cianobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,22 g, 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 12,8, 8,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 1,90 (s, 3H).

Producto intermedio i31: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 3-morfolinobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,69 g, 97%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,92 (s, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 16,4, 8,5 Hz, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,91 (s, 3H).

Producto intermedio i32: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 4,4-dimetilciclohexilo

Aceite de color amarillo claro (0,55 g, 81%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,85 (s a, 2H), 4,71 (tt, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,58 (dt, J = 9,3, 5,8 Hz, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 2H), 1,26 (ddd, J = 13,7, 10,8, 4,1 Hz, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Producto intermedio i33: (Z)-3-aminobut-2-enoato de (2-cloropiridin-4-il)metilo

Aceite de color amarillo claro (0,25 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (s a, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 1,95 (s, 3H).

Producto intermedio i34: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 4,4-difluorociclohexilo

Aceite de color amarillo claro (0,30 g, 94%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 7,86 (s a, 2H), 5,16 - 4,75 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,16 - 1,98 (m, 3H), 2 - 1,78 (m, 8H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -94,48 (d, J = 252,2 Hz), -100,51 (d, J = 235,8 Hz).

Producto intermedio i35: (Z)-3-amino-N-bencil-N-metilbut-2-enamida

Aceite de color amarillo claro (0,70 g, 71%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,54 - 6,96 (m, 7H), 4,72 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).

Producto intermedio i36: (Z)-3-aminobut-2-enoato de oxetan-3-ilo

Aceite de color amarillo claro (0,04 g, 17%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 6,33 (s, 2H), 5,42 (tt, J = 6,4, 5,6 Hz, 1H), 4,87 (td, J = 6,8, 1,0 Hz, 2H), 4,66 (ddd, J = 6,9, 5,6, 1,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), 0,98 - 0,83 (m, 2H), 0,83 - 0,70 (m, 2H).

Producto intermedio i37: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 3-clorobencilo

Aceite de color amarillo claro (0,198 g, 99%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,93 (s a, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,89 - 4,39 (m, 2H), 1,93 (s, 3H).

Producto intermedio i38: (Z)-3-amino-3-ciclopropilacrilato de 2-fenilpropan-2-ilo

Sólido de color amarillo claro (0,38 g, 93%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 1,76 (s, 6H), 1,47 - 1,31 (m, 1H), 0,87 - 0,79 (m, 2H), 0,78 - 0,70 (m, 2H).

Producto intermedio i39: (Z)-3-amino-3-ciclopropilacrilato de ciclohexilo

Sólido de color amarillo claro (0,22 g, 43%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 6,22 (s a, 2H), 4,80 - 4,58 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 1,97 - 1,77 (m, 2H), 1,80 -1,61 (m, 2H), 1,56 - 1,18 (m, 7H), 0,90 - 0,78 (m, 2H), 0,78 - 0,68 (m, 2H).

Producto intermedio i40: (Z)-3-amino-1,3-diciclopropilprop-2-en-1-ona

Sólido de color amarillo claro (0,22 g, 44%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 9,82 (s a, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,83 (s a, 1H), 1,75 - 1,59 (m, 1H), 1,49 - 1,32 (m, 1H), 1,01 - 0,84 (m, 4H), 0,84 - 0,76 (m, 2H), 0,76 - 0,63 (m, 2H).

Producto intermedio i41: (Z)-3-amino-3-ciclopropilacrilato de 3-clorobencilo

Sólido de color amarillo claro (0,14 g, 70%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 3H), 6,25 (s a, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 1,19 - 1,03 (m, 1H), 0,92 - 0,75 (m, 2H), 0,78 - 0,63 (m, 2H).

Producto intermedio i42: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

Sólido de color amarillo claro (0,20 g, 80%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,77 (s a, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,36 (s a, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,74 (s, 6H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): -117,11 (CF).

Producto intermedio i43: (Z)-3-amino-3-ciclopropilacrilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

Sólido amarillo (0,43 g, 96%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,09 - 6,89 (m, 2H), 6,11 (s a, 2H), 4,54 (s, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,40 (qt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), 0,73 (dt, J = 8,1, 5,0 Hz, 2H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): -117,14 (CF).

Producto intermedio i44: (Z)-3-amino-3-ciclopropilacrilato de 3-bromobencilo

Sólido de color amarillo claro (0,15 g, 54%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,10 (s a, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,10 - 1,93 (m, 1H), 1,18 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 0,92 (m, 2H).

Producto intermedio i45: (Z)-3-amino-3-ciclobutilacrilato de metilo

Sólido de color amarillo claro (0,35 g, 70%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 6,98 (s a, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,05 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,22 - 1,95 (m, 4H), 1,94 - 1,57 (m, 2H).

Producto intermedio i46: (Z)-3-amino-3-ciclopentilacrilato de metilo

Sólido de color amarillo claro (0,42 g, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,52 (s a, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,49 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,40 (m, 6H).

Producto intermedio i47: (Z)-3-amino-3-ciclohexilacrilato de metilo

Sólido de color amarillo claro (0,45 g, 92%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 17,57 (s a, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,98 - 1,60 (m, 6H), 1,35 - 1,13 (m, 5H).

Producto intermedio i48: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencilo

Sólido amarillo (0,54 g, 98%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,91 (s, 2H), 7,29 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,52 (s a, 8H), 2,33 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).

Otros métodos de preparación de enaminas:

Las siguientes enaminas se han preparado mediante procedimientos alternativos:

Producto intermedio i49: (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2,2,2-trifluoroetilo

amces m

■

Se disolvió 3-oxobutanoato de 2,2,2-trifluoroetilo (1 g, 5,43 mmol, 1 eq.) en THF (1,2 M) a TA, y se añadieron tamices moleculares (2 g), acetato de amonio (0,83 g, 10,87 mmol, 2 eq.) y ácido acético (0,310 ml, 5,43 mmol, 1 eq.). Se calentó la mezcla de reacción a 110°C durante 6 horas y luego se dejó enfriar hasta TA. Se añadió agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (*3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,5 g, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,89 (s a, 1H), 4,84 (s a, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,44 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -73,40 (t, J = 8,6 Hz, 3F).

Producto intermedio i50: (Z)-3-amino-3-(piridin-3-il)acrilato de metilo

Se siguió el procedimiento descrito para (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2,2,2-trifluoroetilo (véase anteriormente) para obtener el compuesto del título (0,7 g, 72%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,80 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,72 (s, 3H).

Producto intermedio i51: mezcla de (Z)-4-amino-5-fenilpent-3-en-2-ona y (Z)-4-amino-1-fenilpent-3-en-2-ona Se siguió el procedimiento descrito para (Z)-3-aminobut-2-enoato de 2,2,2-trifluoroetilo (véase anteriormente) para obtener una mezcla de (Z)-4-amino-5-fenilpent-3-en-2-ona y (Z)-4-amino-1-fenilpent-3-en-2-ona como un aceite amarillo (0,5 g, 79%) que se usó como tal en la etapa posterior.

Producto intermedio i52: (Z)-4-aminopent-3-en-2-ona

Preparado según el procedimiento descrito en el documento US 8.030.302 (3,7 g, 74%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 9,70 (s a, 1H), 5,04 (s a, 1H), 4,92 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).

Producto intermedio i53: 5-amino-2H-piran-3(6H)-ona

El procedimiento de la bibliografia de Synth. Comm. 2004, 34, 557-565 produjo el compuesto del título como un sólido de color naranja oscuro (0,35 g, 90%).

H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,03 (s a, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (s, 2H).

PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS DE AMIDINA

Procedimiento general y

Producto intermedio y1: clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de ciclopentilo

Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 3-imino-3-fenoxipropanoato de ciclopentilo

Se agitó una mezcla de 2-cianoacetato de ciclopentilo (2,81 g, 18,34 mmol, 1,15 eq.) y fenol (1,50 g, 15,95 mmol, 1,3 eq.) a -20°C, cuando se burbujeó gas de Hcl en la mezcla durante 90 min. Luego se dejó la mezcla a 4°C durante dos días sin agitación. Se añadió éter frío, y se agitó la mezcla a 0°C. El sólido formado y se eliminó por filtración y se lavó con éter frío para proporcionar clorhidrato de 3-imino-3-fenoxipropanoato de ciclopentilo como un sólido blanco (2,76 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,55 - 7,41 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 5,10 - 5,01 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 1,94 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,47 (m, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3-imino-3-fenoxipropanoato de ciclopentilo

A una suspensión de clorhidrato de 3-imino-3-fenoxipropanoato de ciclopentilo (1,0 g, 3,53 mmol, 1,0 eq.) en éter (25 ml) se le añadió una disolución de carbonato de potasio (0,73 g, 5,30 mmol, 1,5 eq.) en agua (11 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla resultante hasta que se había disuelto el sólido y luego se lavó con éter, se secó (Na²SO⁴ ) y se concentró para proporcionar 3-imino-3-fenoxipropanoato de ciclopentilo como un aceite de color amarillo claro (0,86 g, 99%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,66 (s a, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 4,97 (dq, J = 5,7, 3,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 1H), 1,89 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,25 (m, 6H).

Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de ciclopentilo

A una disolución de 3-imino-3-fenoxipropanoato de ciclopentilo (0,86 g, 3,49 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se le añadió cloruro de amonio (0,21 g, 3,84 mmol, 1,1 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. Se trituró el sólido restante con dietil éter y se eliminó por filtración para proporcionar clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de ciclopentilo como un sólido blanco (0,61 g, 84%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,12 (s a, 2H), 8,82 (s a, 2H), 5,12 (tt, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,47 (m, 6H).

El precursor de 2-cianoacetato de ciclopentilo usado en la etapa 1 de la síntesis del producto intermedio y1 se adquirió de vendedores comerciales. Otros 2-cianoacetatos de alquilo se sintetizaron usando el siguiente método de formación de ésteres (etapa 0), tal como se muestra para 2-cianoacetato de 3-fluorobencilo, un precursor del producto intermedio y2:

Etapa 0: Síntesis de 2-cianoacetato de 3-fluorobencilo

A una disolución de ácido 2-cianoacético (4,45 g, 52,32 mmol, 1,0 eq.) en DCM (34 ml) se le añadió (3-fluorofenil)metanol (5,67 ml, 52,32 mmol, 1,0 eq.) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió gota a gota una disolución de N,N-dicilohexilcarbodiimida (10,79 g, 52,32 mmol, 1,0 eq.) y dimetilaminopiridina (0,32 g, 2,62 mmol, 0,05 eq.) en DCM (16 ml), y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se eliminó por filtración el sólido y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar 2-cianoacetato de 3-fluorobencilo como un aceite de color amarillo claro (7,2 g, 66%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,45 - 7,27 (m, 1H), 7,20 - 7,01 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 3,51 (s, 2H).

Se prepararon los siguientes productos intermedios de amidina según el procedimiento general y (etapas 0 a 3). Producto intermedio y2: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de 3-fluorobencilo

Sólido blanco (0,550 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,36 (s a, 2H), 9,05 (s a, 2H), 7,64 - 7,43 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 3,78 (s, 2H).

Producto intermedio y3: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de ciclobutilmetilo

Sólido blanco (0,542 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,27 (s a, 2H), 8,99 (s a, 2H), 4,19 - 3,85 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,11 - 1,54 (m, 6H).

Producto intermedio y4: 3,3-diaminoacrilato de 3,3-difluorociclobutil)metilo

Sólido blanco (0,450 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,33 (s a, 2H), 9,01 (s a, 2H), 4,17 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,79 -2,53 (m, 3H), 2,44 - 2,29 (m, 2H).

Producto intermedio y5: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de 2,2-difluorociclopropil)metilo

Sólido blanco (0,36 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,33 (s a, 2H), 9,05 (s a, 2H), 4,42 - 4,21 (m, 1H), 4,14 - 3,90 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,36 (m, 1H).

Producto intermedio y6: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de isopropilo

Sólido blanco (0,47 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,28 (s a, 2H), 9,00 (s a, 2H), 4,95 (pd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

Producto intermedio y7: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de 2,2-difluoro-3,3-dimetilciclopropil)metilo

Sólido blanco (0,132 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,31 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,82 - 1,56 (m, 1H), 1,34 - 0,94 (m, 6H).

Producto intermedio y8: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de neopentilo

Sólido blanco (0,791 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,25 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 0,89 (s, 9H).

Producto intermedio y9: (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)acrilato de 2,2,2-trifluoroetilo

Se preparó el compuesto del título siguiendo la etapa 0 del procedimiento general y, y una versión ligeramente modificada de las etapas 1 y 2, tal como se destaca a continuación.

Etapa 1: en una mezcla de 2-cianoacetato de 2,2,2-trifluoroetilo (3,5 g, 20,94 mmol, 1,15 eq.) y 2,2,2-trifluoroetil-1-ol (1,32 ml, 18,21 mmol, 1 eq.) que se agitó a -20°C, se burbujeó gas de HCl durante 60 min. Luego se dejó la mezcla a 4°C durante dos días sin agitación. Después de ese tiempo se agitó la mezcla de nuevo, y se añadió éter frío a 0°C. Se eliminó por filtración el sólido y se lavó con éter frío para proporcionar clorhidrato de (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)acrilato de 2,2,2-trifluoroetilo como un sólido blanco (2,5 g, 40%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,70 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,73 (ddq, J = 37,4, 18,4, 9,0 Hz, 4H), 3,89 (s, 1H). Etapa 2: a una mezcla de clorhidrato de (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoxi) acrilato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,13 g, 0,43 mmol, 1,0 eq.) y éter (5 ml) se le añadió una disolución de carbonato de potasio (0,088 g, 0,64 mmol, 1,5 eq.) en agua (1,5 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla resultante hasta que se disolvió el sólido. Se extrajo la mezcla con éter, y se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró para proporcionar (E)-3-amino-3-(2,2,2-trifluoroetoxi) acrilato de 2,2,2-trifluoroetilo como un aceite incoloro (0,12 g, 98%) que se usó como tal en la siguiente etapa.

Producto intermedio y10: clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de 2-fluoro-2-metilpropilo

El procedimiento general y (etapas 0 a 3) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,28 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,33 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 4,19 (d, J = 21,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,41-1,34 (m, 6H).

Producto intermedio y11: clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de ciclopropilmetilo

El procedimiento general y (etapas 0 a 3) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,48 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,13 (s a, 3H), 8,83 (s a, 2H), 5,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,86 -1,80 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 4H).

Producto intermedio y12: clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de 4,4-difluorociclohexilo

El procedimiento general y (etapas 0 a 3) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,098 g). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 89,32 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 4,96 - 4,66 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,10 - 1,76 (m, 8H).

Producto intermedio y13: clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de 4-fluorobencilo

El procedimiento general y (etapas 0 a 3) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,45 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,30 (s a, 2H), 9,01 (s a, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,73 (s, 2H).

Producto intermedio y14: clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanoato de ciclopentilmetilo

El procedimiento general y (etapas 0 a 3) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,22 g).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,31 (s a, 2H), 9,03 (s a, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,2 - 2,1 (m, 1H), 1,8 - 1,6 (m, 2H), 1,6 -1,4 (m, 4H), 1,4 - 1,1 (m, 2H).

PREPARACION DE PRODUCTOS INTERMEDIOS DE KNOEVENAGEL

Procedimiento general j (adaptado de Lu Liu et al., Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6093-6096)

Producto intermedio j1: 3-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentano-2,4-diona

Se disolvió benzo[b]tiofen-3-carbaldehído (1 g, 6,16 mmol, 1 eq.) en tolueno (0,5 M) a TA, y se añadieron ácido acético (0,176 ml, 3,08 mmol, 0,5 eq.), piperidina (0,061 ml, 0,61 mmol, 0,1 eq.), tamices moleculares (6 g) y 2,4-pentanodiona (0,95 ml, 9,24 mmol, 1,5 eq.). Se calentó la mezcla de reacción en un horno de microondas a 111°C hasta la desaparición del material de partida (4 h). Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y luego se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:6) como eluyente para proporcionar el producto de Knoevenagel como un sólido amarillo (1,8 g, 60%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

Se sintetizaron los siguientes productos intermedios según el procedimiento general j.

Producto intermedio j2: (E)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-1-(piridin-3-il)butan-1,3-diona

Sólido amarillo (0,25 g, 33%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 9,03 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J= 8,0, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,9, 1,2, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 3H), 2,52 (s, 3H).

Producto intermedio j3: (Z)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-4-cloro-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,4 g, 32%).

1H-RMN (300 MHz, CDCta) 8 = 8,16 (s, 1H), 8,03 - 7,86 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,60 - 7,39 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

Producto intermedio j4: (E)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-1-ciclopropilbutan-1,3-diona

Aceite amarillo (0,4 g, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,96 - 7,84 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,03 (dt, J = 7,9, 3,6 Hz, 1H), 1,28 - 1,08 (m, 2H), 1,04 - 0,83 (m, 2H).

Producto intermedio j5: (Z)-3-oxo-2-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)butanoato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Aceite amarillo (0,04 g, 25%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 5,16 (tt, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 3,81 (dt, J = 11,8, 4,6 Hz, 2H), 3,49 (ddd, J = 11,8, 8,8, 3,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (dp, J = 8,5, 4,1 Hz, 2H), 1,63 (dtd, J = 13,0, 8,5, 4,1 Hz, 2H).

Producto intermedio j6: (Z)-3-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de isopropilo Aceite amarillo (0,13 g, 32%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,88 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 5,19 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,08 (tt, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 2H), 1,02 - 0,91 (m, 2H).

Producto intermedio j7: (Z)-2-((7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de metilo Sólido amarillo (0,040 g, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = - 75,69 (s, CF3).

Producto intermedio j8: (Z)-3-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,25 g, 59%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,96 - 7,84 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 4,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 (tt, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 1,25 - 1,18 (m, 3H), 0,99 (dt, J = 7,9, 3,5 Hz, 2H), 0,71 - 0,46 (m, 2H), 0,41 - 0,23 (m, 2H).

Producto intermedio j9: (Z)-3-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,13 g, 50%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,33 - 8,24 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = - 69,81 (s, CFa).

Producto intermedio j10: 3-((7-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)pentano-2,4-diona

Sólido amarillo (0,158 g, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Producto intermedio j11: 3-((7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metilen)pentano-2,4-diona

Sólido amarillo (0,052 g, 50%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): -62,87 (CF³).

Producto intermedio j12: 3-(2-acetil-3-oxobut-1-en-1-il)benzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

Sólido de color amarillo oscuro (0,132 g, 68%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (td, J = 8,1, 7,4, 1,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Producto intermedio j13: (Z)-2-(ciclopropanocarbonil)-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)acrilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,146 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,4, 4,6, 0,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 1H), 1,29 - 1,13 (m, 3H), 1,11 - 0,93 (m, 2H), 0,67 - 0,54 (m, 2H), 0,43 - 0,27 (m, 2H).

Producto intermedio j14: (Z)-2-(ciclopropanocarbonil)-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)acrilato de ciclopentilo

Sólido de color amarillo claro (0,21 g, 90%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,63 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 5,36 (tt, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 2,10 (tt, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 4H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,19 (dt, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 0,99 (dt, J = 8,0, 3,5 Hz, 2H).

Producto intermedio j15: (Z)-3-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,23 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,19 - 8,09 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,62 -7,53 (m, 1H), 4,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (tt, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 1,29 - 1,13 (m, 3H), 1,07 - 0,93 (m, 2H), 0,67 -0,55 (m, 2H), 0,35 (dt, J = 6,2, 4,6 Hz, 2H).

Producto intermedio j16: (Z)-3-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de metilo

Sólido amarillo (0,21 g, 80%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,86 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (td, J = 7,7, 2,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,28 - 1,16 (m, 2H), 1,14 - 0,93 (m, 2H).

Producto intermedio j17: (Z)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,11 g, 60%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Producto intermedio j18: (E)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanamida

Sólido amarillo (0,17 g, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 8,35 (s, 1H), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 6,08 (s a, 1H), 5,87 (s a, 1H), 2,55 (s, 3H).

Producto intermedio j19: (E)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de ciclopropilo

Sólido amarillo (0,104 g, 30%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,51 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,73 - 0,61 (m, 2H).

Producto intermedio j20: (E)-2-((7-ciano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,136 g, 60%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Producto intermedio j21: (E)-2-((7-ciano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,116 g, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla-d) 8 (ppm): 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

Producto intermedio j22: (E)-2-((7-cianotieno[3,2-b]piridin-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,77 g, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,91 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,63 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).

Producto intermedio j23: (E)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,45 g, 52%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,11 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,26 - 1,04 (m, 1H), 0,66 - 0,51 (m, 2H), 0,38 - 0,21 (m, 2H).

Producto intermedio j24: (E)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de prop-2-in-1-ilo

Sólido amarillo (0,7 g, 85%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,13 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 4,89 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).

Producto intermedio j25: (E)-2-((5,7-dicianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,135 g, 59%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 4,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,04 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

Producto intermedio j26: (E)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de but-2-in-1-ilo

Sólido amarillo (0,125 g, 36%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb-d) 8 (ppm): 8,11 (td, J = 4,4, 0,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 4,86 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,89 (t, J = 2,3 Hz, 3H).

Producto intermedio j27: 2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de (2,2,2-trifluoroetilo)

Sólido amarillo (0,079 g, 38%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls-d) 8 (ppm): 8,15 - 7,98 (m, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 2H), 4,66 (dq, J = 11,7, 8,3 Hz, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 3H).

Producto intermedio j28: (E)-2-((6-cloro-7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo

Sólido amarillo (0,24 g, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls-d) 8 (ppm): 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Producto intermedio j29: (E)-3-(2-ciano-3-oxobut-1-en-1-il)benzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

El procedimiento general j usando 3-oxobutanonitrilo dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,23 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,07 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

Producto intermedio j30: 3-((5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)metilen)pentano-2,4-diona

El procedimiento general j dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,132 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

EJEMPLOS PREPARACIÓN DE DIHIDROPIRIDINAS

Método A (Rampa, A et al., Forsch. 1992, 42, 1284).

Ejemplo A1: 5-acetil-4-(benzo[d]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo

Se calentó una mezcla de 3-(benzo[d]tiofen-3-ilmetilen)pentano-2,4-diona (0,24 g, 0,98 mmol, 1 eq.), 3-oxobutanoato de metilo (0,158 ml, 1,47 mmol, 1,5 eq.) y amonio acuoso al 30% (0,62 ml, 9,8 mmol, 10 eq.) en /-PrOH (2 ml) a teperatura de reflujo durante 12 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se incorporó el residuo en agua y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando CH²Ch/MeOH (1%) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (114 mg, 25%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 24,0, 7,1 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,27 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁹NO³S [M+]: 341,1086, encontrado: 341,1069.

El ejemplo A1 es una mezcla racémica de dos estereoisómeros que se han separado mediante HPLC quiral semipreparativa (columna: ChiralPak IA, 5 |im, 4,6 x 250 mm, eluyente: n-hexano/iPrOH 95:5) proporcionando el ejemplo A2 (enantiómero 1, Tr= 22,54 min, ee del 95,60%; pureza del 96,46%) y el ejemplo A3 (enantiómero 2, Tr= 18,10 min, ee del 99,88%; pureza del 92,87%). La pureza se ha determinado en una columna analítica RP-C18 (Gemini-NX C185 |im, 4,6 x 150 mm; eluyentes: ACN/agua/acetato de amonio 100 mM, pH 7). La estereoquímica absoluta no se ha determinado.

Ejemplo A4: 5-acetil-4-(benzo[d]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

El método A produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (73 mg, 22%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8 = 8,05 (d, ^J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, ^J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (dt, ^J = 15,0, 7,0 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,65 (s a, 2H), 5,34 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 6H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁸H¹⁸N²O²S: 326,0910, encontrado: 326,1011.

Ejemplo A5: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-benzoil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

El método A produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro (63 mg, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,31 (m, 5H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,72 (s a, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁴H²¹NO²S [M+]: 387,1293, encontrado: 387,1286.

Ejemplo A6: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método A en MeOH produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro (15 mg, 5%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 6,02 (s a, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C24H21NO3S [M+]: 403,1242, encontrado: 403,1252.

En la síntesis de Hantzsch de los siguientes ejemplos, se han usado enaminas formadas previamente en lugar de mezclas de compuestos de 1,3-dicarbonilo y amoniaco:

Ejemplo A8: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-nicotinoil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

El método A usando (E)-4-aminopent-3-en-2-ona en EtOH produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro (60 mg, 19%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,64 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,84 - 7,60 (m, 3H), 7,35 - 7,21 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,97 (s a, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C23H20N2O2S [M+]: 388,1245, encontrado: 388,1229.

Ejemplo A9: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-[2,3'-bipiridina]-3-carboxilato de metilo

El método A usando (Z)-3-amino-3-(piridin-3-il)acrilato de metilo en ácido acético produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (31 mg, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,68 (s a, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²aH²oN²OaS [M+]: 404,1195, encontrado: 404,1179.

Ejemplo A10: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo El método A usando (E)-3-aminobut-2-enoato de 2,2,2-trifluoroetilo en 2,2,2-trifluoroetanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (190 mg, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 21,4, 7,1 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,10 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,58 - 4,27 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 2H). 19F-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = -73,39 (t, J = 8,1 Hz).

EMAR (IE) m/z calculado C²oH¹⁸FaNOaS [M+]: 409,0960, encontrado: 409,0943.

Se hidrolizó el ejemplo A10 para proporcionar el ácido carboxílico del ejemplo A11:

Ejemplo A11: ácido 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico

Se disolvió 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,05 g, 0,14 mmol, 1 eq.) en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (0,42 ml, 0,84 mmol, 6 eq.), y se calentó la mezcla de reacción a 130°C durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se añadió agua y HCl 2 N (pH 6-7). Se extrajo la mezcla con diclorometano y acetato de etilo, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando CH²Ch/MeOH (4%) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 38%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8 = 11,82 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,14 (dd, ^J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, ^J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (td, ^J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁸H¹⁷NO³S [M+]: 327,0929, encontrado: 327,0937.

Método B (adaptado del documento WO2006047537)

Ejemplo B1: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

Se calentó una mezcla de 3-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentano-2,4-diona (0,12 g, 0,49 mmol, 1 eq.), 1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1,3-diona (0,1 g, 0,54 mmol, 1,1 eq.), acetato de amonio (0,06 g, 0,73 mmol, 1,5 eq.) en MeOH (2 ml) en un reactor de microondas a 130°C durante 15 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta TA y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando CH²Cl²/MeOH (5%) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 14,8, 6,7 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,91 (s a, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,11 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33 - 2,19 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,55 - 1,36 (m, 1H), 0,40 - 0,17 (m, 1H).

EMAR (IE): m/z calculado C²³H²⁷N³O²S [M+]: 409,1824, encontrado: 409,1834.

Ejemplo B2: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-N,N-dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,68 (s a, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,50 - 3,28 (m, 1H), 3,23 - 2,94 (m, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 0,20 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²⁶N²O²S [M+]: 382,1715, encontrado: 382,1724.

Ejemplo B3: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (18 mg, 12%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5.66 (s a, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,84 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,36 (m, 2H), 3,14 - 2,97 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2.66 - 2,45 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²²H²⁴N²O³S [M+]: 396,1508, encontrado: 396,1494.

Ejemplo B4: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-metoxietilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,90 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²¹H²³NO⁴S [M+]: 385,1348, encontrado: 385,1335.

Ejemplo B5: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-acetamidopropilo El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (22 mg, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,56 (s a, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,24 - 3,95 (m, 2H), 3,06 - 2,71 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,81 - 1,43 (m, 2H).

EMAR (IE): m/z calculado C²³H²⁶N²O⁴S [M+]: 426,1613, encontrado: 426,1603.

Ejemplo B6: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de bencilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (19 mg, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,87 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,19 - 5,01 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁵H²³NO³S [M+]: 417,1399, encontrado: 417,1399.

Ejemplo B7: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-morfolinoetilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,1 Hz

1H), 7,42 - 7,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,07 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,29 - 4,07 (m, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁸N²O⁴S [M+]: 440,1770, encontrado: 440,1783.

Ejemplo B8: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 7%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,97 (s a, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,19 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²²H²⁶N²O³S [M+]: 398,1664, encontrado: 398,1663.

Ejemplo B9: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-acetamidoetilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (34 mg, 14%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J =

7,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,84 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,86 (m, 1H), 3,60 -3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²²H²⁴N²O⁴S [M+]: 412,1457, encontrado: 412,1458.

Ejemplo B10: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(metoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (25 mg, 14%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 26,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁰H²¹NO⁴S [M+]: 371,1191, encontrado: 371,1176.

Ejemplo B11: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((dimetilamino)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,73 - 3,50 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²¹H²⁴N²O³S [M+]: 384,1508, encontrado: 384,1506.

Ejemplo B12: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 13%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,49 - 8,34 (m, 2H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,08 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁴H²²N²O³S [M+]: 418,1351, encontrado: 418,1360.

Ejemplo B13: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-metoxibencilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (28 mg, 13%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,02 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁶H²⁵NO⁴S [M+]: 447,1504, encontrado: 447,1506.

Ejemplo B15: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 14%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,22 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IQ) m/z calculado C²⁴H²³N²O³S [M+1]: 419,1429, encontrado: 419,1436.

Ejemplo B16: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(morfolino-metil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,16 - 7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 5H), 3,64 (s, 4H), 2,52 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁶N²O⁴S [M+]: 426,1613, encontrado: 426,1604.

Ejemplo B16-a: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-bis(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 9,52 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,14 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80 (d, J = 4,6 Hz, 12H), 3,55 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 2,56 (tq, J = 11,7, 5,9, 4,9 Hz, 8H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁷H³³N³O⁶S [M+]: 527,2090, encontrado: 527,2064.

Ejemplo B17: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-hidroxietilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 25,8, 7,3 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,83 (s a, 1H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁰H²¹NO⁴S [M+]: 371,1191, encontrado: 371,1190.

Ejemplo B18: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,13 (s, 4H), 1,27 (s, 1H), 1,11 (tdd, J = 5,6, 4,3, 2,7 Hz, 1H), 1,05 - 0,88 (m, 3H), 0,86 - 0,75 (m, 1H), 0,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²³NO²S [M+]: 377,1424, encontrado: 377,1428.

Ejemplo B19: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,065 mg, 19%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,68 (tt, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 4,22 (td, J = 8,9, 3,6 Hz, 2H), 3,82 (ddd, J = 14,7, 9,0, 5,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).

EMAR (IE): m/z calculado C²⁶H³⁰N²O⁵S [M+]: 482,1875, encontrado: 482,1874.

Ejemplo B20: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)metilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,06 mg, 26%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 23,7, 11,3, 4,4 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,11 - 3,79 (m, 4H), 2,72 - 2,44 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,71 - 1,58 (m, 1H), 1,44 (s, 10H), 1,38 - 1,21 (m, 1H), 0,99 (td, J = 11,8, 4,2 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H³⁶N²O⁵S [M+]: 524,2345, encontrado: 524,2349.

Ejemplo B21: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (35 mg, 17%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,19 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,70 - 1,46 (m, 6H), 1,27 -1,01 (m, 4H), 1,01 - 0,75 (m, 1H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²⁹NO³S [M+]: 423,1868, encontrado: 423,1876.

Ejemplo B22: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método B produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,030 g, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,09 (ddd, J = 8,1, 1,1, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 7,8, 1,1, 0,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,66 (s a, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 2,37 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 2,22 (tt, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 1,13 - 0,86 (m, 6H), 0,80 - 0,52 (m, 6H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²⁵NO³S [M+]: 419,1555, encontrado: 419,1543.

HPLC (98,4%): Tr 11,68 min.

Ejemplo B23: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-N-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

El método B produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,04 g, 23%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 6,98 (m, 6H), 5,66 (s a, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²²N²O²S [M+]: 402,1402, encontrado: 402,1403.

HPLC (96,5%): Tr 24,12 min.

Método C

Ejemplo C1: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo

Se calentó una mezcla de (Z)-2-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)-3-oxobutanoato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (0,056 g, 0,17 mmol) y (E)-4-aminopent-3-en-2-ona (0,017 g, 0,17 mmol) en metanol (1 ml) en un reactor de microondas a 130°C durante 60 min. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 2:1) proporcionando un sólido de color amarillo claro (0,07 g, 43%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,77 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,94 (tt, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,84 (ddd, J = 15,8, 12,0, 4,5 Hz, 2H), 3,46 (dddd, J = 12,0, 8,9, 6,2, 3,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,96 - 1,56 (m, 4H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁵NO⁴S [M+]: 411,1504, encontrado: 411,1503.

HPLC (99,4%): Tr 22,96 min.

Los siguientes ejemplos se han preparado según el método C:

Ejemplo C2: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

Sólido de color amarillo claro (0,018 g, 28%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,87 (s a, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,09 - 3,57 (m, 4H), 3,53 - 3,08 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,88 -1,52 (m, 1H), 1,52 - 1,08 (m, 4H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁷NO⁴S [M+]: 425,1661, encontrado: 425,1661.

HPLC (98,8%): Tr 17,86 min.

Ejemplo C3: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

Sólido de color amarillo claro (0,07 g, 36%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,77 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,77 (dt, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,61 (m, 4H), 1,47 -1,13 (m, 6H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁷NO³S [M+]: 409,1712, encontrado: 409,1714.

HPLC (98,4%): Tr 20,63 min.

Ejemplo C4: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoxi-2-oxoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido de color amarillo claro (0,148 g, 45%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,96 (s a, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,02 - 3,76 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²¹H²¹NO⁵S [M+]: 399,1140, encontrado: 399,1148.

HPLC (95,2%): Tr 20,91 min.

Ejemplo C5: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Sólido de color amarillo claro (0,065 g, 25%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,14 (m, 2H), 5,63 (s a, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁰H²¹NO³S [M+]: 355,1242, encontrado: 355,1241.

HPLC (98,43%): Tr 18,11 min.

Ejemplo C6: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo Sólido de color amarillo claro (0,065 g, 25%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 13,1, 7,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,78 (s a, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,88 (dd, J = 7,6, 3,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,08 (ddt, J = 10,9, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 0,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,20 (d, J = 4,9 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²³NO³S [M+]: 381,1399, encontrado: 381,1399.

HPLC (98,9%): Tr 17,72 min.

Ejemplo C7: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoxietil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido de color amarillo claro (0,16 g, 64%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (s a, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,61 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²¹H²³NO⁴S [M+]: 385,1348, encontrado: 385,1347.

HPLC (99,7%): Tr 19,65 min.

Ejemplo C8: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((benciloxi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido amarillo (0,18 g, 64%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8 = 8,09 (d, ^J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 1H), 7,45 - 7,24 (m, 8H), 7,13 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,85 - 4,66 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H²⁵NO⁴S [M+]: 447,1504, encontrado: 447,1490.

HPLC (95,6%): Tr 11,55 min.

Ejemplo C9: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(fenoximetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido amarillo (0,11 g, 52%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s a, 1H), 7,07 - 6,93 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,36 - 5,12 (m, 2H), 3,67 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (d, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²³NO⁴S [M+]: 433,1348, encontrado: 433,1346.

HPLC (96,0%): Tr 10,20 min.

Ejemplo C10: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de fenetilo

Sólido amarillo (0,075 g, 21%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,98 - 7,89 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 3H), 7,24 - 7,13 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 5,75 (s a, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,38 (dt, J = 10,9, 6,6 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 10,9, 7,2 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H²⁵NO³S [M+]: 431,1555, encontrado: 431,1549.

HPLC (97,6%): Tr 17,80 min.

Ejemplo C11: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Sólido amarillo (0,080 g, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,53 (s, 1H), 8,09 - 7,91 (m, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,37 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 1,00 - 0,59 (m, 8H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²³NO³S [M+]: 393,1399, encontrado: 393,1403.

HPLC (98,3%): Tr 16,05 min.

Ejemplo C14: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido amarillo (0,012 g, 6%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,00 (ddd, J = 8,1, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,8, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,22 (s a, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). 19F-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = -63,89 (3F).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁶F³NO³S [M+]: 395,0803, encontrado: 395,0792.

HPLC (99,5%): Tr 12,57 min.

Ejemplo C15 y Ejemplo C16: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-bencil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo y 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(2-fenilacetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método C proporcionó los ejemplos C15 y C16 que se separaron mediante cromatografía en columna.

Ejemplo C15: sólido amarillo (0,02 g, 6%).

1H-RMN (500 MHz, CDCb) 8 = 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 7H), 7,14 (s, 1H), 5,70 (s a, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,35 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²³NO³S [M+]: 417,1399, encontrado: 417,1400.

HPLC (98,6%): Tr 12,86 min.

Ejemplo C16: sólido amarillo (0,078 g, 24%).

1H-RMN (500 MHz, CDCI³) 8 = 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,82 (s a, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²³NO³S [M+]: 417,1399, encontrado: 417,1396.

HPLC (95,4%): Tr 15,69 min.

Ejemplo C18: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(2-metoxiacetil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido amarillo (0,03 g, 23%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁰H²¹NO⁴S [M+]: 371,1191, encontrado: 371,1183.

HPLC (97,4%): Tr 22,72 min.

Ejemplo C19: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(metoximetil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido amarillo (0,062 g, 36%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁰H²¹NO⁴S [M+]: 371,1191, encontrado: 371,1187.

HPLC (96,0%): Tr 26,61 min.

Ejemplo C20: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(fluorometil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Sólido amarillo (0,015 g, 7%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 24,7, 7,3 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 47,7, 16,3 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = 122,68 (td, J = 47,7, 6,5 Hz).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁸FNO³S [M+]: 359,0991, encontrado: 359,0977.

HPLC (96,8%): Tr 13,25 min.

Ejemplo C21: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,055 g, 52%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,82 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,06 (td, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,19 -1.02 (m, 1H), 0,62 - 0,43 (m, 2H), 0,28 - 0,15 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -118,91 (s).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²²FNO³S [M+]: 399,1304, encontrado: 399,1318.

HPLC (98,9%): Tr 17,97 min.

Ejemplo C22: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-ilo

El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,085 g, 21%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 12,9, 7,2 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,91 (dt, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H), 3,07 (dt, J = 10,2, 5.2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,62 - 1,52 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H³⁴N²O⁵S [M+]: 510,2188, encontrado: 510,2182.

HPLC (99,0%): Tr 21,85 min.

Ejemplo C23: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 14%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,84 (s a, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 4H), 1,77 - 1,45 (m, 6H), 1,18 - 1,11 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁷NO³S [M+]: 409,1712, encontrado: 409,1712.

HPLC (99,4%): Tr 16,93 min.

Ejemplo C245-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,035 g, 43%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,53 - 8,46 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,95 - 3,73 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (ddd, J = 12,7, 8,0, 5,0 Hz, 1H), 0,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²¹H²²N²O³S [M+]: 382,1351, encontrado: 382,1346.

HPLC (97,9%): Tr 25,95 min.

Ejemplo C25: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 1 -metilpiperidin-4-ilo El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,025 g, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 15,9, 7,3 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,78 (tt, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,50(d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s a, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 2H). EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁸N²O³S [M+]: 424,1821, encontrado: 424,1827.

HPLC (96,8%): Tr 33,18 min.

Ejemplo C26: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,04 g, 17%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,27 - 5,11 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,90 - 1,47 (m, 8H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁵NO³S [M+]: 395,1555, encontrado: 395,1558.

HPLC (97,1%): Tr 17,56 min.

Ejemplo C27: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-dimetilciclohexilo El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,03 g, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,15 (ddd, J = 8,1, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 7,8, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,78 (s a, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,74 (tt, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,46 - 1,27 (m, 3H), 1,27 - 1,16 (m, 1H), 0,88 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H³¹NO³S [M+]: 437,2025, encontrado: 437,2028.

HPLC (98,3%): Tr 16,78 min.

Ejemplo C28: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclobutilo

El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,02 g, 9%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,51 (m, 1H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²³NO³S [M+]: 381,1399, encontrado: 381,1408.

HPLC (99,0%): Tr 17,42 min.

Ejemplo C29: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C usando ácido trifluoroacético (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 37%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,71 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (td, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -63,84 (s, CFa), -118,19 (td, J = 9,6, 4,9 Hz, F).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁵NO³SF⁴ [M+]: 413,0709, encontrado: 413,0702.

HPLC (99,1%): Tr 13,51 min.

Ejemplo C30: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Sólido amarillo (0,015 g, 24%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,66 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁸H¹⁸N²O³S [M+]: 342,1038, encontrado: 342,1034.

HPLC (98,8%): Tr 22,75 min.

Ejemplo C31: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C usando ácido trifluoroacético (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 24%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,7, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,99 (q, J = 0,7 Hz, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -63,65. (s, CF3).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁶NO³SF³ [M+]: 395,0803, encontrado: 395,0810.

HPLC (98,5%): Tr 10,44 min.

Ejemplo C32: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo Sólido amarillo (0,075 g, 50%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,29 - 1,13 (m, 1H), 0,59 - 0,46 (m, 2H), 0,21 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C22H22NO3SCl [M+]: 415,1009, encontrado: 415,0997.

HPLC (99,6%): Tr 18,43 min.

Ejemplo C33: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo Sólido amarillo (0,080 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,10 (s a, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,05 (s a, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,90 (ddd, J = 27,5, 10,8, 6,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,85 - 1,43 (m, 6H), 1,32 - 1,01 (m, 3H), 1,01 - 0,78 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C25H28NO3SCl [M+]: 457,1478, encontrado: 457,1477.

HPLC (99,1%): Tr 18,16 min.

Ejemplo C34: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo Sólido amarillo (0,075 g, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,57 - 8,44 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 6,1, 3,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,70 - 1,44 (m, 6H), 1,16 (d, J = 40,3 Hz, 3H), 0,91 - 0,74 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁸N²O³S [M+]: 424,1821, encontrado: 424,1833.

HPLC (98,9%): Tr 25,30 min.

Ejemplo C35: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

Sólido amarillo (0,095 g, 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,67 - 1,44 (m, 6H), 1,21 -1,05 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁶N²O³S [M+]: 410,1664, encontrado: 410,1665.

HPLC (98,4%): Tr 25,14 min.

Ejemplo C36: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

Sólido amarillo (0,028 g, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,59 - 8,40 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,75 (tt, J = 8,8, 3,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,75 - 1,55 (m, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,13 (m, 5H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁶N²O³S [M+]: 410,1664, encontrado: 410,1665.

HPLC (98,2%): Tr 24,87 min.

Ejemplo C37: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

Sólido amarillo (0,034 g, 59%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,53 - 8,42 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,16 (dq, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (td, J = 15,9, 14,5, 6,1 Hz, 2H), 1,67 -1,46 (m, 6H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²⁴N²O³S [M+]: 396,1508, encontrado: 396,1505.

HPLC (98,9%): Tr 25,70 min.

Ejemplo C38: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C usando ácido trifluoroacético (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,022 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -63,85 (s, CF³).

EMAR (IE) m/z calculado C1gH15NO3SF3Cl [M+]: 429,0413, encontrado: 429,0413.

HPLC (95,7%): Tr 13,94 min.

Ejemplo C39: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

Sólido amarillo (0,070 g, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 - 8,44 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²²N²O³S [M+]: 418,1351, encontrado: 418,1358.

HPLC (99,4%): Tr 26,38 min.

Ejemplo C40: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

Sólido amarillo (0,029 g, 45%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 8,55 - 8,43 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,99 - 3,77 (m, 4H), 3,24 (dtd, J = 20,2, 11,6, 2,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,47 - 1,15 (m, 5H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁶N²O⁴S [M+]: 426,1613, encontrado: 426,1600.

HPLC (99,5%): Tr 32,56 min.

Ejemplo C41: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

Sólido amarillo (0,018 g, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,75 - 7,63 (m, 2H), 7,33 - 7,17 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (td, J = 8,9, 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,10 (q, J = 12,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -118,53 (s, CF).

EMAR (IE) m/z calculado C25H22NO3SF [M+]: 435,1304, encontrado: 435,1307.

HPLC (97,1%): Tr 18,43 min.

Ejemplo C42: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

Sólido amarillo (0,065 g, 60%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,18 (m, 6H), 7,13 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,27 - 4,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C25H22NO3SCl [M+]: 451,1011, encontrado: 451,1011.

HPLC (97,4%): Tr 18,38 min.

Ejemplo C43: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

Sólido amarillo (0,076 g, 46%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6.15 (s a, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 4H), 3,50 - 3,19 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,89 -1,63 (m, 2H), 1,51 - 1,47 (m, 1H), 1,35 - 1,17 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H26NO4SCl [M+]: 459,1271, encontrado: 459,1272.

HPLC (99,4%): Tr 24,50 min.

Ejemplo C44: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

Sólido amarillo (0,097 g, 57%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,79 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,99 - 3,73 (m, 4H), 3,28 (dt, J = 25,5, 12,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,81 (s, 1H), 1,54 - 1,13 (m, 4H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -118,74 (s, CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁶NO⁴SF [M+]: 443,1567, encontrado: 443,1574.

HPLC (99,6%): Tr 24,69 min

Ejemplo C45: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo El método C usando ácido trifluoroacético (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,015 g, 27%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 3H), 7.16 - 7,07 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,07 (q, J = 12,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCl3) 8 = -63,64 (s, CF3).

EMAR (IE) m/z calculado C25H2oNOaSFa [M+]: 471,1116, encontrado: 471,1117.

HPLC (99,3%): Tr 12,46 min

Ejemplo C46: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo Sólido amarillo (0,091 g, 55%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 - 8,42 (m, 2H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (td, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,11 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -118,54 (s, CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²¹N²O³SF [M+]: 436,1257, encontrado: 436,1255.

HPLC (99,5%): Tr 26,10 min.

Ejemplo C47: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo Sólido amarillo (0,050 g, 43%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,11 - 4,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -113,87 (s, CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²¹N²O³SF [M+]: 436,1257, encontrado: 436,1259.

HPLC (98,5%): Tr 20,40 min.

Ejemplo C48: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

El método C usando acetato de amonio (1,5 eq.) en metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,025 g, 15%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,17 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,08 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²²N²O³S [M+]: 418,1351, encontrado: 418,1346.

HPLC (98,0%): Tr 24,79 min.

Ejemplo C51: 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-bencil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) Rendimiento: 8% (18 mg, sólido amarillo).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 5H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 16,5 Hz, J = 41,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²³NO²S [M+]: 401,1450, encontrado: 401,1442

Ejemplo C52: 1-(5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)-2-feniletan-1-ona

Sólido de color amarillo claro (35 mg, 15%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,25 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 94,6, 16,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²³NO²S [M+]: 401,1450, encontrado: 401,1437.

Ejemplo C53: 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C usando 1,5 eq. de TFA produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 26%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,56 (s a, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,52 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = - 63,72 (CF3).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁸H¹⁵N²O³SF³ [M+]: 396,0755, encontrado: 396,0768.

Ejemplo C54: 1-(2-metil-5-(piperidin-1-carbonil)-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

El método C usando 1,5 eq. de TFA produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (10 mg, 15%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,60 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,35 - 3,14 (m, 2H), 2,80 - 2,65 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,39 -1,22 (m, 2H), 1,23 - 1,04 (m, 2H), 1,06 - 0,82 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = - 67,14 (CFa).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²²N³O²SF³ [M+]: 449,1385, encontrado: 449,1378.

Ejemplo C55: ácido 4-(((5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carbonil)oxi)metil)benzoico El método C dio 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(tercbutoxicarbonil)bencilo (sólido amarillo, 30 mg, 66%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).

Hidrólisis del éster: se agitó mezcla de 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(terc-butoxicarbonil)bencilo (0,05 g, 0,09 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0°C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,5 ml) en diclorometano (2 ml) a la misma temperatura durante 60 min. Se dejó calentar la mezcla hasta TA y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (el 5% de DCM en metanol) proporcionando un sólido amarillo (0,012 g, 27%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 17,14 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H²aNOaSNa [M+Na]: 484,1189, encontrado: 484,1188.

Ejemplo C56: 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo El método C usando 1,5 eq. de TFA en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 12%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,51 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,07 (m, 7H), 6,45 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,09 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = - 63,44 (CF³).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H¹⁹N²O³SF³ [M+]: 472,1068, encontrado: 472,1067.

Ejemplo C57: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (60 mg, 50%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,52 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (td, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -118,51 (q, J = 9,2 Hz, CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²¹N²O³SF [M+]: 436,1257, encontrado: 436,1252

Ejemplo C58: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (68 mg, 49%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,52 (s, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,08 (q, J = 12,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). EMAR (IE) m/z calculado C24H21^OaSBr [M+]: 496,0456, encontrado: 496,0462.

Ejemplo C59: 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 31%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,52 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 -7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,07 (q, J = 13,7, 13,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²¹N³O³S [M+]: 443,1304, encontrado: 443,1288.

Ejemplo C60: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (68 mg, 35%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,52 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 -7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H21N2OaSCl [M+]: 452,0961, encontrado: 452,0959.

Ejemplo C61: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 34%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,62 - 8,40 (m, 3H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,09 (q, J = 12,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²¹N³O³S [M+]: 419,1304, encontrado: 419,1306.

Ejemplo C62: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,46 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,22 - 5,03 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). EMAR (IE) m/z calculado C24H21N2O3SCl [M+]: 452,0961, encontrado: 452,0954.

Ejemplo C63: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(ciclopropilcarbamoil)bencilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 13%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,00 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 -7,24 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,18 (s a, 1H), 5,87 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,90 (dt, J = 6,9, 3,6 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 0,93 - 0,82 (m, 2H), 0,67 - 0,57 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁹N²O⁴S [M+1]: 501,1843, encontrado: 501,1841.

Ejemplo C64: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (28 mg, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,51 - 8,41 (m, 3H), 8,37 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,04 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²¹N³O³S [M+]: 419,1304, encontrado: 419,1304.

Ejemplo C65: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-bromobencilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (131 mg, 72%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,99 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H21N2O3SBr [M+]: 496,0456, encontrado: 496,0441.

Ejemplo C66: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-bromobencilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (115 mg, 54%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 1H), 7,33 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,01 (m, 4H), 5,97 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,02 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (s,3), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H21N2O3SBr [M+]: 496,0456, encontrado: 496,0456.

Ejemplo C67: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-bromobencilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (127 mg, 74%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,46 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,23 -7.05 (m, 5H), 6,04 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,14 (q, J = 15 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H2i N2O3SBr [M+]: 496,0456, encontrado: 496,0446.

Ejemplo C68: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (3-fluoropiridin-4-il)metilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 47%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,44 - 8,30 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,20 (q, J = 4,9 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 = -132,30 (s, CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²aH²oNaOaSF [M+]: 437,1209, encontrado: 437,1215.

Ejemplo C69: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de pirimidin-5-ilmetilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,08 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C22H20N4O3S [M+]: 420,1256, encontrado: 420,1262.

Ejemplo C70: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (5-bromopiridin-3-il)metilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (84 mg, 63%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 4,3, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,32 (s a, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,04 (q, J = 13 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²aH²oNaOaSBr [M+]: 497,0409, encontrado: 497,0412.

Ejemplo C71: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (17 mg, 27%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,60 - 8,47 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 5H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C26H2/N2O3S [M+1]: 447,1737, encontrado: 447,1736.

Ejemplo C72: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-cianobencilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (38 mg, 58%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,06 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C25H21NaOaS [M+]: 443,1304, encontrado: 443,1310.

Ejemplo C73: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-cianobencilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,19 - 4,93 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C25H21NaOaS [M+]: 443,1304, encontrado: 443,1306.

Ejemplo C74: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (6-cloropiridin-3-il)metilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 54%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,57 - 8,46 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,13 - 4,93 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁰N³O³SCI [M+]: 453,0914, encontrado: 453,0894.

Ejemplo C75: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-morfolinobencilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,51 - 8,45 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁹N³O⁴S [M+]: 503,1879, encontrado: 503,1878.

Ejemplo C76: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-dimetilciclohexilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 73%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,57 - 8,45 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,71 (tt, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,70 - 1,49 (m, 3H), 1,35 - 1,17 (m, 5H), 0,86 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H³⁰N²O³S [M+]: 438,1977, encontrado: 438,1967.

Ejemplo C77: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (2-cloropiridin-4-il)metilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (117 mg, 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,13 - 4,96 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,19 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C23H20N3O3SCl [M+]: 453,0914, encontrado: 453,0927.

Ejemplo C78: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,92 (tt, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 3,81 (ddt, J = 16,6, 11,5, 4,2 Hz, 2H), 3,46 (ddt, J = 12,0, 5,3, 2,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,53 -1,40 (m, 1H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²⁴N²O⁴S [M+]: 412,1457, encontrado: 412,1457.

Ejemplo C79: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-difluorociclohexilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 83%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,96 - 1,58 (m, 8H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -95,77 (d, J = 247,3 Hz CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁴N²O³SF² [M+]: 446,1476, encontrado: 446,1475.

Ejemplo C80: 5-acetil-N-bencil-N,2,6-trimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (37 mg, 67%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,51 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,16 - 8,06 (m, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 5H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²⁵N³O²S [M+]: 431,1667, encontrado: 431,1675.

Ejemplo C81: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de oxetan-3-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (5,2 mg, 6%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,40 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,80 (m, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 2,55 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,01 (ddp, J = 18,2, 8,6, 4,6 Hz, 2H), 0,69 (dq, J = 7,4, 4,6, 4,0 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C23H22NO4SBr [M+]: 487,0453, encontrado: 487,0439.

Ejemplo C82: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-d ihidropi ridin-3-carboxilato de isopropilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (21 mg, 14%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,03 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,53 (ddd, J = 8,8, 5,7, 3,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,67 (dqd, J = 11,1, 5,7, 3,4 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C2aH24NOaSBr [M+]: 473,0660, encontrado: 473,0677.

Ejemplo C83: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1, 4-d ihidropi ridin-3-carboxilato de metilo

El método C usando 1,5 eq. de TFA en MeOH produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (8 mg, 18%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = 63,85 (s, CF³). EMAR (IE) m/z calculado C19H15NO3SF3Br [M+]: 472,9908, encontrado: 472,9915.

Ejemplo C84: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-d ihidropi ridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método C en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (20 mg, 13%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,70 (s a, 1H), 5,47 (s a, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 2,59 (tt, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,12 - 0,87 (m, 3H), 0,73 - 0,59 (m, 2H), 0,57 - 0,44 (m, 2H), 0,26 - 0,14 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H24NO3SBr [M+]: 485,0660, encontrado: 485,0676.

Ejemplo C85: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(2,2,2-trifluoroacetil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (42 mg, 44%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,89 (s a, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,59 (tt, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,06 - 0,85 (m, 2H), 0,81 - 0,58 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁰NO⁴SF³ [M+]: 463,1065, encontrado: 463,1054.

Ejemplo C86: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (18 mg, 18%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 5H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 5,87 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).

EMAR (ESI) m/z calculado C2/H26NO3SBr [M+]: 546,0709, encontrado: 546,0711.

HPLC (98,2%): Tr 18,30 min.

Ejemplo C87: 5-acetil-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 69%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,59 (tt, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,04 - 0,90 (m, 2H), 0,66 (dtt, J = 9,0, 5,7, 3,4 Hz, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²¹ H²⁰ NO³ SCI [M+]: 401,0852, encontrado: 401,0855.

HPLC (99,1%): Tr 18,66 min.

Ejemplo C88: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (55 mg, 80%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5.66 (s a, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,59 (h, J = 6,9, 6,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,09 - 0,84 (m, 2H), 0,7509 - 0,57 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -62,96 (s, CF³).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²⁰NO³SF³ [M+]: 435,1116, encontrado: 435,1129.

HPLC (99,4%): Tr 19,68 min.

Ejemplo C89: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-clorobencilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (78 mg, 53%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,49 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 4H), 7,01 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H21N2O3SCl [M+]: 452,0961, encontrado: 452,0966.

HPLC (98,6%): Tr 19,83 min.

Ejemplo C90: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (20 mg, 17%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,10 -7,04 (m, 2H), 5,67 (s a, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,03 - 0,77 (m, 2H), 0,76 - 0,57 (m, 2H).

EMAR (ESI) m/z calculado C29H2sNO3SBrNa [M+Na]: 572,0865, encontrado: 572,0865.

HPLC (98,82%): Tr 17,16 min.

Ejemplo C91: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (70 mg, 79%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,52 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,69 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 4H), 1,35 - 1,19 (m, 4H), 1,08 - 0,87 (m, 2H), 0,78 - 0,58 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²⁸N²O³S [M+]: 436,1821, encontrado: 436,1841.

HPLC (99,3%): Tr 18,47 min.

Ejemplo C92: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,50 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,65 - 2,49 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1,03 - 0,83 (m, 2H), 0,76 - 0,58 (m, 2H).

EMAR (ESI) m/z calculado C²⁸H²⁹N²O³S [M+1]: 473,1893, encontrado: 473,1891.

HPLC (95,7%): Tr 25,13 min.

Ejemplo C93: 1-(4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8 = 8,09 (d, ^J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, ^J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, ^J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,84 (s a, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 4H), 1,41 - 1,22 (m, 1H), 1,20 -1,06 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 3H), 0,84 - 0,65 (m, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C23H22NO2SBr [M+]: 455,0555, encontrado: 455,0540.

HPLC (99,1%): Tr 22,48 min

Ejemplo C94: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-clorobencilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (16 mg, 13%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,79 (s a, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 2,73 - 2,51 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,08 - 0,87 (m, 2H), 0,83 - 0,61 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H²aN²OaSCl [M+]: 478,1118, encontrado: 478,1118.

HPLC (96,7%): Tr 19,79 min.

Ejemplo C95: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (10 mg, 7%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -116,44 (CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H²⁵N²O³SF [M+]: 464,1570, encontrado: 464,1570.

HPLC (98,2%): Tr 19,52 min.

Ejemplo C96: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 17%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,04 - 0,82 (m, 2H), 0,76 - 0,59 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -116,65 (CF).

EMAR (IE) m/z calculado C29H2/N2O3SBrFNa [M+Na]: 590,0771, encontrado: 590,0772.

HPLC (98,0%): Tr 18,52 min.

Ejemplo C97: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (38 mg, 24%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,55 - 8,44 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,79 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,97 (s a, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,60 - 2,43 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,00 - 0,80 (m, 2H), 0,78 - 0,56 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -116,53 (CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁸N²O³SF [M+]: 491,1799, encontrado: 491,1800.

HPLC (98,9%): Tr 19,26 min.

Ejemplo C98: 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (94 mg, 71%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 9,7, 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (tt, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,08 - 0,85 (m, 2H), 0,74 - 0,56 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -116,08 (CF).

EMAR (IE) m/z calculado C²¹H²⁰NO³SF [M+]: 385,1148, encontrado: 385,1132.

HPLC (99,3%): Tr 22,58 min.

Ejemplo C99: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método C en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (12 mg, 26%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,53 - 8,50 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,71 (s a, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 3H), 0,72 - 0,61 (m, 2H), 0,55 - 0,43 (m, 2H), 0,27 - 0,12 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²⁴N²O³S [M+]: 408,1508, encontrado: 408,1509.

HPLC (99,7%): Tr 30,16 min.

Ejemplo C100: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo El método C en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (27 mg, 14%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,71 (s a, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,72 (m, 2H), 1,64 - 1,44 (m, 6H), 1,07 - 0,85 (m, 2H), 0,76 - 0,56 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁶N²O³S [M+]: 422,1664, encontrado: 422,1662.

HPLC (99,7%): Tr 30,24 min.

Ejemplo C101: 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método C en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (9 mg, 26%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,56 - 8,41 (m, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,71 (s a, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,98 - 3,77 (m, 2H), 2,70 - 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,09 - 0,92 (m, 3H), 0,77 - 0,58 (m, 2H), 0,53 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,10 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁵H²⁴N²O³S [M+]: 432,1508, encontrado: 432,1516.

HPLC (97,8%): Tr 22,16 min.

Ejemplo C102: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclobutil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (41 mg, 29%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,10 (s a, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,06 - 1,78 (m, 5H).

EMAR (IE) m/z calculado C22H22NO3SBr [M+]: 459,0504, encontrado: 459,0505.

HPLC (95,2%): Tr 18,21 min.

Ejemplo C103: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 65%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2, 7,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,64 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07 - 0,96 (m, 2H), 0,77 - 0,65 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²⁰N²O⁴S [M+]: 408,1144, encontrado: 408,1153.

HPLC (99,2%): Tr 12,64 min.

Ejemplo C104: 5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (40 mg, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,73 (s a, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,87 - 2,71 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,13 - 0,99 (m, 2H), 0,82 - 0,65 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C21H17N3O2S [M+]: 375,1041, encontrado: 375,1046.

HPLC (99,0%): Tr 21,27 min.

Ejemplo C105: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopentil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (59 mg, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,88 (s a, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 4H), 1,53 - 1,38 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C2aH24NOaSBr [M+]: 473,0660, encontrado: 473,0647.

HPLC (97,4%): Tr 12,81 min.

Ejemplo C106: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclohexil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (89 mg, 59%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,00 (s a, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,92 - 1,69 (m, 5H), 1,44 - 1,20 (m, 5H).

EMAR (IE) m/z calculado C24H26NO3SBr [M+]: 487,0817, encontrado: 487,0801.

HPLC (96,7%): Tr 11,94 min.

Ejemplo C107: 5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 13%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,25 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,57 (s a, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,87 - 2,70 (m, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,16 - 0,83 (m, 5H), 0,80 - 0,63 (m, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H¹⁹N³O²S [M+]: 401,1198, encontrado: 401,1199.

HPLC (96,5%): Tr 15,42 min.

Ejemplo C108: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)bencilo

El método C produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (33 mg, 18%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,04 (m, 6H), 5,80 (s a, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 4H).

EMAR (IE) m/z calculado C31H34N3O3SBr [M+]: 607,1504, encontrado: 607,1491.

HPLC (98,4%): Tr 9,94 min.

Ejemplo C109: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetil)-5-metilo

Se preparó el compuesto del título usando una variación del método C mediante calentamiento en dioxano en un tubo sellado a 130°C durante la noche produciendo un sólido amarillo (35 mg, 28%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,61 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,81 - 2,65 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,38 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 0,06 (s, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C25H24N2NaO4S [M+]: 471,1349, encontrado: 471,1347.

Ejemplo C110: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetil)-5-metilo

Se preparó el compuesto del título usando una variación del método C mediante calentamiento en dioxano en un tubo sellado a 130°C durante la noche produciendo un sólido amarillo (20 mg, 15%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,41 (d, ^{J =} 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, ^{J =} 7,4 Hz, 1H), 7,44 (t, ^{J =} 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,56 (s a, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,79 (d, ^J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,85 - 2,61 (m, 2H), 1,09 - 0,84 (m, 5H), 0,75 - 0,55 (m, 4H), 0,47 - 0,29 (m, 2H), 0,15 - -0,02 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C2/H26N2NaO4S [M+Na]: 497,1505, encontrado: 497,1503.

Ejemplo C111: 5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

Se preparó el compuesto del título usando una variación del método C mediante calentamiento de la mezcla de reacción en MeOH en un tubo sellado a 130°C durante 7 h produciendo un sólido amarillo (8 mg, 7%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,73 (s a, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,70 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,14 - 0,97 (m, 2H), 0,88 - 0,66 (m, 3H), 0,40 - 0,12 (m, 2H), 0,08 - -0,17 (m, 2H)

EMAR (IE) m/z calculado C24H21NaNaO2S [M+Na]: 438,1247, encontrado: 438,1245.

Ejemplo C112: 2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Se preparó el compuesto del título en tres etapas siguiendo Y. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3189­ 3201.

En una primera etapa, se preparó 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(dimetoximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo usando una variación del método C mediante calentamiento de la mezcla de reacción en metanol en un tubo sellado a 130°C durante 90 min produciendo un sólido amarillo (130 mg, 48%).

En una segunda etapa, se agitó 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(dimetoximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,100 g, 0,21 mmol) en acetona (4 ml) y ácido clorhídrico 4 N (0,53 ml, 2,13 mmol) a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con tolueno, disolución saturada de bicarbonato y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró produciendo 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

En una tercera etapa, se agitó una mezcla de 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin 3,5-dicarboxilato de dimetilo, acetato de sodio (0,026 g, 0,32 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,018 g, 0,25 mmol) en ácido acético (1 ml) a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió anhídrido acético (0,142 ml, 1,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y luego a 95°C durante 120 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se incorporó el residuo en acetato de etilo y se lavó con tolueno, disolución saturada de bicarbonato y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na2SÜ4), se filtró y se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 4:1) proporcionando el compuesto del título 2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo como un sólido amarillo (0,030 g, 34%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,73 (s a, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,03 - 2,86 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H¹⁸N³O⁴S [M+1]: 420,1013, encontrado: 420,1012.

Ejemplo C113: 2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Siguiendo el procedimiento de 3 etapas descrito anteriormente para la síntesis del ejemplo C112, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,046 g, 41%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁰H¹⁴N³O⁴S [M+1]: 392,0700, encontrado: 392,0698.

Ejemplo C114: 5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

En una primera etapa, se preparó 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etoxi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo usando una variación del método C mediante calentamiento en metanol en un tubo sellado a 130°C durante 7 h produciendo un sólido amarillo (120 mg, 60%).

Desprotección: en una segunda etapa, se calentaron 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etoxi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,060 g, 0,11 mmol) e hidrazina monohidratada (0,018 g, 0,56 mmol) en etanol (3 ml) a 78°C durante 5 minutos. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y, después de la adición de hidrazina monohidratada (0,018 g, 0,56 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla, se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano:el 10% de metanol) proporcionando un sólido amarillo (0,020 g, 44%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 (ppm): 8,15 - 8,01 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 24,5, 6,8 Hz, 2H), 7,15 (s a, 1H), 5,45 (s a, 1H), 4,85 - 4,49 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,97 (s a, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,78 (s a, 3H).

Ejemplo C115: 5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Siguiendo el procedimiento de 2 etapas descrito anteriormente para la síntesis del ejemplo C114, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,030 g, 33%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 (ppm): 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,85 - 4,56 (m, 2H), 3,60 (s, 5H), 2,99 (s, 2H), 2,42 (s, 5H), 2,13 (s, 3H).

Ejemplo C116: 5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Siguiendo el procedimiento de 2 etapas descrito anteriormente para la síntesis del ejemplo C114, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (s a, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,85 - 4,56 (m, 2H), 3,59 (s, 5H), 2,98 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,83 (s, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²²H²⁴N³O⁴S [M+1]: 426,1482, encontrado: 426,1480.

Los ejemplos C117 y C118 se han preparado según la siguiente síntesis de 3 etapas:

Ejemplo C117: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

En una primera etapa, se preparó 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(dimetoximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo usando una variación del método C mediante calentamiento en metanol en un tubo sellado a 130°C durante 1,5 h produciendo un sólido amarillo (0,130 g, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 1,11 - 0,89 (m, 2H), 0,91 - 0,58 (m, 2H).

Desprotección: en una segunda etapa, se agitó una mezcla de 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(dimetoximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,100 g, 0,21 mmol) y ácido clorhídrico 4 N (0,53 ml, 2,13 mmol) en acetona (4 ml) a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se incorporó el residuo en acetato de etilo, se lavó con tolueno, disolución saturada de bicarbonato y salmuera y luego se secó (Na²SO⁴ ) y se concentró produciendo el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,17 - 2,05 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²²H¹⁹N²O⁵S [M+1]: 423,1009, encontrado: 423,1007.

Ejemplo C118: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(hidroximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Reducción: en una tercera etapa, se añadió borohidruro de sodio (0,005 g, 0,13 mmol) a una mezcla de 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,047 g, 0,11 mmol) en etanol (3 ml) a 0°C que se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Luego se añadió agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó (Na²SO⁴ ), se filtró y se concentró, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 2:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (0,026 g, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,82 (s a, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,86 (s a, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 2H).

Ejemplo C119: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Se preparó el compuesto del título siguiendo la síntesis descrita para el ejemplo C117 produciendo un sólido que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (s a, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁰H¹⁷N²O⁵S [M+1]: 397,0853, encontrado: 397,0853.

Ejemplo C120: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(hidroximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Se preparó el compuesto del título siguiendo la síntesis descrita para el ejemplo C118 produciendo un sólido amarillo (0,007 g, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (s a, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,83 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,61 (s, 1H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁰H¹⁹N²O⁵S [M+1]: 399,1009, encontrado: 399,1010.

Ejemplo C121: 2-ciano-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Se preparó el compuesto del título a partir de (Z)-4,4-dimetoxi-3-oxo-2-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetilen)butanoato de metilo siguiendo la síntesis de 3 etapas descrita para los ejemplos C117 y C118 produciendo un sólido amarillo (0,025 g).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,73 (s a, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,03 - 2,86 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²²H¹⁸N³O⁴S [M+1]: 420,1013, encontrado: 420,1012.

Ejemplo C122: 5-acetil-4-(6-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-d ihidropi ridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

Se preparó el compuesto del título usando una variación del método C mediante calentamiento en dioxano en un tubo sellado a 130°C durante 2 h produciendo un sólido amarillo (0,010 g, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³ ) 8 (ppm): 8,30 (d, ^J = 9,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, ^J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,71 (s a, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,88 (dd, ^J = 7,3, 2,1 Hz, 2H), 2,68 - 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,08 - 0,93 (m, 3H), 0,74 - 0,64 (m, 2H), 0,54 - 0,42 (m, 2H), 0,22 - 0,12 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁵H²⁵N²O³S [M+1]: 433,1580, encontrado: 433,1581.

Ejemplo C123: 2,5-diacetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo Se preparó el compuesto del título usando una variación del método C mediante calentamiento en dioxano en un tubo sellado a 130°C durante 2 h produciendo un sólido amarillo (0,006 g, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 0,26 - 0,07 (m, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 2H), 0,57 - 0,38 (m, 2H).

Método D

Ejemplo D1: 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Se agitó una mezcla de 3-(benzo[b]tiofen-3-ilmetilen)pentano-2,4-diona (0,15 g, 0,61 mmol, 1 eq.), 3-amino-3-iminopropanoato de metilo (0,093 g, 0,61 mmol, 1 eq.) y piperidina (0,073 g, 0,74 mmol, 1,2 eq.) en /-PrOH (5 ml) a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, y se eliminó por filtración el precipitado que se formó, se lavó con metanol, diclorometano y éter, y se secó proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (65 mg, 31%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,00 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 - 6,43 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁸H¹⁸N²O³S [M+]: 342,1038, encontrado: 342,1044.

Ejemplo D2: 2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método D produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (40 mg, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,23 - 1,97 (m, 4H), 0,96 (dq, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 0,82 (td, J = 7,2, 6,3, 3,5 Hz, 2H), 0,68 (dt, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁰H²⁰N²O³S [M+]: 368,1195, encontrado: 368,1183.

Ejemplo D3: 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método D produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,075 g, 44%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 = -119,10 (s).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁸H¹⁷FN²O³S [M+]: 360,0944, encontrado: 360,0943.

Ejemplo D4: 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,031 g, 24%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,82 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 6,61 (s a, 2H), 5,22 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C1aH17N2O3SBr [M+]: 420,0143, encontrado: 420,0130.

HPLC (98,4%): Tr 16,46 min.

Ejemplo D5: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,075 g, 64%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,33 (s a, 1H), 6,03 (s a, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁸N³O³S [M+]: 368,1063, encontrado: 368,1064.

HPLC (98,4%): Tr 20,05 min.

Ejemplo D6: 5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,070 g, 46%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO) 8 (ppm): 8,83 (s a, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 2H), 6,65 (s a, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,03 - 4,89 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 3H), 1,54 - 1,33 (m, 3H), 1,33 - 1,19 (m, 1H).

EMAR (IE) m/z calculado C22H23N2O3SBr [M+]: 474,0613, encontrado: 474,0605.

HPLC (95,5%): Tr 13,81 min.

Ejemplo D7: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,045 g, 34%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO) 8 (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,20 (s a, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C¹⁹H¹⁷N³O⁴S [M+]: 383,0940, encontrado: 383,0947.

HPLC (97,5%): Tr 14,58 min.

Ejemplo D8: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,048 g, 31%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO) 8 (ppm): 8,35 - 8,20 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s a, 2H), 6,16 (s a, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,11 - 4,95 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,71 - 1,51 (m, 3H), 1,52 - 1,36 (m, 3H), 1,35 - 1,24 (m, 1H).

EMAR (IE) m/z calculado C²³H²³N³O³S [M+]: 421,1460, encontrado: 421,1453.

HPLC (98,4%): Tr 17,10 min.

Ejemplo D9: 2,6-diamino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

El método D usando benzo[b]tiofen-3-carbaldehído y 3-amino-3-iminopropanoato de metilo (2 eq.) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,115 g, 53%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,13-7,90 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,34 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,37 (s, 3H).

Ejemplo D10: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1, 4-d i hidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método D usando morfolina (1,2 eq.) en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,038 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,51 (s a, 1H), 6,08 (s a, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,10 - 0,95 (m, 1H), 0,60 - 0,40 (m, 2H), 0,27 - 0,03 (m, 2H).

Ejemplo D11: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-difluorociclohexilo

El método D usando morfolina (1,2 eq.) en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,053 g, 30%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³) 8 = 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,05 (s a, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,82 (s a, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 - 1,80 (m, 3H), 1,76 - 1,58 (m, 5H), 1,53 -1,38 (m, 1H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -97,60 (CF), -98,46 (CF).

Ejemplo D12: 2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método D usando morfolina (1,2 eq.) en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,022 g, 15%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,24 - 8,16 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,89 (s а, 1H), 6,26 (s a, 2H), 5,03 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Ejemplo D13: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo

El método D usando morfolina (1,2 eq.) en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,074 g, 43%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), б, 95 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 6,48 (s a, 1H), 6,12 (s a, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -113,91 (CF).

Ejemplo D14: 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,012 g, 67%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,90 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,65 (s a, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -129,28 (d, J = 10,4 Hz).

Se modificó adicionalmente el ejemplo D14 para dar lugar al ejemplo D15:

Ejemplo D15: 2-acetamido-5-acetil-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Se agitó una mezcla de 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,025 g, 0,07 mmol) y cloruro de acetilo (0,005 ml, 0,07 mmol) en piridina (1 ml) a 75°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (DCM:el 2% de MeOH) proporcionando un sólido amarillo (0,017 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 11,71 (s a, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -133,66 (d, J = 9,5 Hz).

Ejemplo D16: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1, 4-d i hidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

El método D usando morfolina (1,2 eq.) en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,066 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 6,02 (s a, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (d, J = 34,3 Hz, 7H), 1,28 - 1,04 (m, 2H).

Ejemplo D17: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina (1,2 eq.) en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,070 g, 47%).1

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,99 (s a, 2H), 5,87 (s a, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 0,91 - 0,75 (m, 1H), 0,44 - 0,24 (m, 2H), 0,13 - -0,10 (m, 2H).

Ejemplo D18: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,054 g, 41%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,18 (s a, 2H), 6,15 (s a, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,81 - 2,64 (m, 1H), 1,01 - 0,84 (m, 2H), 0,83 0,60 (m, 2H).

Ejemplo D19: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,017 g, 12%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,15 (s a, 2H), 6,02 (s a, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,78 - 2,62 (m, 1H), 1,01 - 0,77 (m, 3H), 0,79 - 0,62 (m, 2H), 0,47 - 0,24 (m, 2H), 0,12 - -0,09 (m, 2H).

Ejemplo D20: 2,6-diamino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

El método D en metanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,135 g, 66%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (s a, 1H), 6,60 (s a, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 3,35 (s, 3H).

Ejemplo D21: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-(ciclopropilmetilo) y 3-metilo

El método D usando morfolina en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,040 g, 31%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,26 (s a, 3H), 5,41 (s, 1H), 3,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,84 - 2,66 (m, 1H), 0,97 - 0,80 (m, 3H), 0,81 -0,61 (m, 2H), 0,48 - 0,25 (m, 2H), 0,15 - -0,08 (m, 2H).

Ejemplo D22: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-fluorobencilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 25%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,97 - 6,77 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 6,22 (s a, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,04 - 4,75 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -114,23 (CF).

Ejemplo D23: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-fluorobencilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina en isopropanol produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 25%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,87 (q, J = 8,7, 7,6 Hz, 4H), 6,29 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,00 - 4,77 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,83 - 2,53 (m, 1H), 0,99 -0,82 (m, 2H), 0,79 - 0,62 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -114,26 (CF).

Ejemplo D24: 2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1, 4-d i hidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método D usando piperidina en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 23%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,27 (s a, 2H), 5,08 (s, 1H), 3,69 (dt, J = 7,2, 3,8 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,83 - 0,64 (m, 1H), 0,35 -0,11 (m, 2H), 0,06 - -0,29 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²¹H¹⁹N⁴O²S [M+1]: 391,1223, encontrado: 391,1223.

Ejemplo D25: 2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo

El método D usando morfolina en dioxano produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,010 g, 8%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,46 (s a, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,98 - 4,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -114,12 (CF).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴ H¹⁸ N⁴ O² S [M+1]: 445,1129, encontrado: 445,1126.

Ejemplo D26: 6-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

La ejecución del método D a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,060 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,51 (s a, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,60 - 4,35 (m, 1H), 3,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23 - 1,10 (m, 1H), 0,81 - 0,64 (m, 1H),0,64 - 0,47 (m, 1H), 0,39 - 0,29 (m, 2H), 0,27 - 0,12 (m, 2H), 0,04 - -0,20 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²³H²¹N⁴O²S [M+1]: 417,1380, encontrado: 417,1382.

Ejemplo D27: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-ciclopentilo y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,082 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,71 -1,57 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 3H), 1,39 - 1,29 (m, 1H), 1,24 - 1,11 (m, 1H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²³H²⁴N³O⁴S [M+1]: 438,1482, encontrado: 438,1481.

Ejemplo D28: 5-acetil-2-amino-4-(6-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1, 4-d i hidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,062 g, 45%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,93 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,69 (s a, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,79 - 3,62 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,06 - 0,87 (m, 1H), 0,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,20 - 0,02 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²²H²²N³O³S [M+1]: 408,1376, encontrado: 408,1378.

Ejemplo D29: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,066 g, 43%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 6,03 (s a, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,77 - 4,56 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,78 -1,67 (m, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 3H), 1,39 - 1,07 (m, 5H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴H²⁶N³O³S [M+1]: 436,1689, encontrado: 436,1690.

Ejemplo D30: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-d i hidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,077 g, 46%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,38 (s a, 1H), 6,06 (s a, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,69 - 1,53 (m, 4H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,16 - 0,96 (m, 3H), 0,87 - 0,73 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁵H²⁸N³O³S [M+1]: 450,1846, encontrado: 450,1849.

Ejemplo D31: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,120 g, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,54 (s a, 1H), 6,14 (s a, 2H), 5,56 (s, 1H), 3,82 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,91 - 0,69 (m, 3H), 0,50 - 0,38 (m, 2H), 0,21 - 0,05 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴ H²⁴ N³ O³ S [M+1]: 434,1533, encontrado: 421,1537.

Ejemplo D32: 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-fluorobencilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,058 g, 34%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 3H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,41 (s a, 1H), 6,12 (s a, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 (ppm): -112,76 (s, CF).

EMAR (APCI) m/z calculado C25H21NaOaSF [M+1]: 462,1282, encontrado: 462,1278.

Ejemplo D33: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclobutilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,040 g, 33%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,22 (s a, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,93 - 1,63 (m, 4H), 1,58 - 1,27 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C2aH24NaO4S [M+]:438,1482, encontrado: 438,1483.

Ejemplo D34: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((3,3-difluorociclobutil)metilo) 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 22%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,14 (s a, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 - 1,93 (m, 4H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -83,87 (d, J = 193,0 Hz), -93,31 (d, J = 193,0 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C2aH22NaO4SF2 [M+]:474,1294, encontrado: 474,1295.

Ejemplo D35: 2-amino-5-carbamoil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1, 4-d ihidropi ridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,011 g, 11%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 2H), 6,93 (s a, 1H), 6,28 (s a, 2H), 5,37 (s a, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 0,95 - 0,85 (m, 1H), 0,53 - 0,27 (m, 2H), 0,23 - -0,06 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C21H21N4OaS [M+1]: 409,1329, encontrado: 409,1324.

Ejemplo D36: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluorociclopropil)metilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,065 g, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,31 (dd, J = 7,7, 2,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,07 (s a, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,16 - 3,95 (m, 1H), 3,91 - 3,71 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,71 -1,60 (m, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 1H), 0,90 (s, 1H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -129,21 (ddt, J = 160,2, 70,2, 10,9 Hz), -143,62 (ddd, J = 160,2, 51,3, 10,9 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C22H2oNaO4SF2 [M+]: 460,1137, encontrado: 460,1137.

Ejemplo D37: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-ciclopropilo y 3-(ciclopropilmetilo)

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,008 g, 5%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,35 (s a, 1H), 6,11 (s a, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 1H), 3,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,25 (s, 1H), 1.00 - 0,69 (m, 2H), 0,60 - 0,28 (m, 4H), 0,22 - -0,03 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴H²⁴N³O⁴S [M+1]: 450,1482, encontrado: 450,1481.

Ejemplo D38: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluoroddopropN)metNo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,004 g, 26%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,30 (s a, 3H), 5,38 (s, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 3,91 - 3,73 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 1H), 1,84 - 1,40 (m, 1H), 1,28 - 1,17 (m, 2H), 1,03 - 0,52 (m, 4H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 (ppm): -129,11 (ddt, J = 160,0, 62,6, 11,7 Hz), -143,52 (ddd, J = 160,0, 35,4, 11,7 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴H²²N³O⁴SF² [M+1]: 486,1294, encontrado: 486,1292.

Ejemplo D39: 2-amino-4-(7-ciano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,020 g, 28%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,05 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s a, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 0,94 - 0,78 (m, 1H), 0,53 - 0,25 (m, 2H), 0,17 - -0,11 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -117,83 (d, J = 7,7 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C²²H²¹N³O⁴SF [M+1]: 442,1231, encontrado: 442,1231.

Ejemplo D40: 2-amino-4-(7-ciano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,015 g, 16%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,62 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 11,0, 8,2 Hz, 1H), 6,15 -6.01 (m, 3H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 0,91 - 0,59 (m, 1H), 0,39 - 0,02 (m, 2H), 0,02 - -0,25 (m, 2H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -104,35 (d, J = 11,0 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C²²H²¹N³O⁴SF [M+1]: 442,1231, encontrado: 442,1229.

Ejemplo D41: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isopropilo y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,045 g, 26%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,25 (s a, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,95 - 4,76 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,1 Hz, 3H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²¹H²²N³O⁴S [M+1]: 412,1326, encontrado: 412,1335.

Ejemplo D42: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluoro-3,3-dimetilciclopropil)metilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,052 g, 31%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,32 (ddd, J = 8,3, 5,3, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 1H), 3,55 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,33 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,40 - 1,21 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 2H), 1,01 - 0,92 (m, 3H), 0,90 (dd, J = 2,9, 1,4 Hz, 1H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -137,08 (ddd, J = 156,1, 65,1, 13,6 Hz), -148,04 (dd, J = 155,7, 19,2 Hz)

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴H²⁴N³O⁴SF² [M+1]: 488,1450, encontrado: 488,1468.

Ejemplo D43: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3neopentilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,061 g, 40%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,10 (s a, 3H), 5,44 (s, 1H), 3,80 - 3,53 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 0,74 (s, 9H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²³H²⁶N³O⁴S [M+1]: 440,1639, encontrado: 440,1638.

Ejemplo D44: 2-amino-4-(7-cianotieno[3,2-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,048 g, 42%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,83 - 3,62 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 0,92 - 0,75 (m, 1H), 0,39 - 0,17 (m, 2H), 0,10 - -0,13 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²¹H²¹N⁴O⁴S [M+1]: 425,1278, encontrado: 425,1280.

Ejemplo D45: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-etilo 3-neopentilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,063 g, 35%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,33 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,13 (s a, 2H), 5,91 (s a, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 5H), 2,68 - 2,51 (m, 1H), 0,94 - 0,84 (m, 2H), 0,75 (s, 9H), 0,72 - 0,64 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁵H²⁸N³O⁴S [M+1]: 466,1795, encontrado: 466,1798.

Ejemplo D46: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(ciclopropilmetilo)

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,120 g, 56%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,02 (s a, 3H), 5,44 (s, 1H), 3,83 - 3,64 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 0,97 - 0,75 (m, 2H), 0,51 - 0,23 (m, 4H), 0,16 - -0,07 (m, 4H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁵H²⁶N³O⁴S [M+1]: 464,1639, encontrado: 464,11638.

Ejemplo D47: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-(prop-2-in-1-ilo)

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,112 g, 52%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,39 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,02 (s a, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,63 - 4,42 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,26 (m, 4H), 0,91 - 0,73 (m, 1H), 0,49 - 0,20 (m, 2H), 0,12 - -0,14 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁴H²²N³O⁴S [M+1]: 448,1326, encontrado: 448,1327.

Ejemplo D48: 2-amino-4-(5,7-dicianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,005 g, 8%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,64 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,07 (s a, 2H), 5,97 (s a, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,87 - 0,82 (m, 1H), 0,58 - 0,29 (m, 2H), 0,16 - -0,11 (m, 2H). EMAR (APCI) m/z calculado C²³H²¹N⁴O⁴S [M+1]: 449,1278, encontrado: 449,1277.

Ejemplo D49: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-(but-2-in-1-ilo) y 3-(ciclopropilmetilo)

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,007 g, 4%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,39 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,02 (s a, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,63 - 4,42 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,26 (m, 4H), 0,91 - 0,73 (m, 1H), 0,49 - 0,20 (m, 2H), 0,12 - -0,14 (m, 2H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁵H²⁴N³O⁴S [M+1]: 462,1482, encontrado: 462,1480.

Ejemplo D50: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo 3-(2,2,2-trifluoroetilo)

Se preparó el compuesto del título usando una variación del método D: se agitó una mezcla de (Z)-2-((7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)metilen)-3-oxobutanoato de metilo (0,123 g, 0,43 mmol), 3-amino-3-iminopropanoato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,115 g, 0,43 mmol), acetato de amonio (0,033 g, 0,43 mmol) en trifluoroetanol (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 1:1) proporcionando un sólido amarillo (0,019 g, 10%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,55 (s a, 1H), 6,24 (s a, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,54 - 4,38 (m, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). 19F-RMN (282 MHz, CDCla) 8 (ppm): -73,93 (t, J = 9,8 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁰H¹⁷N³O⁴SF³ [M+1]: 452,0886, encontrado: 452,0885.

Ejemplo D51: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) 5-(2,2,2-trifluoroetilo)

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,0065 g, 7%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,16 (s a, 1H), 6,04 (s a, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,41 (dq, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,90 - 0,82 (m, 1H), 0,47 - 0,29 (m, 2H), 0,10 - -0,04 (m, 2H).

19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): -73,88 (t, J = 9,1 Hz).

EMAR (APCI) m/z calculado C²³H²¹N³O⁴SF³ [M+1]: 492,1199, encontrado: 492,1197.

Ejemplo D52: 2-amino-4-(6-cloro-7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,060 g, 39%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,14 - 5,94 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 3,76 - 3,67 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 0,93 - 0,75 (m, 1H), 0,48 - 0,24 (m, 2H), 0,12 - -0,09 (m, 2H)

EMAR (APCI) m/z calculado C22H21N3O4SCl [M+1]: 458,0936, encontrado: 458,0938.

Ejemplo D53: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(2-fluoro-2-metilpropilo) 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,060 g, 39%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,63 (s a, 1H), 6,20 (s a, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,12 - 3,79 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 - 1,03 (m, 6H). 19F-RMN (282 MHz, CDCb) 8 (ppm): (-142,28) -(-148,26) (m, CF).

EMAR (APCI) m/z calculado C²²H²³N³O⁴SF [M+1]: 444,1388, encontrado: 444,1388.

Ejemplo D54: 2-amino-4-(7-ciano-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,003 g, 3%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI³ ) 8 = 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,03 - 5,91 (m, 3H), 5,24 (s, 1H), 3,84 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 0,88 - 0,77 (m, 1H), 0,50 - 0,22 (m, 2H), 0,14 - -0,10 (m, 2H).

Ejemplo D55: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-prop-2-in-1-iIo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,005 g, 4%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,34 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,1 (s a, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,44 -4,26 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,42-2,24 (m, 4H).

Ejemplo D56: 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

El método D usando morfolina a temperatura ambiente durante la noche produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,007 g, 5%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,33 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,09 (s a, 2H), 5,96 (s a, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,76 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,98 - 0,81 (m, 1H), 0,46 - 0,26 (m, 2H), 0,14 - -0,11 (m, 2H).

Método E:

Ejemplo E1: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

Se agitó una mezcla de tianafteno-3-carboxaldehído (0,5 g, 3,08 mmol), 3-aminocrotonitrilo (0,554 ml, 6,74 mmol) y ácido acético (0,076 ml, 3,08 mmol) en alcohol isopropílico (10 ml) a 100°C durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró. Se basificó el residuo con bicarbonato de sodio ac., y se eliminó por filtración el sólido resultante y se lavó con agua fría y etil éter. Se obtuvo el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (0,738 g, 82%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,06 (s, 6H), 5,00 (s, 1H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,03 (d, H), 9,67 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,878 min, m/z 292,0 (MH+).

Se sintetizaron los siguientes ejemplos según el método E:

Ejemplo E2: 4-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,05 (s, 6H), 4,80 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), ,64 (s, 2H).

HPLC-EM: Tr 3,285 min, m/z 308,0 (MH+).

Ejemplo E3: 4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,06 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 9,69 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,962 min, m/z 322,0 (MH+).

Ejemplo E4: 2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,90 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,17 (s, 1H), 2,65 (s, 6H).

HPLC-EM: Tr 2,735; m/z 229,9 (MH+).

Método F:

Ejemplo F1: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

Se calentó una mezcla de tianafteno-3-carboxaldehído (0,104 g, 0,64 mmol), 3-aminocrotonitrilo (0,052 g, 0,64 mmol), benzoilacetonitrilo (0,0897 g, 0,62 mmol) y ácido acético (0,035 ml, 0,64 mmol) en alcohol isopropílico (3,5 ml) hasta 100°C y se dejó agitar durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró. Se basificó el residuo con bicarbonato de sodio ac., y se eliminó por filtración el sólido resultante y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 3:1) dando lugar un sólido de color amarillo claro (0,0162 g, 7%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 2,12 (s, 3H), 5,17 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,50-7,59 (m 5H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 9,92 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,329 min, m/z 354,1 (MH+).

Se sintetizaron los siguientes ejemplos según el método F.

Ejemplo F2: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,95 (s, 4H), 2,06 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,64 (s 1H), 7,84 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,138 min, m/z 318,0 (MH+).

Ejemplo F3: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,00 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,97 (d 1H), 8,04 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,816 min, m/z 175,1 (MH+-134).

Ejemplo F4: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,90 (t, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,85 (dd, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,31-7,45 (m 3H), 7,91 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,418 min, m/z 205,1 (MH+-134).

Ejemplo F5: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,98 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,92 (q, 2H), 5,17 (s, 1H), 7,41 (ddd 2H), 7,49 (d, 5H), 8,00 (t, 2H), 9,60 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,946 min, m/z 267,1 (MH+-134).

Ejemplo F6: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,80-0,98 (m, 6H), 0,96 -1,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,693 min, m/z 231,1 (MH+-134).

Ejemplo F7: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,79-0,95 (m, 3H), 1,02 (ddd, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,78 (dq, 1H), 3,45 (s, 3H), 5,01 (s,1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (dt, 2H), 7,90 (d, 1H),7,96 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,438 min, m/z 217,1 (MH+-134).

Método G:

Ejemplo G1: 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

Se calentó una mezcla de tianafteno-3-carboxaldehído (0,2 g, 1,23 mmol), acetilacetona (0,25 ml, 2,47 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de amonio (38-40%, 0,12 ml) en etanol (1 ml) hasta 90°C y se dejó agitar durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y luego se vertió en 10 ml de agua fría. Se eliminó por filtración el precipitado formado, se secó y se lavó con dietil éter frío. Se obtuvo el producto deseado como un sólido fuertemente amarillo (0,193 g, ^{4 8} %).

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,17 (s, ⁶ H), 2,29 (s, ⁶ H), 5,52 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (dt 2H), 7,88 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,08 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,668 min, m/z 192,1 (MH+-134).

Se sintetizaron los siguientes ejemplos según el método G.

Ejemplo G2: 1,1'-(4-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,28 (s, 12H), 5,29 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (s 1H), 7,45 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 2,950 min, m/z 192,1(MH+ -150).

Ejemplo G3: 1,1'-(4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,29 (d, 12H), 3,75 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), ^{6 , 8 6} (d 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,676 min, m/z 192 (MH+ -164).

Ejemplo G4: 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,69 (dd, 2H), 0,74 (dd, 4H), 0,78-0,84 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,27 (s, ⁶ H), 5,69 (s, 1H), 7,21 (s 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 83,99 (s, 1H).

Método H:

Ejemplo H1: 1,1'-(4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

Se calentó una mezcla de 5-clorobenzo[b]tiofen-3-carbaldehído (0,05 g, 0,26 mmol), 4-amino-3-penten-2-ona (0,60 g, 0,52 mmol) y ácido acético (0,015 ml) en isopropanol (1,5 ml) hasta 100°C y se dejó agitar durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y luego se trató con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se eliminó por filtración el sólido, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 3:1) proporcionando un sólido amarillo fino (^{8 , 8} mg, 9,5%).1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 8 = 2,17 (s, ⁶ H), 2,31 (s, ⁶ H), 5,44 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,072 min, m/z 192,1 (MH+ -168).

Se sintetizaron los siguientes ejemplos según el método H.

Ejemplo H2: 1,1'-(4-(5-bromobenzo[ó]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 2,17 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 5,44 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).

Ejemplo H3: 1,1'-(4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-N)-2,6-dimetiM,4-dihidropiridm-3,5-diN)bis(etan-1-ona)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,15 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (td, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,18 (s, 6H).

Ejemplo H4: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-morfolinobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,11 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).

Ejemplo H5: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,12 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).

Ejemplo H6: 1,1'-(4-(5-(bencilamino)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,98 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,21 (t, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,09 (s, 6H).

Ejemplo H7: 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,17 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 5,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,563; m/z 351,1 (MH+).

Ejemplo H8: ácido 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxílico

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,13 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2,18 (s, 6H).

Ejemplo H9: N-cidopropil-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 0,73 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).

Ejemplo H10: N-(ciclopropilmetil)-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 1,08 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).

Ejemplo H11: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,21 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,77 (d, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

Ejemplo H12: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,15 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 2,31 (s, 6H), 2,16 (s, 6H).

Ejemplo H13: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,35 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (d,1H), 7,34 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,19 (s, 6H).

Ejemplo H14: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,17 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2,17 (s, 6H).

Ejemplo H15: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,15 (s, 1H), 8,49 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,18 (s, 6H).

Método I:

Ejemplo I1: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

Se agitaron una mezcla de benzo[b]tiofen-3-carbaldehído (0,20 g, 1,23 mmol), pentano-2,4-diona (0,123 g, 1,23 mmol), but-2-indioato de dimetilo (0,182 ml, 1,48 mmol), acetato de amonio (0,143 g, 1,85 mmol), yodo (0,094 g, 0,37 mmol) y dos gotas de ácido acético en metanol (3 ml) a 60°C durante 12h. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la fase orgánica dos veces con disolución saturada de NaS2Ü3 y salmuera, se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 2:1) proporcionando un sólido amarillo (0,028 g, 6%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s a, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²⁰H²⁰NO⁵S [M+1]: 386,1056, encontrado: 386,1058.

Ejemplo I2: 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

Se preparó el compuesto del título según el método I proporcionando un sólido amarillo (0,04 g, 2%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,43 (s a, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

EMAR (APCI) m/z calculado C²¹H¹⁹N²O⁵S [M+1]: 411,1009, encontrado: 411,1006.

Método J:

Ejemplo J1: 5-acetil-4-(benzo[ó]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Se calentó una mezcla de tianafteno-3-carboxaldehído (0,106 g, 0,65 mmol), 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (0,071 g, 0,72 mmol) y 4-amino-3-penten-2-ona (0,088 g, 0,61 mmol) y ácido acético (0,035 ml) en alcohol isopropílico (1,5 ml) hasta 100°C y se dejó agitar durante 19 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y luego se trató con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se eliminó por filtración el sólido, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 4:1) proporcionando un sólido amarillo fino (0,075 g, 44%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 8 = 0,76 (s, 2H), 0,96 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 8,05 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,302 min, m/z 234,1 (MH+ -133).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J1-a: 4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 8 = 0,56 (s, 2H), 0,82 (s, 2H), 0,90 (d, 2H), 1,04 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,55 (s, 5H), 5,37 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,11 (s 1H), 7,32 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,935; m/z 276,1 (MH+).

Se sintetizaron los siguientes ejemplos según el método J.

Ejemplo J2: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,1 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,40 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,31 (t 1H), 7,37 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,02 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,284 min, m/z 222,1 (MH+ -134).

Ejemplo J3: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,13 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,431 min, m/z 208,1 (MH+ -168).

Ejemplo J6: 1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,72 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,33 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,02 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,692; m/z 352,0 (MH+).

Ejemplo J10: 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-piridin-3-il)etanona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,16 (s, 3H), 2,29 (d, 6H), 2,47 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,395 min, m/z 228,0 (MH+-134).

Ejemplo J11: 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,10 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

HPLC-EM: Tr 4,345; m/z 360,0 (MH+).

Ejemplo J12: 5-acetil-4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,11 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

Ejemplo J13: 5-acetil-4-(5-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,16 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Ejemplo J14: ácido 3-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 12,94 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo J15: 5-acetil-4-(5-(ciclopropilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,06 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).

Ejemplo J16: 5-acetil-4-(5-((ciclopropilmetil)carbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,10 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 0,45 (m, 2H), 0,26 (m, 2H).

Ejemplo J17: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,22 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,77 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo J18: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 9,11 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,64 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo J19: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,27 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,97 (dd,1H), 7,35 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

Ejemplo J20: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,15 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,97 (dd,1H), 7,59 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo J21: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,10 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,45 (dd,1H), 7,35 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Ejemplo J22: 5-acetil-2-ddopropil-4-(5-fluorobenzo[d]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,76 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,645 m/z 234,1 (MH+).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J22-a: 2,6-diciclopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,60 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,00 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 3,61 (s, 6H), 5,42 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,71 (m, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,256; m/z 428,1 (MH+).

Ejemplo J23: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,51 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,84 (t, 4H).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J23-a: 2,6-diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,57 (q, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), 1,04 (q, 2H), 2,57 (td, 2H), 3,54 (s, 6H), 5,31 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H),8,52 (m, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,848; m/z 411,0 (MH+).

Ejemplo J24: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,81 (m, 7H), 1,07 (dt, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,98 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,670; m/z 260,1 (MH+).

Ejemplo J25: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,84 (m, 3H), 1,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,70 (ddd, 1H), 3,58 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,08 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,312; m/z 402,9 (MH+).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J25-a: 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,28 (s, 6H), 3,50 (s, 6H), 5,26 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,773; m/z 224,1 (MH+).

Ejemplo J26: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-cidopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,82 (m, 3H), 1,05 (dq, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,355; m/z 448,8 (MH+).

Ejemplo J27: 5-acetil-2-cidopropil-4-(7-(cidopropilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,59 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 0,84 (dd, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,354; m/z 451,0 (MH+).

Ejemplo J28: 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,85 (m, 3H), 1,06 (m, 1H), 2,14 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,70 (t, 1H), 3,54 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,848; m/z 393,0 (MH+).

Ejemplo J28-a: 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,58 (td, 2H), 0,88 (m, 4H), 1,03 (q, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 5,36 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,493; m/z 435,0 (MH+).

Ejemplo J29: 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil) benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,76 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 1,06 (dt, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,875; m/z 426,1 (MH+).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J29-a: 2,6-diciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,56 (td, 2H), 0,87 (m, 4H), 1,05 (td, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,520; m/z 468,1 (MH+).

Se hidrolizó la funcionalidad éster en el anillo de benzotiofeno de 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (ejemplo J29) de la siguiente manera:

Ejemplo J30: ácido 3-(3-acetil-6-ciclopropil-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carboxílico

Se agitó una mezcla de 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[d]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,004 g, 0,094 mmol) y NaOH 1 M (0,47 ml, 0,470 mmol) en 1 ml de THF a 40°C durante el fin de semana. Se diluyó la mezcla de reacción con NaOH 0,1 M y se lavó con DCM. Se enfrío la fase acuosa hasta 0°C y se añadieron HCl 4 M hasta que comenzó a precipitar un sólido. Luego se añadió gota a gota HCl 1 M hasta que el pH alcanzó 2-3. Se eliminó por filtración el precipitado, se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeoH) para dar el compuesto del título (0,0116 g, 30%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,83 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 13,46 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,039; m/z 410,0 (MH+).

Ejemplo J31: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo Se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método J.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,81 (m, 3H), 1,08 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,72 (dt, 1H), 5,06 (d, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,976; m/z 445,1 (MH+).

Ejemplo J32: 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,83 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 5,11 (q, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,41 (d, 2H).

HPLC-EM: Tr 4,673; m/z 445,1 (MH+).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J32-a: 2,6-diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(piridin-4-ilmetilo) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,62 (m, 2H), 0,86 (dd, 4H) 1,06 (dt, 2H), 2,57 (m, 2H), 5,08 (m, 4H), 5,42 (s, 1H), 7,06 (d, 4H), 7,19 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,40 (d, 4H), 8,46 (dd, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,445; m/z 565,2 (MH+).

Ejemplo J33: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,15 (s, 3H), 2,31 (d, 6H), 5,06 (dd, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 9,18 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,799; m/z 497,0 (MH+).

Ejemplo J34: 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,86 (m, 3H), 1,09 (dd, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,75 (ddd, 1H), 5,11 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 7,05 (d, 2H),7,30 (s, 1H) 7,32 (dd, 1H),7,94 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (d, 2H).

HPLC-EM: Tr 5,002; m/z 479,0 (MH+).

Ejemplo J35: 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,86 (m, 3H), 1,10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (t, 1H), 5,08 (dd, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,39 (dd, 3H).

HPLC-EM: Tr 4,603; m/z 470,1 (MH+).

Ejemplo J36: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,85 (dt, 3H), 1,10 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,34 (s, 2H), 2,75 (dd, 1H), 5,10 (dd, 2H), 5.45 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,48 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,943; m/z 446,1 (MH+).

Ejemplo J37: 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo 1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,80 (dd, 3H), 1,08 (d, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,71 (t, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (s, 4H), 7,42 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,32 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,546; m/z 502,2 (MH+).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J37-a: 2,6-diciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dibencilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 0,55 (dd, 2H), 0,82 (dd, 4H), 1,05 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,01 (q, 4H), 5,44 (s, 1H), 7,15 (d, 4H), 7,26 (m, 8H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 6,574; m/z 621,3 (MH+).

Ejemplo J38: 5-acetil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 2,11 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,24 (d, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 5,546; m/z 502,2 (MH+).

Ejemplo J39: 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-M)benzo[b]tiofen-7-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 2,16 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,13 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,224; m/z 384,1 (MH+).

Ejemplo J40: 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 2,17 (s, 5H), 2,32 (s, 5H), 5,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,212; m/z 351,1 (MH+).

Ejemplo J41: 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,85 (m, 3H) 1,09 (t, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 5,10 (d, 2H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,40 (d, 2H).

HPLC-EM: Tr 5,143; m/z 523,1 (MH+).

Ejemplo J42: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,80 (m, 8H), 1,05 (d, 3H), 2,15 (s, 7H), 2,33 (s, 8H), 5,04 (q, 5H), 5,39 (d, 2H), 7,08 (t, 4H), 7,24 (m, 7H), 7,30 (dd, 3H), 7,99 (s, 2H), 8,29 (dd, 2H), 8,48 (dd, 2H).

HPLC-EM: Tr 5,056; m/z 463,1 (MH+).

Se aisló un segundo producto de reacción mediante cromatografía en columna:

Ejemplo J42-a: 2,6-diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(4-fluorobencilo) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,57 (dd, 2H), 0,82 (m, 6H), 1,02 (d, 2H), 5,01 (d, 4H), 5,34 (d, 1H), 7,19 (m, 8H), 8,05 (dd, 2H), 8,46 (m, 2H).

HPLC-EM: Tr 6,223; m/z 599,2 (MH+).

Ejemplo J43: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-cianobencilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 0,83 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 5,14 (dd, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).

HPLC-EM: Tr 4,766; m/z 470,1 (MH+).

Método K

Ejemplo K1: clorhidrato de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

A una mezcla de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,07 g, 0,20 mmol) en DCM/MeOH (1:1, 2 ml), se le añadió gota a gota HCl 2 M en éter (0,21 ml, 0,40 mmol) a 0°C. Se dejó calentar la mezcla hasta TA y se agitó a TA durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se lavó el sólido restante con éter y diclorometano proporcionando un sólido blanco (0,055 g, 71%). Anal. calculado C18H19ClN2O3S (378,08): C, 57,06; H, 5,06; N, 7,39; S, 8,46. Encontrado: C, 56,14; H, 5,25; N, 7,05; S, 8,22.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 = 12,36 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,14 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Ejemplo K2: trifluorometanosulfonato de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método K produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,091 g, 89%). Anal. calculado C19H19F3N2O6S2 (492,06): C, 46,34; H, 3,89; N, 5,69; S, 13,02. Encontrado: C, 46,28; H, 4,21; N, 5,53; S, 13,15.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 = 11,67 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,17 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Método L

Ejemplo L1: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4 dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(piridin-4-il)bencilo

Se calentó una mezcla de 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-bromobencilo (0,030 g, 0,06 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (0,011 g, 0,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,003 g, 0,003 mmol) y carbonato de potasio (0,019 g, 0,18 mmol) en DME:H²O (3:1, 1 ml) a 110°C durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA, se filtró sobre Celite y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano:el 2% de metanol) proporcionando un sólido amarillo (0,036 g, 61%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,67 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 4H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,48 (s a, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,09 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁵N³O³S [M+]: 495,1617, encontrado: 495,1636.

Se prepararon los siguientes ejemplos siguiente el método L.

Ejemplo L2: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(piridin-3-il)bencilo Sólido amarillo (0,025 g, 51%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,83 (s, 1H), 8,65 - 8,54 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,12 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁵N³O³S [M+]: 495,1617, encontrado: 495,1619.

Ejemplo L3: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-4-il)bencilo Sólido amarillo (0,037 g, 78%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,23 - 5,04 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁵N³O³S [M+]: 495,1566, encontrado: 495,1541.

Ejemplo L4: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-3-il)bencilo Sólido amarillo, 0,26 g, 62%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2,

1,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,20 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,15 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H),

2.35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁵N³O³S [M+]: 495,1566, encontrado: 495,1565.

Ejemplo L5: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(piridin-4-il)bencilo

Sólido amarillo (0,023 g, 45%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,75 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz,

1H), 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 3H),

6,37 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,97 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁶N³O³S [M+1]: 496,1689, encontrado: 496,1689.

Ejemplo L6: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(piridin-3-il)bencilo

Sólido amarillo (0,018 g, 48%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,53 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,27

(m, 4H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,09 - 6,94 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,97 (q, J = 12 Hz, 2H),

2.35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁹H²⁶N³O³S [M+1]: 496,1689, encontrado: 496,1687.

Ejemplo L7: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [3,4'-bipiridin]-5-ilmetilo

Sólido amarillo (0,025 g, 64%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,81 - 8,68 (m, 3H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J =

8.2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s,

1H), 5,46 (s, 1H), 5,17 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁴N⁴O³S [M+]: 496,1569, encontrado: 496,1556.

Ejemplo L8: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [3,3'-bipiridin]-5-ilmetilo

Sólido amarillo (0,022 g, 57%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,77 - 8,62 (m, 3H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6,

1,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8.2, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,26 - 5,04 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁴N⁴O³S [M+]: 496,1569, encontrado: 496,1580.

Ejemplo L9: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,4'-bipiridin]-5-ilmetilo

Sólido amarillo (0,014 g, 23%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,31

(dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,26 - 5,01 (q, J = 15 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁴N⁴O³S [M+]: 496,1569, encontrado: 496,1563.

Ejemplo L10: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,3'-bipiridin]-5-ilmetilo

Sólido amarillo (0,032 g, 72%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 9,19 (s, 1H), 8,78 - 8,63 (m, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz,

1H), 8,31 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,17 - 7,11 (m,

1H), 6,31 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,22 - 5,04 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁴N⁴O³S [M+]: 496,1569, encontrado: 496,1563.

Ejemplo L11: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,3'-bipiridin]-4-ilmetilo Sólido amarillo (0,040 g, 82%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8 = 9,11 - 9,01 (m, 1H), 8,64 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 8,43 (dt, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (dq, J = 8,0, 1,5, 1,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,2, 4,6, 0,9 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,27 - 5,03 (q, J = 15 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,37 - 2,35 (m, 3H), 2,17 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁴N⁴O³S [M+]: 496,1569, encontrado: 496,1570.

Ejemplo L12: 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-d ihidropi ridin-3-carboxilato de [2,4'-bipiridin]-4-ilmetilo Sólido amarillo (0,024 g, 50%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,78 - 8,62 (m, 2H), 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,66 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,12 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁸H²⁴N⁴O³S [M+]: 496,1569, encontrado: 496,1545.

Ejemplo L13: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropi ridin-3-ca rboxi l ato de metilo

El método L en dioxano/agua 3:1 dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,018 g, 64%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,72 (s a, 2H), 8,21 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,72 (s a, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,61 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 0,98 (dtq, J = 17,6, 8,6, 4,1 Hz, 2H), 0,79 - 0,56 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁶H²⁴N²O³S [M+]: 444,1508, encontrado: 444,1526.

Ejemplo L14: 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-ciclopropilbenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

El método L en tolueno/agua 19:1 dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,030 g, 66%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 = 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,63 (s a, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,59 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 -2,03 (m, 1H), 1,07 - 0,86 (m, 4H), 0,85 - 0,75 (m, 2H), 0,73 - 0,57 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁴H²⁵NO³S [M+]: 407,1555, encontrado: 407,1551.

Ejemplo L15: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-4-il)bencilo

El método L dio el compuesto del título como un sólido amarillo (0,018 g, 42%).

1H-RMN (300 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,66 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 5,79 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,24 - 5,10 (m, 2H), 2,71 - 2,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,01 - 0,84 (m, 2H), 0,80 -0,55 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C³¹H²⁷N³O³S [M+]: 521,1773, encontrado: 521,1783.

HPLC (95,0%): Tr 31,35 min

Método M

Ejemplo M1: 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanona

A una mezcla de 1,1'-(4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona (53 mg, 0,13 mmol), ácido 3-piridilborónico (24,8 mg, 0,20 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (4,6 mg, 0,0056 mmol) en DCM seco (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno a TA, se le añadió gota a gota Cs²CO³ ac. 2 M (0,40 mmol). Luego se sometió a reflujo la mezcla durante 24 h en una corriente de N² , se enfrió hasta TA, se filtró para retirar el catalizador y se concentró a vacío. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).

HPLC-EM: Tr 3,645 min, m/z 403,1 (MH+).

Método N

Ejemplo N1: 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

Se calentó una mezcla de 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,11 mmol), tributil(fenil)estannano (0,073 ml, 0,22 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,008 g, 0,011 mmol) en tolueno (2 ml) a 90°C durante 12 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA, se filtró sobre Celite, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 5:1) proporcionando un sólido amarillo (0,025 g, 50%).

1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 = 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,53 - 7,29 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,61 (tt, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,03 - 0,84 (m, 2H), 0,74 -0,57 (m, 2H).

EMAR (IE) m/z calculado C²⁷H²⁵NO³S [M+]: 443,1555, encontrado: 443,1557.

Abreviaturas

Las siguientes abreviaturas se han usando junto a la presente memoria descriptiva:

ACN: Acetonitrilo

Ac: Acetilo

Dba: dibencilidenacetona

DCM: Diclorometano

DIBAL: Hidruro de diisobutilaluminio

DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina

DMAP: 4-Dimetilaminopiridina

DME: 1,2-Dimetoxietano

DMEM: Medio de Eagle modificado por Dulbecco

DMF: Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

EDTA: Ácido etilendiaminotetraacético

ESI: Ionización por electrospray

EtOH: Etanol

FBS: Suero fetal bovino

HBSS: Disolución equilibrada de Hank

HOBT: Benzotriazol-1-ol

HPLC: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento

EMAR: Espectrometría de masas de alta resolución

IE: Ionización de electrones

i-PrOH: Isopropanol

MeOH: Metanol

MS4Á: Tamices moleculares de 4Á

PM: peso molecular

NMP: N-metilpirrolidona

RMN: Resonancia magnética nuclear

PEI: Polietilenimina

Ph: Fenilo

PPA: Ácido polifosfórico

TA: Temperatura ambiente

Tr: Tiempo de retención

tBut: ter-butilo

TES: Ácido N-[tris(hidroximetil)metil]-2-aminoetanosulfónico TFA: Ácido trifluoroacético

THF: Tetrahidrofurano

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto de fórmula (I):

   

   en la que:

   - R1 es un grupo seleccionado de:

   a) -COR5,

   b) -COOR5,

   c) -CN,

   d) -C(O)NH2

   - R5 es un grupo seleccionado de:

   a) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -N(R6)R7 y -OR6, átomo de halógeno, cicloalquilo C³-C⁶ y grupo alquinilo, b) cicloalquilo C³-C⁶ ,

   - R2 es un grupo seleccionado de:

   a) -COOR8,

   b) -COR8,

   c) -C(O)N(R8)R9,

   d) -CN,

   e) -S(O)nR8, en el que n es un número entero de 1 a 2,

   - R8 y R9 se seleccionan independientemente de:

   a) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de A1 o B2,

   b) grupo A1,

   c) átomo de hidrógeno,

   o

   - R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5-6 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O y N, y estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado - R3 es un grupo seleccionado de:

   a) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, -N(R6)R7 y -OR6,

   b) cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno,

   c) átomo de hidrógeno,

   d) -NH² ,

   e) -CN,

   - R4 es un grupo seleccionado de:

   a) grupo A1,

   b) alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de A1 o B2,

   c) -N(R6)R7,

   d) -CN,

   e) -CO-H;

   f) -CO-Me y

   g) CO-OMe

   h) átomo de hidrógeno,

   - X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente de C-B1, N y C-H,

   - A1 se selecciona de:

   a) cicloalquilo C³-C⁶ cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de =O y B3;

   b) un anillo de heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de =O y B3;

   c) fenilo o grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando cualesquiera sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de B1;

   - cada B1 se selecciona independientemente de átomo de halógeno, grupo -CF³ , heteroarilo de 5 a 6 miembros, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, -CN, -N(R6)R7, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)N(R6)R7, -OC(=O)-R6, -N(R6)C(=O)R7, -NR7SO²R6, -SO²N(R6)R7, -SR6, -S(O)R6 y -S(O)²R6,

   - cada B2 se selecciona independientemente de átomo de halógeno, -CN, -N(R6)R7, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)N(R6)R7, -OC(=O)-R6, -N(R6)C(=O)R7, -NR7SO2R6, -SO2N(R6)R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)²R6 y grupo alquinilo,

   - cada B3 se selecciona independientemente de átomo de halógeno, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, -CN, -N(R6)R7, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)N(R6)R7, -OC(=O)-R6, -N(R6)C(=O)R7, -NR7SO2R6, -SO2N(R6)R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6,

   cada R6 y R7 representa independientemente:

   - átomo de hidrógeno,

   - alquilo C¹-C¹² lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁶ y heterocicloalquilo C⁴-C⁶ , que están sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de =O (oxo), átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, cicloalquilo C³-C⁶ , alcoxilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo C¹-C⁶ lineal o ramificado,

   - fenilo o grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, que están sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, grupo ciano, alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, haloalquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino;

   - R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de =O (oxo), alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, haloalquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado, alquilcarbonilo C¹-C⁶ lineal o ramificado;

   - con la condición de que cuando R1 es -COOR5 y R2 es -COOR8, entonces R4 no es un grupo metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X1, X2, X3 y X5 representan C-H o C-B1, en el que B1 representa átomo de halógeno.
3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X4 es un grupo seleccionado de C-B1 y N.
4. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que B1 se selecciona de grupo -CN y átomo de halógeno.
5. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que R1 es un grupo seleccionado de -COR5, -COOR5 y grupo -CN.
6. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R5 se selecciona de:

   - alquilo C¹-C⁴ en el que el metilo terminal no está sustituido o está sustituido con tres átomos de flúor (-CF³)

   - alquilo C1-C3 sustituido opcionalmente en cualquier posición con un grupo alquinilo, y

   - cicloalquilo C3-C5,
7. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que R2 representa -COOR8.
8. 8. Compuesto según la reivindicación 7 en el que R8 representa independientemente:

   - alquilo C¹-C⁶ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y cicloalquilo C3-C5 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor, o

   - grupo A1, que representa cicloalquilo C³-C⁶ que está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y grupos alquilo C¹-C³.
9. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que R3 es un grupo seleccionado de alquilo C¹-C⁴ lineal o ramificado y cicloalquilo C³-C⁴ , estando dichos grupos sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor.
10. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en el que R4 es un grupo seleccionado de:

    - -N(R6)R7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un alquilo C¹-C³ lineal o ramificado,

    - grupo A1, que representa cicloalquilo C³-C⁶ ,

    - alquilo C¹-C³ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de 1, 2 o 3 átomos de flúor o 1 grupo hidroxilo.
11. 11. Compuesto según la reivindicación 1 en el que X1, X2, X3 y X5 representan -CH, X4 representa C-B1, en el que B1 representa grupo -CN o átomo de bromo, R1 es un grupo seleccionado de -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH²-alquinilo y CN, R2 es un grupo seleccionado de -C(O)O-grupo alquilo C¹-C⁵ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 átomos de flúor y C(O)OCH²-ciclopropilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor, R3 es un grupo seleccionado de alquilo C¹-C³ lineal o ramificado y cicloalquilo C³-C⁴ y R4 es un grupo seleccionado de un alquilo C¹-C³ lineal o ramificado, cicloalquilo C³-C⁴ y -NH².
12. 12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X1, X2, X3 y X5 representan un -CH, X4 representa C-B1, en el que B1 representa grupo -CN, R1 es un grupo seleccionado de -C(O)CH3, -C(O)OCH3, R2 es un grupo seleccionado de -C(O)OCH²-ciclopropilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor y -C(O)OCH2-CF3, R3 es un grupo seleccionado de metilo y ciclopropilo y R4 es un grupo seleccionado de ciclopropilo y -NH².
13. 13. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo (enantiómero 1) 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo (enantiómero 2) 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

    1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-benzoil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-nicotinoil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidro-[2,3'-bipiridina]-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo

    ácido 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico

    1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-N,N-dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

    1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(morfolino-4-carbonil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-metoxietilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-acetamidopropilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilato de bencilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-morfolinoetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-acetamidoetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(metoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((dimetilamino)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-metoxibencilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(morfolino-metil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-bis(morfolinometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-hidroxietilo

    1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)metilo

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-N-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoxi-2-oxoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(2-metoxietil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-((benciloxi)metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(fenoximetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de fenetilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-bencil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(2-fenilacetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-(2-metoxiacetil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(metoximetil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(fluorometil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- ilo

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 1 -metilpiperidin-4-ilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-dimetilciclohexilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclobutilo

    5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-d i hidropiridin-3-carboxilato de bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

    5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

    5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

    5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

    1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-bencil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1-(5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-il)-2-feniletan-1-ona

    5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 1 -(2-metil-5-(piperidin-1 -carbonil)-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1 -ona ácido 4-(((5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3-carbonil)oxi)metil)benzoico 5-acetil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo 5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-3-ilmetilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de4-(ciclopropilcarbamoil)bencilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-bromobencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-bromobencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-bromobencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (3-fluoropiridin-4-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de pirimidin-5-ilmetilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (5-bromopiridin-3-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-cianobencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-cianobencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (6-cloropiridin-3-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-morfolinobencilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-dimetilciclohexilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de (2-cloropiridin-4-il)metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-difluorociclohexilo 5-acetil-N-bencil-N,2,6-trimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida

    5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de oxetan-3-ilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de isopropilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(2,2,2-trifluoroacetil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo 2.6- diamino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4,4-difluorociclohexilo

    2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo 5-acetil-2-amino-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    2-acetamido-5-acetil-4-(5-fluorotieno[2,3-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5- acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilmetilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2.6- diamino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-(ciclopropilmetilo) y 3-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-fluorobencilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-fluorobencilo) y 5-metilo

    2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2-amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo 6- amino-5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-ciclopentilo y 5-metilo 5-acetil-2-amino-4-(6-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo 5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilmetilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    5-acetil-2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-fluorobencilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclobutilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((3,3-difluorociclobutil)metilo) y 5-metilo

    2-amino-5-carbamoil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluorociclopropil)metilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-ciclopropilo y 3-(ciclopropilmetilo)

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluorociclopropil)metilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-ciano-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-ciano-4-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isopropilo y 5-metilo 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-((2,2-difluoro-3,3-dimetilciclopropil)metilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-neopentilo 2-amino-4-(7-cianotieno[3,2-b]piridin-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-neopentilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(ciclopropilmetilo) 2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-(prop-2-in-1-ilo)

    2-amino-4-(5,7-dicianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-(but-2-in-1-ilo) y 3-(ciclopropilmetilo)

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-(2,2,2-trifluoroetilo)

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-(2,2,2-trifluoroetilo)

    2-amino-4-(6-cloro-7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(2-fluoro-2-metilpropilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-ciano-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    2-amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 5-metilo y 3-prop-2-in-1-ilo

    2- amino-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-(trifluorometil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

    4-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

    4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

    2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

    4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo

    4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

    4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-metil-6-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

    4-(benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-5-ciano-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

    1,1'-(4-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1,1'-(4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

    1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

    1,1'-(4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

    1,1'-(4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)dietanona

    1,1'-(4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-morfolinobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) 1,1'-(4-(5-(bencilamino)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    3- (3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo

    ácido 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxílico

    N-ciclopropil-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida

    N-(ciclopropilmetil)-3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida

    1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(morfolino-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona) 1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    1,1'-(2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-diil)bis(etan-1-ona)

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4- (benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5- acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    1,1'-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanona

    1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-piridin-3-il)etanona

    5-acetil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(5-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    ácido 3-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-carboxílico

    5-acetil-4-(5-(ciclopropilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(5-((ciclopropilmetil)carbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(5-(morfolin-4-carbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-c]piridin-3-il)-1,4-d i hidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-d i hidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-ciclopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 2.6- diciclopropil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    2.6- diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4- (5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5- acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(ciclopropilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5- acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    2.6- diciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo ácido 3-(3-acetil-6-ciclopropil-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carboxílico 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

    5-acetil-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 2.6- diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(piridin-4-ilmetilo) 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo

    2.6- diciclopropil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dibencilo 5-acetil-4-(7-(metoxicarbonil)benzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo 3-(3,5-diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carboxilato de metilo

    3- (3,5-Diacetil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-7-carbonitrilo

    5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de piridin-4-ilmetilo

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-fluorobencilo 2.6- diciclopropil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de bis(4-fluorobencilo) 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-cianobencilo 5-acetil-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-clorobencilo

    5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclohexilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-fenilpropan-2-ilo 1-(4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-5-(ciclopropanocarbonil)-6-ciclopropil-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-il)etan-1-ona

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-clorobencilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(4-fluorofenil)propan-2-ilo

    5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopentilo 5-acetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclobutil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5- ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopentil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclohexil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencilo

    4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2,6-diciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(ciclopropilmetilo) y 5-metilo

    5- ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-ciclopropil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    2-ciano-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(7-bromobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-formil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-(hidroximetil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo 4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    4- (7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-(hidroximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo 2-ciano-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo

    5- acetil-4-(6-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-2-ciclopropil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 2,5-diacetil-4-(7-cianobenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo clorhidrato de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo trifluorometanosulfonato de 5-acetil-2-amino-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4 dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(piridin-4-il)bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 4-(piridin-3-il)bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-4-il)bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-3-il)bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(piridin-4-il)bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2-(piridin-3-il)bencilo

    5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [3,4'-bipiridin]-5-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [3,3'-bipiridin]-5-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,4'-bipiridin]-5-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,3'-bipiridin]-5-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,3'-bipiridin]-4-ilmetilo 5-acetil-2,6-dimetil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de [2,4'-bipiridin]-4-ilmetilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-ciclopropil-4-(7-ciclopropilbenzo[b]tiofen-3-il)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 3-(piridin-4-il)bencilo 1,1'-(2,6-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)benzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-diil)dietanona

    5-acetil-2-ciclopropil-6-metil-4-(7-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico susceptible de mejora mediante el antagonismo del receptor de andrógenos y/o del receptor de glucocorticoides que se selecciona de cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular y caquexia, y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

    Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado de agentes para tratar cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular y caquexia, y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo.

    Un producto de combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un agente terapéutico usado para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastatizantes, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), caída del cabello, hirsutismo, acné, hipogonadismo, enfermedades de emaciación muscular y caquexia, y síndrome de Cushing, aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos, obesidad, trastorno de estrés postraumático y alcoholismo, en particular un agente terapéutico seleccionado de agonista o antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), antagonista del receptor de andrógenos, inhibidor de CYP17, inhibidor de VEGF, inhibidor de EG^fR, inhibidor de PI3K, inhibidor de AKT, inhibidor de mTOR, inhibidor de c-Met, inhibidor de Src, inhibidor de PARP, angiopoyetina, inhibidor de ALK, inhibidor de ROS-1, anticuerpos anti-(IGF), agente antineoplásico de taxano, inhibidor de topoisomerasa II, antibiótico antitumoral, inhibidor de HSP90, inhibidor de cinasa aurora, vacuna dirigida a PSA, antagonistas de GR, inhibidores de 11-beta-HSD, uno o más agentes inmunoterápicos seleccionados del grupo que consiste en anticuerpos anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD1 y anticuerpos anti-PDL1, en particular un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105.